JPH0892092A - 薬学的有効物質としてラクタム化合物を使用する方法 - Google Patents
薬学的有効物質としてラクタム化合物を使用する方法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 薬学的有効物質としてラクタム化合物を使用
する方法。 【構成】 式Ｉで示される特定のラクタム化合物を薬学
的有効物質として使用する方法、当該ラクタム化合物並
びにその製造方法。 （式中ＸはＣＨ２、Ｓ又はＳｅであり、ＲはＣ１−６−
アルキル−又はベンジル基を示し、Ｚ及びＺ′は異な
り、ＣＨ２又はＣＯを示すか又はＺ及びＺ′は同一であ
って、ＣＯを示す。） 【効果】 式Ｉのラクタム化合物は免疫調節剤及び（又
は）免疫抑制剤として使用するのが好ましく、更にネオ
アンギオゲネース（即ち病因性血管腫瘍）の還元に適す
る。
する方法。 【構成】 式Ｉで示される特定のラクタム化合物を薬学
的有効物質として使用する方法、当該ラクタム化合物並
びにその製造方法。 （式中ＸはＣＨ２、Ｓ又はＳｅであり、ＲはＣ１−６−
アルキル−又はベンジル基を示し、Ｚ及びＺ′は異な
り、ＣＨ２又はＣＯを示すか又はＺ及びＺ′は同一であ
って、ＣＯを示す。） 【効果】 式Ｉのラクタム化合物は免疫調節剤及び（又
は）免疫抑制剤として使用するのが好ましく、更にネオ
アンギオゲネース（即ち病因性血管腫瘍）の還元に適す
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬学的有効物質として
ラクタム化合物を使用する方法、新規ラクタム化合物並
びにその製造方法に関する。
ラクタム化合物を使用する方法、新規ラクタム化合物並
びにその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】サイトカイニン、たとえば腫瘍ネクロー
ゼファクターα（ＴＮＦ- α）、インターロイキン- ２
（ＩＬ- ２）及びインターフェロン- γ（ＩＦＮ- γ）
の過剰の形成は、移植片 -対- 宿主- 症候群、移植組織
剥離及び免疫学的に発生する疾患、たとえばベーチェッ
ト病、アフタ性口内炎、結節性紅斑癩病、サルコイド
症、皮膚狼瘡紅斑症及び類リュウマチ性関節炎の病因に
於て中心的役割を果たす。サイトキン遊離をたとえばシ
クロスポリン又はグルココルチコイドで変調して、これ
らの病因性症状を処置することができる。しかし免疫抑
制剤を用いる治療に於ける問題は、免疫システムの遮断
によってしばしば日和見感染、たとえば真菌症、肺炎及
びウィルス性疾患を生じることにある。したがって特異
的な細胞免疫反応を和らげ、完全に抑制しない有効物質
が、治療上必要である。いずれにせよ、用いられる化合
物での治療がいつも効果があるとは限らないので、他の
免疫学的に有効な物質が求められている。
ゼファクターα（ＴＮＦ- α）、インターロイキン- ２
（ＩＬ- ２）及びインターフェロン- γ（ＩＦＮ- γ）
の過剰の形成は、移植片 -対- 宿主- 症候群、移植組織
剥離及び免疫学的に発生する疾患、たとえばベーチェッ
ト病、アフタ性口内炎、結節性紅斑癩病、サルコイド
症、皮膚狼瘡紅斑症及び類リュウマチ性関節炎の病因に
於て中心的役割を果たす。サイトキン遊離をたとえばシ
クロスポリン又はグルココルチコイドで変調して、これ
らの病因性症状を処置することができる。しかし免疫抑
制剤を用いる治療に於ける問題は、免疫システムの遮断
によってしばしば日和見感染、たとえば真菌症、肺炎及
びウィルス性疾患を生じることにある。したがって特異
的な細胞免疫反応を和らげ、完全に抑制しない有効物質
が、治療上必要である。いずれにせよ、用いられる化合
物での治療がいつも効果があるとは限らないので、他の
免疫学的に有効な物質が求められている。
【０００３】有効物質サリドマイドは、６０年代の終り
以来結節性紅斑癩病の治療で有効に使用され、更に一連
の他の疾患、たとえばベーチェット病、狼瘡紅斑症、ア
フタ性口内炎及び移植片 -対- 宿主- 症候群で有効であ
る（The Lancet 1988, 117；N. Engl. J. Med. 326, 10
55(1992)；Eur. J. Dermatol. 4, 9 (1994))。サリドマ
イドを用いる治療の場合、他の免疫抑制剤に反して免疫
競合の通常の制限を生じないので、日和見病原菌による
感染はその治療の結果として観察されない。この知見
は、サリドマイドが典型的な免疫抑制剤と異なってサイ
トカイニンＴＮＦ- α、ＩＬ- ２及びＩＦＮ- γの系統
的分配を生体内で及び試験管内で減少させるが、これが
それ自体高い投薬量で局所的に全く完全には阻止しない
という観察結果と関連する。典型的な免疫抑制剤、たと
えばシクロスポリンＡ及びゲキサメタゾンと違って、免
疫競合細胞の増殖もサリドマイドによって阻止されな
い。
以来結節性紅斑癩病の治療で有効に使用され、更に一連
の他の疾患、たとえばベーチェット病、狼瘡紅斑症、ア
フタ性口内炎及び移植片 -対- 宿主- 症候群で有効であ
る（The Lancet 1988, 117；N. Engl. J. Med. 326, 10
55(1992)；Eur. J. Dermatol. 4, 9 (1994))。サリドマ
イドを用いる治療の場合、他の免疫抑制剤に反して免疫
競合の通常の制限を生じないので、日和見病原菌による
感染はその治療の結果として観察されない。この知見
は、サリドマイドが典型的な免疫抑制剤と異なってサイ
トカイニンＴＮＦ- α、ＩＬ- ２及びＩＦＮ- γの系統
的分配を生体内で及び試験管内で減少させるが、これが
それ自体高い投薬量で局所的に全く完全には阻止しない
という観察結果と関連する。典型的な免疫抑制剤、たと
えばシクロスポリンＡ及びゲキサメタゾンと違って、免
疫競合細胞の増殖もサリドマイドによって阻止されな
い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】今や、本発明者は、特
定のラクタム化合物が薬理学的形態でサリドマイドと同
様に良好に又はサリドマイドよりも良好に作用するが、
サリドマイドと異なりこの形態で催奇形性ではないこと
を見い出した。
定のラクタム化合物が薬理学的形態でサリドマイドと同
様に良好に又はサリドマイドよりも良好に作用するが、
サリドマイドと異なりこの形態で催奇形性ではないこと
を見い出した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の対象は、式Ｉ
