JPH0637515B2 - 17β アルカノイル 3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−1−エン類の新規な製造方法 - Google Patents
17β アルカノイル 3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−1−エン類の新規な製造方法Info
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- JPH0637515B2 JPH0637515B2 JP3241556A JP24155691A JPH0637515B2 JP H0637515 B2 JPH0637515 B2 JP H0637515B2 JP 3241556 A JP3241556 A JP 3241556A JP 24155691 A JP24155691 A JP 24155691A JP H0637515 B2 JPH0637515 B2 JP H0637515B2
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- androst
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【0001】17β−ケト−3−オキソ−4−アザ−5
α−アンドロスト−1−エンステロイドは、良性前立腺
肥大(BPH)処置剤として当該技術で知られている。
ヨーロッパ公開第0155096号および米国特許第
4,220,775号および同第4,377,584号
(全てMerk&Co.,Inc. に譲渡された)参照。その合成経
路もSynthesis 、1980年11月号、第878−89
0頁およびHelv.Chim.Acta、第69巻(1986年)、
第228−235頁に記載されている。
α−アンドロスト−1−エンステロイドは、良性前立腺
肥大(BPH)処置剤として当該技術で知られている。
ヨーロッパ公開第0155096号および米国特許第
4,220,775号および同第4,377,584号
(全てMerk&Co.,Inc. に譲渡された)参照。その合成経
路もSynthesis 、1980年11月号、第878−89
0頁およびHelv.Chim.Acta、第69巻(1986年)、
第228−235頁に記載されている。
【0002】17β−ケトアンドロステノンの一般合成
経路はグリニャール反応を含む。たとえば、17β−チ
オピリジルエステル(文献、Rasmusson らのJ.Med.Che
m. 、第29巻、第11号、第2298−2315頁参
照)または17β−イミダゾリド(文献Rasmusson らの
J.Med.Chem. 、第29巻、第11号、第2298−23
15頁参照)を適当なグリニャール試薬と反応させて、
17β−ケト誘導体を製造できる。しかし、一般に、こ
れらの中間物は著しく反応性で、特別な取扱を必要と
し、精製困難な中間生成物を生じる。
経路はグリニャール反応を含む。たとえば、17β−チ
オピリジルエステル(文献、Rasmusson らのJ.Med.Che
m. 、第29巻、第11号、第2298−2315頁参
照)または17β−イミダゾリド(文献Rasmusson らの
J.Med.Chem. 、第29巻、第11号、第2298−23
15頁参照)を適当なグリニャール試薬と反応させて、
17β−ケト誘導体を製造できる。しかし、一般に、こ
れらの中間物は著しく反応性で、特別な取扱を必要と
し、精製困難な中間生成物を生じる。
【0003】便利なまた比較的安い製造費のために、こ
れらの物質の製造に使われる共通の経路はグリニャール
反応を経るものであり、この場合相当するチオピリジル
エステルまたはイミダゾリドよりも比較的安定なアンド
ロステノン−17β−カルボン酸アルキルエステルたと
えばメチルエステルをグリニャール試薬たとえばイソブ
チルマグネシウムブロミドと反応させる。しかし、望む
生成物ケトンはグリニャール試薬とさらに反応し、望ま
しくない第二級、第三級アルコールを生成する事実のた
めに、収率は適度でたとえば30〜60%である。この
状況は一般にプロセス中形成する不純物、たとえば第二
級、第三級アルコールのクロマトグラフィー分離を必要
とし、大規模で商業上実用的でない。
れらの物質の製造に使われる共通の経路はグリニャール
反応を経るものであり、この場合相当するチオピリジル
エステルまたはイミダゾリドよりも比較的安定なアンド
ロステノン−17β−カルボン酸アルキルエステルたと
えばメチルエステルをグリニャール試薬たとえばイソブ
チルマグネシウムブロミドと反応させる。しかし、望む
