JPH08511540A - スピロ環およびその類似体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般構造式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₁はＣＯ−炭素数１〜３アルキル、シアノ、カルボキシ、カルボキシ炭素数１〜６アルキルエステル、カルボキサミド、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のメタンスルホンアミドおよびハロゲンよりなる群から選択され、Ｒ₂はケトまたはアルコールよりなる群から選択され、Ｒ₃はシアノを意味する］で示されるスピロ環の製造方法に関する。得られる化合物はクラスIII抗不整脈薬である。

Description

【発明の詳細な説明】 スピロ環およびその類似体の製造方法 発明の背景 一般構造式Ｉ： ［式中、Ｒ₁はＣＯ−炭素数１〜３アルキル等のアシル、シアノ、カルボキシ、 カルボキシ炭素数１〜６アルキルエステル、カルボキサミド、炭素数１〜６のア ルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のメタ ンスルホンアミドおよびハロゲンよりなる群から選択され、Ｒ₂はケトまたはア ルコールよりなる群から選択され、Ｒ₃はシアノを意味する］で示されるスピロ 環は、クラスIII抗不整脈薬である化合物である。 クラスIII抗不整脈薬はＶ_maxの著しい降下を伴わずに活動電位の持続時間の選 択的延長を引き起こす薬剤である。このクラ スに属する薬剤は多くない。ソタロールやアミオダロン等の例がクラスIII特性 を有することが示されてきた。ソタロールは、心臓機能低下を引き起こすクラス II効果をも有し、ある種の感受性の大きい患者には禁忌である。また、アミオダ ロンは副作用によって厳しく制約される。このクラスの薬剤は心室細動を予防す るのに効果的である。純粋なクラスIII薬剤は、その定義によれば、クラスＩ抗 不整脈薬に見られるように、活動電位伝導の抑制によって心筋機能低下や不整脈 を引き起こさない。 数多くの抗不整脈薬が文献に報告されており、例えば、以下の文献に開示され ている。 （１）欧州特許公開明細書第３９７，１２１−Ａ号、 （２）欧州特許公開明細書第３００，９０８−Ａ号、 （３）欧州特許第３０７，１２１号 （４）米国特許第４，６２９，７３９号、 （５）米国特許第４，５４４，６５４号、 （６）米国特許第４，７８８，１９６号、 （７）欧州特許出願第８８３０２５９７．５、 （８）欧州特許出願第８８３０２５９８．３、 （９）欧州特許出願第８８３０２２７０．９、 （１０）欧州特許出願第８８３０２６００．７、 （１１）欧州特許出願第８８３０２５９９．１、 （１２）欧州特許出願第８８３００９６２．３、 （１３）欧州特許出願第２３５，７５２、 （１４）ドイツ特許公開明細書第３６３３９７７−Ａ１号、 （１５）米国特許第４，８０４，６６２号、 （１６）米国特許第４，７９７，４０１号、 （１７）米国特許第４，８０６，５５５号、 （１８）米国特許第４，８０６，５３６号、 同様の構造からなる化合物が、第一製薬（株）の特公昭６３−６３５３３；ジ ャーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９ 、１３１５（１９７６）、バウアー（Ｂａｕｅｒ）ら；イオリオ（Ｉｏｒｉｏ） ら、Ｉｌ．Ｆａｒｍａｃｏ−Ｅｄ Ｓｃｉ．、３２、２１２〜２１９（１９７７ ）；ホウリハン（Ｈｏｕｌｉｈａｎ）ら、米国特許第３，６８６，１８６号；デ ービス（Ｄａｖｉｓ）ら、米国特許第４，４２０，４８５号；キーリー（Ｋｅａ ｌｅｙ）、米国特許第４，８１０，７９２号；およびパーハム（Ｐａｒｈａｍ） ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４１、２６２９（１９７６）において見い出される。前 記文献に開示された化合物のうち、抗不整脈薬活性を有するとされているものは ない。発明の概要 ４−ブロモフェニル酢酸と塩化オキサリルを反応させて、４−ブロモフェニル アセチルクロリドを生成し；（ａ）の４−ブロモフェニルアセチルクロリドと塩 化アルミニウムを反応させて、４−ブロモフェニルアセチルクロリドのアルミニ ウム付加塩を生成し；４−ブロモフェニルアセチルクロリドのアルミニウム付加 塩とエチレンガスを反応させて、式Ｘ： の６−ブロモ−β−テトラロンを生成し；式Ｘの６−ブロモ−β−テトラロンと 式XIのピペリドンケタールを反応させて、式XI： のピペリドンケタールを生成し；（＋）ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸との再 結晶によって式XIのピペリドンケタールを分割し；分割された式XIのピペリドン ケタールを脱臭素化およびシアノ化させ；式XIの分割されたピペリドンケタール を、水中、塩酸で加水分解して、式XII： の３−シアノ−５，６，８−ジヒドロ−７−ピペリドンナフタレンを生成し；式 VIのｐ−アニシジンと無水酢酸を反応させて、式VII： のＮ−アセチル−ｐ−アニシジンを生成し；式VIIのＮ−アセチル−ｐ−アニシ ジンと塩化アセチルを反応させ；（ｂ）の生成物と塩化アルミニウムを反応させ て、式VIIIの５−アセトアミド−２−ヒドロキシアセトフェノンを生成し；式VI IIの５−アセトアミド−２−ヒドロキシアセトフェノンと塩化水素を反応させて 、式VIIIの塩酸塩を生成し；式VIIIの塩酸塩と塩化メタンスルホニルを反応させ て、式Ｖ： のアセトフェノンメシレートを生成し；式Ｖのアセトフェノンメシレートと式IV のシアノピペリドンケトンを反応させて、 式II： の化合物を生成し；ＩＰＡの存在下、オキサザボリジンを用いて式IIの化合物を 還元する工程を順番に有してなることを特徴とする、式Ｉ： ［式中、Ｒ₁はＣＯ−炭素数１〜３アルキル等のアシル、シアノ、カルボキシ、 カルボキシ炭素数１〜６アルキルエステル、カルボキサミド、炭素数１〜６のア ルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のメタ ンスルホンアミドおよびハロゲンよりなる群から選択される］で示される化合物 の新規製造方法。この脱臭素化およびシアノ化のための新規方法はシアン化物イ オンの源としてのシアン化亜鉛を用いるものであり、驚くべきことに、この方法 でより大きい効率および収率が得られることが判明した。さらに、この新規方法 は、オキサザボロリジンボロヒドリドおよびジメチルスルフィドボロヒドリドを 用いた、１〜３当量のイソプロパノールを含有する塩化メチレン中での芳香族ケ トンの還元を含む。 式Ｉの化合物は４工程の合成を経て調製される。工程１では、以下の反応式に 従ってシアノピペリドンケトン中間体が合成される。 次に工程２では、５−スルフォンアミド化合物の合成を示す以下の一般反応式 を用いて適当な２−ヒドロキシアセトフェノンを合成する。 工程３では、以下のように、２−ヒドロキシアセトフェノン とシアノピペリドンケトンとの反応によってスピロ環化（spirocyclization）が 起こる。 工程４の結果、ケトスピロ環がアルコールに還元される。これは、以下の反応 工程によって達成される。 他のより易溶性のシアン化物を使用せず、Ｚｎ（ＣＮ）₂を使用した結果、脱 臭素化およびシアン化の収率が予想以上に高くなる。また、還元処理中に補助溶 剤としてイソプロパノールを用いる結果、思いがけなく高い立体選択性が得られ る。発明の詳説 本発明は、一般構造式Ｉ： ［式中、Ｒ₁はＣＯ−炭素数１〜３アルキル等のアシル、シアノ、カルボキシ、 カルボキシ炭素数１〜６アルキルエステル、カルボキサミド、炭素数１〜６のア ルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のメタ ンスルホンアミドおよびハロゲンよりなる群から選択され、Ｒ₂はケトまたはア ルコールよりなる群から選択され、Ｒ₃はシアノを意味する］で示されるスピロ 環の製造方法に関し、得られる化合物はクラスIII抗不整脈薬である。 式Ｉの化合物は４工程の合成を経て調製される。工程１では、以下の反応式に 従ってシアノピペリドンケトン中間体が合成される。 ６−ブロモ−β−テトラロンは、窒素下、４−ブロモフェニル酢酸を塩化メチ レンおよびジメチルホルムアミドに溶解することによって合成される。塩化オキ サリルを加え、混合物を窒素加圧雰囲気下で撹拌すると、典型的には９９％を超 える収率で４−ブロモフェニルアセチルクロリドが生成した。 エチレン付加反応は、まずＡｌＣｌ₃と酸塩化物を反応させてアルミニウム付 加塩を生成した後、エチレンガスを添加することによって達成される。出発材料 が約２％残る（ＨＰＬＣによる）程度になるまで付加および閉環反応を進行させ る。次に、冷たい（０℃）水を添加して反応を停止する。 次に、酢酸およびＳＴＡＢ（トリアセトキシボロヒドリドナトリウム）の存在 下、塩化メチレンおよびトルエン中で６−ブロモ−β−テトラロンとピペリドン エチレンケタールを反応させる。一般に、この反応では約８５％の収率が得られ る。ブロムアミンケタールの（＋）ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を生成し て、アセトニトリルおよび水から立体異性体を再結晶させる。 好ましい実施態様では、この新規な方法を用いて、Ｎ−｛１’−（６−シアノ −１，２，３，４−テトラヒドロ−２（Ｒ）− ナフタレン）−３，４−ジヒドロ−４（Ｒ）−ヒドロキシスピロ（２Ｈ−１−ベ ンゾピラン−２）−４’−ピペラジン］−６−イルを生成させる。 他の実施態様では、本発明は、アリール化合物の脱ハロゲンおよびシアン化方 法に関する。臭化物は、触媒量のパラジウム（０）の存在下、シアン化亜鉛を用 いて思いがけない効率でシアン化物に変換される。アリールシアン化反応中での パラジウム（０）触媒の使用は文献に見られるが、該反応は、典型的には、シア ン化用基質としてヨウ化アリールまたはトリフレートを用いる。臭化アリールは シアン化に対して実質的に反応性が小さいことが知られている（例えば、ケイ・ タカギら、ビュレテイン・ケミカル・ソサイエテイ・ジャパン（ＢｕｌｌＣｈｅ ｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ）、１９９１、６４、１１１８参照）。 シアン化カリウムおよびパラジウム（０）を用いたブロモアミンケタールの変 換を行う試みでは、生成物が僅かしか形成せずまたは全く形成しない。