HUT72600A - Lactam compounds, process for producing them and use them as pharmaceutically active ingredient - Google Patents

Lactam compounds, process for producing them and use them as pharmaceutically active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT72600A
HUT72600A HU9501801A HU9501801A HUT72600A HU T72600 A HUT72600 A HU T72600A HU 9501801 A HU9501801 A HU 9501801A HU 9501801 A HU9501801 A HU 9501801A HU T72600 A HUT72600 A HU T72600A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
alkyl
represent
lactam
Prior art date
Application number
HU9501801A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501801D0 (en
Inventor
Horst Boehlke
Michael Finkam
Johannes Schneider
Stephan Wendt
Oswald Zimmer
Kai Zwingenberger
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of HU9501801D0 publication Critical patent/HU9501801D0/hu
Publication of HUT72600A publication Critical patent/HUT72600A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D421/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
    • C07D421/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D421/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Találmányunk laktám-vegyületek gyógyászati hatóanyagként történő felhasználására, új laktám-vegyületekre és ezek előállítási eljárására vonatkozik.
A citokinek [pl. tumor-nekrózis-faktor-α /TNF-a/, interleukin-2 /IL-2/ és ^-interferon /IFN-J^ /] túlzott mértékű képződése a Graft-versus-host-szindróma, a transzplantátum-kilökődés és immunológiailag kiváltott megbetegedések (pl. Morbus Behcet, aphthas stomatitis, Erythema nodosum leprosum, Morbus Boeck, kutáns Lupus erythematodes és reumatoid arthritis) patogenézisében központi szerepet játszanak. Ezek a patológiás helyzetek a citokinfelszabadulás Ciklosporin A-val vagy glukokortikoidokkal történő módosításával kezelhetők. Az immunszupresszív szerekkel végzett kezelés során azonban problémát jelent, hogy az immunrendszer blokkolása miatt gyakran alkalmi fertőzések (pl. mikózis, tüdőgyulladás és vírusos megbetegedések) lépnek fel. Ezért a specifikus celluláris immunreakciót gyengítő, azonban nem teljesen visszaszorító hatóanyagok a gyógyászatban előrelépést jelentenek. A rendelkezésre álló vegyületekkel végzett kezelés azonban nem mindig sikeres, ezért további immunológiailag hatásos anyagok iránt igény jelentkezett.
A Thalidomidot a hatvanas évek vége óta Erythema nodosum leprosum kezelésére sikeresen alkalmazzák és ez a vegyület egy sor további betegséggel [pl. Morbus Behcet, Lupus erythematodes, Stomatitis aphthosa és Graft-versus-host-szindróma] szemben is hatékony [The Láncét 1988, 117; N. Engl. J. Med. 326, 1055 (1992); Eur. J. Dermatol. 4, 9 (1994)]. A
Thalidomiddal végzett kezelés során - más immunoszupresszív szerekkel ellentétben - az immunkompetencia általános • · · · • · · · · · • · ·« · • · · · · · • · · · · · ·· ·· · korlátozása nem játszódik le, és ezért a kezelés során alkalmi kórokozók által előidézett fertőzéseket nem figyeltek meg.
Ez az eredmény összhangban áll azzal a megfigyeléssel, hogy a Thalidomid - más tipikus immunszupresszív szerekkel ellentétben - a citokinek /TNF-a, IL-2 és IFN-Z^ / szisztémás képződését in vivő és in vitro egyaránt csökkenti, ugyanakkor azonban lokálisan még magas dózisban sem állítja teljesen le. Tipikus immunoszupresszánsokkal (pl. Ciklosporin A és Dexamethason) ellentétben a Thalidomid az immunkompetens sejtek burjánzását sem akadályozza meg.
Azt találtuk, hogy bizonyos laktám-vegyületek farmakológiái modellben a Thalidomiddal egyenértékűek vagy jobban hatnak, ugyanakkor e modellben - a Thalidomiddal ellentétben - nem teratogének.
Találmányunk tárgya egyrészről (I) általános képletü vegyületek (mely képletben
X jelentése -CH2- , -S- vagy -Se- ;
R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilesöpört; Z és Z' különböző, és jelentésük -CH2- vagy -C0- , vagy
Z és Z' azonos, és -C0- csoportot képviselnek) racém vagy optikailag aktív formáinak gyógyászati hatóanyagként történő alkalmazása.