生成物ケトンはグリニャール試薬とさらに反応し、望ま
しくない第二級、第三級アルコールを生成する事実のた
めに、収率は適度でたとえば30〜60%である。この
状況は一般にプロセス中形成する不純物、たとえば第二
級、第三級アルコールのクロマトグラフィー分離を必要
とし、大規模で商業上実用的でない。
【0004】当該業界で望まれることは、時間をついや
し費用のかかる精製操作を含まない比較的便利で高収率
の方法である。本発明者らは、ヘキサメチルジシラザン
(HMDS)の新規な存在下で標準的なグリニャール反
応を行うことにより、3−オキソ−4−アザ−5α−ア
ンドロスト−1−エンの17β−C3 −C10ケトンを好
収率で製造できることを見出した。
し費用のかかる精製操作を含まない比較的便利で高収率
の方法である。本発明者らは、ヘキサメチルジシラザン
(HMDS)の新規な存在下で標準的なグリニャール反
応を行うことにより、3−オキソ−4−アザ−5α−ア
ンドロスト−1−エンの17β−C3 −C10ケトンを好
収率で製造できることを見出した。
【0005】本発明により、構造式
【化5】 の化合物と、式RMgXのグリニャール試薬を、無水不
活性有機溶剤中で−5〜65℃の範囲の温度で、ヘキサ
メチルジシラザンの存在下で、十分な時間接触させ、次
の式
活性有機溶剤中で−5〜65℃の範囲の温度で、ヘキサ
メチルジシラザンの存在下で、十分な時間接触させ、次
の式
【化6】 の化合物IIを生成する(式中、RはC3 −C10直鎖また
は枝分れアルキルであり、Xはヨウ素、臭素または塩素
である)ことからなる化合物IIの製法が提供される。
は枝分れアルキルであり、Xはヨウ素、臭素または塩素
である)ことからなる化合物IIの製法が提供される。
【0006】本発明は、次の図式により容易に理解でき
る。
る。
【化7】 ヘキサメチルジシラザンはマグネシウムアミド塩基とし
て、はじめに生成するケトンのエノール化を促進して、
中間物IIeを形成し、そこでグリニャール試薬とさらに
反応して望ましくない第二級、第三級アルコールを生成
することを抑制すると考えられる。
て、はじめに生成するケトンのエノール化を促進して、
中間物IIeを形成し、そこでグリニャール試薬とさらに
反応して望ましくない第二級、第三級アルコールを生成
することを抑制すると考えられる。
【0007】ここで「Δ1 −アザエステル」と呼ぶ原料
メチルエステルIは既知であり、Rasmusson らの米国特
許第4,377,584号(ここで引用文献として組み
込む)の操作により入手できる。
メチルエステルIは既知であり、Rasmusson らの米国特
許第4,377,584号(ここで引用文献として組み
込む)の操作により入手できる。
【0008】グリニャール試薬、RMgXは入手でき、
当該技術の標準的方法によって、たとえばRXとマグネ
シウム金属とを無水ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどの中で反応させて製造できる。
当該技術の標準的方法によって、たとえばRXとマグネ
シウム金属とを無水ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどの中で反応させて製造できる。
【0009】R基はC3 −C10直線状または枝分れアル
キル基であり、たとえばメチル、エチル、イソプロピ
ル、イソブチル、sec−ブチル、インペンチル、イソ
ヘキシル、t−オクチル、n−デシルなどである。Xは
臭素、塩素またはヨウ素から選ばれるハロゲンである。
キル基であり、たとえばメチル、エチル、イソプロピ
ル、イソブチル、sec−ブチル、インペンチル、イソ
ヘキシル、t−オクチル、n−デシルなどである。Xは
臭素、塩素またはヨウ素から選ばれるハロゲンである。
【0010】ヘキサメチルジシラザン(CH3 )3 Si
NHSi(CH3 )3 は商業上入手できる。この試薬を
約1:3:10のΔ1 −アザエステル:グリニャール試
薬:HMDSのモル比で使用される。
NHSi(CH3 )3 は商業上入手できる。この試薬を
約1:3:10のΔ1 −アザエステル:グリニャール試
薬:HMDSのモル比で使用される。
【0011】一般に、まずマグネシウムを無水溶剤、た
とえばTHFに室温で不活性雰囲気たとえば乾燥窒素下
に加え、次にC3 −C10ハロゲン化アルキルを加えて、
グリニャール試薬を形成する。生成したグリニャール試
薬を、次に同一溶剤中のΔ1 −アザエステルとHMDS
の懸濁液に約−5〜65℃で、好ましくは−5〜10℃
で、かきまぜ冷却下に加える。
とえばTHFに室温で不活性雰囲気たとえば乾燥窒素下
に加え、次にC3 −C10ハロゲン化アルキルを加えて、
グリニャール試薬を形成する。生成したグリニャール試
薬を、次に同一溶剤中のΔ1 −アザエステルとHMDS
の懸濁液に約−5〜65℃で、好ましくは−5〜10℃
で、かきまぜ冷却下に加える。
【0012】一般に、得られた溶液を不活性雰囲気下に
室温で約1〜2時間かきまぜ、ついで10〜12時間還
流加熱する。処理は常法であり、反応混合物を希薄水性
酸、たとえば2N HClに入れて反応を止め、水性層
を分離し、有機層から生成物を結晶化させる。17β−
枝分れアルキルケトンの収率は70〜90%の範囲であ
る。
室温で約1〜2時間かきまぜ、ついで10〜12時間還
流加熱する。処理は常法であり、反応混合物を希薄水性
酸、たとえば2N HClに入れて反応を止め、水性層
を分離し、有機層から生成物を結晶化させる。17β−
枝分れアルキルケトンの収率は70〜90%の範囲であ
る。
【0013】この方法に有用な溶剤としては、標準グリ
ニャール溶剤、たとえばC4 −C6の線状、枝分れまた
は環状エーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどを含
む。
ニャール溶剤、たとえばC4 −C6の線状、枝分れまた
は環状エーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどを含
む。
【0014】次の実施例は例示のためのみのものであ
り、本発明の範囲または精神を限定するものではない。実施例1 イソブチルマグネシウムブロミド 頂部攪拌機、窒素流入口、125ml滴下漏斗を備えた三
ツ口1リットルフラスコに、マグネシウム金属12.0
g、無水THF225mlを仕込んだ。20℃のこの混合
物に、臭化イソブチル(初期仕込:5ml、合計仕込:4
9.3ml、0.450mol )を加えた。初期時間後、温
度は40〜43℃に上った。温度が降下しはじめたら、
40〜43℃の温度を維持する速度で臭化イソブチルを
加えた。臭化イソブチルの添加終了後、温度を40℃に
12時間保ち、次に中等半融ガラス漏斗で40℃で濾過
し、残存マグネシウムを除いた。
り、本発明の範囲または精神を限定するものではない。実施例1 イソブチルマグネシウムブロミド 頂部攪拌機、窒素流入口、125ml滴下漏斗を備えた三
ツ口1リットルフラスコに、マグネシウム金属12.0
g、無水THF225mlを仕込んだ。20℃のこの混合
物に、臭化イソブチル(初期仕込:5ml、合計仕込:4
9.3ml、0.450mol )を加えた。初期時間後、温
度は40〜43℃に上った。温度が降下しはじめたら、
40〜43℃の温度を維持する速度で臭化イソブチルを
加えた。臭化イソブチルの添加終了後、温度を40℃に
12時間保ち、次に中等半融ガラス漏斗で40℃で濾過
し、残存マグネシウムを除いた。
【0015】グリニャール反応
【化8】 頂部攪拌機、窒素流入口、還流冷却器を備えた三ツ口1
リットルフラスコに、無水テトラヒドロフラン220m
l、Δ1 −アザエステル(I)10.0gを入れた。系
を3回、排気と窒素充填をした。ヘキサメチルジシラザ
ン(HMDS)(19.1ml、90.0mmol)を加え、
スラリーを−5℃に冷した。無水テトラヒドロフラン中
のイソブチルマグネシウムブロミド溶液(232ml、
1.30M)を、内部温度が10℃を越えないような速
度で加えた。混合物を20〜25℃で1時間加温し、1
2時間還流加熱し、次に0℃に冷し、内部温度を20℃
以下に保ちながら、つめたい(0℃の)2N HCl
(200ml)中で反応を止めた。混合物を25℃に加温
し、1時間攪拌した。1時間の沈降後、層を分離し、懸
濁生成物を含む上部有機層を常圧蒸留で100mlに濃縮
した。20℃に冷却後、白色結晶性生成物を濾過で単離
し、THF40mlで洗い、4時間吸引乾燥し、相当する
第二級アルコールを0.5%以下に含む23−メチル−
4−アザ−5α−21−ノルコル−1−エン−3,20
−ジオン9.41g(85.5%収率)を得た。粗製生
成物(5.20g)を40℃で酢酸(208ml)に溶か
した。この溶液を10〜20μ半融ガラス漏斗で濾過
し、機械攪拌機、真空/窒素アダプターを備えた1リッ
トル三ツ口フラスコに濾過し、酢酸10mlで2回漏斗を
洗った。温度を40℃に保った。水(400ml)を30
分で加え、得られた溶液を20℃に冷し、濾過前1夜ね
かした。ケーキを酢酸/水50:50(30ml)で洗っ
た。濾過漏斗上で予め乾燥後、固体を70〜80℃(窒
素掃引)で36時間乾燥し、Δ1 −アザエステル(I)
から84.4%の総収率で表題の生成物4.99gを得
た。
リットルフラスコに、無水テトラヒドロフラン220m
l、Δ1 −アザエステル(I)10.0gを入れた。系