補助溶媒 としてのアルミナの添加も効果がない。次に、シアン化亜鉛を用いてパラジウム （０）触媒と共に反応を行うと、９０〜９５％の収率での変換が得 られた。また、驚くべきことに、僅か０．６モル当量のシアン化亜鉛で反応を終 了させ得ることが認められ、このことはシアン残基が二つとも亜鉛から移動する ことを示す。 前述と同様にして、この方法を用いてヨウ化アリールをシアノ化した。ヨウ化 アリールのシアノ化は、対応する臭化アリールよりも急激に起こることが示され た。 工程２では、５−スルホンアミド化合物の合成を示す以下の一般反応式を用い て、適当な２−ヒドロキシアセトフェノンを合成する。 当業者には理解されるように、ここでは塩化メシルを用いて 反応を例で例示する。 工程３では、２−ヒドロキシアセトフェノンとシアノピペリドンケトンとの反 応によってスピロ環化が以下のように起こる。 工程４では、ケトスピロ環がアルコールに還元される。これは、以下の反応工 程によって達成される。 ケトンのキラル還元には種々の方法があるが［例えば、ブイ・ケイ・シング、 （Ｖ．Ｋ．Ｓｉｎｇｈ）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９９２、６０ ５〜６１７の総説参照］、オキサザボロリジン（ＯＡＢ）試薬［イー・ジェイ・ コーリー（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル ・ソサイエテイー、１９８７、１０９、５５５１〜５５５３；同誌、１９８７、 １０９、７９２５〜７９２６；エス・イツノら、ジャーナル・オブ・オーガニッ ク・ケミストリー、１９８４、４９、５５５〜５５７；およびＢｕｌｌ．Ｃｈｅ ｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、１９８７、６０、３９５］は立体選択性の良好な安定な 試薬（米国特許第５，０３９，８０２号参照）を提供する。さらに、この方法の 改善が、ブラックロック（Ｂｌａｃｋｌｏｃｋ）らに対して発行された米国特許 第５，０３９，８０２号および同第５，１８９，１７７号に開示された。 ケトンを１モル当量のボランメチルスルフィドで処理すると、安定な１：１ボ ランアミン錯体が得られ、これはＮＭＲによって単離／特性決定できた。この錯 体を０．５モルのＯＡＢ・ＢＨ₃で処理すると、所望のアルコールへの変換を完 結でき る。しかし，この反応の立体選択性は期待よりもかなり低かった（９２％）。 このことをさらに調べるため、０．６〜０．７当量のＯＡＢ・ＢＨ₃を用いて 表１に示すモデルケトンの還元について研究した。立体選択性を増大させる目的 の第２の実験では、１当量の三級アミン（トリエチルアミン）の存在下、１．２ 〜約１．５当量のＯＡＢ−ＢＨ₃試薬を用いてこれらのモデルケトンの不斉還元 を２回行った。表１に示す結果は、１当量のトリエチルアミンの添加によって還 元の鏡像選択性が著しく増すことを示す。 アセトフェノンおよびトリエチルアミンとＯＡＢ−ＢＨ₃を反応させ、モノア ルコキシボラントリエチルアミン錯体の形成を室温でＮＭＲにより研究した。Ｎ ＭＲを用いてアセトンとＯＡＢ・ＢＨ₃の−８０℃での反応をモニターすると、 １つの水素化物イオンが非常に急速に移動することが認められ、その 結果、−８０℃でまったく安定なモノイソプロポキシボランオキサザボロリジン 錯体（１：１付加物）が得られた。すなわち、反応中間体を含まないモノアルコ キシボランまたはモノアルコキシボランオキサボロリジン錯体をトリエチルアミ ンで捕捉することにより、不斉還元の鏡像選択性が著しく改善される。 同様に、これらの還元の鏡像選択性は、表２に示すようにイソプロパノール（ ＩＰＡ）を反応混合物に添加することによって予想以上に改善される。ＴＥＡま たはＩＰＡの添加によるこれらの還元の鏡像選択性の増大は前例がない。アルコ ールとボランの反応はよく知られている。これはイソプロパノール等のアルコー ルの使用は避けるべきだとされているが、実際には表２に示すように、鏡像選択 性が改良されるのである。 実施例 以下、実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、添付の請求の範囲に記載の 本発明を制限するものでない。 実施例１ ６−ハロ−β−テトラロンの合成 ６−ブロモ−β−テトラロンの調製方法は以下の通りである。反応容器に４８ ．０ｇの４−ブロモフェニル酢酸、次いで４８０ｍＬの塩化メチレンを仕込んだ 。該容器に窒素を吹き込みながら、これらを撹拌して、透明なコハク色溶液を得 た。次に、該溶液に０．３５９ｍＬのＤＭＦを一度に添加した。 窒素加圧下（吹き込みなし）、２２．０ｍＬの塩化オキサリルを６時間かけてこ の透明なコハク色溶液に滴下した。添加中、水性混合物から酸性気体が発生した 。塩化オキサリルの添加終了後１．５時間まで、気体発生が続いた。反応溶液は 透明な黄色に変色し、窒素加圧下でゆっくりと撹拌しながら、さらに１４〜１８ 時間熟成した。４−ブロモフェニル酢酸から４−ブロモフェニルアセチルクロリ ドへの変換率は、典型的には、９９％（ＮＭＲ）よりも高い。 熟成に引き続いて、反応溶液を０℃に冷却した。３２．７４ｇの三塩化アルミ ニウムを透明な黄色溶液に数回に分けて入れると、添加中に温度が一時的に３〜 ４℃上昇した。