【０００６】
【化１０】
【０００７】（式中ＸはＣＨ2 、Ｓ又はＳｅであり、Ｒ
はＣ1-6-アルキル- 又はベンジル基を示し、Ｚ及びＺ’
は異なり、ＣＨ2 又はＣＯを示すか又はＺ及びＺ’は同
一であって、ＣＯを示す。）なるラクタム化合物をラセ
ミ形又は光学的活性形で薬学的有効物質として使用する
方法である。
はＣ1-6-アルキル- 又はベンジル基を示し、Ｚ及びＺ’
は異なり、ＣＨ2 又はＣＯを示すか又はＺ及びＺ’は同
一であって、ＣＯを示す。）なるラクタム化合物をラセ
ミ形又は光学的活性形で薬学的有効物質として使用する
方法である。
【０００８】式Ｉのラクタム化合物及び特にＲがＣ1-3-
アルキル基、すなわちメチル- 、エチル- 、プロピル-
又はイソプロピル基である式Ｉのラクタム化合物は、す
でに免疫調節、特に免疫抑制作用スペクトルを有するの
で、式Ｉのラクタム化合物を免疫調節剤及び（又は）免
疫抑制剤として使用するのが好ましい。
アルキル基、すなわちメチル- 、エチル- 、プロピル-
又はイソプロピル基である式Ｉのラクタム化合物は、す
でに免疫調節、特に免疫抑制作用スペクトルを有するの
で、式Ｉのラクタム化合物を免疫調節剤及び（又は）免
疫抑制剤として使用するのが好ましい。
【０００９】更に、式Ｉのラクタム化合物は特にまたネ
オアンギオゲネースの還元に適する。ネオアンギオゲネ
ース、すなわち病因性血管腫瘍は、免疫学的に発生する
疾患の望まれない結末、たとえば限局性回腸炎及びマイ
コバクテリウムらい病で感染(Int. J. Leprosy 9, 193
(1941))、しかもまた肉芽腫疾患である。
オアンギオゲネースの還元に適する。ネオアンギオゲネ
ース、すなわち病因性血管腫瘍は、免疫学的に発生する
疾患の望まれない結末、たとえば限局性回腸炎及びマイ
コバクテリウムらい病で感染(Int. J. Leprosy 9, 193
(1941))、しかもまた肉芽腫疾患である。
【００１０】免疫システムの疾患、たとえば移植片対宿
主- 病、移植- 拒絶、ベーチェット病、狼瘡紅斑病、感
染の末期結果として自動免疫疾患、クローン病又は川崎
病の治療に、式Ｉのラクタム化合物を、経口、静脈内、
腹腔内、経皮、筋肉内及び鼻腔内に並びに局所的に、た
とえば皮膚、粘膜及び眼の感染に対して適用する。患者
に投与されるうる有効物質量は、患者の体重、投与方
法、適応及び疾患の重症度によって変化する。一般に式
Ｉのラクタム化合物１〜１０ｍｇ／ｋｇを投与する。
主- 病、移植- 拒絶、ベーチェット病、狼瘡紅斑病、感
染の末期結果として自動免疫疾患、クローン病又は川崎
病の治療に、式Ｉのラクタム化合物を、経口、静脈内、
腹腔内、経皮、筋肉内及び鼻腔内に並びに局所的に、た
とえば皮膚、粘膜及び眼の感染に対して適用する。患者
に投与されるうる有効物質量は、患者の体重、投与方
法、適応及び疾患の重症度によって変化する。一般に式
Ｉのラクタム化合物１〜１０ｍｇ／ｋｇを投与する。
【００１１】経口投与には、錠剤、糖衣丸、カプセル、
顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の、腸管外、局所の
及び吸入投与には、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な
乾燥製剤並びにスプレーの形の製剤が適する。溶解され
た形でデポ剤中の、又は場合により皮膚浸透を促進する
剤の添加下に硬膏中の式Ｉのラクタム化合物は、適する
経皮投与製剤である。経口又は経皮適用可能な製剤形
は、式Ｉのラクタム化合物を、ゆるやかに遊離すること
ができる。
顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の、腸管外、局所の
及び吸入投与には、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な
乾燥製剤並びにスプレーの形の製剤が適する。溶解され
た形でデポ剤中の、又は場合により皮膚浸透を促進する
剤の添加下に硬膏中の式Ｉのラクタム化合物は、適する
経皮投与製剤である。経口又は経皮適用可能な製剤形
は、式Ｉのラクタム化合物を、ゆるやかに遊離すること
ができる。
【００１２】前述のすべての医薬形態はそれ自体公知で
あり、本発明に従って使用されうる化合物は化学的に安
定であるので、この製剤形態中へのその化合物の混合加
工は当業者にとって全く問題とならない。医薬を製造す
る場合、助剤、たとえば賦形剤、充填剤、溶剤、希釈
剤、染料、嗜好矯味剤、結合剤及び錠剤崩壊剤の選択に
あたり通常の注意を払って行わねばならない。特に腸管
外に使用される製剤形態を製造する場合、安定性に及び
これが液状形で存在する限り，等張に注意を払わねばな
らない。
あり、本発明に従って使用されうる化合物は化学的に安
定であるので、この製剤形態中へのその化合物の混合加
工は当業者にとって全く問題とならない。医薬を製造す
る場合、助剤、たとえば賦形剤、充填剤、溶剤、希釈
剤、染料、嗜好矯味剤、結合剤及び錠剤崩壊剤の選択に
あたり通常の注意を払って行わねばならない。特に腸管
外に使用される製剤形態を製造する場合、安定性に及び
これが液状形で存在する限り，等張に注意を払わねばな
らない。
【００１３】本発明のもう１つの対象は、従来知られて
いない式Ｉ
いない式Ｉ
【００１４】
【化１１】
【００１５】（式中ＸはＣＨ2 、Ｓ又はＳｅであり、Ｒ
はＣ1-6-アルキル- 又はベンジル基を示し、Ｚ及びＺ’
は異なり、ＣＨ2 又はＣＯを示すか又はＺ及びＺ’は同
一であって、ＣＯを示す、但しＺがＣＯ、Ｚ’がＣＨ2
である場合、ＸはＳを示さない。）のラセミ形又は光学
的活性形のラクタム化合物である。
はＣ1-6-アルキル- 又はベンジル基を示し、Ｚ及びＺ’
は異なり、ＣＨ2 又はＣＯを示すか又はＺ及びＺ’は同
一であって、ＣＯを示す、但しＺがＣＯ、Ｚ’がＣＨ2
である場合、ＸはＳを示さない。）のラセミ形又は光学
的活性形のラクタム化合物である。
【００１６】本発明による式Ｉの化合物──このうち基
Ｒとしてメチル- 、エチル- 、プロピル- 又はイソプロ
ピル基を有する化合物が好ましい──は立体配置安定で
ある。
Ｒとしてメチル- 、エチル- 、プロピル- 又はイソプロ
ピル基を有する化合物が好ましい──は立体配置安定で
ある。
【００１７】変化するＸの意味に関係なく、本発明によ
る一般式Ｉの化合物の製造に関して種々の方法を使用し