Az (I) általános képletü laktám-vegyületek - különösen az R helyén 1-3 szénatomos alkilcsoportot, azaz metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoportot tartalmazó származékok széles immunmodulátor, különösen immunszupresszív hatásspektrummal rendelkeznek és ezért az (I) általános képletü laktám• · · · vegyületek immunmodulátorként és/vagy immunszupresszánsként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű laktám-vegyületek különösen a neoangiogenézis csökkentésére alkalmazhatók. A neoangiogenézis (azaz patológiás érújraképződés) immunológiailag kiváltott megbetegedések [pl. Morbus Crohn és Mycobaktérium leprae által okozott fertőzések, Int. J. Leprosy 9, 193 (1941)] vagy granulómás megbetegedések nemkívánatos következménye.
Az (I) általános képletű vegyületeket az immunrendszer megbetegedéseinek (pl. Graft-versus-host betegség, transzplantátum kilökődés, Behcet-betegség, Lupus erythematodes; autoimmunmegbetegedések, mint fertőzések kései következménye, Morbus Crohn vagy Kawasaki-betegség) kezelésére orálisan, intravénásán, intraperitoneálisan, intradermálisan, intramuszkulárisan vagy intranazálisan, vagy helyi úton (pl. a bőrön, nyálkahártyákon vagy szemen fellépő fertőzések) alkalmazhatjuk. A betegnek beadandó hatóanyag mennyisége a beteg testtömegétől, az adagolás módjától, az indikációtól és a megbetegedés súlyosságától függ; az (I) általános képletű vegyületek dózisa általában kb. 1-10 mg/kg.
Orális adagolás esetén előnyösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, granulákat, cseppeket, ivófolyadékokat és szirupokat alkalmazhatunk. Parenterális, helyi és inhalációs adagolás esetén oldatok, szuszpenziók, könnyen végső formára alakítható száraz készítmények, valamint sprayk alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek perkutáns adagolás esetén előnyösen valamely depót készítményben oldott formában vagy tapaszba lehetnek bedolgozva, adott esetben a bőrbe történő behatolást elősegítő szerekkel együtt. Az orális vagy perkutáns felhasználásra kerülő készítményekből az (I) általános képletű laktám-vegyület késleltetve is felszabadítható.
A fenti gyógyászati készítményformák önmagukban ismertek. Minthogy a találmányunk szerinti hatóanyagként felhasznált vegyületek kémiailag stabilak, a fenti gyógyászati készítményformákba történő bedolgozásuk a szakembernek nem okoz nehézséget. A gyógyászati készítmények előállításánál a megfelelő segédanyagok (pl. hordozó-, töltő-, higító-, színezőanyagok, oldószerek, ízjavító adalékok, kötőanyagok és szétesést elősegítő anyagok) különös gondossággal választandók meg; elsősorban parenterálisan adagolandó készítmények esetében a stabilitásra és - folyékony készítményeknél - az izotóniára különösen ügyelni kell.
Találmányunk tárgya továbbá az új (I) általános képletű laktám-vegyületek (mely képletben
X jelentése -CH2- , -S- vagy -Se- ;
R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilesöpört;
Z és Z' különböző, és jelentésük -CH2- vagy -CO- vagy
Z és Z' azonos, és jelentésük -CO·*;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben Z jelentése -CO- csoport és Z' jelentése -CH2~ csoport, úgy X nem képviselhet -Satomot) racém vagy optikailag aktív formái.
Előnyösek az R helyén metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek konfigurációstabilok.
Az (I) általános képletű vegyületek - X jelentésétől függően - különböző eljárásokkal állíthatók elő. Találmányunk • · · · ·· ·· ···· • · · ·· • ·4 ·*··· • · · ·· • ·· ·· ··« tárgya továbbá az (I) általános képletü találmányunk szerinti laktám-vegyületek előállítására szolgáló különböző eljárások.
Találmányunk szerint azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben X jelentése -CH2- ; R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; Z és Z' különböző és -CH2- vagy -CO- csoportot képviselnek, vagy Z és Z' azonos és -CO- csoportot képviselnek, oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten cinkkel, litium-aluminium-hidriddel vagy valamely komplex bór-hidriddel redukálunk.
A reakciót előnyösen oldószerben végezhetjük el. Oldószerként előnyösen 1-6 szénatomos alifás karbonsavak (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, pentánsav, hexánsav) vagy ezek elegyei és/vagy alifás éterek (pl. dietil-éter, diizopropil-éter, trahidrofurán vagy dioxán) vagy ezek elegyei alkalmazhatók.