添加後、反応混合物は茶色溶液であった。 ８℃で循環するように設定された外部冷却ジャケットを備えた密閉されたオー トクレーブ中でエチレン添加を行った。エチレン添加前の容器内部温度は１０〜 １２℃であった。１５００ｒｐｍで撹拌しながら５ｐｓｉの一定圧でエチレンを 添加すると、５〜１０℃の初期発熱が生じた。ガス流量計によるエチレン吸収は 、最初は非常に急激であるが、この初期サージングの 後、ほぼ終了するまで急速に減少する。温度はエチレン消費にほぼ応じて低下し 、最終的にはその基準値に戻る。ＬＣによって反応をモニターし、残留する出発 材料の量が許容限界（典型的には２Ａ％未満）にあることを確認する。 茶色の反応混合物（窒素下）を０〜２℃に冷却した後、急撹拌しながら等容量 の冷水（０℃）中にゆっくり入れて停止する。溶液温度が１０℃未満にとどまる ように停止速度をコントロールする。停止後、２相溶液を勢い良く撹拌し、停止 中に形成するエマルジョンを破壊するために室温まで暖める。２つの層を分離す ると、上部の透明な無色の水性相（ｐＨ約２）および下部のほぼ透明な黄色の有 機相が得られる。２相間の界面には、少量の灰色固体が懸濁しているのが普通で ある。固体を水性層側に維持しながら、該層を分離し、水性層を少量の塩化メチ レン（全溶液容量の約２０％）で洗浄する。洗浄物を有機相に添加し、不溶粒子 を除去するため、合した溶液を濾過する。生成物である６−ブロモ−β−テトラ ロンの収率は平均約８９％である。粗生成物溶液は透明な黄色であり、それを実 施例２に直接送る。 実施例２ ブロモアミンケタールの調製 実施例１で調製された６−ブロモ−β−テトラロンを含有する塩化メチレン溶 液（２３０ｍＬ）を全容量で８０ｍＬに濃縮した。ピペリドンエチレンケタール （９．４ｍＬ、１．０５モル当量）を添加し、デイーン・スターク・トラップを 用いて１．５時間水を共沸除去しながら混合物を加熱還流した。水分除去後に得 られた溶液を分析したが、出発材料は認められなかった。 次に、混合物を容量１００ｍＬまで真空中で濃縮した。無水テトラヒドロフラ ン（水分量＜７５μｇ／ｍｌ、１５０ｍＬ）を添加した後、酢酸（１０ｍＬ、２ ．５モル当量）および １９．２ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ）を添加した。 ＳＴＡＢを添加する間、多少の発熱を伴うのが普通である。 次に、バッチを４５℃に１６時間加熱した。この期間の後、ＨＰＬＣ分析によ り出発材料が残っていないことが示された。混合物を室温に冷却し、１００ｍＬ の氷水に注入した。次に、１００ｍＬのＭＴＢＥを添加し、混合物を５分撹拌し た。炭酸ナトリウム水溶液を用いて混合物のｐＨを８．０に調整した。次に、溶 液を１００ｍＬに濃縮した。１００ｍＬのアセトニトリルを添加し、容量が７５ ｍＬになるまで濃縮処理を続行した。存在するすべてのトルエンが排除されるこ とが絶対であるため、この濃縮処理を２度繰り返した。 濃縮された溶液をアセトニトリルを用いて全容量４００ｍＬまで希釈し、５０ ℃に加熱した。（＋）ジ−ｐ−トリル酒石酸（２６．９ｇ）を５０ｍＬのアセト ニトリルに溶解し、添加した。次に、バッチを５０℃で１０分熟成し、３０分か けて２０℃に冷却した。２０℃で３時間熟成した後、混合物を濾過し、ケーキを ７５ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。ケーキを実施例３で使用した。 ブロモアミンケタールの（＋）ジ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を生成すること によって、鏡像対を分割した。これは、５％の水分を含有するアセトニトリル６ ３０ｍＬ中、酒石酸塩１８．０ｇを混合することによって達成した。得られたス ラリーを加熱還流して（約７８℃）、僅かに白濁したままの薄橙色の溶液を得た 。還流下で５分後、熱を除去し、窒素雰囲気下で溶液を室温まで冷却した。酒石 酸塩は５３〜５０℃で結晶化し始めた。得られたスラリーを２１℃で４時間熟成 した。酒石酸塩を濾別し、ケーキを１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。該 塩を一夜乾燥させた。 第２の再結晶において、１５．７３ｇの酒石酸塩を５％の水分を含有するアセ トニトリル５５０ｍＬ中に懸濁させ、加熱還流して、透明であるが僅かに淡黄色 の溶液を得た。溶液を室温まで冷却すると、熱い６５〜６０℃の溶液の時から酒 石酸塩が結晶化した。得られたスラリーを一夜熟成した。該塩を濾別し、ケーキ を１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、風乾した。 酒石酸塩を１５０ｍＬのＭＴＢＥ中に懸濁させることによって中和した。酒石 酸塩の懸濁液を１０．８ｇの炭酸ナトリウムを含有する１２５ｍＬの水溶液で処 理した。混合物を１５分撹 拌し、層を分離させた。ＭＴＢＥを５０ｍＬの水で１回洗浄した。 この時点で、ＭＴＢＥ溶液は僅かに白濁した。ＭＴＢＥ相を真空中で濃縮して 溶媒を６０ｍＬのＮＭＰに変換した。ＨＰＬＣ定量によると、このブロモアミン ケタール／ＮＭＰ溶液は１１．９０ｇのブロモアミンケタールを含有していた。 