なければならないので、本発明の対象は、本発明のラク
タム化合物の数種の製造方法にある。
る一般式Ｉの化合物の製造に関して種々の方法を使用し
なければならないので、本発明の対象は、本発明のラク
タム化合物の数種の製造方法にある。
【００１８】本発明の対象は、式Ｉ
【００１９】
【化１２】
【００２０】（式中ＸはＣＨ2 であり、ＲはＣ1-6-アル
キル- 又はベンジル基を示し、Ｚ及びＺ’は異なり、Ｃ
Ｈ2 又はＣＯを示すか又はＺ及びＺ’は同一であって、
ＣＯを示す。）の化合物を製造する方法であり、その際
この方法は、式ＩＩ
キル- 又はベンジル基を示し、Ｚ及びＺ’は異なり、Ｃ
Ｈ2 又はＣＯを示すか又はＺ及びＺ’は同一であって、
ＣＯを示す。）の化合物を製造する方法であり、その際
この方法は、式ＩＩ
【００２１】
【化１３】
【００２２】（式中Ｒ，Ｚ及びＺ’は上述の意味を有す
る。）なる化合物を亜鉛、水素化アルミニウムリチウム
又は水素化ホウ素錯体で、溶剤中で２０〜１００℃の温
度で還元することを特徴とする。
る。）なる化合物を亜鉛、水素化アルミニウムリチウム
又は水素化ホウ素錯体で、溶剤中で２０〜１００℃の温
度で還元することを特徴とする。
【００２３】反応を溶剤中で実施するのが好ましい。溶
剤として炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸、たとえ
ばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペンタン酸、ヘキ
サン酸又はこの酸及び（又は）脂肪族エーテル、たとえ
ばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンの混合物又はこの様なエーテ
ルの混合物が適する。
剤として炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸、たとえ
ばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペンタン酸、ヘキ
サン酸又はこの酸及び（又は）脂肪族エーテル、たとえ
ばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンの混合物又はこの様なエーテ
ルの混合物が適する。
【００２４】適する水素化ホウ素錯体の例は、ホウ素／
テトラヒドロフラン- 錯体、水素化ホウ素トリエチルリ
チウム及び水素化ホウ素ジイソプロピルリチウムであ
る。式ＩＩの化合物を公知方法で式Ｖ
テトラヒドロフラン- 錯体、水素化ホウ素トリエチルリ
チウム及び水素化ホウ素ジイソプロピルリチウムであ
る。式ＩＩの化合物を公知方法で式Ｖ
【００２５】
【化１４】
【００２６】の化合物と無水フタル酸を反応させ、次い
で酸化して製造することができる。他の本発明の対象
は、式Ｉ
で酸化して製造することができる。他の本発明の対象
は、式Ｉ
【００２７】
【化１５】
【００２８】（式中ＸはＣＨ2 であり、ＲはＣ1-6-アル
キル- 又はベンジル基を示し、Ｚ及びＺ’は異なり、Ｃ
Ｈ2 又はＣＯを示すか又はＺ及びＺ’は同一であって、
ＣＯを示す。）なるラクタム化合物を製造する方法であ
り、この際この方法の特徴は、式ＩＩＩ
キル- 又はベンジル基を示し、Ｚ及びＺ’は異なり、Ｃ
Ｈ2 又はＣＯを示すか又はＺ及びＺ’は同一であって、
ＣＯを示す。）なるラクタム化合物を製造する方法であ
り、この際この方法の特徴は、式ＩＩＩ
【００２９】
【化１６】
【００３０】（式中Ｚ及びＺ’は上述の意味を有す
る。）なる化合物を塩基性化合物と、次いでＣ1-6-アル
キル- 又はベンジルハロゲニドと反応させることにあ
る。
る。）なる化合物を塩基性化合物と、次いでＣ1-6-アル
キル- 又はベンジルハロゲニドと反応させることにあ
る。
【００３１】式ＩＩＩの化合物──これは Acta Phamac
eutica Suecica 9, 431(1972) 中に記載された方法に従
って入手できる──と塩基性物質、たとえばメチルリチ
ウム、ブチルリチウム、ヘキサメチルジシラザン、リチ
ウムジイソプロピルアミド又はアルカリアルコラートと
の反応を、無水溶剤、特に脂肪族又は環状エーテル、た
とえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン及び（又は）ジオキサン中で−７８℃
〜０℃の温度で実施する。Ｃ1-6-アルキル- 又はベンジ
ルトロゲニド、特にＣ1-3-アルキルクロライド、 -ブロ
マイド又はヨーダイドを用いる引続きのアルキル化を、
−３０℃〜＋２０℃の温度で実施するのが好ましい。
eutica Suecica 9, 431(1972) 中に記載された方法に従
って入手できる──と塩基性物質、たとえばメチルリチ
ウム、ブチルリチウム、ヘキサメチルジシラザン、リチ
ウムジイソプロピルアミド又はアルカリアルコラートと
の反応を、無水溶剤、特に脂肪族又は環状エーテル、た
とえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン及び（又は）ジオキサン中で−７８℃
〜０℃の温度で実施する。Ｃ1-6-アルキル- 又はベンジ
ルトロゲニド、特にＣ1-3-アルキルクロライド、 -ブロ
マイド又はヨーダイドを用いる引続きのアルキル化を、
−３０℃〜＋２０℃の温度で実施するのが好ましい。
【００３２】更に、本発明の対象は、式Ｉ
【００３３】
【化１７】
【００３４】（式中ＸはＣＨ2 、Ｓ又はＳｅであり、Ｒ
はＣ1-6-アルキル- 又はベンジル基を示し、Ｚ及びＺ’
は異なり、ＣＨ2 又はＣＯを示すか又はＺ及びＺ’は同
一であって、ＣＯを示す、但しＺがＣＯ、Ｚ’がＣＨ2
である場合、ＸはＳを示さない。）なるラクタム- 化合
物を製造する方法であり、この方法は式ＩＶ
はＣ1-6-アルキル- 又はベンジル基を示し、Ｚ及びＺ’
は異なり、ＣＨ2 又はＣＯを示すか又はＺ及びＺ’は同
一であって、ＣＯを示す、但しＺがＣＯ、Ｚ’がＣＨ2
である場合、ＸはＳを示さない。）なるラクタム- 化合
物を製造する方法であり、この方法は式ＩＶ
【００３５】
【化１８】
【００３６】（式中Ｈａｌ及びＨａｌ’は同一又は異な
り、塩素- 又は臭素原子を示す。）なる化合物を式Ｖ
り、塩素- 又は臭素原子を示す。）なる化合物を式Ｖ
【００３７】
【化１９】
【００３８】（式中Ｒ，Ｚ及びＺ’は上述の意味を有す
る。）なる化合物と塩基の存在下に−２０o 〜＋５０℃