Komplex bór-hidridként előnyösen borán/tetrahidrofurán komplex, litium-trietilamin-bór-hidrid és litium-diizopropilamin-bór-hidrid alkalmazható.
A (II) általános képletü vegyületek ismert módon állíthatók elő valamely (V) általános képletü vegyület és ftálsavanhidrid reakciójával, majd azt követő oxidációval.
Találmányunk szerint azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben X jelentése -CH2 - ; R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; Z és Z' különböző és -Ctgvagy -CO- csoportot képviselnek, vagy Z és Z' azonos és -COcsoportot képviselnek, oly módon állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletü vegyületet bázikus vegyülettel, majd • ···· ·· ·· ···· • · * · · · · • · ·«····· • · · · · · • · · · ·· ·· ··♦ valamely 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel vagy benzil-halogeniddel reagáltatunk.
A (III) általános képletü vegyületek az Acta Pharmaceutica Suecica 9, 431 (1972) közleményben leírt eljárással állíthatók elő. A (III) általános képletü vegyület és a bázikus vegyület (pl. metil-litium, butil-litium, hexametildiszilazán, litium-diizopropil-amid vagy valamely alkálifém-alkoholát) reakcióját előnyösen vízmentes oldószerben végezhetjük el. Oldószerként előnyösen alifás vagy gyűrűs éterek (pl. dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán és/vagy dioxán) alkalmazhatók. A reakciót -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel vagy benzil-halogeniddel (előnyösen 1-3 szénatomos alkil-kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal) történő, azt követő alkilezést előnyösen -30 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Találmányunk szerint továbbá azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben X jelentése -S- vagy -Se- ; R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilesöpört; Z és Z' különböző és -CH2- vagy -C0- csoportot képviselnek, vagy Z és Z' azonos és -C0- csoportot képviselnek; azzal a feltétellel, hogy amennyiben Z -C0- csoportot és Z' -CH2~ csoportot képvisel, úgy X —S— atomtól eltérő jelentésű, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletü vegyületet (ahol Hal és Hal' azonos vagy különböző lehet és klór- vagy brómatomot képviselnek) bázis jelenlétében, -20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten valamely (V) általános képletü vegyülettel reagáltatunk .
Kiindulási anyagként előnyösen Hal és Hal' helyén klóratomot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületeket alkalmaz• · · · • ···· · · ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · ··· · ·· ·· ♦ · · hatunk. A reakciót előnyösen oldószerben (pl. dimetil-formamid), valamely bázis (p. trietil-amin, piridin és/vagy diizopropil-etil-amin) jelenlétében végezhetjük el. A (IV) általános képletü vegyületek az 54 672 és 354 412 sz. európai szabadalmi leírásban leírt eljárás szerint állíthatók elő.
A (VI) általános képletü vegyületek az 54 672 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatók elő.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő oldószerelegyekben a komponensek aránya térfogatarányban értendő.
• ·· ·
1. példa
2-(3-metil-2-oxo-piperidin-3-il)-benzo[d]szelenazol-3-on
0,47 g 3-amino-3-metil-piperidin-2-on és 10 ml dimetil-formamid oldatához -20 °C-on keverés közben egymásután 0,93 g o-klór-szelenobenzoesav-klorid 5 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát, majd 1 ml trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet 22 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 5 ml vizet csepegtetünk hozzá. A kiváló kristályokat vákuumban szűrjük és 20 ml 3:5 arányú etanol/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. 0,49 g 2-(3-metil-2-oxo-piperidin-3-il)-benzo [d] szelenazol-3-ont kapunk, kitermelés 43,4 %. A fehér kristályok 263 °C és 270 °C közötti hőmérsékleten olvadnak. XH-NMR (DMSO-d6): 1,72 (s, 3H, CH3); 1,70 - 1,90 (m, 3H, CH2, CH); 2,44 - 2,55 (m, 1H, CH); 3,17 - 3,34 (m, 1H, CH2);
7,38 - 8,04 (m, 5H, CHar, NH) ppm.