実施例３ シアノ化処理 ２２８ｍｇの酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）とトリフェニルホスフィン （１．２０ｇ）（Ｐｈ₃Ｐ）を２０ｍＬのＮＭＰ中で合することによって触媒を 調製した。得られた溶液を真空脱気し、窒素を通じた。溶液を５０℃で３０分加 熱した後、１．５２ｍＬのジエチル亜鉛（Ｅｔ₂Ｚｎ）を添加した。得られた明 るい黄色の溶液を５０℃で３０分加熱した。 ＮＭＰ中、ブロモアミンケタール溶液（前の工程から得られた）を真空脱気し 、窒素を通じた。脱気した溶液をカニューレを介して５０℃の触媒溶液に移し、 ５０℃で１０分熟成した。固体添加漏斗を用いて不活性雰囲気を維持し、溶液を ２．１９ｇのシアン化亜鉛（Ｚｎ（ＣＮ）₂）で処理した。得られた黄色の溶液 をシアン化亜鉛と共に８０℃で４時間加熱した。その後の研究によって、反応は ７０〜１００℃の温度ならば進行することが実証された（出発材料の消失をＨＰ ＬＣによって調べ、反応を監視した）。 反応混合物を５０ｍＬのトルエンで希釈し、濾過した。濾過した溶液を、１９ ℃の１５％（ｖ／ｖ）濃水酸化アンモニウム水溶液（１２５ｍＬ）およびトルエ ン７５ｍＬの急速撹拌混合物に加えると、温度は３０℃に上昇した。室温まで冷 却しながら混合物を１時間撹拌した。層を分離し、有機層を７５ｍＬの水および ７５ｍＬのブラインで洗浄した。定量的ＨＰＬＣ分析によると、このトルエン溶 液は９．１４ｇのシアノアミンケタールを含有していた。これは収率９０．６％ である。 脱ケタールは以下のようにして行った。 シアノアミンケタールを含有するトルエン溶液を２５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで 抽出した。シアノアミンケタールの１ＮＨＣｌ溶液を５０ｍＬのトルエンで洗浄 し、濾過した。濾過した溶液を８９０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで希釈し（濃度１ｇ／ １２５ｍＬ）、９５℃で２時間加熱した。（反応はＨＰＬＣによってモニターし 、終了時、典型的には０．２〜０．４面積％の出発材料が残留していた）。溶液 を室温まで冷却し、５０％の水酸化ナトリウム溶液ていを添加して、混合物をｐ Ｈ８．５〜９．０にした。添加の間、外部冷却によって温度を約２５℃未満に維 持した。得られた濃い白色のスラリーを室温で１時間熟成した。生成物を濾別し 、ケーキを２００ｍＬの水で洗浄した。窒素を吹き込みながらシアノアミンラク トンを４０℃で真空乾燥して、７．５ｇのシアノアミンケトン（収率９６％）を 黄褐色の固体として得た。 実施例４ ２−ヒドロキシ−５−メタンスルホンアミドアセトフェノンの調製 ５−置換−２−ヒドロキシアミドをｐ−アニシジンから調製する。１００ｇの ｐ−アニシドを含有した懸濁液を３５０ｍＬのテトラヒドロフラン（１ｍＬ当た り３００μＬ以下のＫＦ分量）中で調製した。氷浴を用いて温度を３０℃未満に 維持しながら、全体で７７ｍＬの無水酢酸をゆっくりと添加した。反応を２５℃ で１．５〜２時間熟成し、Ｃ−８カラムでの流速１．５ｍＬ／分、アセトニトリ ル、水およびリン酸からなる直線状溶媒勾配（比率は最初に２０：８０：０．１ ％、１０分後 に３５：６５：０．１）のＨＰＬＣ分析で監視した。２５４ｎｍに固定された紫 外線検出器を用いた。 撹拌しながら反応混合物を７５０ｍＬのヘキサンにゆっくりと添加し、３０〜 ４５分熟成した。固体を濾過し、真空中で一夜乾燥して、１２２．７５ｇの綿毛 状の薄紫色固体であるＮ−アセチル−ｐ−アニシジンを得た。 フリーデル・クラフツ反応を用いてＮ−アセチル−ｐ−アニシジンから５−ア セトアミド−２−ヒドロキシアセトフェノンを調製した。Ｎ−アセチル−ｐ−ア ニシジン（２０ｇ）の塩化メチレン（２００ｍＬ、１ｍＬ当たり１００μＬ以下 のＫＦ水分量）中溶液に、全体で３０ｍＬの塩化アセチルを一度に添加した。溶 液を加熱還流し（〜３５℃）、その時点でＮ−アセチル−ｐ−アニシジンが完全 に溶解した。混合物を３０℃に冷却し、５４．９ｇの塩化アルミニウムを３０分 かけて少しずつ添加した。塩化アルミニウムを添加する間、温度を３５℃未満に 維持した。添加を完了した後、混合物を４〜５時間還流し、反応完結をＨＰＬＣ でモニターした。使用したＨＰＬＣ条件は、オクチルシランカラム、アセトニト リル：水：リン酸（２０：８０：０．１）の流速が１．５ｍＬ／分であった。次 に、反応 混合物を２０〜２５℃に冷却し、バッチ温度を１５℃未満に維持しながら０〜２ ℃の水４２４ｍＬ中にゆっくりと入れて反応停止した。停止混合物を１５〜３０ 分撹拌し、濾過した。黄緑色の固体を２５ｍＬずつの水で２回洗浄し、真空中で 一夜乾燥して、１５．７ｇの黄緑色の固体を得、それをＨＰＬＣによって分析す ると、純度９９％以上の５−アセトアミド−２−ヒドロキシアセトフェノンであ ることが示された。 ５−アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノンの塩酸塩を生成するため、２０ｇ の５−アセトアミド−２−ヒドロキシアセトフェノンを１７０ｍＬの９５％エタ ノール中に懸濁させた。この懸濁液に、６２．２ｍＬの６Ｎ塩酸（水溶液）を急 速に添加し、溶液を加熱還流した。