の温度で反応させることを特徴とする。
る。）なる化合物と塩基の存在下に−２０o 〜＋５０℃
の温度で反応させることを特徴とする。
【００３９】式ＩＶの化合物──これ中でＨａｌ及びＨ
ａｌ’は塩素を示す──を溶剤、たとえばジメチルホル
ムアミド、及び塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリ
ジン及び（又は）ジイソプロピルエチルアミンの存在下
に反応させる。式ＩＶの化合物をヨーロッパ特許第５４
６７２号及び第３５４４１２号明細書中に記載された方
法に従って製造することができる。
ａｌ’は塩素を示す──を溶剤、たとえばジメチルホル
ムアミド、及び塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリ
ジン及び（又は）ジイソプロピルエチルアミンの存在下
に反応させる。式ＩＶの化合物をヨーロッパ特許第５４
６７２号及び第３５４４１２号明細書中に記載された方
法に従って製造することができる。
【００４０】式ＶＩ
【００４１】
【化２０】
【００４２】の化合物を、ヨーロッパ特許第５４６７２
号明細書中に記載された方法に従って入手することがで
きる。
号明細書中に記載された方法に従って入手することがで
きる。
【００４３】
２-(３- メチル -２- オキソ- ピペリジン -３- イル)-
ベンゾ〔ｄ〕イソ- セレナゾール -３- オン ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に３- アミノ -３- メ
チル- ピペリジン -２- オン０．４７ｇを有する溶液
に、−２０℃で撹拌下に連続的にジメチルホルムアミド
５ｍｌ及びトリエチルアミン１ｍｌ中にｏ- クロルセレ
ノ安息香酸クロライド０．９３ｇを有する溶液を滴加す
る。２２時間この温度で撹拌し、次いで水５ｍｌを加え
る。沈殿した結果を、吸引濾取して、単離し、エタノー
ル／酢酸エチルエステル（３／５）２０ｍｌから再結晶
する。その際２-(３- メチル -２-オキソ- ピペリジン
-３- イル)-ベンゾ〔ｄ〕イソ- セレナゾール -３- オ
ン０．４９ｇ（４３．４％）白色結晶の形で生じる。こ
れは２６３℃〜２７０℃で融解する。
ベンゾ〔ｄ〕イソ- セレナゾール -３- オン ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に３- アミノ -３- メ
チル- ピペリジン -２- オン０．４７ｇを有する溶液
に、−２０℃で撹拌下に連続的にジメチルホルムアミド
５ｍｌ及びトリエチルアミン１ｍｌ中にｏ- クロルセレ
ノ安息香酸クロライド０．９３ｇを有する溶液を滴加す
る。２２時間この温度で撹拌し、次いで水５ｍｌを加え
る。沈殿した結果を、吸引濾取して、単離し、エタノー
ル／酢酸エチルエステル（３／５）２０ｍｌから再結晶
する。その際２-(３- メチル -２-オキソ- ピペリジン
-３- イル)-ベンゾ〔ｄ〕イソ- セレナゾール -３- オ
ン０．４９ｇ（４３．４％）白色結晶の形で生じる。こ
れは２６３℃〜２７０℃で融解する。
【００４４】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：１．７２
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ，
ＣＨ2 ，ＣＨ）；２．４４−２．５５（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ）；３．１７−３．３４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2)；７．３
８−８．０４（ｍ，５Ｈ，ＣＨar，ＮＨ）ｐｐｍ． 〔例２〕 ３- メチル -３-(１- オキソ -１，３- ジヒドロ- イソ
インドール -２- イル)-ピペリジン -２，６- ジオン 製造方法Ａ：無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ中にジイ
ソプロピルアミン１．７ｍｌを有する溶液に、撹拌下に
並びに窒素雰囲気下に１０−１５℃でｎ- ヘキサン中に
ｎ-ブチルリチウムを有する１５％溶液１３．１ｍｌを
滴下する。４０分の撹拌後、乳鉢ですりつぶされた３-
(１- オキソ -１，３- ジヒドロ- イソインドール -２-
イル)-ピペリジン -２，６- ジオン１．９５ｇを少し
ずつ数回に分けて加える。この際黄橙色懸濁液が生じ
る。混合物を更に６０分撹拌する。ヨウ化メチル１．２
５ｍｌの滴加後、もう一度６０分間撹拌する。
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ，
ＣＨ2 ，ＣＨ）；２．４４−２．５５（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ）；３．１７−３．３４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2)；７．３
８−８．０４（ｍ，５Ｈ，ＣＨar，ＮＨ）ｐｐｍ． 〔例２〕 ３- メチル -３-(１- オキソ -１，３- ジヒドロ- イソ
インドール -２- イル)-ピペリジン -２，６- ジオン 製造方法Ａ：無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ中にジイ
ソプロピルアミン１．７ｍｌを有する溶液に、撹拌下に
並びに窒素雰囲気下に１０−１５℃でｎ- ヘキサン中に
ｎ-ブチルリチウムを有する１５％溶液１３．１ｍｌを
滴下する。４０分の撹拌後、乳鉢ですりつぶされた３-
(１- オキソ -１，３- ジヒドロ- イソインドール -２-
イル)-ピペリジン -２，６- ジオン１．９５ｇを少し
ずつ数回に分けて加える。この際黄橙色懸濁液が生じ
る。混合物を更に６０分撹拌する。ヨウ化メチル１．２
５ｍｌの滴加後、もう一度６０分間撹拌する。
【００４５】後処理のために、先ず塩酸（１ｍｏｌ／
ｌ）３５ｍｌを加え、次いでテトラヒドロフラン５０ｍ
ｌ及びジエチルエーテル１００ｍｌで希釈する。水性相
を分離し、有機相を希炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍｌ
で洗滌する。次いで有機相を硫酸マグネシウムを介して
乾燥し、減圧で蒸発させる。
ｌ）３５ｍｌを加え、次いでテトラヒドロフラン５０ｍ
ｌ及びジエチルエーテル１００ｍｌで希釈する。水性相