2. példa
3-metil-3-(1-oxo-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion A-eljárás
1,7 ml diizopropil-amin és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 10-15 °C-on 13,1 ml 15 %-os n-hexános n-butil-litium oldatot csepegtetünk. Az elegyhez 40 perces keverés után több kis részletben
1,95 g porított 3-(l-oxo-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diont adunk. Narancssárga szuszpenzió képződik. Az elegyet 60 percen át keverjük, majd 1,25 ml metil-jodid becsepegtetése után további 60 percen át keverjük.
··«· ··
A reakcióélégyhez feldolgozás céljából előbb 35 ml (1 mól/liter) sósavat adunk, majd 50 ml tetrahidrofuránnal és 100 ml dietil-éterrel hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 30 ml híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Az átalakulatlan kiindulási anyag eltávolítása céljából a reakcióelegyet 2x10 ml forrásban levő tetrahidrofuránnal és 1x5 ml szobahőmérsékletű tetrahidrofuránnal extraháljuk. A maradékot HPLC tisztításnak vetjük alá (futtatószer: 20:80 arányú metanol-víz elegy; stacioner fázis: 10 μ RP 18 Nucleosil).
Fehér kristályok alakjában 0,33 g 3-metil-3-(1-oxo-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diont kapunk, kitermelés 16 %,
op.: 231-232 °C.
^H-NMR (DMSO ’d6) : 1,69 (s, 3H, CH3); 1,86 - 1 ,96 (m, 1H,
2,49 - 2,64 (m, 1H, CH2); 2,68 - 2,80 (m, 2H, ch2 -CO) ;
4,64, -4,70 (2d, 2H, CH2-N); 7 ,49 - 7,51 (m, 1H, CHar>;
7,61 - 7,65 (m, 3H, CHar); 10, 88 (s, 1H, NH) ppm.
B-eljárás
8,2 g 2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-izoindol-1,3-diont
470 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben egyórás időközökben ötször 3,9 g cinkport adunk. A reakcióelegyet szűrjük, dioxánnal mossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyersterméket etanolból átkristályosítjuk, az anyalúgot vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (kovasavgél 60, MERCK, 40-63 μΜ; aceton és di·· ··· · ·· · · · · · • · ······· • · * · · · ··· · ·· ·· ··· klór-metán 4:1 arányú elegye). 2,7 g 3-metil-3-(l-oxo-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diont kapunk, kitermelés 35 %.
3♦ példa (+)-3-metil-3-(1-oxo-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion és (-)-3-metil-3-(1-oxo-l,3-dihidro-izoindol-2-il)piperidin-2,6-dion
A két enantiomert a 2. példa szerinti racemátból királis HPLC fázison nyerjük (futtatószer: 95:5 arányú metanol-víz elegy; stacioner fázis: tribenzoil-cellulóz).
A kapott fehér kristályos anyagok 253 °C és 255 °C között olvadnak.
4. példa
2—(3-metil-2-oxo-piperidin-3-il)-benzo[d]izotiazol-3-on
A cím szerinti laktám-vegyületet 3-amino-3-metil-piperidin-2-on és o-klór-merkapto-benzoesav-klorid reakciójával, az 54 672 sz. európai szabadalmi leírás 10. példájában megadott körülmények között állítjuk elő.
Farmakológiai vizsgálatok
A találmányunk szerinti vegyületek hatékonysága állatmodellben
Az (I) általános képletű laktám-vegyületek immunofarmakológiai hatásának in vivő jellemzéséhez alkalmazott teszt-modellben T-limfocitákat stimulálunk. Az immunofarmakológiai teszt-modell célsejtje többek között a T-sejt. Ezen immunofar12 • ···· ·· ·· ···· ·· · · · · · • · ·· · · ··· • · · · · · «·· · «· · · ·♦ · makológiai teszt-modell relevanciája a T-sejtnek különböző immunológiai betegségekben mutatott központi jelentőségéből adódik. Ide tartoznak az alábbi immunológiai betegségek: Graft-versus-host betegség (GvHD), transzplantátum kilökődés (Host-versus-Graft), autoimmun megbetegedések, mint fertőzések késői következményei (pl. reumás láz, reumatoid arthritis), Behcet-betegség (mukokutáns ulcerációk) és a Kawasaki-betegség (multiszisztémás érgyulladás).