混合物を１２時間還流し、反応完結をＨＰＬ Ｃにより確認した。ＨＰＬＣ分析（オクチルシランカラム、流速１．５ｍＬ／分 、アセトニトリル：水：リン酸（２０：８０：０．１）の移動相）を用いて反応 器をモニターした。２５４ｎｍに設定した紫外線検知器を用いた。 混合物を冷却し、真空中で最終容量８０ｍＬまで濃縮した。真空濃縮中、生成 物は沈殿し始める。次に、混合物を２０〜２５℃で１時間撹拌し、濾過した。ケ ーキを４０ｍＬのアセト ニトリルで洗浄し、真空中４０℃で１６時間乾燥させた。この処理により、１５ ｇの銀青色の固体である５−アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン塩酸塩を得 た。 ５ｇの５−アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノンを含有する懸濁液を８０ｍ ＬのＴＨＦ中で調製した。この懸濁液を０〜５℃に冷却し、５．２ｍＬのピリジ ンを一度に添加した。撹拌しながら、２．２ｍＬの塩化メタンスルホニルを３０ 分かけて添加した。この添加の間、温度を０〜５℃に維持した。バッチを少なく とも１５分以上かけて２０〜２５℃に加温し、室温で６〜１０時間熟成した。オ クタルシランカラムを有するＨＰＬＣ流速１．５ｍＬ／分、アセトニトリル、水 およびリン酸からなる直線状勾配システム（比率が最初に２０：８０：０．１で 、１０分後に３５：６５：０．１）により反応を監視した。２５４ｎｍで紫外線 検出器を用いた。 反応混合物を６０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機層を分離した。有 機層を真空中で容量４５ｍＬに濃縮した。１５０ｍＬのヘキサンを６０分かけて 滴下し、混合物をさらに６０分撹拌すると、Ｎ−メシルヒドロキシアセトフェノ ンの沈殿が開始した。固体を濾過し、１５ｍＬのヘキサンで洗浄し、 真空中で乾燥した。この処理により、４．６ｇの綿毛状の黄白色固体が得られ、 Ｎ−メシルヒドロキシアセトフェノンであると同定された。 実施例５ ５００ｍＬの三つ口丸底フラスコをセプタで密閉し、窒素加圧入口および熱電 対を取り付けた。電磁撹拌棒をフラスコに入れ、フラスコに６０ｍＬのメタノー ルを仕込んだ。シリンジを用いて２．００ｍＬのピロリジンをメタノールに急速 添加すると、２〜４℃の発熱があった。次に、４．００ｇのＮ−メシルヒドロキ シアセトフェノンを約１〜２分かけて少しずつ ピロリジン／メタノールに添加した。この添加後に１〜２℃の温度低下が観察さ れるとともに、赤橙色の溶液が得られた。４．００ｇのシアノアミンケトンをこ の溶液に一度に添加し、溶液を橙色のスラリーに変化させた。この混合物を環境 温度（１８〜２２℃）で２３〜２６時間熟成した。この熟成処理の間、約２〜３ 時間後、スラリーは暗茶色になり、未溶解の固体は観察されなかった。 溶液の定性分析によって反応の完了を確認した後、反応容器に６０ｍＬの均圧 添加漏斗を取り付けた。漏斗に２４ｍＬのイソプロパノール中１．０１Ｎ ＨＣ ｌを仕込んだ。環境温度で、このＨＣｌ溶液を撹拌中の茶色の反応溶液に急速滴 下すると、僅かに（２〜３℃）発熱して溶液の上方空間中に小さい白色の「スモ ーク（ｓｍｏｋｅ）」を生じた。この第１の添加が終了した後、反応溶液は緑茶 色であった。この溶液を４０℃に加熱した。さらに２４ｍＬのイソプロパノール 中１．０１Ｎ ＨＣｌを添加漏斗に仕込み、前述と同様にして４０℃で溶液に添 加した。第２の添加中には、発熱はほとんどなく、「スモーク」も生じなかった 。 緑茶色の溶液をさらに６０℃に加熱した。溶液を加熱する間 にスピロ環ＨＣｌの結晶化が生じる。得られた黄褐色のスラリーを６０℃で１時 間保持した後、熱源を取り除き、スラリーを環境温度にまで冷却する。スラリー を約１８〜２０℃で１２〜１８時間熟成する。熟成後、スラリーを濾過し、黄色 のケーキを２５ｍＬのメタノールで洗浄する。ケーキを真空中で１２〜１６時間 風乾する。定量ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９６重量％であることが示され た。 実施例６ ケトンのアルコールへの還元 Ｌ−７０２，９５８（１６．８６ｇ、０．０３２モル）の塩化メチレン（３０ ０ｍＬ）中スラリーに、２０〜２５℃で５％炭酸水素ナトリウム溶液を添加した 。混合物を６０分撹拌して、沈降させた。層を分離し、有機層を半飽和ブライン （１６３ｍＬ）で洗浄した。次に、塩化メチレン溶液を５．０６ｇのダルコＫＢ を用いて２０℃で３時間処理した。濾過してカーボンを除去し、ケーキを塩化メ チレン（３００ｍＬ）で洗浄した。 カーボン処理により、数種（２〜３）の後期溶離不純物の レベルが減少した。 遊離塩基の塩化メチレン溶液を常圧蒸留によって最終容量２７８ｍＬまで濃縮 したものは、１３．９ｇのケトンを遊離塩基として含有していた。 カールフィッシャー法を用いての溶液の水分量は、処理前に５０μｇ／ｍＬ未 満であるべきである。５０μｇ／ｍＬより多いときには、無水塩化メチレンを添 加し留去して、バッチを共沸脱水する。 この時点で、遊離塩基の純度は、典型的には、９９Ａ％以下である。 イソプロパノール（２．２ｍＬ、０．０３１モル）を添加し、混合物を−１８ ℃（±２℃）に冷却した。