を分離し、有機相を希炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍｌ
で洗滌する。次いで有機相を硫酸マグネシウムを介して
乾燥し、減圧で蒸発させる。
【００４６】未反応の出発化合物を除去するために、２
回夫々１０ｍｌの沸騰するテトラヒドロフラン及び１回
５ｍｌ室温のテトラヒドロフランで抽出する。残存する
残留物を、ＨＰＬＣを用いて精製する（流動相：メタノ
ール／水＝２０／８０；固定相：１０μＲＰ１８ヌクレ
オシル）。３- メチル -３-(１- オキソ -１，３- ジヒ
ドロ- イソインドール -２- イル)-ピペラジン -２，６
- ジオン０．３３ｇ（１６％）が白色結晶の形で得られ
る。これは２３１−２３２℃で融解する。
回夫々１０ｍｌの沸騰するテトラヒドロフラン及び１回
５ｍｌ室温のテトラヒドロフランで抽出する。残存する
残留物を、ＨＰＬＣを用いて精製する（流動相：メタノ
ール／水＝２０／８０；固定相：１０μＲＰ１８ヌクレ
オシル）。３- メチル -３-(１- オキソ -１，３- ジヒ
ドロ- イソインドール -２- イル)-ピペラジン -２，６
- ジオン０．３３ｇ（１６％）が白色結晶の形で得られ
る。これは２３１−２３２℃で融解する。
【００４７】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：１．６９
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ2)；２．４９−２．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2)；２．
６８−２．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2-ＣＯ）；４．６４，
４．７０（２ｄ，２Ｈ，ＣＨ2-Ｎ）；７．４９−７．５
１（ｍ，１Ｈ，ＣＨar）；７．６１−７．６５（ｍ，３
Ｈ，ＣＨar）；１０．８８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ． 製造方法Ｂ：２-(３- メチル -２，６- ジオキソ- ピペ
リジン -３- イル)-イソインドール-１，３- ジオン
８．２ｇを氷酢酸４７０ｍｌ中に溶解する。溶液を還流
下に沸騰させた後に、１時間間隔で５回夫々Ｚｎ- 粉末
３．９ｇを加える。次いで濾過後、ジオキサンで洗滌
し、溶剤を減圧除去する。得られた粗生成物をエタノー
ルから再結晶し、母液を減圧で蒸発し、残留物をカラム
クロマトグラフィーで精製する（シリカゲル６０、ＭＥ
ＲＣＫ、４０−６３μｍ；アセトン／ジクロロメタン＝
４／１）。３- メチル -３-(１- オキソ -１，３- ジヒ
ドロ- イソインドール -２- イル)-ピペリジン -２，６
- ジオン２．７ｇ（３５％）が得られる。 〔例３〕 （＋)-３- メチル -３-(１- オキメ -１，３- ジヒドロ
- イソインドール -２-イル)-ピペリジン -２，６- ジ
オン及び（−)-３- メチル -３-(１- オキソ -１，３-
ジヒドロ- イソインドール -２- イル)-ピペリジン -
２，６- ジオン ２つの対掌体が、例２からのラセミ体をキラルＨＰＬＣ
- 相で分離して得られる（流動相：メタノール／水＝９
５／５；固定相：トリベンゾイルセルロース）。
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ2)；２．４９−２．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2)；２．
６８−２．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2-ＣＯ）；４．６４，
４．７０（２ｄ，２Ｈ，ＣＨ2-Ｎ）；７．４９−７．５
１（ｍ，１Ｈ，ＣＨar）；７．６１−７．６５（ｍ，３
Ｈ，ＣＨar）；１０．８８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ． 製造方法Ｂ：２-(３- メチル -２，６- ジオキソ- ピペ
リジン -３- イル)-イソインドール-１，３- ジオン
８．２ｇを氷酢酸４７０ｍｌ中に溶解する。溶液を還流
下に沸騰させた後に、１時間間隔で５回夫々Ｚｎ- 粉末
３．９ｇを加える。次いで濾過後、ジオキサンで洗滌
し、溶剤を減圧除去する。得られた粗生成物をエタノー
ルから再結晶し、母液を減圧で蒸発し、残留物をカラム
クロマトグラフィーで精製する（シリカゲル６０、ＭＥ
ＲＣＫ、４０−６３μｍ；アセトン／ジクロロメタン＝
４／１）。３- メチル -３-(１- オキソ -１，３- ジヒ
ドロ- イソインドール -２- イル)-ピペリジン -２，６
- ジオン２．７ｇ（３５％）が得られる。 〔例３〕 （＋)-３- メチル -３-(１- オキメ -１，３- ジヒドロ
- イソインドール -２-イル)-ピペリジン -２，６- ジ
オン及び（−)-３- メチル -３-(１- オキソ -１，３-
ジヒドロ- イソインドール -２- イル)-ピペリジン -
２，６- ジオン ２つの対掌体が、例２からのラセミ体をキラルＨＰＬＣ
- 相で分離して得られる（流動相：メタノール／水＝９
５／５；固定相：トリベンゾイルセルロース）。
【００４８】白色結晶性物質は２５３℃〜２５５℃で融
解する。 〔例４〕 ２-(３- メチル -２- オキソ- ピペリジン -３- イル)-
ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール -３- オン ラクタム化合物は、３- アミノ -３- メチル- ピペリジ
ン -２- オンとｏ- クロロメルカプト安息香酸クロライ
ドとをヨーロッパ特許第５４６７２号明細書、例１０中
に記載された条件下に反応させることによって製造され
る。 薬理学的試験 動物実験に於ける本発明による化合物の有効性 式Ｉのラクタム- 化合物の免疫薬理作用の生体内特性を
調べるために、Ｔ−リンパ球が刺激される実験モデルを
選ぶ。免疫薬理学の実験モデル──その標的細胞は、特
にＴ- 細胞である──の重要性は、種々の免疫学的疾患
に於てＴ- 細胞の主要な意味から明らかである。これに
は次の疾患が含まれる：移植片 -対- 宿主- 病（ＧｖＨ
Ｄ）、移植組織- 拒絶（宿主 -対- 移植片）、感染の末
期結果として自動免疫疾患（たとえばリュウマチ熱、リ