A T-sejtek stimulálását galaktózaminnal előkezelt Balb/c-egereken Staphylococcus enterotoxin B (SEB; 200 pg)
i.v. adagolásával érjük el. A SEB szuperantigének csoportjához tartozik, amelyek az MHC-II-kompiex (Major Histocampatibility Complex, II. osztály) nevű antigén sejttel a T-sejt-receptort (TZR) aktiválják. A T-sejt-aktiválás paramétereként a IL-2 citokin szérumkoncentrációját határozzuk meg. Az IL-2-t a TH1~sejtek képzeik. Az IL-2-t a szérumban a specifikus patkány ill. egér IL-2-t detektáló kereskedelmi ELISA-teszt segítségével határozzuk meg. Az SEB befecskendezése a szérum-IL-2 szint időtől függő emelkedéséhez vezet, az SEB adagolás után 2 órával jelentős maximummal. A szérumban mért IL-2 eredetét a T-sejtekből oly módon igazolhatjuk, hogy T-sejt-hiányos SCID-egerek - a Balb/c-egerekkel ellentétben - ugyanolyan mennyiségű SEB befecskendezése után IL-2-t nem képeznek.
A találmányunk szerinti vegyületeket vizes 1 %-os karboxi-metil-cellulóz-oldatban (1 % CMC) oldjuk és 10-400 mg/kg dózisban, 1 ml/kg térfogatban 30 perccel az SEB injekció beadása előtt intraperitoneálisan (i.p.) adagoljuk. A kontrollcsoport állatai azonos időpontban i.p. 1 mg/kg hordozóoldatot (1 % CMC) kapnak. A szérum IL-2 koncentrációját 2 órával az SEB • · ··· · ···« ·· · · · · · • · ·· · · ··· • · · · · ·
4·· · ·· ·· ··· befecskendezése (azaz 2,5 órával a hatóanyag beadása) után meghatározzuk. Az 1. táblázatban a találmányunk szerinti laktám-vegyülettel kezelt csoportokban a szérum-IL-2-szint maximális gátló hatását (%-ban) a kontrollcsoporttal összehasonlítva tüntetjük fel. A %-os adatok n=6-8 kísérlet középértékeiből átlagos hibával számított középértékek. A szérum IL-koncentráció 40 %-os csökkenéséhez vezető dózisokat regressziós egyenes segítségével számítjuk ki (ED40 értékek).
1. táblázat (I) általános képletű laktám-veqyületek hatása az IL-2 in vivő felszabadulására
Laktám-vegyület, előállítási példa sorszáma Szérum-IL-2-növekedés maximális gátlása százalékban (a dózist zárójelben tüntetjük fel) ED40 (mg/kg i.p.)
2 56 ± 3 (200 mg/kg) 112
3 (-)-enantiomer 54 ± 5 (400 mg/kg) 297
1 43 ± 5 ( 10 mg/kg) kb. 20
4 52 ± 3 (10 mg/kg) < 10
Thalidomid 56 ± 10 (400 mg/kg) 171
(összehasonlítás)
A fenti összehasonlító eredmények igazolják, hogy a találmányunk szerint alkalmazott laktám-vegyületek - a glukokortikoidokkal ellentétben - a T-sejt-aktivitást még abban az • ···· ·· ·· ·«·« • · · · · · · • · ·· · · ··· • · · · · · ··· · ·· «· ··· esetben is gátolják, ha a vegyületeket a T-sejtek SEB által történő stimulálása előtt 30 perccel adjuk be. A glukokortikoidok gátló hatásukat csak abban az esetben fejtik ki, ha beadagolásuk 18 órával a T-sejtek stimulálása előtt történik.
A találmányunk szerinti vegyületek humán sejtekre kifejtett in vitro hatása
A citokinek felszabadulását in vitro perifériás vér humán mononukleáris sejteken (T-sejtek), B-sejteken és monocitákon, a lipopoliszacchariddal (LPS) vagy toxikus sokk szindróma toxin-l-el (TSST-1) történő stimulálás után vizsgáljuk. Az LPS a bakteriális sejtfal alkotórésze, és a monocitákat, valamint makrofágokat stimulálja. A TSST-1 bakteriális szuperantigén, amely a T-sejteket és a monocitákat/makrofágokat egyaránt aktiválja. A szuperantigének a T-sejtreceptor VB-láncához, és az MHC II osztályhoz kötődnek, és ezáltal az MHC II osztályt képviselő valamely antigénnek egy specifikus T-sejtreceptor által történő felismerését szimulálják. A sejteknek LPS vagy TSST-1 által történő aktiválása a TNFa, IF-3~ és más citokinek felszabadulásához vezet.