イソプロパノールの使用量は約１〜３モル当量である 。反応は約−２０〜＋２０℃で行う。オキサザボロリジン・ＢＨ₃錯体（０．８ ９ｇ、０．０３１モル）を固体として一度に添加し、混合物を−１８℃（±２℃ ）で２５分撹拌した後、３５分かけて１８℃に加温した。１８℃で４５分後のＨ ＰＬＣおよびＴＬＣ分析により、出発材料が消費したことが示された。（ゾルバ ックス（商標名）Ｒｘ−Ｃ８カラムおよびＣＨ₃ＣＮ：水：０．１％Ｈ₃ＰＯ₄ アイソクラチック５０：５０のアイソクラチック移動相を用いてＨＰＬＣ分析を 行った。流速は１．０ｍＬ／分であり、２２０ｎｍで紫外検出を行った。） メタノール（２４５ｍＬ、ＫＦ＜５０μｇ／ｍＬ）を添加し、混合物を１８℃ で３０分撹拌した。メタノールを添加した結果、Ｈ₂遊離が生じた。 次に、バッチを加熱して、メチルスルフィド（沸点３８℃）、塩化メチレンお よびホウ酸トリメチル（沸点５３〜５８℃）を留去した。さらにメタノール（２ ５０ｍＬ）を添加し、最後にアミンボラン錯体を分解するためにバッチを６３〜 ６５℃で３５分加熱した。 アミンボロン錯体を分解した後、ＨＰＬＣおよび／またはＴＬＣ分析を行った 。ＨＰＬＣ分析は前述の条件を用いて行った。 最終容量は１００ｍＬであった。アセトニトリル（１００ｍＬ）を２０〜２５ ℃で添加し、真空蒸留を行って容量７０ｍＬとした。 蒸留中の温度は２５〜３５℃であるべきである。温度が低すぎると、メタノー ル溶媒和アルコール遊離塩基は結晶化する。 さらにアセトニトリル（１００ｍＬ）を添加し、最終容量７０ｍＬとなるまで 蒸留を続けた。 ＮＭＲ分析により、ＭｅＯＨが除去されたことが示された。 バッチをアセトニトリルで全容量１１０ｍＬに希釈し、水（１５０ｍＬ）を２ ０℃でゆっくりと（〜１．５時間）添加した。 全容量の水の３０％を入れ、播種した後、残りの水を添加する前に得られたス ラリーを約３０分熟成するのがベストである。結晶化の最適化により、収率およ び純度がアセトニトリルと水の比率に対して感受的であることが示された。最後 の水添加での母液のカール・フィッシャー水分測定は、約６０〜６２％の水分を 示すべきである。 水分が低すぎると（すなわち、６０％未満）、収率は低下する（すなわち、１ ０％以上損失）。水分が高すぎると（すなわち、６２％超）、純度が低くなる。 １２時間熟成した後、生成物を濾過し、アセトニトリル／水（１：２、２５ｍ Ｌ）で洗浄し、通気しながら１２時間乾燥して、１４．５ｇの白色固体（９２％ ）を得た。 生成物を水和物（水分１２％）として単離した。ＨＰＬＣ分 析により、典型的に、生成物の純度が９８Ａ％以上であることが示された。キラ ル分析により、典型的に、約９８％ｅｅであることが示される。 遊離塩基を２０℃でアセトニトリル（１１６ｍＬ）に溶解し、１．５時間かけ て水をゆっくりと添加する。 前述のように、約３０％の水を入れ、播種した後、残りの水を入れる前にスラ リーを約３０分熟成するのがベストである。 スラリーを２０℃で１２時間熟成し、濾過した。ケーキをアセトニトリル：水 （１：２、２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１３．０５ｇ（９０％）のアル コール性遊離塩基を得た。 生成物は、典型的には、純度９９Ａ％以上であり、キラル純度は９８．５％以 上を示した。以下の条件下、ＨＰＬＣを用いて最終生成物を分析した。 １）マッチェリー・ナーゲル・ヌクレオシル（Ｍａｃｈｅｒ ＣＮ：Ｈ₂Ｏ：０．１％Ｈ₃ＰＯ₄勾配＝１５：８５→４０：６０（２０分）→９ ０：１０（３０分）、１．０μＬ／分、２２０ｎｍ ２）ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）、Ｒｘ−Ｃ８、ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ：０．１ ％Ｈ₃ＰＯ₄勾配＝１５：８５→５０：５０（２５分） キラル分析は以下のものを用いて行う。 ウォータースμ−ボンダパック（Ｂｏｎｄａｐａｋ）Ｃ１８；ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ ：Ｈ₃ＰＯ₄、１．２５ｍＬ／分、２２０ｎｍ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 デズモンド，リチヤード アメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 08807、ブリツジウオーター、フエアフイ ールド・ロード・1197 (72)発明者 シー，ヤオ−ジユン アメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 08820、エデイスン、デルウツド・ロー ド・69 (72)発明者 チエーン，デービツド・エム アメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 07733、ホームデル、スウイート・ブライ アー・レイン・29 (72)発明者 バーホーブン，トーマス・アール アメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 07016、クランフオード、ブルーミングデ イル・アベニユー・19