を3回、排気と窒素充填をした。ヘキサメチルジシラザ
ン(HMDS)(19.1ml、90.0mmol)を加え、
スラリーを−5℃に冷した。無水テトラヒドロフラン中
のイソブチルマグネシウムブロミド溶液(232ml、
1.30M)を、内部温度が10℃を越えないような速
度で加えた。混合物を20〜25℃で1時間加温し、1
2時間還流加熱し、次に0℃に冷し、内部温度を20℃
以下に保ちながら、つめたい(0℃の)2N HCl
(200ml)中で反応を止めた。混合物を25℃に加温
し、1時間攪拌した。1時間の沈降後、層を分離し、懸
濁生成物を含む上部有機層を常圧蒸留で100mlに濃縮
した。20℃に冷却後、白色結晶性生成物を濾過で単離
し、THF40mlで洗い、4時間吸引乾燥し、相当する
第二級アルコールを0.5%以下に含む23−メチル−
4−アザ−5α−21−ノルコル−1−エン−3,20
−ジオン9.41g(85.5%収率)を得た。粗製生
成物(5.20g)を40℃で酢酸(208ml)に溶か
した。この溶液を10〜20μ半融ガラス漏斗で濾過
し、機械攪拌機、真空/窒素アダプターを備えた1リッ
トル三ツ口フラスコに濾過し、酢酸10mlで2回漏斗を
洗った。温度を40℃に保った。水(400ml)を30
分で加え、得られた溶液を20℃に冷し、濾過前1夜ね
かした。ケーキを酢酸/水50:50(30ml)で洗っ
た。濾過漏斗上で予め乾燥後、固体を70〜80℃(窒
素掃引)で36時間乾燥し、Δ1 −アザエステル(I)
から84.4%の総収率で表題の生成物4.99gを得
た。
【0016】HPLC カラム:Du Pont Zorbax Phenyl、25cm×4.6m
m、 溶剤:50%H2 O(0.1%H3 PO4 、1.0%C
H3 CN)、50%CH3 CN 流量:2ml/分 波長:210nm 試料容量:10μl 検出器:LDC Spectro Mouitor 1204A、 AUFS=0.05 保持時間:Δ1 −アザエステル(I) 5.54分 ケトン(II)(R=イソブチル)10.27分 第二級アルコール 6.52分 7.52分 第三級アルコール 26.08分
m、 溶剤:50%H2 O(0.1%H3 PO4 、1.0%C
H3 CN)、50%CH3 CN 流量:2ml/分 波長:210nm 試料容量:10μl 検出器:LDC Spectro Mouitor 1204A、 AUFS=0.05 保持時間:Δ1 −アザエステル(I) 5.54分 ケトン(II)(R=イソブチル)10.27分 第二級アルコール 6.52分 7.52分 第三級アルコール 26.08分
【0017】分析管理 HPLC:面積%=99.5 TLC:4不純分、各々0.5%以下 旋光度:〔α〕405 =+164.1°(25℃、C=1
酢酸) 色:1.7(C=1、酢酸) HMDSの不在で上記反応を実施すると、78%純度の
ものが得られ(HMDS存在では93%純度)、生成す
る第二級アルコール5%(HMDSの使用では1%)、
第三級アルコール15%(HMDSの使用では3%)を
除去するために、単離精製中時間のかかるクロマトグラ
フィー工程を必要とする。
酢酸) 色:1.7(C=1、酢酸) HMDSの不在で上記反応を実施すると、78%純度の
ものが得られ(HMDS存在では93%純度)、生成す
る第二級アルコール5%(HMDSの使用では1%)、
第三級アルコール15%(HMDSの使用では3%)を
除去するために、単離精製中時間のかかるクロマトグラ
フィー工程を必要とする。
Claims (6)
- 【請求項1】 式: 【化1】 の化合物と式:RMgXのグリニャール試薬とを、無水
不活性有機溶剤中で−5〜65℃の範囲の温度で、ヘキ
サメチルジシラザンの存在下で、十分な時間接触させ、
次の式: 【化2】 の化合物IIを生成する(式中、RはC3 −C10アルキル
であり、Xはヨウ素、臭素または塩素である)ことから
なる化合物IIの製造方法。 - 【請求項2】 Rがイソブチルである請求項1の方法。
- 【請求項3】 Xが臭素である請求項1の方法。
- 【請求項4】 溶剤がC4 −C6 の線状、枝分れ状また
は環状エーテルである請求項1の方法。 - 【請求項5】 温度が−5〜10℃の範囲である請求項
1の方法。 - 【請求項6】 式: 【化3】 の化合物と式:RMgXのグリニャール試薬とを、無水
不活性有機溶剤中で−5〜10℃の範囲の温度で、ヘキ
サメチルジシラザンの存在下で、十分な時間接触させ、
次の式: 【化4】 の化合物2を生成する(式中、RはC3 枝分れ状アルキ
ルであり、Xはヨウ素、臭素または塩素である)ことか
らなる化合物2の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US587299 | 1990-09-24 | ||
US07/587,299 US5061803A (en) | 1990-09-24 | 1990-09-24 | Process for making 17-beta alkanoyl 3-oxo-4-aza-5-α-androst-1-enes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04297490A JPH04297490A (ja) | 1992-10-21 |
JPH0637515B2 true JPH0637515B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=24349233
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3241556A Expired - Lifetime JPH0637515B2 (ja) | 1990-09-24 | 1991-09-20 | 17β アルカノイル 3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスト−1−エン類の新規な製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5061803A (ja) |
EP (1) | EP0478068A3 (ja) |
JP (1) | JPH0637515B2 (ja) |
CA (1) | CA2050821A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2118222T3 (es) * | 1991-12-20 | 1998-09-16 | Glaxo Wellcome Inc | Inhibidores de 5-alfa-testosterona reductasa. |
WO1993023053A1 (en) * | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Endorecherche Inc. | INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE ACTIVITY |
GB9213901D0 (en) * | 1992-06-30 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
US5302589A (en) * | 1992-08-07 | 1994-04-12 | Glaxo, Inc. | Heterocyclic inhibitors of 5-α-testosterone reductase |
TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
US5543589A (en) * | 1994-05-23 | 1996-08-06 | International Business Machines Corporation | Touchpad with dual sensor that simplifies scanning |
US5521336A (en) * | 1994-05-23 | 1996-05-28 | International Business Machines Corporation | Simplified digital pad sensor |
US5470976A (en) * | 1994-09-07 | 1995-11-28 | Merck & Co., Inc. | Process for the stereoselective reduction of steroid enelactams |
US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
US5656613A (en) * | 1995-01-04 | 1997-08-12 | Merck & Co., Inc. | Treatment of hyperandrogenic conditions |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4377584A (en) * | 1978-04-13 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors |
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