A mononukleáris sejteket legalább 3 önkéntes donor heparizált véréből nyerjük. E célból 20-20 ml vért ismert módszerekkel Ficoll-paque-gradiensen keresztül szétválasztunk, a sejteket összegyűjtjük, és sejttenyészettáptalajjal háromszor mossuk. A sejttenyészettáptalaj 2 mM glutaminnal (Life Technologies, Eggenstein, Németország), 10 % magzati borjúszérummal (Life Technologies) 50 Mg/ml sztreptomicinnel (Sigma, Deisenhofen, Németország) 50 NE/ml penicillinnel (Sigma) és *··· ·· • ···
100 μΜ β-merkapto-etanollal (Merek, Darmstadt, Németország) kiegészített RPMI 1640 táptalajból áll. A mononukleáris sejteket 15 ml sejttenyészettáptalajban felvesszük és 1 ml-es részleteit steril 24-mélyedéses inkubációs lemezekre (Sigma) visszük át. Az 1 ml-es részletekhez 1 μΐ dimetil-szulfoxidot vagy 1 μΐ, 5 tömeg % találmányunk szerint alkalmazott vegyületet tartalmazó dimetil-szulfoxid-oldatot adunk. Széndioxidos tenyésztő berendezésben (5 % szén-dioxid, 90 % levegőnedvesség) végzett egyórás inkubálás után a találmányunk szerint alkalmazott vegyületet tartalmazó minden részlethez 2,5 μ-g LPS-t (E. coli 0127 törzs, B8, Sigma) vagy 0,1 gg TSST-l-t (Sigma) adunk. A tenyészetek inkubálását 20 órán át folytatjuk. A TNF-a és TNF-^ koncentrációját a sejttenyészet felülúszóban kereskedelmi ELISA-teszt (Boehringer-Mannheim), Németország; Endogén, Boston, USA) segítségével meghatározzuk.
A 2. táblázatban a találmányunk szerint alkalmazott laktám-vegyületeknek, valamint Thalidomidnak a TNF-α LPS által indukált felszabadítására kifejtett hatását mutatjuk be. A találmányunk szerinti laktám-vegyületek a TNF-α felszabadulását a Thalidomidnál erősebben gátolják.
«4·* 44 • · · · · • ·· ·4*44 • · · ·· • ·· ··4··
2. táblázat (I) általános képletű laktám-veqyületek TNF-α felszabadulására kifejtett gátló hatása és IC5Q értékek (a TNF-α felszabadulását 50 %-kal gátló koncentráció) .
Laktám-vegyület, előállítási példa sorszáma
TNF-α felszabadulás IC50 gátlása (%), 50 Mg/ml Mg/ml koncentráció mellett
2 72 + 8 10
3( (-)-enantiomer) 82 + 5 8
1 93 + 1 n.h. *
4 93 + 9 n.h. *
Thalidomid 54 + 7 50
(összehasonlítás)
n.h. = nem határoztuk meg.
A 2. példa szerint előállított laktám-vegyület a TNF-a és IFN-3^ TSST1 által kiváltott felszabadulását erősebben befolyásolja, mint a Thalidomid.
Az in vivő és in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a találmányunk szerint alkalmazott vegyületek immunkompetens sejtek aktiválásának gátlására képesek. A sejtek aktiválása mértékeként az IL-2, TNF-α és IFN-tf' citokinek felszabadulása szolgál. A találmányunk szerint alkalmazott laktám-vegyületeknek a fenti aktiválásspecifikus citokinek felszaba dulására kifejtett mérséklő hatása arra utal, hogy ezek a vegyületek immunkompetens sejtek túlzott mértékű aktivitásával összefüggő betegségek kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti laktám-vegyületek megelőzésre és kezelésre egyaránt alkalmasak.

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletü laktám-vegyületek (mely képletben
    X jelentése -CH2~ , -S- vagy -Se- ;
    R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport;
    Z és Z' különböző, és jelentésük -CH2~ vagy -CO- , vagy
    Z és Z' azonos, és -CO- csoportot képviselnek) racém vagy optikailag aktív formáinak felhasználása gyógyászati hatóanyagként.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti laktám-vegyületek felhasználása, azzal jellemezve, hogy R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  3. 3. Az 1. és/vagy 2. igénypont szerinti laktám-vegyületek felhasználása immunmodulátorként és/vagy immunszupresszánsként.