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．オキサザボロリジンを用いて式IIの化合物を還元する工程を有してなるこ とを特徴とする、式Ｉ： ［式中、Ｒ₁はＣＯ−炭素数１〜３アルキル、シアノ、カルボキシ、カルボキシ 炭素数１〜６アルキルエステル、カルボキサミド、炭素数１〜６のアルキルスル フィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のメタンスルホン アミドお よびハロゲンよりなる群から選択される］で示されるスピロ環の製造方法。 ２．Ｒ₁がメタンスルホンアミドである請求項１記載の方法。 ３．オキサザボロリジンボランおよびジメチルスルフィドボランを用いて、式 IIの化合物を式Ｉの化合物に還元する請求項１記載の方法。 ４．１〜３モル当量のイソプロパノールを含有する塩化メチレン中で還元を行 う請求項３記載の方法。 ５．約−２０〜＋２０℃で還元を行う請求項４記載の方法。 ６．式IIIの置換アセトフェノンと式IVのシアノピペリドンケトンを反応させ て式II： の化合物を生成する工程と、その後のオキサザボロリジンを用いて式IIの化合物 を還元する工程とを有してなることを特徴とする式Ｉ： ［式中、Ｒ₁はＣＯ−炭素数１〜３アルキル、シアノ、カルボキシ、カルボキシ 炭素数１〜６アルキルエステル、カルボキサミド、炭素数１〜６のアルキルスル フィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のメタンスルホン アミドおよびハロゲンよりなる群から選択される］で示される化合物を製造する ための請求項１記載の方法。 ７．（ａ）式VIのｐ−アニシジンと無水酢酸を反応させて、式VIIのＮ−アセ チル−ｐ−アニシジンを生成し；、 （ｂ）式VIIのＮ−アセチル−ｐ−アニシジンと塩化アセチル を反応させ； （ｃ）（ｂ）の生成物と塩化アルミニウムを反応させて、式VIIIの５−アセト アミド−２−ヒドロキシアセトフェノンを生成し； （ｄ）式VIIIの５−アセトアミド−２−ヒドロキシアセトフェノンと塩化水素 を反応させて、式VIIIの塩酸塩を生成し； （ｅ）式VIIIの塩酸塩と塩化メタンスルホニルを反応させて、式Ｖ： のアセトフェノンメシレートを生成し； （ｆ）式Ｖのアセトフェノンメシレートと式IVのシアノピペリドンケトンを反 応させて、式II： の化合物を生成し； （ｇ）ＩＰＡとオキサザボロリジンを用いて、式IIの化合物を還元する工程 を順番に有してなることを特徴とする式Ｉ： ［式中、Ｒ₁はメタンスルホンアミドである］で示される化合物の製造方法。 ８．（ａ）４−ブロモフェニル酢酸と塩化オキサリルを反応させて、４−ブロ モフェニルアセチルクロリドを生成し； （ｂ）（ａ）の４−ブロモフェニルアセチルクロリドと塩化 アルミニウムを反応させて、４−ブロモフェニルアセチルクロリドのアルミニウ ム付加塩を生成し； （ｃ）４−ブロモフェニルアセチルクロリドのアルミニウム付加塩とエチレン ガスを反応させて、式Ｘ： の６−ブロモ−β−テトラロンを生成し； （ｄ）式Ｘの６−ブロモ−β−テトラロンと式XIのピペリドンケタールを反応 させて、式XI： のピペリドンケタールを生成し； （ｅ）（＋）ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸との再結晶によって式XIのピペ リドンケタールを分割し； （ｆ）分割された式XIのピペリドンケタールを脱臭素化およびシアノ化させ； （ｇ）式XIの分割されたピペリドンケタールを、水中、塩酸で加水分解して、 式XII： の３−シアノ−５，６，８−ジヒドロ−７−ピペリドンナフタレンを生成し； （ｈ）式VIのｐ−アニシジンと無水酢酸を反応させて、式VII：のＮ−アセチ ル−ｐ−アニシジンを生成し； （ｉ）式VIIのＮ−アセチル−ｐ−アニシジンと塩化アセチルを反応させ； （ｊ）（ｂ）の生成物と塩化アルミニウムを反応させて、式VIIIの５−アセト アミド−２−ヒドロキシアセトフェノンを生成し； （ｋ）式VIIIの５−アセトアミド−２−ヒドロキシアセトフェ ノンと塩化水素を反応させて、式VIIIの塩酸塩を生成し； （１）式VIIIの塩酸塩と塩化メタンスルホニルを反応させて、式Ｖ： のアセトフェノンメシレートを生成し； （ｍ）式Ｖのアセトフェノンメシレートと式IVのシアノピペリドンケトンを反 応させて、式II： の化合物を生成し； （ｎ）オキサザボロリジンを用いて式IIの化合物を還元する工程 を順番に有してなることを特徴とする、式Ｉ： ［式中、Ｒ₁はメタンスルホンアミドである］で示される化合物の製造方法。 ９．シアン化亜鉛を用いて式XI： で示される分割ピペリドンケタールの脱臭素化およびシアノ化反応を行う請求項 ８記載の方法。 １０．パラジウム（０）触媒の存在下、シアン化亜鉛を用いて、式XIの分割ピ ペリドンケタールの脱臭素化およびシアノ化反応を行う請求項９記載の方法。 １１．脱酸素ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン中で脱臭素化 およびシアノ化反応を行う請求項１０記載の方法。 １２．約７０〜１００℃で脱臭素化およびシアノ化反応を行う請求項１１記載 の方法。