ュウマチ様関節炎）、ベーチェット病（粘膜皮膚潰瘍）
及び川崎病（多系統的脈管炎）。
解する。 〔例４〕 ２-(３- メチル -２- オキソ- ピペリジン -３- イル)-
ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール -３- オン ラクタム化合物は、３- アミノ -３- メチル- ピペリジ
ン -２- オンとｏ- クロロメルカプト安息香酸クロライ
ドとをヨーロッパ特許第５４６７２号明細書、例１０中
に記載された条件下に反応させることによって製造され
る。 薬理学的試験 動物実験に於ける本発明による化合物の有効性 式Ｉのラクタム- 化合物の免疫薬理作用の生体内特性を
調べるために、Ｔ−リンパ球が刺激される実験モデルを
選ぶ。免疫薬理学の実験モデル──その標的細胞は、特
にＴ- 細胞である──の重要性は、種々の免疫学的疾患
に於てＴ- 細胞の主要な意味から明らかである。これに
は次の疾患が含まれる：移植片 -対- 宿主- 病（ＧｖＨ
Ｄ）、移植組織- 拒絶（宿主 -対- 移植片）、感染の末
期結果として自動免疫疾患（たとえばリュウマチ熱、リ
ュウマチ様関節炎）、ベーチェット病（粘膜皮膚潰瘍）
及び川崎病（多系統的脈管炎）。
【００４９】Ｔ- 細胞の刺激を、ブドウ球菌腸管毒Ｂ
（ＳＥＢ；２００μｇ）をガラクトサミン- 前処理され
たＢａｌｂ／ｃ- マウスに静脈内投与して行う。ＳＥＢ
は、スーパー抗原のグループに属する。この抗原は、抗
原- 産生細胞のＭＨＣ- ＩＩ-複合体（主要組織適合遺
伝子複合体）と結合して、Ｔ- 細胞- レセプター（ＴＺ
Ｒ）の活性化を生じる。Ｔ- 細胞- 活性化に対するパラ
メーターとして、サイトカインＩＬ- ２の血清濃度を測
定する。ＩＬ- ２をＴH1- 細胞によって形成する。ＩＬ
- ２を血清中で通常のＥＬＩＳＡ- テスト──これは特
異的にマウスＩＬ- ２を検出する──によって測定す
る。ＳＥＢの注射は、ＳＥＢ- 投与２時間後で明らかに
最大の血清- ＩＬ- ２−レベルの時間に無関係の上昇を
生じる。血清中で測定される、Ｔ- 細胞からＩＬ- ２の
起源を、Ｔ- 細胞- 不全ＳＣＩＤ- マウスがＢａｌｂ／
ｃ- マウスと異なって同一量のＳＥＢの注射後ＩＬ- ２
を全く生成しないことによって立証することができる。
（ＳＥＢ；２００μｇ）をガラクトサミン- 前処理され
たＢａｌｂ／ｃ- マウスに静脈内投与して行う。ＳＥＢ
は、スーパー抗原のグループに属する。この抗原は、抗
原- 産生細胞のＭＨＣ- ＩＩ-複合体（主要組織適合遺
伝子複合体）と結合して、Ｔ- 細胞- レセプター（ＴＺ
Ｒ）の活性化を生じる。Ｔ- 細胞- 活性化に対するパラ
メーターとして、サイトカインＩＬ- ２の血清濃度を測
定する。ＩＬ- ２をＴH1- 細胞によって形成する。ＩＬ
- ２を血清中で通常のＥＬＩＳＡ- テスト──これは特
異的にマウスＩＬ- ２を検出する──によって測定す
る。ＳＥＢの注射は、ＳＥＢ- 投与２時間後で明らかに
最大の血清- ＩＬ- ２−レベルの時間に無関係の上昇を
生じる。血清中で測定される、Ｔ- 細胞からＩＬ- ２の
起源を、Ｔ- 細胞- 不全ＳＣＩＤ- マウスがＢａｌｂ／
ｃ- マウスと異なって同一量のＳＥＢの注射後ＩＬ- ２
を全く生成しないことによって立証することができる。
【００５０】本発明により使用されうる化合物を、水性
１％カルボキシメチルセルロース溶液（１％ＣＭＣ）中
に溶解し、１０−４００ｍｇ／ｋｇの投薬量で及び１ｍ
ｇ／ｋｇの容量でＳＥＢ- 注射３０分前に腹腔内注射す
る。コントロールグループの動物は、同一時間に賦形剤
溶液（１％ＣＭＣ）１ｍｌ／ｋｇの腹腔内投与を受け
る。血清- ＩＬ- ２- 濃度をＳＥＢ- 投与２時間後（す
なわち物質投与２．５時間後）測定する。表１中に血清
- ＩＬ- ２- レベルの最大阻害効果（％）をラクタム化
合物で処理されたグループと、コントロールグループと
を比較して記載する。パーセント記載は、夫々ｎ＝６−
８単一実験の平均値の平均誤差の平均値である。退行度
に関して血清 -ＩＬ -２- 濃度の４０％減少を生じる投
薬量を算出する（ＥＤ４０- 値）。 表１： 生体内で式Ｉのラクタム- 化合物のＩＬ -２- 遊離への作用 ＥＤ４０ 下記例に従って製造された 血清 -ＩＬ- ２- 抗原の最大阻害 〔ｍｇ／ｋｇ ラクタム- 化合物 （％）（カッコ内投薬量） 腹腔内〕 ──────────────────────────────────── ２ ５６±３（２００ｍｇ／ｋｇ） １１２ ３（−)-対掌体 ５４±５（４００ｍｇ／ｋｇ） ２９７ １ ４３±５（ １０ｍｇ／ｋｇ） 約 ２０ ４ ５２±３（ １０ｍｇ／ｋｇ） ＜１０ サリドマイド ５６±１０（４００ｍｇ／ｋｇ） １７１ （比較） 比較実験は、本発明により使用されうるラクタム化合物
がＴ- 細胞刺激３０分前にＳＥＢを投与された時にＴ-
細胞活性をグルココルチコイドと異なって阻害すること
を示す。これに反してグルココルチコイドによる阻害作
用に関しては、Ｔ- 細胞の刺激１８時間前にこの物質を
投与する必要がある。試験管内に於ける本発明による化
合物のヒト細胞への有効性。
１％カルボキシメチルセルロース溶液（１％ＣＭＣ）中
に溶解し、１０−４００ｍｇ／ｋｇの投薬量で及び１ｍ
ｇ／ｋｇの容量でＳＥＢ- 注射３０分前に腹腔内注射す
る。コントロールグループの動物は、同一時間に賦形剤
溶液（１％ＣＭＣ）１ｍｌ／ｋｇの腹腔内投与を受け
る。血清- ＩＬ- ２- 濃度をＳＥＢ- 投与２時間後（す
なわち物質投与２．５時間後）測定する。表１中に血清
- ＩＬ- ２- レベルの最大阻害効果（％）をラクタム化
合物で処理されたグループと、コントロールグループと
を比較して記載する。パーセント記載は、夫々ｎ＝６−
８単一実験の平均値の平均誤差の平均値である。退行度
に関して血清 -ＩＬ -２- 濃度の４０％減少を生じる投
薬量を算出する（ＥＤ４０- 値）。 表１： 生体内で式Ｉのラクタム- 化合物のＩＬ -２- 遊離への作用 ＥＤ４０ 下記例に従って製造された 血清 -ＩＬ- ２- 抗原の最大阻害 〔ｍｇ／ｋｇ ラクタム- 化合物 （％）（カッコ内投薬量） 腹腔内〕 ──────────────────────────────────── ２ ５６±３（２００ｍｇ／ｋｇ） １１２ ３（−)-対掌体 ５４±５（４００ｍｇ／ｋｇ） ２９７ １ ４３±５（ １０ｍｇ／ｋｇ） 約 ２０ ４ ５２±３（ １０ｍｇ／ｋｇ） ＜１０ サリドマイド ５６±１０（４００ｍｇ／ｋｇ） １７１ （比較） 比較実験は、本発明により使用されうるラクタム化合物
がＴ- 細胞刺激３０分前にＳＥＢを投与された時にＴ-
細胞活性をグルココルチコイドと異なって阻害すること
を示す。これに反してグルココルチコイドによる阻害作
用に関しては、Ｔ- 細胞の刺激１８時間前にこの物質を
投与する必要がある。試験管内に於ける本発明による化
合物のヒト細胞への有効性。
【００５１】サイトカインの遊離を、試験管内で末梢血
管のヒト単核細胞、すなわちＴ- 細胞、Ｂ- 細胞及び単
球でリポポリサッカライド（ＬＰＳ）又は毒性ショック
症候群トキシン- １（ＴＳＳＴ- １）で刺激した後に調
べる。ＬＰＳは細菌の細胞壁の成分であり、単球及びマ
クロファージを刺激する。ＴＳＳＴ- １は細菌スーパー
抗原であり、これはＴ- 細胞および単球／マクロファー
ジを活性化する。スーパー抗原はＴ- 細胞レセプターの
Ｖβ- 鎖と及びＭＨＣクラスＩＩと結合し、それによっ
てＭＨＣクラスＩＩから産生する抗原の特異的Ｔ- 細胞
レセプターによる認知を見せたける。ＬＰＳ又はＴＳＳ
Ｔ- １による細胞の活性化は、ＴＮＦ-α、ＩＦＮ- γ
及び他のサイトカインの遊離を生じる。
管のヒト単核細胞、すなわちＴ- 細胞、Ｂ- 細胞及び単
球でリポポリサッカライド（ＬＰＳ）又は毒性ショック
症候群トキシン- １（ＴＳＳＴ- １）で刺激した後に調
べる。ＬＰＳは細菌の細胞壁の成分であり、単球及びマ
クロファージを刺激する。ＴＳＳＴ- １は細菌スーパー
抗原であり、これはＴ- 細胞および単球／マクロファー
ジを活性化する。スーパー抗原はＴ- 細胞レセプターの
Ｖβ- 鎖と及びＭＨＣクラスＩＩと結合し、それによっ
てＭＨＣクラスＩＩから産生する抗原の特異的Ｔ- 細胞
レセプターによる認知を見せたける。ＬＰＳ又はＴＳＳ
Ｔ- １による細胞の活性化は、ＴＮＦ-α、ＩＦＮ- γ
及び他のサイトカインの遊離を生じる。
【００５２】単核細胞が、少なくとも３人の任意の提供
者のヘパリン化血液から得られる。これに夫々血液２０
ｍｌを公知方法に従ってフィコール- パック勾配によっ
て分離し、細胞を収穫し、３回細胞培養培地で洗滌す
る。この細胞培養培地はＲＰＭＩ １６４０培地から成
る。これは２ｍＭグルタミン（ライフテクノロジー、エ
ゲンシュタイン、ドイツ）、１０％胎内の子牛血清（ラ
イフテクノロジー）。５０μｇ／ｍｌストレプトマイシ
ン（シグマ、ダイセンホーフエン、ドイツ）５０ＩＵ／
ｍｌペニシリン（シグマ）及び１００μＭｂ- メルカプ
トエタノール（メルク、グルムシュタット、ドイツ）で
補足されている。単核細胞を、細胞培養培地１５ｍｌ中
に取り、無菌の２４- プラーク- インキュベーションプ
レート（シグマ）中に１ｍｌ- 分量で分配する。１ｍｌ
- 分量に夫々１μｌジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
又は本発明により使用されうる化合物５重量％を含有す
る１μｌ ＤＭＳＯ- 溶液を加える。ＣＯ2-ふ化器（５
％ＣＯ2 、９０％大気湿度）中で１時間インキューベー
トした後、本発明により使用されうる化合物を有する分
量に、夫々２．５μｇＬＰＳ（大腸菌０１２７：Ｂ８、
シグマ）又は０．１μｇＴＳＳＴ- １（シグマ）を加え
る。培養液のインキュベーションを２０時間続ける。細
胞培養上澄み中のＴＮＦ- α及びＩＦＮ- γの濃度を通
常のＥＬＩＳＡ- テスト（ベーリンガーマンハイム、ド
イツ；エンドゲン、ボストン、米国）で測定する。
者のヘパリン化血液から得られる。これに夫々血液２０
ｍｌを公知方法に従ってフィコール- パック勾配によっ
て分離し、細胞を収穫し、３回細胞培養培地で洗滌す
る。この細胞培養培地はＲＰＭＩ １６４０培地から成
る。これは２ｍＭグルタミン（ライフテクノロジー、エ
ゲンシュタイン、ドイツ）、１０％胎内の子牛血清（ラ
イフテクノロジー）。５０μｇ／ｍｌストレプトマイシ
ン（シグマ、ダイセンホーフエン、ドイツ）５０ＩＵ／
ｍｌペニシリン（シグマ）及び１００μＭｂ- メルカプ
トエタノール（メルク、グルムシュタット、ドイツ）で
補足されている。単核細胞を、細胞培養培地１５ｍｌ中
に取り、無菌の２４- プラーク- インキュベーションプ
レート（シグマ）中に１ｍｌ- 分量で分配する。１ｍｌ
- 分量に夫々１μｌジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
又は本発明により使用されうる化合物５重量％を含有す
る１μｌ ＤＭＳＯ- 溶液を加える。ＣＯ2-ふ化器（５
％ＣＯ2 、９０％大気湿度）中で１時間インキューベー
トした後、本発明により使用されうる化合物を有する分
量に、夫々２．５μｇＬＰＳ（大腸菌０１２７：Ｂ８、
シグマ）又は０．１μｇＴＳＳＴ- １（シグマ）を加え
る。培養液のインキュベーションを２０時間続ける。細
胞培養上澄み中のＴＮＦ- α及びＩＦＮ- γの濃度を通
常のＥＬＩＳＡ- テスト（ベーリンガーマンハイム、ド
イツ；エンドゲン、ボストン、米国）で測定する。
【００５３】表２中に、本発明により使用されうるラク
タム化合物並びにサリドマイドのＴＮＦ- αのＬＰＳ-
誘発された遊離への影響を記載する。本発明によるラク
タム- 化合物はサリドマイドよりもＴＮＦ- α- 遊離を
著しく阻害する。 ──────────────────────────────────── 表 ２： 式Ｉのラクタム- 化合物のＴＮＦ- α- 遊離及びＩＣ５０- 値（濃度、この濃 度でＴＮＦ -α- 遊離は約５０％阻害される）の阻害 下記例に従って製造された ５０μｇ／ｍｌ濃度で ＩＣ５０ ラクタム- 化合物 ＴＮＦ- α- 遊離阻害（％） 〔μｇ／ｍｌ〕 ──────────────────────────────────── ２ ７２ ８ １０ ３((−)-対掌体) ８２ ５ ８ １ ９３ １ ｎ．ｂ．* ４ ９３ ９ ｎ．ｂ．* サリドマイド ５４ ７ ５０ （比較） ──────────────────────────────────── *ｎ．ｂ．＝測定されず サリドマイドと比較して、例２に従って製造されたラク
タム化合物はＴＳＳＴ- １によって発生するＴＮＦ- α
及びＩＦＮ- γをより著しく遊離する。
タム化合物並びにサリドマイドのＴＮＦ- αのＬＰＳ-
誘発された遊離への影響を記載する。本発明によるラク
タム- 化合物はサリドマイドよりもＴＮＦ- α- 遊離を