  4. 4. Az 1. és/vagy 2. igénypont szerinti laktám-vegyületek felhasználása nemkívánatos neoangiogenézis csökkentésére.
  5. 5. (I) általános képletü laktám-vegyületek (mely képletben
    X jelentése -CH2- , -S- vagy -Se- ;
    R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport;
    Z és Z' különböző, és jelentésük -CH2- vagy -CO- vagy
    Z és Zz azonos, és jelentésük -C0-;
    azzal a feltétellel, hogy amennyiben Z jelentése -CO- csoport és Z' jelentése -CH2- csoport, úgy X nem képviselhet -Satomot) racém vagy optikailag aktív formában.
    ···· ·· ♦· ··«·
    9 9 9 9· • 99 ·· ··· • · · ·· • »· «· ··«
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti laktám-vegyületek, azzal jellemezve, hogy R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  7. 7. Eljárás (I) általános képletű laktám-vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben X jelentése -CH2- ; R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; Z és Z' különböző, és -CH2~ vagy -CO- csoportot képviselnek, vagy Z és Z' azonos, és -COcsoportot képviselnek, valamely (II) általános képletű vegyületet 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten valamely oldószerben cinkkel, litium-aluminium-hidriddel vagy valamely komplex bór-hidriddel redukálunk; vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben X jelentése -CH2~ ; R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; Z és Z' különböző, és -CH2- vagy -CO- csoportot képviselnek, vagy Z és Z' azonos, és -COcsoportot képviselnek, valamely (III) általános képletű vegyületet bázikus vegyülettel kezelünk, majd valamely 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel vagy benzil-halogeniddel reagáItatunk; vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben X jelentése -S- vagy -Se-; R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; Z és Z' különböző, és -CH2- vagy -CO- csoportot képviselnek, vagy Z és Z' azonos, és -CO- csoportot képviselnek, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Z jelentése -CO- csoport és Z' jelentése -CH2~ • ···· ·· *· ···· ·· * · · 4· • 9 99 99 ·«· • · · · ♦ · ··· · 9· ··4»4 csoport, úgy X -S- atomtól eltérő jelentésű, valamely (IV) általános képletü vegyületet (mely képletben Hal és Hal' azonos vagy különböző lehet, és klór- vagy brómatomot képviselnek) bázis jelenlétében, -20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten valamely (V) általános képletü vegyülettel reagáltatunk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti b) eljárás, azzal j ellemezve, hogy bázikus vegyületként metil-lítiumot, butil-litiumot, hexametildiszilazánt, litium-diizopropil-amidot vagy valamely alkálifém-alkoholátot alkalmazunk.
  9. 9. A 7. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely 1-3 szénatomos alkil-kloridot, -bromidot vagy jodidot alkalmazunk.
HU9501801A 1994-06-24 1995-06-19 Lactam compounds, process for producing them and use them as pharmaceutically active ingredient HUT72600A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4422237A DE4422237A1 (de) 1994-06-24 1994-06-24 Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501801D0 HU9501801D0 (en) 1995-08-28
HUT72600A true HUT72600A (en) 1996-05-28

Family

ID=6521476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501801A HUT72600A (en) 1994-06-24 1995-06-19 Lactam compounds, process for producing them and use them as pharmaceutically active ingredient

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6500845B1 (hu)
EP (1) EP0688771B1 (hu)
JP (1) JPH0892092A (hu)
AT (1) ATE203021T1 (hu)
AU (1) AU689885B2 (hu)
CA (1) CA2152432A1 (hu)
DE (2) DE4422237A1 (hu)
DK (1) DK0688771T3 (hu)
ES (1) ES2160649T3 (hu)
GR (1) GR3036532T3 (hu)
HK (1) HK1010107A1 (hu)
HU (1) HUT72600A (hu)
PT (1) PT688771E (hu)
SI (1) SI0688771T1 (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
PT2177517E (pt) * 1996-07-24 2011-11-10 Celgene Corp 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimida amino-substituída para redução dos níveis de tnf-alfa
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
ATE233753T1 (de) * 1997-11-18 2003-03-15 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3- yl)-isoindoline und ihre verwendung zur verminderung des tnfa spiegels