著しく阻害する。 ──────────────────────────────────── 表 ２： 式Ｉのラクタム- 化合物のＴＮＦ- α- 遊離及びＩＣ５０- 値（濃度、この濃 度でＴＮＦ -α- 遊離は約５０％阻害される）の阻害 下記例に従って製造された ５０μｇ／ｍｌ濃度で ＩＣ５０ ラクタム- 化合物 ＴＮＦ- α- 遊離阻害（％） 〔μｇ／ｍｌ〕 ──────────────────────────────────── ２ ７２ ８ １０ ３((−)-対掌体) ８２ ５ ８ １ ９３ １ ｎ．ｂ．* ４ ９３ ９ ｎ．ｂ．* サリドマイド ５４ ７ ５０ （比較） ──────────────────────────────────── *ｎ．ｂ．＝測定されず サリドマイドと比較して、例２に従って製造されたラク
タム化合物はＴＳＳＴ- １によって発生するＴＮＦ- α
及びＩＦＮ- γをより著しく遊離する。
【００５４】
【発明の効果】生体内及び試験管内で実験から得られた
結果は、本発明により使用されうる化合物が免疫適格細
胞の活性化を阻害することができることを示す。細胞の
活性化に対する尺度として、サイトカインＩＬ- ２、Ｔ
ＮＦ- α及びＩＦＮ- γの遊離を使用する。本発明によ
り使用されうる化合物の、この活性化特異性サイトカイ
ンの拡散に対する抑制作用は、この化合物が免疫適格細
胞の過活性によって現れる病気の治療に適することを示
す。その場合この化合物を予防的に及び治療的に使用す
ることができる。
結果は、本発明により使用されうる化合物が免疫適格細
胞の活性化を阻害することができることを示す。細胞の
活性化に対する尺度として、サイトカインＩＬ- ２、Ｔ
ＮＦ- α及びＩＦＮ- γの遊離を使用する。本発明によ
り使用されうる化合物の、この活性化特異性サイトカイ
ンの拡散に対する抑制作用は、この化合物が免疫適格細
胞の過活性によって現れる病気の治療に適することを示
す。その場合この化合物を予防的に及び治療的に使用す
ることができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 401/04 209:46 211:88） (Ｃ０７Ｄ 417/04 211:76 275:04） (Ｃ０７Ｄ 421/04 211:76 293:10） (72)発明者 オスウアルト・ツイマー ドイツ連邦共和国、52146 ウユ−ルゼレ ン、タ−ルブリック、39 (72)発明者 ヨハネス・シユナイダー ドイツ連邦共和国、52223 シユト−ルベ ルク、ローラントストラーセ、40 (72)発明者 シユテフアン・ヴネント ドイツ連邦共和国、52076アーヒエン、フ ランドリッシエ・ストラーセ、18 (72)発明者 カイ・ツウインゲンベルガー ドイツ連邦共和国、52076アーヒエン、ク ラウゼル・ストラーセ、６
Claims (11)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中ＸはＣＨ2 、Ｓ又はＳｅであり、ＲはＣ1-6-アル
キル- 又はベンジル基を示し、Ｚ及びＺ’は異なり、Ｃ
Ｈ2 又はＣＯを示すか又はＺ及びＺ’は同一であって、
ＣＯを示す。）なるラクタム化合物をラセミ形又は光学
的活性形で薬学的有効物質として使用する方法。 - 【請求項２】 ＲはＣ1-3-アルキル基を示す、請求項１
記載のラクタム- 化合物を使用する方法。 - 【請求項３】 免疫調節剤及び（又は）免疫抑制剤とし
て、請求項１又は２記載のラクタム- 化合物を使用する
方法。 - 【請求項４】 望まれないネオアンギオネースの還元
に、請求項１又は２記載のラクタム- 化合物を使用する
方法。 - 【請求項５】 ラセミ形又は光学的に活性な形で式Ｉ 【化２】 （式中ＸはＣＨ2 、Ｓ又はＳｅ、ＲはＣ1-6-アルキル-
又はベンジル基を示し、Ｚ及びＺ’は異なり、ＣＨ2 又
はＣＯを示すか又はＺ及びＺ’は同一であってＣＯを示
す、但しＺがＣＯ、Ｚ’がＣＨ2 である場合、ＸはＳを
示さない。）なるラクタム- 化合物。 - 【請求項６】 ＲはＣ1-3-アルキル基である、請求項５
記載のラクタム- 化合物。 - 【請求項７】 式Ｉ 【化３】 （式中ＸはＣＨ2 であり、ＲはＣ1-6-アルキル- 又はベ
ンジル基を示し、Ｚ及びＺ’は異なり、ＣＨ2 又はＣＯ
を示すか又はＺ及びＺ’は同一であって、ＣＯを示
す。）なるラクタム化合物を製造するに際して、式ＩＩ 【化４】 （式中Ｒ，Ｚ及びＺ’は上述の意味を有する。）なる化
合物を亜鉛、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホ
ウ素錯体で、溶剤中で２０〜１００℃の温度で還元する
ことを特徴とする、上記式Ｉなる化合物の製造方法。 - 【請求項８】 式Ｉ 【化５】 （式中ＸはＣＨ2 であり、ＲはＣ1-6-アルキル- 又はベ
ンジル基を示し、Ｚ及びＺ’は異なり、ＣＨ2 又はＣＯ
を示すか又はＺ及びＺ’は同一であって、ＣＯを示
す。）なるラクタム化合物を製造するに際して、式ＩＩ
Ｉ 【化６】 （式中Ｚ及びＺ’は上述の意味を有する。）なる化合物
を塩基性化合物と、次いでＣ1-6-アルキル- 又はベンジ
ルハロゲニドと反応させることを特徴とする、上記式Ｉ
なる化合物の製造方法。 - 【請求項９】 塩基性化合物としてメチルリチウム、ブ
チルリチウム、ヘキサメチルジシラザン、リチウムジイ
ソプロピルアミド又はアルカリアルコラートを使用す
る、請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 Ｃ1-3-アルキルクロライド、 -ブロマ
イド又は -ヨーダイドを使用する、請求項８又は９記載
の方法。 - 【請求項１１】 式Ｉ 【化７】 （式中ＸはＣＨ2 、Ｓ又はＳｅであり、ＲはＣ1-6-アル
キル- 又はベンジル基を示し、Ｚ及びＺ’は異なり、Ｃ
Ｈ2 又はＣＯを示すか又はＺ及びＺ’は同一であって、
ＣＯを示す、但しＺがＣＯ、Ｚ’がＣＨ2 である場合、
ＸはＳを示さない。）なるラクタム- 化合物を製造する
に際して、式ＩＶ 【化８】 （式中ＨａｌおよびＨａｌ’は同一又は異なり、塩素-
又は臭素原子を示す。）なる化合物を式Ｖ 【化９】 （式中Ｒ，Ｚ及びＺ’は上述の意味を有する。）なる化
合物と塩基の存在下に−２０o 〜＋５０℃の温度で反応
させることを特徴とする、上記式Ｉなるラクタム化合物
の製造方法。
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