EP1357120A1 (en) * 1998-03-16 2003-10-29 Celgene Corporation 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines
US6673828B1 (en) 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
JP2002514578A (ja) * 1998-05-11 2002-05-21 エントレメッド インコーポレイテッド ２−フタルイミジノグルタル酸の類似体および血管新生の阻害剤としてのそれらの使用
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
AU757272B2 (en) * 1999-05-20 2003-02-13 Eu Biotech Development Ltd Optically active quinoline carboxylic acid derivatives with 7-pyrrolidine substituents causing optical activity and a process for the preparation thereof
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
ATE450529T1 (de) * 2001-02-27 2009-12-15 Governement Of The United Stat Analoga von thalidomid als angiogeneseinhibitoren
JP4943845B2 (ja) 2003-09-17 2012-05-30 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンティッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ サリドマイド類似体
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
CA2648216C (en) * 2006-04-13 2016-06-07 Michael Gutschow Tetrahalogenated compounds useful as inhibitors of angiogenesis
NO2683708T3 (hu) 2011-03-11 2018-03-31
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3705162A (en) * 1967-07-01 1972-12-05 Gruenenthal Chemie 4-phthalimidine glutarimides
DE3048663A1 (de) 1980-12-23 1982-07-22 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg Neue lactamverbindungen, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
DE3827093A1 (de) 1988-08-10 1990-02-15 Nattermann A & Cie Verfahren zur herstellung von hochreinem ebselen
AU1531492A (en) 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5382514A (en) * 1992-03-31 1995-01-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services In vivo angiogenesis assay
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis

Also Published As

Publication number Publication date
DK0688771T3 (da) 2001-09-17
CA2152432A1 (en) 1995-12-25
DE59509395D1 (de) 2001-08-16
JPH0892092A (ja) 1996-04-09
ATE203021T1 (de) 2001-07-15
AU689885B2 (en) 1998-04-09
AU2323095A (en) 1996-01-11
SI0688771T1 (en) 2001-10-31
DE4422237A1 (de) 1996-01-04
PT688771E (pt) 2001-11-30
EP0688771A1 (de) 1995-12-27
US6500845B1 (en) 2002-12-31
GR3036532T3 (en) 2001-12-31
EP0688771B1 (de) 2001-07-11
HK1010107A1 (en) 1999-06-11
HU9501801D0 (en) 1995-08-28
ES2160649T3 (es) 2001-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72600A (en) Lactam compounds, process for producing them and use them as pharmaceutically active ingredient
US7005438B2 (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives
JPH11510156A (ja) キノロン類およびその医療上の使用
US6417197B1 (en) Acylated n-hydroxy methyl thalidomide prodrugs with immunomodulator action
JPH11513021A (ja) キノロン類およびその医療上の使用
HU222120B1 (hu) Helyettesített imidazolidin-2,4-dion-vegyületek, felhasználásuk gyógyászati hatóanyagokként és eljárás előállításukra
JP4988841B2 (ja) 光学的に純粋なジヒドロピリミジン化合物類、及びウイルス性疾患の治療及び予防のための医薬調製のためのこれらの使用
AU1641592A (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
KR101131378B1 (ko) 치환된 디케토피페라진 및 옥시토신 길항제로서 그의 용도
US6110941A (en) Compounds analogous to thalidomide from the class comprising piperidine-2,6-diones
EA014101B1 (ru) Антагонист cd80
JP2002532470A (ja) パロキセチンマレイン酸塩の製法
WO1997009301A1 (fr) Derives de 2-acylaminobenzamide, preventif et remede contre des maladies causees par une surmultiplication des cellules vasculaires de l&#39;intima
JPH055829B2 (hu)
CA2251060C (en) Acylated n-hydroxy methyl thalidomide prodrugs with immunomodulator action
JPH0616633A (ja) １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル
JP3817261B2 (ja) １−［５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジンの新規結晶形
JP2634640B2 (ja) 縮環ジヒドロピリジン誘導体
JP2528899B2 (ja) ３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸エステル誘導体
JP2595931B2 (ja) ２，５−ピロリジンジオン誘導体及びその製法
JPH09501923A (ja) 薬剤としてのｎ−アルキル化された１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類の使用
CZ299808B6 (cs) Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)izoindoliny a jejich použití za úcelem snížení hladin TNFalfa
WO1997028125A1 (fr) Derives de dihydropyridine et compositions medicinales les contenant
MXPA98007998A (en) Acrylic prodrogas of n-hydroxymethyl talidomide with immunomodula activity
WO1995019360A1 (fr) Derive de thiazoline

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees