JPH08509212A - ４−アリールイソインドール鎮痛薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】 ４−アリールイソインドール鎮痛薬 関連出願 これは１９９３年３月２６日出願の出願番号３８，５７１の一部継続出願であ る、１９９３年６月２９日出願の出願番号９９，９６５の一部継続出願である。 本発明は鎮痛薬に関する。さらに特定的に、本発明は鎮痛活性を有する４−ア リール（オクタヒドロ又はヘキサヒドロ）−１Ｈ−イソインドール類に関する。発明の背景 臨床実践で今日用いられている鎮痛薬は限られた効率、制限的副作用又は両方 に悩まされている。アスピリン及びイブプロフェンなどの非−ステロイド抗炎症 薬は重症の痛みを処置できず、胃腸の副作用を起こす。アヘン剤（モルホリン、 コデイン又はメペリジン）は重症の痛みを処置できるが耽溺傾向があり（ｓｕｂ ｊｅｃｔ ｔｏ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）、便秘及び呼吸低 下を起こす。 Ｒｏｒｅｒ−Ｒｈｏｎｅ Ｐｏｌｅｎｃのフランス特許８９１５４０７は化合 物： を開示している。生物学的利用性は記載されていない。 Ｒｈｏｎｅ Ｐｏｌｅｎｃのヨーロッパ特許番号４３０７７１は化合物： を開示している。サブスタンスＰ拮抗薬としての生物学的利用性が開示されてい る。 Ｃｉｂａ−Ｇｉｅｇｙは化合物： を公に開示した。しかしこの化合物に関して生物学的活性は記載されておらず、 鎮痛薬としての利用に関するその適性は未知である。 Ｃｉｇａｎｅｋの米国特許番号５，２１６，０１８は式： ［式中、Ｒ²及びＲ³は多くの他の置換基の中から独立してフェニルであることが 開示されている］ のイソインドールを開示している。これらの化合物は生理的又は薬物性精神病の 処置に、及び抗運動異常薬として有用であることが開示されている。発明の概略 本発明は、それらの精製立体異性体及び製薬学的に許容し得る塩を含む式： ［式中、 であり、 Ｒ^a1はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル（ここで置換 基はＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はパーハロである）、Ｃ_1-4アルコキシ、置 換Ｃ_1-4アルコキシ（ここで置換基はパーフルオロである）、Ｃ_1-4アルキルチオ 、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル アミノ、ジＣ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルス ルフィニル、フェニル、フェニルチオ、Ｃ_1-4アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4 アシル及びベンゾイルからなる群より選ばれ、 Ｒ^a2はハロゲン又はＣ_1-4アルキルからなる群より選ばれ、 Ｒ^bは５−、６−又は７−位置換であり、水素及びＣ_1-4アルキルから成る群より 選ばれ、 Ｒ^cは水素、Ｃ_1-4アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル（ここで置換基は１つ又は２つ のフェニル基あるいはジＣ_1-4アルキルアミノである）、Ｃ_1-4アルケニル、ベン ジル、Ｃ_1-6シクロアルキルメチル及びＣ_1-6シクロアルキルからなる群より選ば れ、 但し、イソインドール環には０又は１つの不飽和結合があり、立体異性体は： ａ）３ａβ、４β、７ａαジアステレオマーであり、その時二重結合が５−及 び６−位炭素又は６−及び７−位炭素を結合しており； ｂ）３ａβ、４α、７ａα又は３ａβ、４α、７ａβジアステレオマーであり 、その時二重結合は５−及び６−位炭素を結合しており；そして ｃ）３ａβ、４β、７ａβジアステレオマーであり、その時二重結合は６−及 び７−位炭素を結合している］ の、鎮痛活性を有する新規なオクタヒドロ又はヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインド ール類に関する。発明の詳細な記述 式（Ｉ）の化合物は６つのジアステレオマーに分類される： ここでＲ^a、Ｒ^b及びＲ^cは上記の定義の通りである。特に他に指示がなければ、 本明細書の構造は描かれている立体異性体をラセミ混合物として示す。 式（Ｉ）の化合物の製造は２段階合成案、及びそれに続く保護基が除去される 最終段階において行うことができる。第１合成段階の目的は、芯となる４−アリ ール（オクタヒドロ又はヘキサヒドロ）−１Ｈ−イソインドールの所望の立体異 性体の製造である。第２合成段階の目的は、芯となる４−アリール（オクタヒド ロ又はヘキサヒドロ）−１Ｈ−イソインドールを所望のＲ^a、Ｒ^b及びＲ^c置換基 を用いて置換することである（ここでＲ^aはＲ^a1及びＲ^a2の両方を言うために一 般的に用いられる）。もちろん当該技術分野における熟練者は、２つの目的が必 ずしも分離され得ないことがすぐにわかるであろう。第１の筋書の場合、所望の Ｒ^a、Ｒ^b及びＲ^cが芯となる４−アリール（オクタヒドロ又はヘキサヒドロ）− １Ｈ−イソインドール合成のための出発材料上で置換される第２合成段階が最初 に行われ、変化なしで合成がやり通される。第２の筋書は、合成を通じて保護基 が用いられ、その後除去されることを除いて第１の筋書と同じである。第３の筋 書の場合、置換基前駆体が芯となる４−アリール（オクタヒドロ又はヘキサヒド ロ）−１−イソインドールのための出発材料又は中間体のいずれかに付加され、 芯となる化合物の形成の後に所望のＲ^a、Ｒ^bびＲ^c換基に仕上げられる。第４の 筋書の場合、芯となる４−アリール（オクタヒドロ又はヘキサヒドロ）−１Ｈ− イソインドール上の適したＲ^a、Ｒ^b及びＲ^c置換基がそれ自身で他のそのような 置換基にさらに仕上げられる。かくして芯となる４−アリール（オクタヒドロ又 はヘキサヒドロ）−１Ｈ−イソインドール及びその上 の適した置換基の製造という別の目的を有する２つの合成段階は順に、又は同時 に行われる。 フローシートＡＡからＡＥは芯となる４−アリール（オクタヒドロ又はヘキサ ヒドロ）−１Ｈ−イソインドールの製造のための第１合成段階を示す。各フロー シートにおいて、アリールがフェニルである場合を例示する。式Ｉの芯となる化 合物は３つの立体中心を有し、結局、２³又は８つの立体異性体を有し、それは ４つのジアステレオマーを含む。本発明は４つのジアステレオマーのそれぞれに おける生物学的活性を議論する。かくしてフローシートＡＡからＡＥは４つのジ アステレオマーのそれぞれを製造することができる合成を示す。以下は示されて いるそれぞれの方法で用いられる化学に関する説明である。 ＡＡ：ジアステレオマー１及び３の合成 フロー案ＡＡのジアステレオマー１及び３は、ピリジン又は置換ピリジン及び トランス−シンナモイルクロリド又は置換トランス−シンナモイルクロリドを含 む普通に入手できる出発材料から得られる。もちろんフェニルでなくピリジン又 はチオフェンを有する同等の酸クロリド又は置換酸クロリドをフローシートＡＡ において出発材料ＡＡ３として用い、所望のオクタヒドロ又はヘキサヒドロ−１ Ｈ−イソインドールの４−位にこれらの代わりとなるアリール部分を得ることが できる。フェニル含有トランス−ケイ皮酸を用いた本明細書の説明は、単に例示 のためである。第１段階で、ピリジンがＲ^cＩ、すなわちヨウ化ベンジル、ヨウ 化メチル、ヨウ化エチルなどとの反応によりヨウダイド塩を形成してＮ−置換ピ リジニウム塩ＡＡ１に変換される。続いてピリジニウム塩ＡＡ１は、ＴＨＦなど の適した溶媒中のナトリウムアルミニウムハイドライド 又はリチウムアルミニウムハイドライドの懸濁液中で還流することにより開環さ れ、シス−ジエニルアミンＡＡ２を形成する。得られるシス−ジエニルアミンＡ Ａ２ はピリジン出発材料上のＲ^aの位置に依存して炭素１〜５のいずれかにおい て置換されていることができる。１−又は２−Ｒ^a置換である化合物ＡＡ２は、 式Ｉの化合物とならないので、標準的方法によりこの時点で簡単に分離すること ができる。続いてシス−アミンＡＡ２をトランス−シンナモイルクロリド又は置 換トランス−シンナモイルクロリドＡＡ３を用いてアシル化し、ジエン／ジエノ フィルＡＡ４を形成する。このアシル化はＴＨＦなどの適した溶媒中で、例えば ＮａＯＨなどの塩基を用い、場合により加熱して行うことができる。ジエン／ジ エノフィルＡＡ４は分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応により閉環され、２環状 化合物ＡＡ５及びＡＡ６の混合物を与えることができる。フローシートＡＡによ り、異性体ＡＡ６が主である。分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は高沸点有機 溶媒中でジエン／ジエノフィルＡＡ４を単に加熱することにより行うのが好まし い。適した高沸点有機溶媒は８０〜２５０℃の温度範囲で沸騰し、例えばトルエ ン、キシレン及びジクロロベンゼンを含む。反応は加圧装置において比較的低沸 点の溶媒を用いても行うことができる。反応は１００〜１８０℃の温度範囲で常 圧下で行うのが好ましい。２環状化合物ＡＡ５及びＡＡ６は連続的に水添及び水 素化物還元され、それぞれ４−フェニル（オクタヒドロ又はヘキサヒドロ）−１ Ｈ−イソインドール１及び３を与える。水添はＲａｎｅｙニッケル上で、又はパ ラジウム、白金、ロジウム又はニッケルなどの貴金属上で、熱を用いて、又は用 いずに、及び大気圧から１０００ｐｓｉまでの圧力において行うことができる。 Ｒ^aがニトロの場合、水添 はルテニウム上で行うのが好ましい。ハイドライド還元はＴＨＦなどの適した有 機溶媒中で還元剤を用いて行われる。適した還元剤にはリチウムアルミニウムハ イドライド、ナトリウムジエチルアルミニウムハイドライド、ボラン−メチルス ルフィド及びボラン−ＴＨＦが含まれる。２環状化合物ＡＡ５及びＡＡ６はハイ ドライド還元に供され、それぞれデルタ−６，７イソインドール１及び３を与え る。このハイドライド還元の場合、適した還元剤にはリチウムアルミニウムハイ ドライド及びナトリウムジエチルアルミニウムハイドライドが含まれる。 ＡＢ：ジアステレオマー１及び３の合成 フロー案ＡＢのジアステレオマー１及び３は、Ｒ^c−アミノエタノール、トラ ンス−シンナモイルクロリド又は置換トランス−シンナモイルクロリド及びアリ リデントリフェニルホスホランを含む普通に入手できる出発材料から得られる。 もちろんフェニルでなくピリジン又はチオフェンを有する同等の酸クロリド又は 置換酸クロリドをフローシートＡＢにおいて出発材料ＡＢ２として用い、所望の オクタヒドロ又はヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドールの４−位にこれらの代わ りとなるアリール部分を得ることができる。フェニル含有トランス−ケイ皮酸を 用いた本明細書の説明は、単に例示のためである。第１段階で、アミノアルコー ルＡＢ１はトランス−シンナモイルクロリド又は置換トランス−シンナモイルク ロリドＡＢ２を用いてアシル化され、ヒドロキシアミドＡＢ３を形成する。この アシル化はＴＨＦなどの適した溶媒中で、例えばＮａＯＨなどの塩基を用い、場 合により加熱して行うことができる。ヒドロキシアミドＡＢ３はＳｗｅｒｎ酸化 により対応するアルドヒドＡＢ４に変換される。この酸化はメチレンクロリド中 で−７０℃〜室温において、オキザリルクロリド−ジメチルスルホキシド−ジエ チルアミンを用いて行うことができる。フローシートＡＢの次の段階においてア ルデヒドＡＢ４とアリリデントリフェニルホスホランＡＢ５の反応はジエンＡＢ ６ を与える。アリリデントリフェニルホスホランは溶液中でアリルトリフェニル ホスホニウムハライド及び塩基から生成される。ハロゲン塩、トリルトリフェニ ルホスホニウムブロミドはトリフェニルホスフィン及びトリルブロミドの混合物 から、数日放置すると形成される。塩素塩も有用であり、塩素及び臭素の両方の ハロゲン塩は市場で入手できる。Ｗｉｔ ｔｉｇ反応はエーテル性溶媒などの適した有機溶媒中で行われ、塩は十分に強い 塩基を加えることにより脱ハロゲン化水素され、反応性アリリデントリフェニル ホスホランＡＢ５を与える。適した塩基にはフェニルリチウム又はＮａＮ［Ｓｉ （ＣＨ₃）₃］₂が含まれる。ジエンにおいてシス及びトランスの両方の、目的と するジエン／ジエノフィルＡＢ６は、混合物を室温から終夜放置すると製造され 、付加物トリフェニルホスフィンオキシド及び金属塩を分離する。ジエン／ジエ ノフィルＡＢ６は分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応により閉環され、２環状化 合物ＡＢ７及びＡＢ８の混合物を与える。分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は 高沸点有機溶媒中でジエン／ジエノフィルＡＡ６を単に加熱することにより行う のが好ましい。適した高沸点有機溶媒は８０〜２５０℃の温度範囲で沸騰し、例 えばトルエン、キシレン及びジクロロベンゼンを含む。反応は加圧装置において 比較的低沸点の溶媒を用いても行うことができる。反応は１００〜１８０℃の温 度範囲で常圧下で行うのが好ましい。２環状化合物ＡＡ７及びＡＡ８は連続的に 水添及び水素化物還元され、それぞれ４−フェニル−１Ｈ−イソインドール３及 び１を与える。水添はＲａｎｅｙニッケル上で、又はパラジウム、白金、ロジウ ム又はニッケルなどの貴金属上で、熱を用いて、又は用いずに、及び大気圧から １０００ｐｓｉまでの圧力において行うことができる。Ｒ^aがニトロの場合、水 添はルテニウム上で行うのが好ましい。ハイドライド還元はＴＨＦなどの適した 有機溶媒中で還元剤を用いて行われる。適した還元剤にはリチウムアルミニウム ハイドライド、ナトリウムジエチルアルミニウムハイドライド、ボラン−メチル スルフィド及びボラン−ＴＨＦが含まれる。２環状化合物ＡＡ７及びＡＡ８はハ イドライド還元に供され、それぞれ デルタ−６，７イソインドール３及び１を与える。このハイドライド還元の場合 、適した還元剤にはリチウムアルミニウムハイドライド及びナトリウムジエチル アルミニウムハイドライドが含まれる。 ＡＣ：ジアステレオマー１及び３の合成 フロー案ＡＣのジアステレオマー１及び３は、トランス−シンナモイルクロリ ド又は置換トランス−シンナモイルクロリド及びトランス−２，４−ペンタジエ ン酸又は置換トラスン−２，４−ペンタジエン酸を含む普通に入手できる出発材 料から得られる。もちろんフェニルでなくピリジン又はチオフェンを有する同等 の酸クロリド又は置換酸クロリドをフローシートＡＣにおいて出発材料ＡＣ５と して用い、所望のオクタヒドロ又はヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドールの４− 位にこれらの代わりとなるアリール部分を得ることができる。フェニル含有トラ ンス−ケイ皮酸を用いた本明細書の説明は、単に例示のためである。第１段階で 、トラスン−ジエン酸ＡＣ１が溶媒中でハイドライド還元剤を用い、対応するア ルコールＡＣ２に還元される。化合物ＡＣ１は市場で得られるか、又は当該技術 分野における熟練者により容易に製造される。本明細書の所望の化合物を製造す るために、化合物ＡＣ１のＲ^bは３−、４−又は５−位置換基である。適した還 元剤にはリチウムアルミニウムハイドライド（ＬＡＨ）及びナトリウムジエチル アルミニウムハイドライドが含まれる。挙げられた還元剤と共に用いるのが好ま しい溶媒はエーテル性溶媒である。続いてトランス−ジエニルカルビノールＡＣ ２ は、Ｚ^aがホルミル又はハロメチル、即ちクロロメチル、ブロモメチル又はヨ ウドメチルであるトランス−ジエンＡＣ３に酸化又はハロゲン化される。アルコ ールからアルデヒドへの酸化は周知である。この場合、酸化法の選択において、 酸化がアルコールに作用するのに十分に激しいが、ジエンも酸化されるほど激し くないように注意しなければならない。本明細書において２つの二者択一的な方 法が示されている。１つの変法の場合、 トランス−ジエニルカルビノールＡＣ２を、ハロカーボン溶媒中で三酸化クロム とピリジンにより形成される錯体と反応させ、Ｚ^aをホルミルとして高収率で与 える。過剰の試薬、すなわち錯体を用いると、この酸化は室温で数分〜数時間以 内に完了する。適した試薬にはピリジニウムクロメート及びピリジニウムクロロ クロメートが含まれる。第２の変法において、二酸化マンガンがトランス−ジエ ニルカルビノールＡＣ２中に存在するようなアリルヒドロキシルをアルデヒドに 酸化することは周知である。この酸化は室温で、トルエンなどの不活性有機溶媒 中において、高収率で進行する。トランス−ジエニルカルビノールをＺ^aがハロ メチルであるトランス−ジエンに変換する型のハロゲン化も周知である。ヒドロ キシアルカン類又はヒドロキシアルケン類はリンに基づくハロゲン化剤と反応し 、対応するアルキル又はアルケニルハライドを与えることが周知である。この反 応は室温で、ハロカーボンなどの不活性溶媒中において、リンに基づくハロゲン 化剤がＰＣｌ₃、ＰＢｒ₃又はメチルトリフェノキシホスホニウムヨウダイドであ る場合に高収率で進行する。Ｚ^aがホルミル又はハロメチルであるトランス−ジ エンＡＣ３は簡単にアミン／トランス−ジエンＡＣ４にアミノ化される。Ｚ^aが ホルミルである場合、トランス−ジエンＡＣ３はナトリウムシアノボロハイドラ イドの存在下で、及びメタノール又はアセトニトリルなどの溶媒中でＲ^cＮＨ₂と 反応し、トランス−ジエニルアミンＡＣ４を与える。Ｚ^aがハロメチルである場 合、トランス−ジエンＡＣ３は室温で、不活性溶媒又はアルコール中で過剰のＲ^c ＮＨ₂と反応し、アミン／トランス−ジエンＡＣ４を与える。アミン／トランス −ジエンＡＣ４は続いてトランス−シンナモイルクロリド又は置換トランス−シ ンナモイルクロリドＡＣ５を 用いてアシル化され、ジエン／ジエノフィルＡＣ６を形成する。このアシル化は ＴＨＦなどの適した溶媒中で、例えばＮａＯＨなどの塩基を用い、場合により加 熱して行うことができる。ジエン／ジエノフィルＡＣ６は分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａ ｌｄｅｒ反応により閉環され、２環状化合物ＡＡ７及びＡＡ８の混合物を与える ことができる。分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は高沸点有機溶媒中でジエン ／ジエノフィルＡＣ６を単に加熱することにより行うのが好ましい。適した高沸 点有機溶媒は８０〜２５０℃の温度範囲で沸騰し、例えばトルエン、キシレン及 びジクロロベンゼンを含む。反応は加圧装置において比較的低沸点の溶媒を用い ても行うことができる。反応は１００〜１８０℃の温度範囲で常圧下で行うのが 好ましい。２環状化合物ＡＣ７及びＡＣ８は連続的に水添及び水素化物還元され 、それぞれ４−フェニル（オクタヒドロ又はヘキサヒドロ）−１Ｈ−イソインド ール１及び３を与える。水添はＲａｎｅｙニッケル上で、又はパラジウム、白金 、ロジウム又はニッケルなどの貴金属上で、熱を用いて、又は用いずに、及び大 気圧から１０００ｐｓｉまでの圧力において行うことができる。Ｒ^aがニトロの 場合、水添はルテニウム上で行うのが好ましい。ハイドライド還元はＴＨＦなど の適した有機溶媒中で還元剤を用いて行われる。適した還元剤にはリチウムアル ミニウムハイドライド、ナトリウムジエチルアルミニウムハイドライド、ボラン −メチルスルフィド及びボラン−ＴＨＦが含まれる。２環状化合物ＡＣ７及びＡ Ｃ８ はハイドライド還元に供され、それぞれデルタ−６，７イソインドール３及 び１を与える。このハイドライド還元の場合、適した還元剤にはリチウムアルミ ニウムハイドライド及びナトリウムジエチルアルミニウムハイドライドが含まれ る。 ＡＤ：ジアステレオマー１及び２の合成 フロー案ＡＤのジアステレオマー１及び２は、２、３又は４Ｒ^b置換されたト ランス−１−フエニル−１，３−ブタジエン、フマル酸エステル類及び第１アミ ン類を含む普通に入手できる出発材料から得ることができる。もちろん１−フェ ニルではなく、１−ピリジン又は１−チオフェンを有する同等のトランス−ブタ −１，３−ジエンをフローシートＡＤにおいて出発材料ＡＤ１として用い、所望 のオクタヒドロ又はヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール類の４−位においてこ れらの代わりのアリール部分を得ることができる。フェニル含有トランス−ブタ −１，３−ジエンを用いた本明細書の説明は単に例示のためである。フローシー トＡＤに言及すると、第１反応段階において、トランス−１−フェニル−１，３ −ブタジエンＡＤ１及びジエノフィルであるフマル酸エステルＡＤ２が分子間Ｄ ｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応において反応し、ジアステレオマージエステルＡＤ３ 及びＡＤ４を与える。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は、ジエンＡＤ１及びジエノ フィルＡＤ２を有機溶媒に加え、場合により加熱するか、又はルイス酸触媒を添 加するか、又は反応器を加圧することにより行うことができる。適した溶媒には 一般にトルエン、キシレン、ジクロロベンゼン、エーテル、クロロメタン、ジク ロロメタン、テトラクロロメタン、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、エチレングリコー ル又は水が含まれる。もちろん、熱が加えられるべき場合、高沸点溶媒が望まし い。適した高沸点有機溶媒は８０〜２５０℃の温度範囲で沸騰する。反応は必要 なら加圧装置において比較的低沸点の溶媒を用いても行うことができる。適した ルイス酸触媒には塩化アルミニウム、塩化錫又は三フッ化ホウ素が含まれる。反 応は室温〜１８０℃の温度範囲で常圧下で 行うのが好ましい。続いてジエステルＡＤ３及びＡＤ４は連続的に水添及び水素 化物還元され、ジアステレオマージオールＡＤ５及びＡＤ６を与える。水添はＲ ａｎｅｙニッケル上で、又はパラジウム、白金、ロジウム又はニッケルなどの貴 金属上で、熱を用いて、又は用いずに、及び大気圧から１０００ｐｓｉまでの圧 力において行うことができる。Ｒ^aがニトロの場合、水添はルテニウム上で行う のが好ましい。ハイドライド還元は適した溶媒中で還元剤を用いて行うことがで きる。適した還元剤にはリチウムアルミニウムハイドライド（ＬＡＨ）及びナト リウムジエチルアルミニウムハイドライドが含まれる。挙げられている還元剤と 共に用いるのが好ましい溶媒はエーテル性溶媒である。ジオールＡＤ５及びＡＤ ６ は続いてヒドロキシル基をヨウダイド、メチレート（メタンスルホネート）、 トシレート（ｐ−トルエンスルホネート）又はトリフルオロメタンスルホネー卜 などの脱離基Ｚ^bで置換することにより活性化され、活性化ジオールＡＤ７及びＡＤ８ を与える。第１の活性化法において、ヒドロキシル部分はトリエチルアミ ンの存在下でメタンスルホニルクロリドで処理することによりメタンスルホネー ト基に変換される。適した溶媒、例えばジクロロメタンを用い、反応は低温で行 われる。ヨウダイドが所望の脱離基である場合、それは２つの方法、すなわち第 ２及び第３の活性化法により得ることができる。第２の方法において、ヨウダイ ドは今記載した活性化メタンスルホニル基から、活性化化合物を適した溶媒中で 、例えば低温又は周囲温度においてヨウ化ナトリウムで処理することにより得ら れる。第３の方法において、ヨウダイドは当該技術分野において既知の通常の方 法によりジオールＡＤ５及びＡＤ６から直接得られる。例えばヒドロキシル基を ジメチルホルムアミドなどの 適した溶媒中で、低温又は室温においてメチルトリフェノキシホスホニウムヨウ ダイドで処理すると、所望のヨウダイドを直接与える。第４の活性化法において 、ヒドロキシル基は反応性トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）基 に変換することができる。この方法の場合、ヒドロキシル基が立体障害の高い非 求核性塩基、例えば２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン又は２，６−ジ− ｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下に、ジクロロメタンなどの適した溶媒 中で、低温においてトリフルオロメタンスルホン酸（トリフリック）無水物で処 理され、トリフレート活性化基を生成する。 フローシートＡＤの最後の反応において、活性化ジオールＡＤ７及びＡＤ８は 第１アミン化合物ＡＤ９との反応によりジアステレオマー１及び２に変換される 。一般に変換は適した溶媒中で、低温又は周囲温度において、活性化ジオールＡ Ｄ７ 又はＡＤ８に第１アミンＡＤ９を単に加えることにより行われる。適した溶 媒にはアセトニトリル、アルコール類、ＤＭＦ又はジクロロメタンが含まれる。 デルタ−５，６イソインドール１及び２を得るために、ジエステルＡＤ３及びＡＤ４ はハイドライド還元に供され、不飽和ジオールＡＤ５及びＡＤ６を与える 。ＡＤ５及びＡＤ６は不飽和中間体ＡＤ７及びＡＤ８を介してデルタ−５，６イ ソインドール１及び２に変換される。このハイドライド還元の場合、適した還元 剤にはリチウムアルミニウムハイドライド及びナトリウムジエチルアルミニウム ハイドライドが含まれる。不飽和中間体ＡＤ５、ＡＤ６、ＡＤ７及びＡＤ８から 最終生成物１及び２への変換の方法は、飽和化合物の製造のための方法と同じで ある。デルタ−４，５イソインドール１及び２はデルタ−５，６イソインドール１ 及び２をカリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基性試薬を用いて異性化すること により得られる。 ＡＥ：ジアステレオマー４の合成 フロー案ＡＥのジアステレオマー４は、２、３又は４Ｒ^b置換されたトランス −１−フェニル−１，３−ブタジエン類及びマレイミドを含む普通に入手できる 出発材料から得ることができる。もちろん１−フェニルではなく、１−ピリジン 又は１−チオフェンを有する同等のトランス−ブタ−１，３−ジエンをフローシ ートＡＥにおいて出発材料ＡＥ１として用い、所望のオクタヒドロ又はヘキサヒ ドロ−１Ｈ−イソインドールの４−位においてこれらの代わりのアリール部分を 得ることができる。フェニル含有トランス−ブタ−１，３−ジエンを用いた本明 細書の説明は単に例示のためである。フローシートＡＥに言及すると、第１反応 段階において、トランス−１−フェニル−１，３−ブタジエンＡＥ１及びジエノ フィルであるマレイミドＡＥ２が分子間Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応において反 応し、イミドＡＥ３を与える。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は、ジエンＡＥ１及 びジエノフィルＡＥ２を有機溶媒に加え、場合により加熱するか、又はルイス酸 触媒を添加するか、又は反応器を加圧することにより行うことができる。適した 溶媒には一般にトルエン、キシレン、ジクロロベンゼン、エーテル、クロロメタ ン、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、ｎ−ヘキサン又はベンゼンが含まれ る。もちろん、熱が加えられるべき場合、高沸点溶媒が望ましい。適した高沸点 有機溶媒は８０〜２５０℃の温度範囲で沸騰する。反応は必要なら加圧装置にお いて比較的低沸点の溶媒を用いても行うことができる。適したルイス酸触媒には 塩化アルミニウム、塩化錫又は三フッ化ホウ素が含まれる。反応は室温〜１８０ ℃の温度範囲で常圧下で行うのが好ましい。続いてイミドＡＥ３は連続的に水添 及び水素化物還元され、ジアステレオマー 生成物４を与える。水添はＲａｎｅｙニッケル上で、又はパラジウム、白金、ロ ジウム又はニッケルなどの貴金属上で、熱を用いて、又は用いずに、及び大気圧 から１０００ｐｓｉまでの圧力において行うことができる。Ｒ^aがニトロの場合 、水添はルテニウム上で行うのが好ましい。ハイドライド還元はＴＨＦなどの適 した溶媒中で還元剤を用いて行うことができる。適した還元剤にはリチウムアル ミニウムハイドライド、ナトリウムジエチルアルミニウムハイドライド、ボラン メチルスルフィド及びボラン−ＴＨＦが含まれる。２環状化合物ＡＥ３はハイド ライド還元に供され、デルタ−５，６イソインドール４又はデルタ−５，６イソ インドール及びデルタ−４，５イソインドールの混合物を与える。このハイドラ イド還元の場合、適した還元剤にはリチウムアルミニウムハイドライド及びナト リウムジエチルアルミニウムハイドライドが含まれる。デルタ−５，６イソイン ドールは、カリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基性試薬を用いてデルタ−４，５ イソインドールに異性化させることができる。 わかる通り、フローシートＡＡ〜ＡＤはジアステレオマーの混合物の製造を示 す。本明細書においては、当該技術分野における熟練者はジアステレオマーをク ロマトグラフィー法、結晶化法又は他の方法により分離できることを仮定してい る。もちろん分離は、反応案においてジアステレオマー混合物の製造に続く時点 で行うことができることは明らかである。かくして例えばフローシートＡＤの中 間体ＡＤ３及びＡＤ４においてジアステレオマーの分離を行うことができる。 ジアステレオマー１〜４のそれぞれは２つのエナンチオマーを有し、上記に示 される合成経路はこれらのエナンチオマーのラセミ混合物を与える。各エナンチ オマーは窒素上のキラル助剤を用いることにより分離することができる。この方 法をフローシートＡＦに示す。フローシートＡＤからの中間体ＡＤ７に、キラル α−フェネチルアミンＡＦ１、例え ば（＋）又は（−）−α−メチルフェネチルアミン、（＋）又は（−）−α−メ チル−ｐ−クロロフェネチルアミンあるいは（＋）又は（−）−α−１−ナフチ ルエチルアミンをアルキル化させる。このアルキル化は適した溶媒中で高温又は 周囲温度において、適した塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又はジ イソプロピルエチルアミンを用いて行われる。適した溶媒にはアセトニトリル、 アルコール類、ＤＭＦ又はジクロロメタンが含まれる。アルキル化は２つのジア ステレオマーＡＦ２及びＡＦ３を与える。これらはクロマトグラフィーにより分 離することができる。窒素上のα−フェネチルキラル助剤は、パラジウム触媒上 で接触脱ベンジル化（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｅｂｅｎｚｙｌａｔｉｏｎ）を行 い、ＮＨ化合物ＡＦ４及びＡＦ５を得ることにより除去される。代わりにキラル 助剤は、ＡＦ２及びＡＦ３を、例えばＡＣＥクロリド又はＶＯＣなどのクロロホ ルメート試薬を用いて処理することにより除去することができる。次いでＲ^c基 をアルキル化又は還元的アルキル化により窒素上に結合させる。アルキル化の場 合、Ｚが上記のフローシートＡＤと関連して議論された脱離基であるＲ^cＺ試薬 が用いられる。アルキル化は適した溶媒中で高温又は周囲温度において、適した 塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又はジイソプロピルエチルアミン を用いて行われる。適した溶媒にはアセトニトリル、アルコール類、ＤＭＦ又は ジクロロメタンが含まれる。還元的アルキル化の場合、ＡＦ４及びＡＦ５をカル ボニル化合物及び水素源と反応させる。水素源にはパラジウム又は白金触媒上の 水素、あるいは高温におけるＮａＢＨ₃ＣＮ又は蟻酸が含まれる。カルボニル化 合物がホルムアルデヒドの場合Ｒ^cはメチルであり、アセトアルデヒドの場合Ｒ^c はエチルであり、ベンズア ルデヒドの場合Ｒ^cはベンジルであり、アセトンの場合Ｒ^cはイソプロピルである 。 フローシートＡＡ〜ＡＥの操作において、Ｒ^cの導入の段階でキラル助剤を同様 にして用いるとジアステレオマーが製造され、それは同様の方法で所望のエナン チオマーに変換することができる。代わりに古典的分割法により、ジアステレオ マー１〜４をキラル酸、例えば（＋）又は（−）ジトルオイル酒石酸、（＋）又 は（−）カンファースルホン酸、あるいは（＋）又は（−）ジトリル酒石酸と反 応させることができる。得られるジアステレオマー混合物の分離、及び続く塩基 への再変換は所望のエナンチオマーを与える。 述べられている通り、上記の出発材料の製造は周知である。トランス−シンナ モイルクロリド出発材料ＡＡ３、ＡＢ２及びＡＣ５、ならびにチエニル及びピリ ジル同等物は、２つの縮合反応のいずれかにより製造することができる。Ｋｎｏ ｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応の場合、場合により置換されていることができるアル デヒドをピリジンの存在下でマロン酸、ＣＨ₂（ＣＯＯＨ）₂と反応させ、トラン ス−β−アリールアクリル酸を製造する。Ｐｅｒｋｉｎ縮合反応の場合、場合に より置換されていることができるアリールアルデヒドを酢酸無水物の存在下で酢 酸塩、ＣＨ₃ＣＯＯ^-と反応させ、トランス−β−アリールアクリル酸を製造する 。トランス−シンナモイルクロリドはトランス−ケイ皮酸から、チオニルクロリ ド、オキザリルクロリド又はホスホリルクロリドなどのハロゲン化剤と共に加熱 することにより製造することができる。出発材料ＡＤ１及びＡＥ１、２、３又は ４Ｒ^b置換されているか、又はＲ^a置換されている１−アリール−トランス−ブタ −１，３−ジエンは、Ｗｉｔｔｉｇ反応において製造することができる。Ｗｉｔ ｔｉｇ反応において、場合により置換されていることができるアリルトリフェニ ルホスホニウムハラ イドを、塩基の存在下に、及び適した溶媒中で、−５０℃〜室温において場合に より置換されていることができるアリールアルデヒドと反応させる。有効な塩基 にはカリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム及びナトリウムヘキサメチル ジシラジドが含まれ、有用な溶媒はＴＨＦなどの不活性溶媒である。出発材料Ａ Ｅ２ は、室温から高温において第１アミンＲ^cＮＨ₂をマレイン酸無水物に加え、 得られる生成物を単に約１５０℃に加熱するか、又は酢酸無水物又はチオニルク ロリドなどの縮合剤を加えることによりその場で縮合させることにより得ること ができる。 述べられている通り、第２合成段階の目的は芯となる４−フェニル（オクタヒ ドロ又はヘキサヒドロ）−１Ｈ−イソインドールを所望のＲ^a、Ｒ^b及びＲ^cで置 換することである。Ｒ^cの場合、所望の置換基は適切に置換された出発材料から 得ることができる。特定的には、フローシートＡＡにおいて、出発化合物ＡＡ１ が所望のＲ^cで適切に置換されている。同様にフローシートＡＢ、ＡＣ、ＡＤ及 びＡＥにおいて、連続的に出発化合物ＡＢ１、ＡＣ４、ＡＤ９及びＡＥ２が適切 に置換されている。代わりに、多様なＲ^cがベンジル前駆体置換基から得られる 。窒素上のベンジル基はパラジウム触媒上の接触脱ベンジル化により除去され、 ＮＨ化合物を与える。代わりにベンジル基をクロロホルメート試薬、例えばＡＣ Ｅクロリド又はＶＯＣを用いた処理により除去することができる。次いでＲ^c基 をアルキル化又は還元的アルキル化により窒素に結合させる。アルキル化の場合 、Ｚが上記のフローシートＡＤと関連して議論された脱離基であるＲ^cＺ試薬が 用いられる。アルキル化は適した溶媒中で、高温又は周囲温度において、炭酸カ リウム、重炭酸ナトリウム又はジイソプロピルエチルアミンなどの適した塩基を 用いて行われる。適し た溶媒にはアセトニトリル、アルコール類、ＤＭＦ又はジクロロメタンが含まれ る。還元的アルキル化の場合、ＮＨ化合物をカルボニル化合物及び水素源と反応 させる。水素源はパラジウム又は白金触媒上の水素、あるいは高温におけるＮａ ＢＨ₃ＣＮ又は蟻酸を含むことができる。カルボニル化合物がホルムアルデヒド の場合Ｒ_cはメチルであり、アセトアルデヒドの場合Ｒ^cはエチルであり、ベンズ アルデヒドの場合Ｒ^cはベンジルであり、アセトンの場合Ｒ^cはイソプロピルであ る。 Ｒ^bの場合、所望の置換基は適切に置換された出発材料から得ることができる 。再び特定的に、フローシートＡＡにおいて、出発化合物ＡＡ１が所望のＲ^bで 適切に置換されている。フローシートＡＢ、ＡＣ、ＡＤ及びＡＥにおいては、出 発化合物ＡＢ５、ＡＣ１、ＡＤ１及びＡＥ１が適切に置換されている。もちろん Ｒ^c及びＲ^bの両方の場合、これらの所望の置換基を得ることは、比較的周知の反 応物を用いた従来の化学の使用を含むことは明らかである。 Ｒ^aの場合、置換基自身及びそれが結合している基質の両方における変動がよ り大きく、かくしてさらに説明することが必要である。トランス−シンナモイル クロリド、化合物ＡＡ３、ＡＢ２及びＡＣ５に対するピリジン及びチオフェン同 等物、あるいは化合物ＡＤ１もしくはＡＥ１に対して同等である１−ピリジル− トランス−ブタ−１，３−ジエン、あるいはＡＤ１もしくはＡＥ１に対して同等 である１−チエニル−トランス−ブタ−１，３−ジエンはＲ^a2置換されており、 ここでＲ^a2はハロゲン又はＣ^1-4アルキルである。Ｒ^a2置換基のそれぞれはチエ ニル又はピリジン出発材料上で合成することができ、フローシートＡＡ、ＡＢ、 ＡＣ、ＡＤ及びＡＥの合成をやり通すことができる。上記の通り、この 出発材料の合成にはＲ^a2置換ピリジル又はチエニルアルデヒドの合成、Ｋｎｏｅ ｖｅｎａｇｅｌ縮合、Ｐｅｒｋｉｎ縮合又はＷｉｔｔｉｇ反応におけるこのアル デヒドの利用のみが必要である。トランス−シンナモイルクロリド、化合物ＡＡ ３ 、ＡＢ２及びＡＣ５又はトランス−１−フェニル−１，３−ブタジエン、化合 物ＡＤ１もしくはＡＥ１はＲ^a1置換されており、ここでＲ^a1はヒドロキシ、ハロ ゲン、Ｃ_1-4アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル（ここで置換基はＣ_1-4アルコキシ、 ヒドロキシ又はパーハロである）、Ｃ_1-4アルコキシ、置換Ｃ_1-4アルコキシ（こ こで置換基はパーフルオロである）、Ｃ_1-4アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ア ミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジＣ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4アルキルスルホニ ル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フェニル、フェニルチオ、Ｃ_1-4アシルアミノ 、カルボキシ、Ｃ_1-4アシル及びベンゾイルである。 Ｒ^a1置換基の大多数は単にトランス−シンナモイルクロリド又はトランス−１ −フェニル−１，３−ブタジエン上で合成し、フローシートＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、 ＡＤ又はＡＥの合成をやり通すことができる。上記の通りこれらの出発材料の合 成にはＲ^a1置換ベンズアルデヒドの合成及びこのアルデヒドのＫｎｏｅｖｅｎａ ｇｅｌ縮合、Ｐｅｒｋｉｎ縮合又はＷｉｔｔｉｇ反応における利用のみが必要で ある。この方法で得られるＲ^a1置換基はハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、置換Ｃ_1-4ア ルキル（ここで置換基はＣ_1-4アルコキシ又はパーハロである）、Ｃ_1-4アルコキ シ、置換Ｃ_1-4アルコキシ（ここで置換基はパーフルオロである）、Ｃ_1-4アルキ ルチオ、ニトロ、ジＣ_1-4アルキルアミノ、フェニル、フェニルチオ、Ｃ_1-4アシ ル及びベンゾイルである。ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されたＣ_1-4アル キルの場合、これらのＲ^a1置換基はヒドロキシをメ チル又はベンジルで保護し、オクタヒドロ又はヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインド ール上で保護基を、ハロカーボン溶媒中で低温においてＢＢｒ₃を用いて、ある いは水中で高温においてＨＢｒ又はＨＩを用いて切断することにより得ることが できる。シアノの場合、このＲ^a1置換基はＢｒをオクタヒドロ又はヘキサヒドロ −１Ｈ−イソインドール上の前駆体置換基として用いることにより得ることがで きる。臭素前駆体置換基は、不活性溶媒中で高温においてＰｄ（０）触媒上でシ アン化ナトリウム又はシアン化第１銅を用いて処理することによりシアノで置換 される。Ｃ_1-4アルキルスルホニルの場合、これらの置換基はオクタヒドロ又は ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール上のＣ_1-4アルキルチオ前駆体置換基を酢 酸中の過酸化水素、水中の過マンガン酸カリウム、硝酸、過硼酸ナトリウム又は ハロカーボン中のメタ−クロロ過安息香酸を用いて酸化することにより得られる 。Ｃ_1-4アルキルスルフィニルの場合、これらの置換基はオクタヒドロ又はヘキ サヒドロ−１Ｈ−イソインドール上のＣ_1-4アルキルチオ前駆体置換基を水中の 過ヨウ素酸ナトリウム又はハロカーボン溶媒中のメタ−クロロ過安息香酸を用い て酸化することにより得られる。アミノの場合、この置換基はＮＯ₂の接触還元 により得ることができ、アルキルアミノはアミノからアシル化及びそれに続くハ イドライド還元により得ることができる。Ｃ_1-4アシルアミノの場合、これらの 置換基はオクタヒドロ又はヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール上のアミノ前駆 体置換基をＣ_1-4カルボン酸又は無水物で処理することにより得ることができる 。カルボキシの場合、この置換基はオクタヒドロ又はヘキサヒドロ−１Ｈ−イソ インドール上のシアノ前駆体置換基を高温でポリリン酸を用いてカルボキシアミ ドに加水分解するか、又は水 酸化ナトリウムを用いて部分的けん化し、続いて水酸化ナトリウムを用いてさら に加水分解することにより得ることができる。 好ましいＲ^a1はヒドロキシ、臭素、塩素、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロ ピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、エトキシエチル、ヒドロキ シメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリ クロロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メ チルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルア ミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、 メチルエチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスル ホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル 、フェニル、フェニルチオ、ホルミルアミド、アセトアミド、プロピオニルアミ ド、カルボキシ、ホルミル、アセチル、プロピオニル及びベンゾイルから成る群 より選ばれる。 好ましいＲ^a2は臭素、塩素、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ ロピル又はｔ−ブチルから成る群より選ばれる。 好ましいＲ^bは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル及びｔ− ブチルから成る群より選ばれる。 好ましいＲ^cは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル及びｔ− ブチル、ベンジル、ジフェニルメチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノ エチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチ ル、アリル、ベンジル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル及びシクロヘキ シルから成る群より選ばれる。 上記の式（Ｉ）の好ましい化合物にはそれらの立体異性体を含み： が含まれ、 式中、Ｒ^a、Ｒ^b及びＲ^cは以下の基から成る群より同時に選ばれる： 式Ｉの最も好ましい化合物は以下である： 本発明の化合物の鎮痛剤としての活性を、下記のマウスアセチルコリン−ブロ ミド誘導収縮アッセイにより示すことができる。 マウスアセチルコリンブロミド−誘導腹収縮アッセイ Ｃｏｌｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃ ｈｅｍ．Ｔｈｅｒ．３２：２９５−３１０，１９６８により記載のマウスアセチ ルコリン−誘導腹収縮アッセイを少し修正して用い、式（Ｉ）の化合物の鎮痛力 を評価した。試験薬又は適したビヒクルを経口的に（ｐ．ｏ．）投与し、３０分 後に動物に５．５ｍｇ／ｋｇのアセ チルコリンブロミド（Ｍａｔｈｅｓｏｎ，Ｃｏｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｂｅｌｌ， Ｅａｓｔ Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，ＮＪ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。次い でマウスを３匹づつの群でガラス鐘中に入れ、１０分の観察期間の間、腹収縮応 答の出現に関して観察した（体幹の捩れ及び続く後肢の伸展を伴う、腹壁に沿っ て尾部に通過する収縮と伸長の波として定義）。侵害受容性刺激へのこの応答の パーセント阻害（％鎮痛に等しいとする）を以下の通りに算出した：応答の％阻 害、すなわち％鎮痛は標準動物応答の数及び薬物−処置動物応答の数の差を１０ ０倍し、応答する標準動物の数で割ったものに等しい。 標準として、及び薬物処置群のそれぞれにおいて少なくとも１５匹の動物を用 いた。各投薬量応答曲線及びＥＤ₅₀（５０％鎮痛を与える投薬量）の決定に少な くとも３つの投薬量を用いた。ＥＤ₅₀値及びこれらの９５％信頼限界（ｆｉｄｕ ｃｉａｌ ｌｉｍｉｔ）をコンピューターアシストプロビット分析により決定し た。 上記の結果に基づき、式（Ｉ）の本発明の化合物はヒトなどの温血動物におけ る穏やかな痛みから極端ではない重症の痛みの処置に、メペリジンヒドロクロリ ドの利用と類似の方法で、鎮痛的有効投薬量の投与により用いることができる。 投薬量範囲は平均的（７０ｋｇ）ヒトの場合、約１０〜３０００ｍｇ、特に約２ ５〜１０００ｍｇ又は約１００もしくは５００ｍｇの活性成分を１日当たり１〜 ４回であるが、本発明の化合物のそれぞれの活性は変動し、処置されるべき痛み も同様であることは明らかである。本明細書における製薬学的組成物は上記で定 義された式（Ｉ）の化合物を特に製薬学的に許容し得る担体との混合物として含 む。 本発明の製薬学的組成物の製造のために、活性成分として本発明の１種又はそ れ以上の式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩を、従来の製薬学的配合法に従って製 薬学的に許容し得る担体と均一に混合し、その担体は、例えば経口的、あるいは 筋肉内のような非経口的などの投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態 をとることができる。経口的投薬形態における組成物の調製の場合、通常の製薬 学的媒体のいずれも用いることができる。かくして液体経口的調剤、例えば懸濁 液、エリキサー及び溶液の場合、適した担体及び添加剤には水、グリコール類、 油類、アルコール類、風味料、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体経口的調剤、 例えば粉末、カプセル及び錠剤の場合、適した担体及び添加剤には澱粉、 糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与の容易さ の故に錠剤及びカプセルが最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合は明 らかに固体製薬学的担体が用いられる。所望なら錠剤は標準的方法により糖コー ティング又は腸溶コーティングすることができる。非経口的調剤の場合、担体は 通常無菌水を含むが、例えば溶解性の補助などの目的又は防腐のための他の成分 を含むことができる。注射可能な懸濁液も調製することができ、その場合、適し た液体担体、懸濁剤などを用いることができる。本明細書における製薬学的組成 物は投薬単位当たり、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、小さじ１杯などにつ き、上記の通りの有効量をデリバー（ｄｅｌｉｖｅｒ）するのに必要な量の活性 成分を含む。 上記で言及された製薬学的に許容し得る塩は一般に、芯となる環の窒素及び／ 又はおそらく置換基の窒素が無機又は有機酸を用いてプロトン化された形態をと る。代表的有機又は無機酸には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫 酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレ イン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデリン酸、メ タンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パ モ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンス ルファミド酸、サリチル酸又は糖酸が含まれる。 以下の実施例は本発明を例示するものである： 方法Ａ ピリジニウムメチオダイド（２２ｇ、０．１モル）をリチウムアルミニウムハ イドライド（５．６ｇ、０．１５モル）及びテトラヒドロフラン（４００ｍＬ） の懸濁液に加えた。この混合物を１６時間加熱還流し、室温に冷却した。冷却混 合物に水（５．６ｍＬ）、３Ｎ ＮａＯＨ（１６．８ｍＬ）及び水（５．６ｍＬ ）を連続的に加えた。沈澱を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。化合物Ａを含む濾液を ＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、さらに精製することなく用いた（Ｍ．Ｆｅｒｅｌｅｓ ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍ，１９７３，３８， ６１５−６１９）。 ｍ−トリフルオロメチルシンナモイルクロリド（１６．４ｇ、６９ミリモル） を３Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ、１５０ミリモル）、氷／水（１０ｍＬ）及びＮ− メチル−Ｎ−（２，４−ペンタジエン−１−イル）アミン／ＴＨＦ（約５０ミリ モル）の撹拌溶液に加え、この混合物を１５分間撹拌した。得られた混合物にエ ーテルを加え、水層を除去した。有機層をジメチルアミノプロピルアミン水溶液 、希ＨＣｌ及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真 空中で濃縮した。残留物を溶離剤としてアセトン／ヘキサン（１５／８５）を用 いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｂを油とし て得、それは放置すると結晶化した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．９−７．４（ｍ，４Ｈ），６ ．９−６．７（ｍ，２Ｈ），６．３（ｔ，１Ｈ），５．５−５． ２（ｍ，３Ｈ），４．４−４．３（二重（ｄｏｕｂｌｅｄ）ｄｄ，２Ｈ），３． ２−３．１（二重ｓ，３Ｈ）。 トルエン中のアミドＢ（４．６ｇ、１５．５７ミリモル）の溶液を１６時間加 熱還流し、真空中で濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィーによ り分離し（Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００：溶離剤としてアセトン／ヘキサン ，２０／８０）、単離された成分をヘキサンから再結晶してジアステレオマーＣ 及びＤを得た。 化合物Ｃ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．５−７．４（ｍ，４Ｈ），５ ．９（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ， １Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．９−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２ Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ）。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₃ＮＯに関する計算値：Ｃ，６５．０７；Ｈ，５．４６；Ｎ ，４．７４ 測定値：Ｃ，６５．２３；Ｈ，５．３２；Ｎ，４．６７ 化合物Ｄ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｓ，１Ｈ）， ７．５−７．３（ｍ，３Ｈ），６．０（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），３ ．６（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｓ ，３Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ）。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₃ＮＯに関する計算値：Ｃ，６５．０７；Ｈ，５．４６；Ｎ ，４．７４ 測定値：Ｃ，６５．０５；Ｈ，５．３１；Ｎ，４．６５ １０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ｃ（０．４５ ｇ、１．５ミリモル）の溶液に加え、得られた混合物をＨ₂（３５ｐｓｉ）で１ ６時間加圧した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して化合物Ｅを油として得、そ れをさらに精製せずに用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．５−７．４（ｍ，４Ｈ），６ ．０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１（ｔ，１Ｈ），２．７５（ｓ ，３Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，４ Ｈ）。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯに関する計算値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，６．１０；Ｎ ，４．７１ 測定値：Ｃ，６４．２６；Ｈ，６．０２；Ｎ，４．６７ 実施例１ ３ａα，４α，７ａβ−オクタヒドロ−２−メチル−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１Ｈ−イソインドールモノフマレート １Ｍボラン／ＴＨＦ錯体（４ｍＬ，４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合 物Ｅ（０．４ｇ、１．３ミリモル）の溶液に加えた。この混合物をＡｒ下で１６ 時間加熱還流し、室温に冷却した。少量の水（２５ｍＬ）を加え、有機溶媒を真 空中で除去した。プロピオン酸（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を水蒸気浴上 で４時間加熱し、ＮａＯＨ水溶液中に注ぎ、メチレンクロリドで抽出した。合わ せた有機抽出物を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮し、フマル酸（０．１５ｇ ）と合わせた。この混合物を熱イソプロパノールに溶解し、少量のエーテルを加 えた。得られた沈澱を溶液から単離して標題化合物を固体として得た：融点１５ ２〜１５４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆，３００ＭＨｚ）：δ７．６（ｍ，４Ｈ），６．４７ （ｓ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．６ ４（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，４Ｈ），１． ５（ｍ，２Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ）。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６０．１４；Ｈ，６． ０６；Ｎ，３．５１ 測定値：Ｃ，６０．０９；Ｈ，６．０４；Ｎ，３．４３ 方法Ｂ １０％Ｐｄ／Ｃ（０．２４ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物Ｄ（２．４ ０ｇ，８．０７ミリモル）の溶液に加え、得られた混合物をＨ，（５０ｐｓｉ） で１時間加圧した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して化合物Ｆを油として得、 それは放置すると結晶化した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ ｍ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ， １Ｈ），２．９（ｂｓ，３Ｈ），１．９−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４（ｍ， ３Ｈ）。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯに関する計算値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，６．１０；Ｎ ，４．７１ 測定値：Ｃ，６４．９１；Ｈ，６．０２；Ｎ，４．６６ 実施例２ ３ａα，４α，７ａα−オクタヒドロ−２−メチル−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１Ｈ−イソインドールモノフマレート １Ｍボラン／ＴＨＦ錯体（２１ｍＬ，２１ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中 の化合物Ｆ（２．１ｇ、７．１ミリモル）の溶液に加え、この混合物をＡｒ下で １６時間加熱還流し、室温に冷却した。少量の水（１．４ｍＬ）を加え、有機溶 媒を真空中で除去した。プロピオン酸（５．６ｍＬ）を加え、得られた混合物を 水蒸気浴上で３時間加熱し、希ＮａＯＨ水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出した。 有機層を希ＨＣｌで洗浄し、得られた水層をＮａＯＨで塩基性とし、メチレンク ロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮し 、フマル酸（０．５１ｇ）と合わせた。この混合物をイソプロパノールに溶解し 、得られた沈澱を溶液から単離して標題化合物を固体として得た：融点１５２〜 １５４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆，３００ＭＨｚ）：δ７．６５−７．５（ｍ，４Ｈ） ，６．５（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｔ，１Ｈ），２．９ −２．７（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４（ｍ，４Ｈ），１．５（ ｍ，１Ｈ），１．７２−１．４３（ｍ，６Ｈ）。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６０．１４；Ｈ，６． ０６；Ｎ，３．５１ 測定値：Ｃ，６０．２５；Ｈ，５．９８；Ｎ，３．４２ 方法Ｃ 以下の一般的方法を用いて表１に挙げる化合物を合成した。 適切に置換されたシンナモイルクロリド誘導体（１０．０ミリモル）を３Ｎ ＮａＯＨ（２１．７４ミリモル）、氷／水（１．４ｍＬ）及びＮ−メチル−Ｎ− （２，４−ペンタジエン−１−イル）アミン／ＴＨＦ（約７．２５ミリモル）の 撹拌溶液に加え、この混合物を１５〜３０分間撹拌した。エーテルなどの適した 有機溶媒を得られた混合物に加え、水層を除去した。有機層をＮ，Ｎ−ジアルキ ルアミノアルキルアミン溶液、例えばジメチルアミノプロピルアミン溶液、ＨＣ ｌなどの酸性溶液及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過 し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー及び再結晶を含む標 準的方法のいずれかで精製し、カップリングしたアミド誘導体ＡＡ４を得た。ト ルエンなどの適した有機溶媒中のアミド誘導体ＡＡ４（１０．０ミリモル）の溶 液を１６〜３６時間加熱還流し、真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムク ロマトグラフィー及び再結晶を含む標準的方法のいずれかで精製し、環化誘導体 ＡＡ５及びＡＡ６を得た。 ＥｔＯＨなどの適した溶媒（１３２ｍＬ）中の適切に置換された誘導体ＡＡ６ （１０．０ミリモル）の溶液に触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加え、得られた混合物 をＨ₂で１６時間加圧した（約３５ｐｓｉにおいて）。混合物を濾過し、真空中 で濃縮し、飽和誘導体を得、それをさらに精製せずに用いた。 １Ｍボラン／ＴＨＦ錯体（２９．０ミリモル）をＴＨＦ（２８ｍＬ） 中の飽和誘導体（１０．０ミリモル）の溶液に加えた。この混合物をＡｒ下で１ ６時間加熱還流し、冷却した。少量の水（１．９７ｍＬ）を加え、有機溶媒を真 空中で除去した。プロピオン酸（７．８８ｍＬ）を加え、得られた混合物を水蒸 気浴上で３時間加熱し、ＮａＯＨ水溶液中に注ぎ、エーテルなどの適した有機溶 媒で抽出した。有機層をＨＣｌ水溶液で洗浄し、得られた水層をＮａＯＨで塩基 性とし、適した有機溶媒で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空中で濃 縮した。残留物を適した溶媒に溶解し、適した有機又は無機酸で処理し、この混 合物から結晶化して所望の誘導体３を得た。 方法Ｄ アリルトリフェニルホスホニウムブロミド（３００ｇ、０．７８モル）をＡｒ 下で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０モル／ＴＨＦ：７７ ６ｍＬ，０．７８モル）及びＴＨＦ（１Ｌ）の冷却溶液に分けて加えた。得られ た混合物をさらに３０分間撹拌し、ＴＨＦ中の３−メトキシベンズアルデヒド（ ９７ｇ，０．７１モル）の溶液を混合物に１．５時間かけて加えた。反応混合物 を２時間撹拌し、氷／水中に注いだ。有機層を取り出し、得られた水層をエーテ ルで数回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、真空中で濃縮した。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルに溶解し、得られた沈 澱（トリフェニルホスフィンオキシド）を濾過により除去した。濾液をほとんど のトリフェニルホスフィンオキシドが除去されるまで、同じ方法で数回処理した 。得られた残留物を溶離剤としてヘキサン／アセトン（１０／１）を用いたシリ カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエンＧを油として得た。 ジエンＧ（５０ｇ，０．３１モル）、Ｎ−メチルマレイミド（３５ｇ，０．３ １モル）及び水（５００ｍＬ）の懸濁液をＭｏｒｔｏｎフラスコ中でＡｒ下にお いて１６時間撹拌し、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物をブラ インで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中 で濃縮した。残留物を溶離剤としてヘキサン／アセトン（５／１）を用いたカラ ムクロマトグラフィーにより精製し、カップリング生成物Ｈを油として得た：Ｍ Ｓ ２７１。 カップリング生成物Ｈ（１７．０ｇ，６２．７ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（ １．７ｇ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）の懸濁液をＰａｒｒびん中に入れ、Ｈ₂ で３時間加圧した。触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、飽和生成物Ｉを油 として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．５（ｔ，１Ｈ），６．９−６ ．８（ｍ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０ （ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１ Ｈ），１．８−１．５（ｍ，４Ｈ）。 実施例３ ３ａα，４β，７ａα−オクタヒドロ−１−メチル−４−（３−メトキシフェニ ル）−１Ｈ−イソインドールモノオキザレート０．２ハイドレート １Ｍボラン／ＴＨＦ（１８０ｍＬ，０．１８モル）をＴＨＦ（８５ｍＬ）中の 飽和生成物Ｉ（８ｇ，２９ミリモル）の溶液に滴下し、反応混合物を１６時間加 熱還流した。プロピオン酸（５６１ｍＬ，７．５２モル）を加え、得られた混合 物をさらに３時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨで塩 基性とし、エーテルで数回抽出した。合わせた有機抽出物を水、続いてブライン で洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮した。残留物を別量のプロピオン 酸（３００ＭＬ，４モル）で処理し、８時間還流し、続いて上記の標準的仕上げ を行った。得られた残留物を溶離剤としてメチレンクロリド／メタノール／水酸 化アンモニウム（９０／１０／１）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラ フィーにより精製し、標題化合物の遊離の塩基を油として得た。この塩基を蓚酸 で処理し、続いてイソプロパノールを用いて再結晶すると標題化合物が固体とし て得られる：融点１２１〜１２４℃。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・０．２Ｈ₂Ｏに関する計算値：Ｃ，６３．７ ７；Ｈ，７．５５；Ｎ，４．３１ 測定値：Ｃ，６３．８４；Ｈ，７．５７；Ｎ，４．１２ 実施例４ ３ａα，４α，７ａβ−オクタヒドロ−２−メチル−４−（３−ヒドロキシフェ ニル）−１Ｈ−イソインドールヘミフマレート ３ａα，４α，７ａβ−オクタヒドロ−２−メチル−４−（３−メトキシフェ ニル）−１Ｈ−イソインドール（２．０ｇ，８．１ミリモル）及び４８％ＨＢｒ （４０ｍＬ）の混合物を４時間加熱還流し、真空中で濃縮した。残留物をエーテ ルで洗浄し、イソプロパノールに溶解し、透明な溶液を曇らせるのに十分なエー テルで処理し、フリーザーに１６時間入れた。得られた懸濁液を真空中で濃縮し 、ＮａＨＣＯ₃水溶液及びメチレンクロリドに分配した。有機層を真空中で濃縮 し、得られた残留物をフマル酸、イソプロパノール及びエーテルで処理した。標 題化合物をこの混合物から褐色の固体として単離した：融点２２４℃分解。 厳正質量（ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ）：計算値 ２３１．１６２３１ 測定値 ２３１．１６６４ 方法Ｅ シス−ジエンＧ（１７．４ｇ，０．１１モル）、フマロニトリル（８．３ｇ， ０．１１モル）、ヒドロキノン（０．１ｇ）及びトルエンの混合物を閉鎖系で１ ２５℃において１６時間加熱し、真空中で濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エ チルから再結晶し、結晶の第１の収穫を同じ溶媒混合物から再結晶し、化合物Ｋ を固体として得た：融点１３３〜１３５℃。第１の母液を真空中で濃縮し、バル ブ間蒸留（ｂｕｌｂ ｔｏ ｂｕｌｂ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）（１００℃ 及び０．００１ｍｍＨｇにおいて）、ならびに酢酸エチル／ヘキサンからの連続 的再結晶の組み合わせにより精製し、化合物Ｊを固体として得た：融点９６〜９ ９℃。 化合物Ｊ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．３７−７．２７（ｍ，１Ｈ） ，６．９５−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．０（ｍ，１Ｈ），６．１（ｍ，１Ｈ） ，３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４（ｔ，１Ｈ），３．３（ｑ，１Ｈ），２．９− ２．８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ）。 化合物Ｋ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ ｍ，３Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．７（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ）， ３．６（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．９（ｔ，１Ｈ），２．７−２． ６５（ｔ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ）。 化合物Ｋ（２０．０ｇ，０．０８モル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）及び酢 酸エチル（２００ｍＬ）の混合物をＰａｒｒびん中に入れ、Ｈ₂下で４時間加圧 した。触媒を濾過し、母液を真空中で濃縮した。残留物をメチルシクロヘキサン ／酢酸エチルからの再結晶及びヘキサン／アセトン（５／１）を用いたシリカゲ ル上のカラムクロマトグラフィーを含む方法の組み合わせにより精製し、飽和化 合物Ｌを固体として得た：融点８０〜８２℃。 分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏに関する計算値：Ｃ，７４．９４；Ｈ，６．７１；Ｎ， １１．６６ 測定値：Ｃ，７５．１６；Ｈ，６．６０；Ｎ，１１．４２ 飽和化合物Ｌ（５．０ｇ，２０．８ミリモル）、水（２０ｍＬ）、８５％Ｈ₃ ＰＯ₄及びグライム（ｇｌｙｍｅ）（５ｍＬ）の混合物を５０時間加熱還流し、 室温で７２時間撹拌した。得られた混合物を氷／水中に 注ぎ、エーテル／ＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。残留物をメチルシクロヘキサン／ 酢酸エチル（９６／２）からの再結晶により精製し、飽和二酸Ｍを固体として得 た：融点１９４〜１９６℃。 分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｏ₅に関する計算値：Ｃ，６４．７４；Ｈ，６．５２ 測定値：Ｃ，６４．６１；Ｈ，６．５８ １．０Ｍボラン／ＴＨＦ（２３１ｍＬ，０．２３１モル）をＴＨＦ（８０ｍＬ ）中の二酸Ｍ（１２．４ｇ，４４．６ミリル）の溶液に滴下し、得られた混合物 を室温でＡｒ下において１６時間撹拌した。水（１７０ｍＬ）を反応混合物に加 え、続いてエーテルで数回洗浄した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗 浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１２０ｍＬ ）に溶解し、別量の１．０Ｍボラン／ＴＨＦ（１１５ｍＬ，０．１１５モル）を 加え、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物を前記の通りに 仕上げ、メチルシクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、ジオール中間体Ｎを 固体として得た：融点９７〜９８℃。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・０．２Ｈ₂Ｏに関する計算値：Ｃ，７１．９ ７；Ｈ，８．８６ 測定値：Ｃ，７１．９４；Ｈ，８．８９ 実施例 ３ａα，４α，７ａβ−オクタヒドロ−２−メチル−４−（３−メトキシフェニ ル）−１Ｈ−イソインドールモノフマレート０．１ハイドレート メチレンクロリド（６ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（６．１ｍＬ，０ ．０８モル）の溶液をメチレンクロリド中のジオール中間体Ｎ（５ｇ，０．０２ モル）及びトリエチルアミン（１３ｍＬ，０．１モル）の溶液に０℃において滴 下し、２．５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ₃の水溶液中に注ぎ、有機 層をブラインで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。得られた残 留物及びＫＩ（７．３ｇ，０．４４モル）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、６０ ℃に２時間加熱し、室温に冷却し、加圧びんに移した。モノメチルアミン（気体 ）を５分かけて容器中に泡立て、得られた混合物を６０℃に１６時間加熱した。 この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮した。残留物をエーテル ／イソプロパノールに溶解し、沈澱を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮 し、クロマトグラフイー（Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００：シリカゲル，メチレンクロリド／メタノール（９０／１０）〜メチレ ンクロリド／メタノール：水酸化アンモニウム（９０／９．５／０．５））なら びにフマル酸及びイソプロパノール／ＥｔＯＨからの結晶化により精製し、標題 化合物を固体として得た：融点１８２〜１８９℃。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０．１Ｈ₂Ｏに関する計算値：Ｃ，６６．１ ３；Ｈ，７．５５；Ｎ，３．８６ 測定値：Ｃ，６５．９８；Ｈ，７．６６；Ｎ，３．８１ 方法Ｆ １−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ブタジエン（１０ｇ，０ ．０５モル）、ジメチルフマレート（７．２ｇ，０．０５モル）及びエチレング リコールの混合物を６０℃において１６時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ 、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し （ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。残留物をメチルシクロヘキサン／酢酸エチ ル（未反応ジメチルフマレートを除去する）からの結晶化、母液のバルブ間蒸留 （０．０００１ｍｍＨｇ及び１５０〜１６０℃において）及び溶離剤としてヘキ サンを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のジ エ ステルジアステレオマー中間体Ｏを油として得た。 ジエステルジアステレオマーＯ（４１．０５ｇ，０．１２モル）、酢酸エチル （４００ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４．２ｇ）の混合物をＰａｒｒ震盪機上に 置き、Ｈ₂で２時間加圧した。濾過により触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮し て飽和ジエステルジアステレオマー中間体Ｐを油として得た。 分析 Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｆ₃Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，５９．３０；Ｈ，５．５６ 測定値：Ｃ，５０．０６；Ｈ，５．６０ エーテル（３００ｍＬ）中のジエステルジアステレオマー誘導体Ｐ（４０．１ ｇ，０．１１６モル）の溶液をＬＡＨ（２２．１５ｇ，０．５８モル）及びエー テル（３００ｍＬ）の冷却懸濁液にＡｒ下で滴下した。この混合物を室温で終夜 撹拌した。水（２２ｍＬ）、続いて３Ｎ ＮａＯＨ（６６ｍＬ）、さらに続いて 水（２２ｍＬ）を滴下し、反応混合物 を２０分間撹拌した。得られた固体沈澱を濾過し、濾液をエーテル及びメチレン クロリドで連続的に洗浄した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、メチレン クロリドに溶解し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。残留物をメチル シクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、化合物Ｒを固体として得た。母液を カラムクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００：メチレンクロリ ド／ＭｅＯＨ（２０／１））により精製し、分離された油としてのジアステレオ マーＱ、及びＲを得た。 化合物Ｑ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．５−７．３（ｍ，４Ｈ），３ ．８−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４−３．０（ｍ，２Ｈ），２．６−２．４５ （ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．３５（ｍ，２Ｈ ），１．３−１．１５（ｍ，１Ｈ）。 分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｆ₃Ｏ₂に関する計算値：Ｃ，６２．４９；Ｈ，６．６４ 測定値：Ｃ，６２．２５；Ｈ，６．７０ 化合物Ｒ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．４５−７．３（ｍ，４Ｈ）， ３．６５（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９ ５−１．７（ｄｄ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．８ ５−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．４（ｍ，３Ｈ）。 実施例６ ３ａα，４β，７ａβ−オクタヒドロ−２−メチル−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１Ｈ−イソインドールモノフマレート メチレンクロリド（１０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（３．２４ｍＬ ，０．０４モル）の溶液をメチレンクロリド中のジオール中間体Ｒ（３ｇ，０． ０１モル）及びトリエチルアミン（７．２ｍＬ，０．０５モル）の溶液に０℃に おいて滴下し、反応混合物を０℃において１．５時間撹拌した。反応混合物をＮ ａＨＣＯ₃水溶液中に注ぎ、得られた有機層をブラインで抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。残留物及びＫＩ（３．８４ｇ，０．０２２モル） をＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解し、５５℃に２時間加熱し、室温に冷却し、加圧び んに移した。モノメチルアミン（気体）を容器中に泡立て、得られた混合物を６ ０℃に１６時間加熱した。この混合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出した。合わ せた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮 した。残留物を真空中で濃縮し、フマル酸で処理し、イソプロパノールから結晶 化し、標題化合物を固体として得た：融点１７８〜１８０℃。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₀ＮＦ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６０．１４；Ｈ，６． ０６；Ｎ，３．５１ 測定値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，６．１８；Ｎ，３．４１ 以下の一般的方法を用い、表２に挙げる化合物を合成した。 方法Ｇ メチレンクロリド（１０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．０４モル ）の溶液をメチレンクロリド中の適切に置換されたジオールジアステレオマーＡ Ｄ５又はＡＤ６（０．０１モル）及びトリエチルアミン（０．０５モル）の溶液 に０℃において滴下し、反応混合物を０℃において１〜３時間撹拌した。反応混 合物をＮａＨＣＯ₃水溶液中に注ぎ、得られた有機層をブラインで抽出し、乾燥 し（Ｎａ₂ＳＯ₄又はＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。残留物及びＫＩ（０．０ ２２モル）をＤＭＦ（４５〜６５ｍＬ）に溶解し、５５℃に２時間加熱し、室温 に冷却し、加圧びんに移した。適切に置換された第１アミン（０．０１０〜０． １０モル）を加え、得られた混合物を５０〜７０℃に２〜１６時間加熱した。こ の混合物を水中に注ぎ、エーテルなどの適した有機溶媒で抽出した。合わせた有 機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄又はＭｇＳＯ₄）、真 空中で濃縮した。残留物を真空中で濃縮し、適した無機又は有機酸で処理し、適 した溶媒から結晶化し、所望の化合物を得た。 表３の化合物は方法Ｇにより製造される。 実施例７ ３ａα，４α，７ａβ−オクタヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ− イソインドールモノオキザレート ＡＣＥ−Ｃｌ（０．８５ｍＬ，０．０１８ミリモル）を１，２−ジクロロエタ ン（２５ｍＬ）中の３ａα，４α，７ａβ−オクタヒドロ−４−（３−メトキシ フェニル）−２−フェニルメチル−１Ｈ−イソインドール（１．９ｇ，０．００ ６モル）の冷却溶液に滴下した。得られた反応混合物を２時間加熱還流し、室温 において１６時間放置した。ＡＣＥ−Ｃｌ（０．８ｍＬ）及びトリエチルアミン （０．８ｍＬ，０．００６ミリモル）を加え、得られた反応混合物をさらに２時 間加熱還流し、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、３時間加熱還流 し、真空中で濃縮した。この物質をシリカゲル及び溶離剤としてメチレンクロリ ド／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（８０／２０／１）を用いたカラムクロマトグラフィ ーにより精製した。得られた生成物を２−ＰｒＯＨに溶解し、エーテル性ＨＣｌ を加えた。得られた固体（Ｅｔ₃Ｎ−ＨＣｌ）を濾過した。濾液を濃縮し、Ｅｔ_{2 Ｏ及び３Ｎ ＮａＯＨに分配することにより遊離の塩基に変換した。遊離の塩基 をＥｔＯＨ中で蓚酸で処理した。所望の塩はこの混合物からオフホワイト色の固 体として結晶化した：融点１４３〜１４５℃。 分析 Ｃ 15} Ｈ₂₁ＮＯ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄ら関する計算値：Ｃ，６３．５４；Ｈ，７． ２１；Ｎ，４．３６ 測定値：Ｃ，６３．２１；Ｈ，７．１２；Ｎ，４．３０ 方法Ｈ メチレンクロリド（１００ｍＬ）中のシンナモイルクロリド（４７ｇ，０．２ ８モル）の溶液をメチルアミノエタノール（２４．７ｍＬ，３０モル）、メチレ ンクロリド（３２０ｍＬ）、３Ｎ ＮａＯＨ（１８０ｍＬ，０．５４モル）及び 氷／水（７０ｍＬ）の撹拌混合物に急激に加えた。得られた混合物を１時間撹拌 し、水層を除去した。有機層を希ＨＣｌ及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し （ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルから再 結晶し、化合物Ｓを固体として得た。 分析 Ｃ₁₂Ｈ₁₅ＮＯ₂に関する計算値：Ｃ，７０．２２；Ｈ，７．３７；Ｎ， ６．８２ 測定値：Ｃ，７０．２１；Ｈ，７．４２；Ｎ，６．８８ メチレンクロリド（８０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１８ｍＬ，０．２６モル）の溶 液をメチレンクロリド（１５０ｍＬ）中のオキザリルクロリド（１２．６ｍＬ， ０．１３モル）の撹拌溶液に−５０〜−６０℃においてＡｒ下で５分かけて加え た。メチレンクロリド（１５０ｍＬ）中の化合物Ｓ（２７．０２ｇ，０．１３モ ル）の溶液の添加、及び２５分間の撹拌、続くトリエチルアミン（９１ｍＬ，０ ．６６モル）の添加の間、反応温度は−５０〜−６０℃に保持した。反応混合物 が室温に温まるのを許し、水（１５０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を分離し 、希ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（Ｍｇ ＳＯ₄）、真空中で濃縮して化合物Ｔを油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ９．７（ｓ，１Ｈ），７．８−７ ．２（ｄ，１Ｈ），７．６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３（ｍ，３ Ｈ），６．９７−６．９２（ｄ，１Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ， ３Ｈ）。 アリルトリフェニルホスホニウムブロミド（８８．１ｇ，０．２３モル）をナ トリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ／ＴＨＦ：２３０ｍＬ，０．２ ３モル）及びＴＨＦ（２９０ｍＬ）の冷却溶液にＡｒ下で４５分かけ、分けて加 えた。混合物を３０分間撹拌し、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の化合物Ｔ（４２．８ ｇ，０．２１モル）の溶液を１時間かけて滴下した。得られた混合物を氷中に注 ぎ、エーテルで数回抽出し た。合わせた有機抽出物を水及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、真空中で濃縮した。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルからの結晶化及び 溶離剤としてヘキサン／アセトンを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフ ィーにより精製し、化合物Ｕを得た。 トルエン（２５０ｍＬ）中のアミドＵ（６．８５ｇ，３０．１２ミリモル）の 溶液を１６時間加熱還流し、真空中で濃縮した。得られた混合物をカラムクロマ トグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００：溶離剤アセトン／ヘキサン（ １／３））、続いて単離された成分のヘキサンからの再結晶により精製し、ジア ステレオマーＶ及びＷを得た。 化合物Ｖ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．３−７．２（ｍ，５Ｈ），７ ．４５−７．３（ｍ，３Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），３ ．５（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．８ （ｓ，３Ｈ），２．６５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１５（ｍ，１Ｈ ）。 化合物Ｗ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．４−７．１５（ｍ，５Ｈ）， ５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０ ５（ｄ，１Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｂｓ， １Ｈ），２．５−２．４（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１５（ｍ，２Ｈ）。 化合物Ｘ及びＹは化合物Ｆの代わりに化合物Ｖ又はＷを用い、実質的に方法Ｂ に記載の通りに製造され、対応する飽和生成物を与えた。 化合物Ｘ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．３５．７．２５（ｍ，３Ｈ） ，７．２２−７．１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３２ −３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ） ，２．７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３（ｍ ，３Ｈ）。 化合物Ｙ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．３５．７．１（ｍ，５Ｈ）， ３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０２（ｔ，１Ｈ），２．９−２．８ ５（ｄ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２． ０５−１．９（ｍ，３Ｈ），１．５−１．１（ｍ，４Ｈ）。 実施例８ ３ａα，４α，７ａβ−オクタヒドロ−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イソ インドールモノフマレート 化合物Ｅの代わりに化合物Ｘを用い、実質的に実施例１に記載の通りに標題化 合物を製造した：融点１４４〜１４６℃。 分析 Ｃ₁₅Ｈ₂₁Ｎ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６８．８６；Ｈ，７．６ ０；Ｎ，４．２３ 測定値：Ｃ，６８．５９；Ｈ，７．５６；Ｎ，４．２２ 実施例９ ３ａα，４α，７ａα−オクタヒドロ−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イソ インドールモノフマレート 化合物Ｅの代わりに化合物Ｙを用い、実質的に実施例１に記載の通りに標題化 合物を製造した：融点１６６〜１６７℃。 分析 Ｃ₁₅Ｈ₂₁Ｎ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６８．８６；Ｈ，７．６ ０；Ｎ，４．２３ 測定値：Ｃ，６８．６２；Ｈ，７．５９；Ｎ，４．１９ 方法Ｉ ヘキサンジオール（２．６ｇ，２７ミリモル）をメタノール（７５ｍＬ）中の メチルアミン（４．２３ｇ，０．１３６モル）及びメチルアミンヒドロクロリド （９．１８ｇ，０．１３６モル）の撹拌溶液に加えた。反応物を１５分間撹拌し 、続いてナトリウムシアノボロハイドライド（２．０６ｇ，３２．６ミリモル） を加え、さらに１時間撹拌した。酢酸の添加により反応混合物のｐＨをｐＨ７に 調節し、この混合物をさらに４時間撹拌した。得られた混合物をＨＣｌで酸性と し、３０分間撹拌し、ＮａＯＨで塩基性とし、メチレンクロリドで抽出した。合 わせた有機抽出物を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮し、化合物Ｚを油として 得た。 ４−フルオロシンナモイルクロリド（３．７ｇ，１５．０ミリモル）を化合物 Ｚ（１．７ｇ，１５．０ミリモル）、メチレンクロリド（５０ｍＬ）及び３Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に加え、反応混合物を１時間撹拌した。有機層を 分離し、ＨＣｌで洗浄し、濾過し、ブライン で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。残留物を溶離剤としてア セトン／ヘキサン（１５／８５）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフ ィーにより精製し、化合物ＺＺを油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．７（ｄｄ，１Ｈ），７．５（ ｄｄ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，２Ｈ），６．８５−６．７（ｄ，２Ｈ），６． １（ｍ，２Ｈ），５．７（ｍ，１Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），４．１（ｄｄ，２ Ｈ），３．０（二重ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，３Ｈ）。 化合物Ｕの代わりにアミド誘導体として化合物ＺＺを用い、実質的に方法Ｈに 記載の通りに化合物ＹＹ及びＸＸを製造した。 化合物ＸＸ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０（ ｍ，２Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．７（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ） ，３．１７（ｔ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２． ５（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｄ，３Ｈ）。 化合物Ｖ又はＷをＸＸ又はＹＹに置換し、実質的に方法Ｈに記載の通りに化合 物ＶＶ及びＷＷを製造した。 化合物ＶＶ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１ Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．１（ｔ，１Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），１．６ （ｍ，３Ｈ），０．６１（ｄ，３Ｈ）。 化合物ＷＷ： 分析 Ｃ₁₆Ｈ₁₆ＮＦＯに関する計算値：Ｃ，７３．５３；Ｈ，７．７１；Ｎ， ５．３６ 測定値：Ｃ，７３．５５；Ｈ，７．６６；Ｎ，５．３６ 実施例１０ ２，５ａ−ジメチル−４α−（４−フルオロフェニル）−３ａα，７ａβ−オク タヒドロ−１Ｈ−イソインドールモノフマレート 化合物Ｆの代わりに化合物ＷＷを用い、実質的に実施例２に記載の通りに標題 化合物を製造した：融点１９３〜１９５℃。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₂ＦＮ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，７． ２１；Ｎ，３．８５ 測定値：Ｃ，６５．７５；Ｈ，７．１２；Ｎ，３．９５ 実施例１１ ２，５β−ジメチル−４α−（４−フルオロフェニル）−３ａα，７ａα−オク タヒドロ−１Ｈ−イソインドールモノフマレート ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＶＶ（０．７８ｇ，３．０ミリモル）の溶液を ＬＡＨ（０．３４ｇ，９．０ミリモル）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液にＡｒ下 で滴下した。反応混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却した。水（０．３４ｍ Ｌ）続いて３Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）、さらに続いて水（０．３４ｍＬ）を 撹拌された反応混合物に滴下した。得られた固体沈澱を濾過し、母液を真空中で 濃縮した。残留物をイソプロパノール中でフマル酸を用いて処理し、標題化合物 を固体として得た ：融点１９９〜２０３℃。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₂ＦＮ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，７． ２１；Ｎ，３．８５ 測定値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，７．１９；Ｎ，３．７２ 実施例１２ ２，５α−ジメチル−４α−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａα−４， ５，７ａβ−ヘキサヒドロ−１−イソインドールモノフマレート ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物ＸＸ（２．８ｇ，１０．８ミリモル）の溶液を ＬＡＨ（１．２３ｇ，３２モル）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）の懸濁液にＡｒ下で滴 下した。反応混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却した。水（１．２３ｍＬ） 続いて３Ｎ ＮａＯＨ（３．７５ｍＬ）、さらに続いて水（１．２３ｍＬ）を撹 拌された反応混合物に滴下した。得られた固体沈澱を濾過し、母液を真空中で濃 縮した。残留物をイソプロパノール中でフマル酸を用いて処理し、標題化合物を 固体として得た：融点１８７〜１８８℃ 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₀ＦＮ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６６．４７；Ｈ，６． ６９；Ｎ，３．８８ 測定値：Ｃ，６６．５６；Ｈ，６．７１；Ｎ，３．７５ 方法Ｊ トランス，トランス−１，４−ジフェニル−１，３−ブタジエン（１０．３ｇ ，５０．０ミリモル）、Ｎ−メチルマレイミド（６．６ｇ，６０ミリモル）及び キシレン（１５０ｍＬ）をＮ₂下で１３０℃において１５時間加熱した。混合物 を冷却し、得られた沈澱、化合物ＵＵを単離し、さらに精製せずに用いた。 １０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を酢酸エチル（１２５ｍＬ）中の化合物ＵＵ（９．９ ４ｇ，３１．０ミリモル）の溶液に加え、混合物をＨ₂（１９．７５ｐｓｉ）で ４０分間加圧し、室温に１６時間放置した。追加量の１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を 加え、得られた混合物を１６時間加圧した（６ ０ｐｓｉ）。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮し、化合物ＴＴを固体として得 、それをさらに精製せずに用いた。 実施例１３ ４β，７β−ジフェニル−２−メチル−３ａα，７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ− イソインドール０．８フマレート 無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物ＴＴ（８ｇ，２５ミリモル）の溶液をＬ ＡＨ（４．９８ｇ，１３１ミリモル）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）の懸濁液に滴下し た。この撹拌混合物をＮ₂下で４時間加熱還流し、室温に冷却した。水（５．０ ｍＬ）続いて３Ｎ ＮａＯＨ（５．０ｍＬ）、さらに続いて水（１５ｍＬ）を滴 下し、反応混合物を１．５時間撹拌した。得られた固体沈澱を濾過し、濾液を連 続分量の（ｓｅｃｃｅｓｓｉｖｅ ｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ）ＴＨＦで洗浄し、乾 燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル、及び溶離剤として ５％ＭｅＯＨ／メチレンクロリドを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製 し、標題化合物の遊離の塩基を固体として得た。この固体をイソプロパノールに 溶解し、フマル酸及びＭｅＯＨを用いて処理し、標題化合物を固体として得た： 融点２０８〜１３℃。 分析 Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ・０．８Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，７５．５２；Ｈ， ７．７６；Ｎ，３．６４ 測定値：Ｃ，７５．６４；Ｈ，７．７６；Ｎ，３．６４ 方法Ｋ アリルトリフェニルホスホニウムブロミド（４５２ｇ，１．３モル）をＡｒ下 でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０モル／ＴＨＦ １．１８ Ｌ，１．１８モル）及びＴＨＦ（１．５Ｌ）の冷却溶液に分けて加えた。得られ た混合物をさらに３０分間０℃で撹拌し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−メチル ベンズアルデヒド（１２９ｇ，１．７５モル）の溶液を混合物に加えた（滴下） 。反応混合物を０℃において２．５時間撹拌し、氷／水中に注いだ。有機層を取 り出し、連続的に水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃 縮した。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルに還流において溶解し、０℃に冷却 した。得られた沈澱（トリフェニルホスフィンオキシド）を濾過により除去し、 濾液を真空中で濃縮した。残留物を溶離剤としてヘキサン／アセトン（１０／１ ）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエンＲＲ を油として得た。 分析 Ｃ₁₁Ｈ₁₀に関する計算値：Ｃ，９１．６１；Ｈ，８．３９ 測定値：Ｃ，９１．４６；Ｈ，８．４０ １−（３−メチルフェニル）−１，３−ブタジエン（１３７ｇ，０．９６モル ）、ジメチルフマレート（１５１．７ｇ，１．０６モル）及びエチレングリコー ル（６８５ｍＬ）の混合物を６０℃において１６時間加熱した。反応混合物を水 中に注ぎ、有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空 中で濃縮した。残留物をメチルシクロヘキサン／酢酸エチルからの結晶化（未反 応ジメチルフマレートを除去する）、母液のバルブ間蒸留（０．００１ｍｍＨｇ 及び９０〜１４０℃において）及び溶離剤としてヘキサンを用いたシリカゲル上 のカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のジエステルジアステレオマー 中間体ＱＱを油として得た。 ジエステルジアステレオマーＱＱ（７８．０ｇ，０．２７モル）、酢酸エチル （６００ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（７．８ｇ）の混合物をＰａｒｒ震盪機上に 置き、Ｈ₂（６０ｐｓｉ）で２時間加圧した。触媒を濾過により除去し、濾液を 真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル、ヘキサン：アセトン １：１）により精製し、飽和ジエ ステルジアステレオマー中間体ＰＰを油として得た。 分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，７０．３２；Ｈ，７．６４ 測定値：Ｃ，７０．５５；Ｈ，７．５８ エーテル（６００ｍＬ）中のジエステルジアステレオマー誘導体ＰＰ（７０． １２ｇ，０．２４モル）の溶液をＬＡＨ（４５．２ｇ，１．１９モル）及びエー テル（６００ｍＬ）の冷却懸濁液にＡｒ下で２．５時間かけて滴下した。この混 合物を室温で終夜撹拌した。水（４５ｍＬ）、続いて３Ｎ ＮａＯＨ（１３５． ０ｍＬ）、さらに続いて水（４５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を１時間撹拌した 。得られた固体沈澱を濾過し、濾液を連続的量のＴＨＦで洗浄した。合わせた有 機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。残留物をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ勾配を用いたＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００ ＨＰＬＣ上 のクロマトグラフィー、続いてメチルシクロヘキサン／酢酸エチルからの再結晶 により精製し、分離されたジアステレオマーＯＯ及びＮＮを固体として得た。 化合物ＯＯ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．２−７．１（ｍ，１ Ｈ），７．０５−６．９（ｍ，３Ｈ），３．８−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２ ５（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），１．９−１．１（ｍ，５Ｈ）。 化合物ＮＮ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．３−６．９５（ｍ，４Ｈ）， ３．８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３５ （ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．３ ５（ｍ，３Ｈ）。 分析 Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｏ₂に関する計算値：Ｃ，７６．８８；Ｈ，９．４６ 測定値：Ｃ，７７．２１；Ｈ，９．５３ 実施例１４ ３ａα，７ａβオクタヒドロ−２−メチル−４α−（３−メチルフェニル）−１ Ｈ−イソインドールモノフマレート メチレンクロリド（７ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（２．５ｍＬ，３ ２．３ミリモル）の溶液をメチレンクロリド（４０ｍＬ）中の化合物ＯＯ（３． ４５ｇ，１４．７ミリモル）及びトリエチルアミン（４．５ｍＬ，３２．３ミリ モル）の溶液に０℃においてＡｒ下で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、Ｎ ａＨＣＯ₃／氷中に注いだ。有機層を 分離し、連続的に水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃 縮した。残留物をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｐａｒｒびんに入れ、気体メ チルアミンを溶液中に２分間泡立てた。この混合物を密閉し、８０℃において１ ６時間加熱し、真空中で濃縮した。得られた残留物をエーテル及び３Ｎ ＮａＯ Ｈに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中 で濃縮した。残留物をフマル酸で処理し、イソプロパノール及びエーテルから再 結晶し、標題化合物を固体として得た：融点１４５〜１４８℃。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₃Ｎ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６９．５４；Ｈ，７．８ ８；Ｎ，４．０５ 測定値：Ｃ，６９．８４；Ｈ，７．８９；Ｎ，４．０３ 実施例１５ ３ａα，７ａβオクタヒドロ−２−メチル−４β−（３−メチルフェニル）−１ Ｈ−イソインドールモノフマレート メチレンクロリド（８ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（２．９ｍＬ，３ ７．４ミリモル）の溶液をメチレンクロリド（４０ｍＬ）中の化合物ＮＮ（４． ０ｇ，１７ミリモル）及びトリエチルアミン（５．２ｍＬ，３７．４ミリモル） の溶液に０℃においてＡｒ下で加えた。混合 物を０℃で２．５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ₃／氷中に注いだ。有機層を分離し、 連続的に水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。 残留物をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｐａｒｒびんに入れ、気体メチルアミ ンを溶液中に泡立てた。この混合物を密閉し、８０℃において１６時間加熱し、 真空中で濃縮した。得られた残留物をエーテル及び３Ｎ ＮａＯＨに分配した。 有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮した。残 留物をカラムクロマトグラフィー、フマル酸を用いた処理、イソプロパノールか らの再結晶を含む方法の組み合わせにより精製し、標題化合物を固体として得た ：融点１５８〜１６０℃。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₃Ｎ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６９．５４；Ｈ，７．８ ８；Ｎ，４．０５ 測定値：Ｃ，６９．５３；Ｈ，７．８９；Ｎ，３．９８ 方法Ｌ 以下の一般的方法を用い、表４及び５に挙げる化合物を合成した。 適切に置換されたブタジエン誘導体ＡＤ１（１．０モル：商業的に入手、文献 法から製造、あるいは実質的に方法Ｋに記載の通りに製造）、ジメチルフマレー ト（１．１モル）及びエチレングリコール（７２０ｍＬ）の混合物を６０℃にお いて１０〜２４時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、有機抽出物を水及びブ ラインで洗浄し、適した乾燥剤で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を適した溶 媒からの結晶化、真空蒸留及びカラムクロマトグラフィーの組み合わせにより精 製し、所望のジエステルジアステレオマー中間体ＡＤ３及びＡＤ４を得た。ジエ ステルジ アステレオマーＡＤ３及びＡＤ４（１．０モル）、酢酸エチル（２．２Ｌ）なら びに１０％Ｐｄ／Ｃ（２８．８６ｇ）の混合物をＰａｒｒ震盪機上に置き、Ｈ₂ （６０ｐｓｉ）で２〜２４時間加圧した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空 中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して飽和ジエステル ジアステレオマー中間体を得た。 エーテルなどの適した溶媒（２．４Ｌ）中の飽和ジエステルジアステレオマー 誘導体（１．０モル）の溶液をＬＡＨ（４．８モル）及びエーテル（２．４Ｌ） の冷却懸濁液にＡｒ下で２．５〜４．５時間かけて滴下した。この混合物を室温 で終夜撹拌した。水（１８０ｍＬ）、続いて３Ｎ ＮａＯＨ（５４０ｍＬ）、さ らに続いて水（１８０ｍＬ）を滴下し、反応混合物を１〜３時間撹拌した。得ら れた固体沈澱を濾過し、濾液を連続的量のＴＨＦで洗浄した。合わせた有機抽出 物を水で洗浄し、適した乾燥剤で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をカラムク ロマトグラフィー及び再結晶の組み合わせにより精製し、分離されたジアステレ オマーＡＤ５及びＡＤ６を得た。メチレンクロリド（４．７６ｍＬ）中のメタン スルホニルクロリド（２２．０ミリモル）の溶液をメチレンクロリド（２７．２ ｍＬ）中の適切に置換された分離ジアステレオマー（１０．０ミリモル）及びト リエチルアミン（２２．０ミリモル）の溶液に０℃においてＡｒ下で加えた。混 合物を０℃において２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ₃／氷中に注いだ。有機層を分離 し、連続的に水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮し た。残留物をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｐａｒｒびんに入れ、気体メチル アミンを溶液中に２分間泡立たせた。この混合物を密閉し、８０℃において１６ 時間加熱し、真空中で濃縮した。得られた残留物を適した有機溶媒及び３ Ｎ ＮａＯＨに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、適した乾燥剤で乾 燥し、真空中で濃縮した。残留物をフマル酸で処理し、適した溶嵐から百結晶し 、所望の４−アリールイソインドールを得た。 方法Ｍ 乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のアリルトリフェニルホスホニウムブロミド（４ ２１．５ｇ，１．１モル）の溶液をＡｒ下でナトリウムビス（トリメチルシリル ）アミド（１．０モル／ＴＨＦ １０００ｍＬ，１．０モル）及びＴＨＦ（１． ２Ｌ）の冷却（５〜１０℃）溶液に分けて加えた。得られた混合物をさらに１時 間１０℃で撹拌し、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−メチルチオベンズアルデヒド （１５２ｇ，１．０モル）の溶液を混合物に１．５時間かけた加えた。反応混合 物を１０℃において１．７５時間撹拌し、水及びエーテルに分配した。有機層を 除去し、得られた水層をエーテルで数回洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。放置すると部分的に結晶化する残留物をヘキサ ンで数回洗浄し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、溶離剤としてヘキサンを用 いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー及びＭｅＯＨ／アセトニトリルか らの再結晶の組み合わせにより精製し、ジエンＭＭを固体として得た。 化合物ＭＭ（１７．５ｇ，０．１モル）、ジメチルフマレート（１４．９ｇ， ０．１モル）及びエチレングリコール（１５０ｍＬ）の混合物を６０℃において ３３時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出した。合わせた有 機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。残留物を溶離剤としてヘ キサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精 製し、所望のジエステル中間体ＬＬをジアステレオマーの混合物として得た。 エーテル（３４０ｍＬ）中のジエステルジアステレオマー誘導体ＬＬ（３４． ０ｇ，０．１０６モル）の溶液をＬＡＨ（２１．２ｇ，０．５６モル）及びエー テル（２１０ｍＬ）の冷却懸濁液にＡｒ下で滴下した。この混合物を室温で終夜 撹拌した。水（２１ｍＬ）、続いて３Ｎ ＮａＯＨ（２１ｍＬ）、さらに続いて 水（６３ｍＬ）を撹拌反応混合物に滴下した。得られた固体沈澱を濾過し、濾液 を連続的にエーテル及びメチレンクロリドで洗浄した。合わせた有機抽出物を真 空中で濃縮し、メチレンクロリドに溶解し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃 縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００ ：メチレンクロリド／アセトン ９０：１０）により精製し、分離されたジアス テレオマーＪＪ及びＫＫを油として得た。 実施例１６ ３ａα，４α，７ａβオクタヒドロ−２−メチル−４−（４−メチルチオフェニ ル）−１Ｈ−イソインドールモノフマレート 標題化合物は実質的に実施例１４に記載の通りに製造し、そこで化合物ＯＯの 代わりに化合物ＪＪを用い、標題化合物を固体として得た：融点１８３〜１８５ ℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆：３００ＭＨｚ）７．２５（ｄ，２Ｈ），７．１２（ ｄ，２Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１ Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，１Ｈ）， ２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１ ５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＳ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６３．９８；Ｈ，６． ７１；Ｎ，３．７３ 測定値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，６．８０；Ｎ，３．５７ 方法Ｎ 化合物ＩＩはアリルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりにシンナミル トリフェニルホスホニウムクロリドを用い、本質的に方法Ｈに記載の通りに製造 され、化合物ＩＩを油として与えた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．８〜７．０（ｍ，１２Ｈ）， ６．９５〜６．３（ｍ，４Ｈ），４．４，４．３，４．２，４．１５（ｄのｄｄ ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ ）。 化合物Ｕの代わりに化合物ＩＩを用い、実質的に方法Ｈに記載の通りに化合物 ＨＨ及びＧＧを製造した。 化合物ＧＧ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３０ＭＨｚ）：δ７．１（ｍ，６Ｈ），６．６５（ｍ ，４Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ） ，３．６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９ （ｍ，１Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．７（ｔ，１Ｈ）。 化合物Ｆの代わりに化合物ＧＧを用い、実質的に方法Ｂに記載の通りに化合物 ＦＦを製造した。 化合物ＦＦ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．０（ｍ，６Ｈ），６．８５（ ｍ，２Ｈ），６．７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，３Ｈ ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．７（ｔ，１Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．１（ ｍ，３Ｈ）。 実施例１７ ４α，５α−ジフェニル−２−メチル−３ａα，７ａβ−オクタヒドロ−１Ｈ− イソインドールモノフマレート 化合物ＶＶの代わりに化合物ＦＦを用い、実質的に実施例１１に記載の通りに 標題化合物を製造した：融点７８〜７９℃。 分析 Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎに関する計算値：Ｃ，８６．５５；Ｈ，８．６４；Ｎ，４． ８１ 測定値：Ｃ，８６．５７；Ｈ，８．４５；Ｎ，４．７３ 方法Ｏ メチレンクロリド（３５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１４．１ｍＬ ，０．１８モル）の溶液をメチレンクロリド（１７５ｍＬ）中の化合物ＯＯ（１ ９．４６ｇ，０．０８３モル）及びトリエチルアミン（２４．２ｍＬ，０．１８ モル）の溶液に０℃においてＡｒ下で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、Ｎ ａＨＣＯ₃／氷中に注いだ。有機層を分離し、連続的に水及びブラインで洗浄し 、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１９０ｍＬ） に溶解し、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（７４ｍＬ，０．５８モル） を加えた。この混合物を６０℃においてＡｒ下で１６時間加熱し、真空中で濃縮 した。得られた残留物をエーテル及び３Ｎ ＮａＯＨに分配した。有機層を水及 びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮した。残留物をＷａｔ ｅｒｓ Ｐｒｅｐカラムに通過させ（いくらかの未反応アミンの除去のため）、 エーテルに溶解した。ＣＯ₂をエーテル性溶液に泡立たせ、得られた固体を濾過 により除去した。濾液を真空中で濃縮し、溶離剤として１０％アセトン／ヘキサ ンを用いたＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００上のカラムクロマトグラフィーによ り精製した。化合物ＥＥ及びＤＤに対応する２つのスポットが得られた。 化合物ＥＥ 分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎに関する計算値：Ｃ，８６．４７；Ｈ，９．１５；Ｎ，４． ３８ 測定値：Ｃ，８６．２２；Ｈ，９．２２；Ｎ，４．３９ 化合物ＥＥ又はＤＤ（８．２９ｇ，０．０２６モル）及び蟻酸アンモニウム（ １１．４ｇ，０．１８２モル）を１０％Ｐｄ／Ｃ（８．３ｇ）及びＭｅＯＨ（２ ５０ｍＬ）の懸濁液にＡｒ下で加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。触 媒を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をメチレンクロリド及 びＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層を連続的に水及びブラインで洗浄し、乾燥 し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のこの残留物の 溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加え、混合物をＰａｒｒ震盪機上に置き、 Ｈ₂を用いて６０℃で１６時間加圧した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空 中で濃縮し、化合物ＣＣを油として得た。 実施例１８ Ｃｐ−２４⁺又はＣｐ−２４^- （−）３ａα，７ａβオクタヒドロ−２−メチル−４α−（３−メチルフェニル ）−１Ｈ−イソインドールモノフマレート １０％Ｐｄ／Ｃ（２．６ｇ）、化合物ＣＣ又はＢＢ（２．６２ｇ，１２．１９ ミリモル）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．４４ｍＬ，３６．５７ミリモ ル）の懸濁液をＰａｒｒ震盪機に入れ、１時間撹拌した。触媒を除去し、別量の １０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。この混合物を密閉し、１．５時間撹拌し 、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を溶離剤としてメチレンクロリド／ ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（８０／２０／１）を用いてシリカゲルカラムに通過させ た。所望の画分を真空中で濃縮し、エーテル及び３Ｎ ＮａＯＨに分配した。有 機層を連続的に水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮し た。残留物をフマル酸で処理し、イソプロパノール／エーテルから結晶化し、標 題化合物を固体として得た：融点１４３〜１４５℃、［α］²⁵ _D＝（−）５４． ３。 Ｃｐ−２４^- 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₃Ｎ／Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６９．５４；Ｈ，７．８ ８；Ｎ，５．０５ 測定値：Ｃ，６９．４７；Ｈ，８．０１；Ｎ，３．８９ 方法Ｐ 化合物ＤＤ又はＥＥ（７．１５ｇ，０．０２２モル）及び蟻酸アンモニウム（ ９．９ｇ，０．１５４モル）を１０％Ｐｄ／Ｃ（７．１５ｇ）及びＭｅＯＨ（２ ５０ｍＬ）の懸濁液にＡｒ下で加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。触 媒を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をメチレンクロリド及 びＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層を連続的に水及びブラインで洗浄し、乾燥 し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のこの残留物の 溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加え、混合物をＰａｒｒ震盪機上に置き、 Ｈ₂（５０ｐｓｉ）を用いて６０℃で１６時間加圧した。触媒を濾過により除去 し、濾液を真空中で濃縮し、化合物ＢＢを緑色の固体として得た：融点１６６〜 １７０℃。 実施例１９ Ｃｐ−２４⁺又はＣｐ−２４^- （＋）３ａα，４α，７ａβオクタヒドロ−２−メチル−４−（３−メチルフェ ニル）−１Ｈ−イソインドールモノフマレート それぞれ化合物ＣＣを化合物ＢＢと置換する以外は本質的に実施例１８に記載 の通りに標題化合物を製造した。生成物は固体として単離された：融点１４４〜 １４６℃、［α］²⁵ _D＝（＋）５４．０５。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆，３００ＭＨｚ）：δ７．２（ｔ，１Ｈ），７．１− ７．０（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），２．９ −２．７（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５−２．４（ｍ，１Ｈ）， ２．３（ｓ，３Ｈ），２．１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７５（ｍ， ４Ｈ），１．４５（ｔ，２Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ）。 Ｃｐ−２４⁺ 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₃Ｎ／Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６９．５４；Ｈ，７．８ ８；Ｎ，５．０５ 測定値：Ｃ，６９．６９；Ｈ，８．０８；Ｎ，３．９９ 実施例２０ （１）２−メチル−４α−（４−メチルスルファニルフェニル）−３ａα，４， ７，７ａα−テトラヒドロイソインドール−１，３−ジオン シス及びトランス１−（４−メチルチオフェニル）−１，３−ブタジエンの混合 物の１７．６ｇ（０．１モル）試料及び１１．１ｇ（０．１モル）のＮ−メチル マレイミドを１００ｍＬのエチレングリコールに加え、１００℃において４２時 間加熱した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂及び水に分配し、有機層を分離し、乾燥した（ ＭｇＳＯ₄）。有機溶液を真空中で蒸発させ、ジアステレオ異性体をＷａｔｅｒ ｓ Ｐｒｅｐ ５００（ＳｉＯ₂）上で１０％アセトン：９０％ＣＨ₂Ｃｌ₂を用 いて溶離して分離し、４ｇ（収率２８％）の黄色油を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．５（ｍ，５Ｈ）；３．０（ｓ，３Ｈ）；３． １（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｄｄ，１Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；６．０５（ｍ ，２Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ）。 ＭＳ−ＥＩ，ｍ ２８７ （２）２−メチル−４α−（４−メチルスルファニルフェニル）−２， ３，３ａα，４，７，７ａα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール及び２−メ チル−４−（４−メチルスルファニルフェニル）−２，３，３ａα，６，７，７ ａα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール （８８％：１２％）５０ｍＬのＴＨ Ｆ中の３．６５ｇ（０．０１２７モル）の２−メチル−４β−（４−メチルスル ファニルフェニル）−３ａα，７ａα−テトラヒドロイソインドール−１，３− ジオンの溶液を２５ｍＬのＴＨＦ中の２．５３ｇ（０．０６６７モル）のリチウ ムアルミニウムハイドライドの懸濁液に分けて加えた。混合物を４．５時間還流 した。室温で混合物に２．５３ｍＬのＨ₂Ｏ、２．５３ｍＬの３Ｎ ＮａＯＨ、 次いで７．５ｍＬのＨ₂Ｏを滴下した。無機固体を濾過し、フィルターケークを ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。濾液を合わせ、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で蒸発させ 、黄色油とした。１−１０−９０：ＮＨ₄ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離さ せたフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）は１．５６ｇ（収率４８％）の 油を与えた。０．６９９ｇのフマル酸の試料をメタノール中の油に加え、エーテ ルを加えて塩を沈澱させた。メタノールからの再結晶は０．７９ｇ（収率２４％ ）の褐色の固体を与えた：融点１２０〜１２４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）：δ１．９２−２．０２（ｄ，１Ｈ）；２．２−２ ．３（ｍ，１Ｈ）；２．３−２．４２（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２ ．５−２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）；２．９−３．０８（ｍ， ３Ｈ）；３．１２−３．２８（ｍ，２Ｈ）；５．６１−５．６８（ｄ，１Ｈ）； ５．８２−５．６８（ｄ，１Ｈ）；５．８２−５．９（ｍ，１Ｈ）；６．５（ｓ ，２．５Ｈ）；７．１４−７．１８（ｄ，２Ｈ）；７．２２−７．２６（ｄ，２ Ｈ）。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＳ／Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６３．０３；Ｈ，６． ７４；Ｎ，３．５５ 測定値：Ｃ，６２．６６；Ｈ，６．５２；Ｎ，３．５３ （３）２−メチル−４−（４−メチルスルファニルフェニル）−２，３，３ａα ，６，７，７ａα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール，Ｃｐ−２５ １１０ ｍｇ（０．００４２４モル）の２−メチル−４α−（４−メチルスルファニルフ ェニル）−２，３，３ａα，４α，７，７ａα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソイン ドールをＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．４２５ｍＬ（０．０ ０４２５モル）に溶解し、６時間還流し、次いで室温で終夜放置した。溶液を水 −メチレンクロリドに分配し、メチレンクロリド層を分離し、乾燥した（Ｋ₂Ｃ Ｏ₃）。窒素流下でＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発させると９０ｍｇ（収率８２％）の油が得 られ、それを２−プロパノールに溶解し、４０ｍｇのフマル酸で処理した。塩を 乾燥し、固体として単離した：融点１６４〜１６５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）：δ１．４−１．６（ｍ，１Ｈ）；１．６２−１． ７２（ｍ，１Ｈ）；２．１−２．２（ｍ，２Ｈ）；２．４−２．６（ｍ，２Ｈ） ；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ），２．８−２．９（ｍ，１Ｈ） ；３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．４−３．５（ｍ，１Ｈ）；６．２−６ ．２５（ｍ，１Ｈ）：６．５５（ｓ，２Ｈ）；７．１５−７．２２（ｄ，２Ｈ） ；７．３−７．３５（ｄ，２Ｈ）。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＳ／Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６３．９８；Ｈ，６． ７１；Ｎ，３．７３ 測定値：Ｃ，６３．８２；Ｈ，６．６１；Ｎ，３．６７ 方法Ｑ ４α−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３ａα，４，７，７ａα−テト ラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン 方法Ｄからのシス−１−（３−メトキシフェニル）−１，３−ブタジエン（１ ０．０ｇ，０．０６モル）、ジエンＧを６０ｍＬのエチレングリコール中で７ｇ （０．０６モル）のＮ−メチルマレイミドと共に１００℃において終夜加熱した 。冷却後、反応物をＥｔ₂Ｏ及びＨ₂Ｏに分配した。有機物を分離し、Ｈ₂Ｏ及び ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空中で蒸発させた。生成 物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラムに２回通過させた（８ ：１ヘキサン：アセトン次いで１：１ヘキサン：アセトン）。 質量スペクトル（Ｃｌ−ＣＨ₄）ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋１）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．２５（ｔ，１Ｈ）；６．９−６．７（ｍ，３Ｈ ）；６．０５（ｄ，２Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．３ （ｄｄ，１Ｈ）；３．１（ｔｄ，１Ｈ）；３．０（ｓ，３Ｈ）；２．５（ｍ，２ Ｈ）。 実施例２１ ４α−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３ａα，４，７，７ａα−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−イソインドールフマレート ２５ｍＬのＴＨＦ中の５ｇ（０．０１８モル）の４α−（３−メトキシフェニ ル）−２−メチル−３ａα，４，７，７ａα−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインド ール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ＺＺＺの溶液を７０ｍＬのＴＨＦ中の７．１ｇ （０．０１８モル）のＬＡＨの懸濁液に滴下した。反応物をアルゴン下で終夜撹 拌した。７．０ｍＬのＨ₂Ｏ、２１ｍＬの３Ｎ ＮａＯＨ及び７ｍＬのＨ₂Ｏを加 えて反応をクエンチした。４５分間撹拌した後、固体を濾過し、フィルターケー クをＴＨＦで十分に洗浄した。濾液をＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥した（ Ｋ₂ＣＯ₃）。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマ トグラフィーにかけた（９０：１０：１，ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ） 。遊離の塩基を２−ＰｒＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ中でフマレート塩に変換し、３．２８ｇ の生成物を得た：融点９１〜９３℃。 質量スペクトル（Ｃｌ−ＣＨ₄）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋１）¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯｄ−６）δ７．２５（ｔ，１Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ） ，６．５（ｓ，２Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．７（ｂｄ，１ Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４−２．２（ｍ，２Ｈ） ，２．０（ｍ，１Ｈ）。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯ．Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６６．８４；Ｈ，７． ０１；Ｎ，３．９０ 測定値：Ｃ，６６．８４；Ｈ，６．９３；Ｎ，３．８９ 方法Ｒ ２−（フェニルメチル）−３ａα，７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドー ル-４−オン ３２０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のＮ−メトキシブチル−Ｎ−（トリメチルシリル） ベンジルアミン（９０．０６ｇ；０．３２モル）及び２−シクロヘキセン−１− オン（２５ｍＬ；０．２５モル）の溶液、ならびにＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％ＴＦＡの １６ｍＬを２時間還流下で加熱した。反応物を冷却し、約２０ｇのＫ₂ＣＯ₃を加 え、反応物を４５分間撹拌した。固体を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残 留物をＥｔ₂Ｏ／３Ｎ ＮａＯＨに分配し、有機物を分離し、Ｈ₂Ｏ及びブライン で洗浄し、乾燥した（Ｋ₂ＣＯ₃）。溶媒を真空中で除去した。油を２−ＰｒＯＨ 及びＥｔＯＨ中で蓚酸で処理した。固体を集め、３５．０１ｇの固体を得た： 融点１２９〜１３０℃。 質量スペクトル（Ｃｌ−ＣＨ₄）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋１）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３（ｍ，５Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；２．９ −２．６（ｍ，４Ｈ）；２．４（ｔ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；１．９− １．８（ｍ，３Ｈ）；１．４（ｍ，１Ｈ）。 分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ．Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６３．９４；Ｈ，６． ６３；Ｎ，４．３９ 測定値：Ｃ，６３．７；Ｈ，６．６２；Ｎ，４．２４ ２−メチル−３ａα，７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−オン ２−ベンジル−３ａα，７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４− オン、ＴＴＴ（２．５ｇ，０．０１１モル）及び２．１ｇ（０．０１１モル）の メチルトシレートを３０ｍＬのＥｔＯＡｃ中で合わせ、終夜撹拌した。追加の１ ．２ｇ（０．００６４モル）のメチルトシレートを加え、反応物を７２時間撹拌 した。固体を濾過し、Ｅｔ₂Ｏで十分に洗浄した。固体を３０ｍＬの無水ＥｔＯ Ｈに取り上げ、０．４ｇの１０％パラジウムカーボン上に置いた。これをＰａｒ ｒ震盪機上に置き、５０ｐｓｉの水素下で１．５時間震盪した。触媒を濾過し、 濾液を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔ₂Ｏ及び３Ｎ ＮａＯＨに分配し、有 機 物を分離し、Ｈ₂Ｏ及び水で洗浄し、乾燥した（Ｋ₂ＣＯ₃）。溶媒を真空中で蒸 発させた。残留物をバルブ間蒸留装置で蒸留し、１．３１ｇの透明な油を得た。 質量スペクトル（Ｃｌ−ＣＨ₄）ｍ／ｚ１５４（Ｍ＋１）¹ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．９−２．７（ｍ，５Ｈ）；２．５−２．４（ｍ，３ Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；２．３（ｍ，１Ｈ）；２．０−１．８（ｍ，２Ｈ） ；１．５−１．４（ｍ，１Ｈ）。 ４α−（４−フルオロフェニル）−４β−ヒドロキシ−２−メチル−３ａα，７ ａα−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドールフマレート １５ｍＬのＴＨＦ中の３．３ｍＬ（０．０２９モル）の４−ブロモフルオロベ ンゼンの溶液を１８．７５ｍＬ（０．０２９モル）の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチ ウムの溶液に−７８℃において滴下した。１時間撹拌した後、この溶液をカニュ ーラを介し、３０ｍＬのＴＨＦ中の１．５ｇ（０．００９５モル）の２−メチル −３ａα，７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−オン、ＹＹＹの 溶液に、やはり−７８℃において加えた。２時間撹拌した後、反応物をＨ₂Ｏ中 に注ぎ、有機物を分離し、Ｈ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を真空 中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに通過 させた（８０：２０：２ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を２− ＰｒＯＨ中でフマレート塩に変換した：融点１９２〜１９３℃。 質量スペクトル（Ｃｌ−ＣＨ₄）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋１）¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯｄ−₆）δ７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ ）；６．５（ｓ，２Ｈ）；３．３（ｔ，１Ｈ）；３．１−３．０（ｍ，２Ｈ）； ２．９（ｄ，１Ｈ）；２．７（ｓ，３Ｈ）；２．６（ｍ，１Ｈ）；２．５（ｍ， １Ｈ）；１．８５−１．６（ｍ，５Ｈ）；１．３５（ｍ，１Ｈ）。 分析 Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＦＮＯ．Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６２．４５；Ｈ，６ ．６２；Ｎ，３．８３ 測定値：Ｃ，６２．１４；Ｈ，６．６１；Ｎ，３．７７ 実施例２２ ４β−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３ａα，７ａα−オクタヒドロ −１Ｈ−イソインドールフマレート ４α−（４−フルオロフェニル）−４β−ヒドロキシ−２−メチル−３ａα， ７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール、ＸＸＸ（０．７４ｇ，０．００ ３２モル）を０．３７ｇの１０％パラジウムカーボン、５０ｍＬのＨＯＡｃ及び ７．５ｍＬの過塩素酸を含むＰａｒｒびんに加 えた。混合物を５０ｐｓｉの水素下で終夜震盪した。触媒を濾過し、濾液を真空 中で濃縮した。残留物をＥｔ₂Ｏ及び３Ｎ ＮａＯＨに分配した。有機物をＨ₂Ｏ 及びブラインで洗浄し、乾燥した（Ｋ₂ＣＯ₃）。溶媒を真空中で蒸発させた。シ リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０：１，ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｍ ｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ）の後、生成物を２−ＰｒＯＨ中でフマレート塩に変換し、 ４３０ｍｇの白色固体を得た：融点１５７〜１５９℃。 質量スペクトル（Ｃｌ−ＣＨ₄）ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋１）¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯｄ−₆）δ７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ） ；６．５（ｓ，２Ｈ）；３．３−３．１（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）； ２．９（ｂｄ，１Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．６（ｓ，３Ｈ）；２．３（ ｍ，２Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，２Ｈ）；１．３（ｍ，２Ｈ）。 方法Ｓ １−（ピリジン−３−イル）−１，３−ブタジエン ＴＨＦ中のナトリウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液８６０ｍＬに７００ ｍＬの乾燥ＴＨＦ及び３６１ｇ（０．９４モル）のトリルトリフェニルホスホニ ウムブロミドを０〜５℃においてアルゴン下で加えた。冷混合物を１時間撹拌し た後、反応混合物を１５℃より低く保ちながら３００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の９１ ．８ｇ（０．８６モル）の３−ピリジンカルボキシアルデヒドの溶液を分けて加 えた。１０℃において３時間 後、１００ｍＬのＨ₂Ｏ及び１０００ｍＬのＥｔ₂Ｏを加えた。有機層を乾燥し（ ＭｇＳＯ₄）、次いで真空中で蒸発させて油とした。２０％アセトン：８０％Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）は油を与 えた。Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留は油を与えた：沸点５５〜７９℃（０．００５Ｔ ｏｒｒ）。 質量スペクトル（Ｃｌ−ＣＨ₄）ｍ／ｚ１３２（ｍ＋１）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ５．１２−５．２８（ｍ，１Ｈ）；５．２９−５． ４２（ｍ，１Ｈ）；６．２２−６．５１（ｍ，２Ｈ）；６．６４−６．８（ｍ， １Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．５１−７．６８（ｍ，２Ｈ）； ８．３１−８．４２（ｍ，１Ｈ）；８．４８−８．５８（ｍ，１Ｈ）。 ２−メチル−４α−（ピリジン−３−イル）−３ａα，４，７，７ａα−テトラ ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン ８２ｍＬのキシレン中の３１．６ｇ（０．２４モル）の１−（ピリジン−３− イル）−１，３−ブタジエン、ＷＷＷ、及び２７．３ｇ（０．２４モル）のＮ− メチルマレイミドの溶液を密閉びん中で、１２５℃における油浴中において１８ 時間加熱した。キシレンを真空中で蒸発させて油状残留物とした。２つのジアス テレオ異性体をＳｉＯ₂上のフラッ シュクロマトグラフィーを用い、２０％アセトン：８０％ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離して 分離した。溶離した最初の化合物は黄色油としての２−メチル−４α−（ピリジ ン−３−イル）−３ａα，４，７，７ａα−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドー ル−１，３（２Ｈ）−ジオンであった。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４−２．６（ｍ，２Ｈ）；３．１（s，３Ｈ ）；３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．２２−３．３（ｄｄ，１Ｈ）；３． ０２−３．１５（ｍ，１Ｈ）；６．０５−６．１（ｍ，１Ｈ）；６．１−６．１ ５（ｍ，１Ｈ）；７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．６−７．６５（ｄ，１ Ｈ）；８．５−８．６５（ｍ，２Ｈ）。 厳正質量ＭＨ＋計算値２４３．１１３４；測定値２４３．１１７６ ２−メチル−４α−（ピリジン−３−イル）−３ａα，７ａα−ヘキサヒドロ− １Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン １００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の４．０４ｇ（０．０１６６モル）の２−メチル− ４α−（ピリジン−３−イル）−３ａα，４，７，７ａα−テトラヒドロ−１Ｈ −イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ＶＶＶの溶液を４ｇの１０％パラ ジウムカーボンに加え、６０ｐｓｉの水素においてＰａａｒ水添機上に２時間置 いた。触媒を濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、固体を得た：融点１１０〜１１ ２℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３５（ｍ，５Ｈ）；２．２−２．３（ｍ，１Ｈ ）；２．６５−２．７２（ｍ，１Ｈ）；３．０（ｓ，３Ｈ）；３．０２−３．１ ５（ｍ，２Ｈ）；７．２５−７．３（ｍ，１Ｈ）；７．５−７．５３（ｄｄ，１ Ｈ）；８．５０−８．５５（ｍ，２Ｈ）。 分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂に関する計算値：Ｃ，６８．８３；Ｈ，６．６０；Ｎ， １１．４７ 測定値：Ｃ，６８．７３；Ｈ，６．６４；Ｎ，１１．３７ 実施例２３ ２−メチル−４α−（ピリジン−３−イル）−３ａα，７ａα−オクタヒドロ− １Ｈ−イソインドールフマレート １３０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１３ｇ（５３ｍＭ）の２−メチル−４α−（ピリ ジン−３−イル）−３ａα，７ａα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１ ，３（２Ｈ）−ジオン、ＵＵＵの溶液にアルゴン下で１Ｍボラン−ＴＨＦの溶液 ４００ｍＬを加え、１７時間還流した。次いで２８．８ｍＬのＨ₂Ｏを室温で分 けて加えた。溶媒を真空中で蒸発させ、３００ｍＬのプロピオン酸を加えた。６ 時間還流した後、プロピオン酸を真空中で蒸発させ、３００ｍＬの３Ｎ ＮａＯ Ｈ溶液を加えた。 水蒸気浴上で２時間撹拌した後、反応混合物をエーテルで抽出し、エーテル溶液 を乾燥した（Ｋ₂ＣＯ₃）。Ｅｔ₂Ｏを真空中で蒸発させて油とした。８０部のＣ Ｈ₂Ｃｌ₂：２０部のＭｅＯＨ：２部の水酸化アンモニウムで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーは６．６７ｇの褐色の油を与えた。油を３．６ｇのフマル酸 を含むＭｅＯＨ溶液に溶解した。試料を２−ＰｒＯＨから再結晶し、固体を得た ：融点１３８〜１４０℃。 質量スペクトル（Ｃｌ−ＣＨ₄）ｍ／ｚ２１７（ｍ＋１） Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４２−１．７８（ｍ，６Ｈ）；２．３２−２． ５（ｍ，１Ｈ）；２．６１−２．８３（ｍ，６Ｈ）；２．９１−３．０２（ｍ， １Ｈ）；３．０３−３．１５（ｔ，１Ｈ）；３．３０−３．４５（ｔ，１Ｈ）； ６．５（ｓ，２Ｈ）；７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．６３−７．７２（ ｍ，１Ｈ）；８．３８−８．４５（ｍ，１Ｈ）；８．４６−８．５１（ｄ，１Ｈ ）。 分析 Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂．Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６５．０４；Ｈ，７．２ ８；Ｎ，８．４３ 測定値：Ｃ，６５．０１；Ｈ，７．４０；Ｎ，８．５２ 実施例２４ 前実施例の方法を用い、ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに４−ブロモ ベンズァルデヒドを用いて出発し：４α−（４−ブロモフェニル）−２−メチル −３ａα，７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドールフマレートを得た：融 点２２２〜２２４℃。 分析 Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＢｒＮ．Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，５５．６２；Ｈ，５ ．９０；Ｎ，３．４１ 測定値：Ｃ，５５．６５；Ｈ，５．９２；Ｎ，３．３５ 実施例２５ ４β−（３，４−ジクロロフェニル）−３ａα，７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ− イソインドール Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ段階の溶媒が還流アセトニトリルであり、Ｗｉｔｔｉ ｇ段階における３−メトキシベンズアルデヒドを３，４−ジクロロベンズアルデ ヒドに置換し、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ段階のＮ−メチルマレイミドをマレイミ ドに置換する小さい変更を行った実施例３の方法を用い、４β−（３，４−ジク ロロフェニル）−３ａα，７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドールフマレ ートを得た：融点１６６〜 １６９℃。 分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｃｌ₂Ｎ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，５５．９７；Ｈ，５ ．４８；Ｎ，３．６３ 測定値：Ｃ，５５．９４；Ｈ，５．４８；Ｎ，３．６２ 方法Ｔ ［４β−（３，４−ジクロロフエニル）−３ａα，７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ −イソインドール−２−イル］−シクロプロピルメタノン ５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１５０ｍｇ（０．５ｍＭ）の４β−（３，４−ジクロ ロフェニル）−３ａα，７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドールヒドロク ロリド、Ｃｐ−３５の混合物に、１．５ｍＬの１ＮＮａＯＨ溶液及び３．５ｍＬ のＨ₂Ｏを加えた。次いで５２ｍｇ（０．５ｍＭ）のシクロプロパンカルボニル クロリドを加え、混合物を３０分間撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離し、乾燥し（ ＭｇＳＯ₄）、真空中で蒸発させて１７０ｍｇの油を得た。２０％アセトン：８ ０％ヘキサンを用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーは白色の固体を与 えた。 質量スペクトル（Ｃｌ−ＣＨ₄）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋１） Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／Ｄ₂Ｏ）：δ０．６５−０．８２（ｍ，２Ｈ） ；０．８３−１．０８（ｍ，２Ｈ）；１．４−１．６１（ｍ，３Ｈ）；１．６２ −１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．０９（ｍ，１Ｈ）；２．１８−２．４ （ｍ，１Ｈ）；２．５−２．８（ｍ，１Ｈ）；２．９２−３．１８（ｍ，２Ｈ） ；３．１９−３．３２（ｔ，１Ｈ）；３．３３−３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．６ ５−３．８０（ｍ，１Ｈ）；７．０−７．１（ｍ，１Ｈ）；７．２−７．４（ｍ ，２Ｈ）。 実施例２６ ２−シクロプロピルメチル−４β−（３，４−ジクロロフェニル）−３ａα，７ ａα−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドールオキザレート １０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の８９０ｍｇ（２．６５ｍＭ）の［４β−（３，４− ジクロロフェニル）−３ａα，７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール− ２−イル］−シクロプロピル−メタノン、ＳＳＳの溶液に１３．２ｍＬの１Ｍボ ラン／ＴＨＦ溶液を加え、１７時間還流した。次いで反応混合物に１ｍＬのＨ₂ Ｏを室温で加え、１０分間撹拌した。ＴＨＦを真空中で蒸発させ、３．２ｍＬの プロピオン酸を加えた。混合物を６時間還流し、次いで３Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩 基性とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空 中で蒸発させて黄色油とした。１０％ＭｅＯＨ：９０％ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて溶離 するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）は油を与え、それを３Ｎ Ｎａ ＯＨ溶液及びエーテルに分配した。エーテル溶液を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中 で蒸発させて油とした。油を１３０ｍｇの蓚酸を含むＭｅＯＨ溶液に溶解し、塩 を２−ＰｒＯＨから再結晶し、白色の固体を得た：融点１５９〜１６３℃。 質量スペクトル（Ｃｌ−ＣＨ₄）ｍ／ｚ３２４（ｍ＋１） Ｈ¹ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ６）：δ０．２−０．５（ｍ，２Ｈ）；０．４−０． ６（ｍ，２Ｈ）；０．８８−１．０２（ｍ，１Ｈ）；１．１８−１．４５（ｍ， ２Ｈ）；１．５−１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．６９−１．８８（ｍ，２Ｈ）；２ ．２−２．４（ｍ，１Ｈ）；２．５８−２．７８（ｍ，２Ｈ）；２．８−３．０ ５（ｍ，２Ｈ）；３．０６−３．２（ｍ，２Ｈ）；３．２５−３．５（ｍ，２Ｈ ）；７．２２−７．３（ｄｄ，１Ｈ）；７．４−７．６（ｍ，２Ｈ）。 分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｃｌ₂Ｎ．Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，５７．９８；Ｈ，６ ．０８；Ｎ，３．３８ 測定値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，６．１１；Ｎ，３．３８ 実施例２７ ２−シクロヘキシル−４β−（３，４−ジクロロフェニル）−３ａα，７ａα− オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドールフマレート １０ｍＬの乾燥１，２−ジクロロエタン中の７８０ｍｇ（２．９ｍＭ）の４β −（３，４−ジクロロフェニル）−３ａα，７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ−イソ インドール、Ｃｐ−３５及び２８４ｍｇ（２．８９ミリモル）のシクロヘキサノ ンの溶液に、６８ｍｇ（２．９ｍＭ）のナトリウムトリアセトキシボロハイドラ イド及び０．１６ｍＬの氷ＨＯＡｃを加え、室温で終夜撹拌した。反応物を３Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液をブライ ンで洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で蒸発させて油とした。油を２７７ｍ ｇのフマル酸を含む２−ＰｒＯＨの溶液に溶解し、塩をＭｅＯＨ−アセトニトリ ルから再結晶して固体を得た：融点２２１℃。 質量スペクトル（Ｃｌ−ＣＨ₄）ｍ／ｚ３５２（ｍ＋１） Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０−１．５（ｍ，８Ｈ）；１．５−１．９５（ ｍ，８Ｈ）；２．０５−２．２（ｍ，３Ｈ）；２．４−２．４５（ｄ，１Ｈ）； ２．５−２．５２（ｍ，２Ｈ）；２．９−３．０５（ｍ，２Ｈ）；７．０−７． ０８（ｄｄ，１Ｈ）；７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ）。 分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｃｌ₂Ｎ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６１．５４；Ｈ，６ ．６７；Ｎ，２．９９ 測定値：Ｃ，６１．３７；Ｈ，６．６４；Ｎ，３．００ 実施例２８ ４β−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルエチル−３ａα，７ａα−オ クタヒドロ−１Ｈ−イソインドール 前実施例の方法を用い、シクロヘキサノンの代わりにアセトンを用いて出発し 、４β−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルエチル−３ａα，７ａα− オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドールフマレートが得られた：融点２０７〜２１ ０℃。 分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｃｌ₂Ｎ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，６ ．３５；Ｎ，３．２７ 測定値：Ｃ，５８．６０；Ｈ，６．６１；Ｎ，３．２４ 実施例２９ ４β−シアノフェニル−２−メチル−３ａα，７ａα−オクタヒドロ− １Ｈ−イソインドールフマレートハイドレート（６：６：１） ７．０ｍＬのピリジン中の２．０ｇ（６．８５ミリモル）の４β−ブロモフェ ニル−２−メチル−３ａα，７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール、Ｃ ｐ−４４、１．１４ｇ（１０．７３ミリモル）のＣｕＣＮ及び３９ｍｇ（０．０ ３４ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の溶 液をアルゴン下で３日間、還流下で加熱した。混合物を冷却し、Ｅｔ₂Ｏ及びＮ Ｈ₄ＯＨに分配した。有機溶液を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、溶媒を蒸発させた。残留 物をメチルｔ−ブチルエーテル／メチルシクロヘキサンから２回再結晶した。フ マレート塩を製造し、２−ＰｒＯＨ及びＭｅＯＨから連続して再結晶し、標題化 合物を白色固体として得た：融点１９８〜２００℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆）δ７．８（ｄｄ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，２ Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），３．３−３．１（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｄｄ， １Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ）， １．８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ）。 分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．１６７Ｈ₂Ｏに関する計算値： Ｃ，６６．８３；Ｈ，６．８２；Ｎ，７．７９ 測定値：Ｃ，６６．６８；Ｈ，６．８４；Ｎ，７．６９ 実施例３０ 実施例１及び２の方法を用い、ｍ−トリフルオロメチルシンナモイルクロリド を２’−クロロシンナモイルクロリド又は２’，６’−ジクロロシンナモイルク ロリドに置換し、以下の化合物を得た： ４α−（２−クロロフェニル）−２−メチル−３ａα，７ａα−オクタヒドロ− １Ｈ−イソインドールフマレート 融点１６８〜１７℃ 分析 Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＣｌＮ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６２．１９；Ｈ，６ ．８５；Ｎ，３．７７ 測定値：Ｃ，６２．３８；Ｈ，６．６１；Ｎ，３．８３ ４α−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−３ａα，７ａα−オクタヒ ドロ−１Ｈ−イソインドールジ（シクロヘキシルスルファメート） 融点１２８〜１２９℃ 分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＣｌＮ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値Ｃ，５０．４５；Ｈ，７． ０６；Ｎ，６．５４ 測定値Ｃ，５０．２６；Ｈ，７．０５；Ｎ，６．５３ 実施例３１ 実施例３の方法、あるいはＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ段階の溶媒が還流アセトニ トリルであり（アリール＝ｐ−ブロモフェニル、３，４−ジクロロフェニル及び ３−ピリジル）、３−メトキシフェニル−１，３−ブタジエンを適した１−アリ ール−１，３−ブタジエンに置換するそのわずかな変法を用い、以下の化合物を 得た： ２−メチル−４β−（フェニル）−３ａα，７ａα−オクタヒドロ−１Ｈ−イソ インドールフマレート 融点１５２〜１５３℃ 分析 Ｃ₁₅Ｈ₂₁Ｎ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６８．８６；Ｈ，７．６ ０；Ｎ，４．２３ 測定値：Ｃ，６８．８７；Ｈ，７．４６；Ｎ，４．１４ ４β−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−３ａα，７ａα−オクタヒドロ− １Ｈ−イソインドールフマート 融点１９３〜１９４℃ 分析 Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＢｒＮ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，５５．６２；Ｈ，５ ．９０；Ｎ，３．４１ 測定値：Ｃ，５５．６７；Ｈ，５．９４；Ｎ，３．４０ ２−メチル−４β−（ピリジン−３−イル）−３ａα，７ａα−オクタヒドロ− １Ｈ−イソインドールフマレートハイドレート（５：５：３） 融点１５２〜１５２℃ 分析 Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．６Ｈ₂Ｏに関する計算値：Ｃ，６２．９ ９；Ｈ，７．４０；Ｎ，８．１６；Ｈ₂Ｏ，３．１４ 測定値：Ｃ，６２．８１；Ｈ，７．０４；Ｎ，７．９５；Ｈ₂Ｏ，２． ６４ ４β−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３ａα，７ａα−オクタヒ ドロ−１Ｈ−イソインドールフマレート 融点１５８〜１６５℃ 分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｃｌ₂Ｎ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，５７．０１；Ｈ，５ ．７９；Ｎ，３．５０ 測定値：Ｃ，５６．８２；Ｈ，５．８５；Ｎ，３．４９ 実施例３２ 実施例１０の方法を用い、メチルアミンをイソプロピルアミンに置換し、以下 の化合物を得た： ４α−（４−フルオロフェニル）−５α−メチル−２−メチルエチル−３ａα， ７ａβ−ォクタヒドロ−１Ｈ−イソインドールフマレート 融点２１５〜２１６℃ 分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＦＮ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６７．４９；Ｈ，７． ７２；Ｎ，３．５７ 測定値：Ｃ，６７．６５；Ｈ，８．０２；Ｎ，３．４５ 実施例３３ 実施例１０及び１２の方法を用い、メチルアミンをイソプロピルアミンに置換 して以下の化合物を得た： ４α−（４−フルオロフェニル）−５α−メチル−２−メチルエチル−２，３， ３ａα，４，５，７ａβ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドールフマレート 融点２０８〜２１１℃ 分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＦＮ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，７． ２４；Ｎ，３．６０ 測定値：Ｃ，６７．５８；Ｈ，７．４６；Ｎ，３．５０ 実施例３４ 実施例１０の方法（方法Ｉ）を用い、メチルアミンをイソプロピルアミンに置 換し、次いで窒素上のメチル基がイソプロピル基で置換されている化合物ＹＹに 類似の中間体を実施例１２における通りＬＡＨで処理し、以下の化合物を得た： ４α−（４−フルオロフェニル）−５β−メチル−２−メチルエチル−２，３， ３ａα，４，５，７ａα−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドールフマレート 融点１８４〜１８５℃ 分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＦＮ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，７． ２４；Ｎ，３．６０ 測定値：Ｃ，６７．７２；Ｈ，７．１１；Ｎ，３．５３ 実施例３５ 実施例１４及び１５の方法（方法Ｌ）を用い、１−（３−メチルフェニル）− １，３−ブタジエンの代わりに１−フェニル−１，３−ブタジエンを用いて出発 し、以下の化合物を得た： ２−（１，１−ジメチルエチル）−４β−（フェニル）−３ａα，７ａβ−オク タヒドロ−１Ｈ−イソインドールフマレート 融点２１４〜２１６℃ 分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₇Ｎ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，７０．７５；Ｈ，８．３ ７；Ｎ，３．７５ 測定値：Ｃ，７０．８９；Ｈ，８．４１；Ｎ，３．７３ ２−シクロプロピル−４β−（フェニル）−３ａα，７ａβ−オクタヒドロ−１ Ｈ−イソインドールフマレート 融点１４８〜１５２℃ 分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，７０．５６；Ｈ，７．６ １；Ｎ，３．９１ 測定値：Ｃ，７０．２２；Ｈ，７．７５；Ｎ，３．７９ 実施例３６ 実施例１６の方法（方法Ｍ）を用い、１−（４−メチルチオフェニル）−１， ３−ブタジエンの代わりに１−フェニル−１，３−ブタジエンを用いて出発し、 以下の化合物を得た： ２−メチル−４α−フェニル−２，３，３ａα，４，７，７ａβ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−イソインドールフマレート 融点１２３〜１２７℃ 分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６９．２８；Ｈ，７．０ ４；Ｎ，４．２５ 測定値：Ｃ，６８．９９；Ｈ，６．９９；Ｎ，４．２８ ２−メチル−４β−フェニル−２，３，３ａα，４，７，７ａβ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−イソインドールフマレート 融点１５３〜１５５℃ 分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ，６９．２８；Ｈ，７．０ ４；Ｎ，４．２５ 測定値：Ｃ，６９．００；Ｈ，７．２２；Ｎ，４．１４

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/08 ２０９ 7602−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/08 ２０９ (31)優先権主張番号 ０８／１７３，５８６ (32)優先日 1993年12月23日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 カーソン，ジヨン・アール アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403ノ リスタウン・リツテンハウスブールバード 551 (72)発明者 リオツタ，デニス・シー アメリカ合衆国ジヨージア州30253マクド ナウ・モントローズドライブ251 (72)発明者 ピテイス，フイリツプ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19454ノ ースウエイルズ・サンライズドライブ108 (72)発明者 ラフア，ロバート・ビー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19401ノ リスタウン・ペイサーレイン４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ［式中、 であり、 Ｒ^a1はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル（ここで置換 基はＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はパーハロである）、Ｃ_1-4アルコキシ、置 換Ｃ_1-4アルコキシ（ここで置換基はパーフルオロである）、Ｃ_1-4アルキルチオ 、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジＣ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4 アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フェニル、フェニルチオ 、Ｃ_1-4アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アシル及びベンゾイルからなる群より 選ばれ、 Ｒ^a2はハロゲン又はＣ_1-4アルキルからなる群より選ばれ、 Ｒ^bは５−、６−又は７−位置換であり、水素及びＣ_1-4アルキルからなる群より 選ばれ、 Ｒ^cは水素、Ｃ_1-4アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル（ここで置換基は１つ 又は２つのフェニル基あるいはジＣ_1-4アルキルアミノである）、Ｃ_1-4アルケニ ル、ベンジル、Ｃ_1-6シクロアルキルメチル及びＣ_1-6シクロアルキルからなる群 より選ばれ、 但し、イソインドール環には０又は１つの不飽和結合があり、そして立体異性体 は： ａ）３ａβ、４β、７ａαジアステレオマーであり、その時二重結合は５−及 び６−位炭素又は６−及び７−位炭素を結合しており； ｂ）３ａβ、４α、７ａα又は３ａβ、４α、７ａβジアステレオマーであり 、その時二重結合は５−及び６−位炭素を結合している；そして ｃ）３ａβ、４β、７ａβジアステレオマーであり、その時二重結合は６−及 び７−位炭素を結合している］ の鎮痛活性を有する化合物、並びにそれらの精製された立体異性体及び製薬学的 に許容し得る塩。 ２．それらの精製立体異性体を含む一般式： の請求の範囲第１項の化合物。 ３．それらの精製立体異性体を含む一般式： の請求の範囲第１項の化合物。 ４．それらの精製立体異性体を含む一般式： の請求の範囲第１項の化合物。 ５．それらの精製立体異性体を含む一般式： の請求の範囲第１項の化合物。 ６．それらの精製立体異性体を含む一般式： の請求の範囲第１項の化合物。 ７．それらの精製立体異性体を含む一般式： の請求の範囲第１項の化合物。 ８． である請求の範囲第１項の化合物。 ９．Ｒ^a1がヒドロキシ、臭素、塩素、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、エトキシエチル、ヒドロキシメチ ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフル オロメチル、トリクロロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフル オロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、シアノ、ニトロ、 アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、 ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、 ｎ−プロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロ ピルスルフィニル、フェニル、フェニルチオ、ホルミルアミド、アセトアミド、 プロピオニルアミド、カルボキシ、ホルミル、アセチル、プロピオニル及びベン ゾイルからなる群より選ばれる 請求の範囲第１項の化合物。 １０．Ｒ^a2が臭素、塩素、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ ル又はｔ−ブチルからなる群より選ばれる 請求の範囲第１項の化合物。 １１．Ｒ^bが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル及びｔ−ブチ ルからなる群より選ばれる 請求の範囲第１項の化合物。 １２．Ｒ^cが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル 、ベンジル、ジフェニルメチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル 、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ア リル、ベンジル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルか らなる群より選ばれる 請求の範囲第１項の化合物。 １３．該製薬学的に許容し得る塩が塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸 、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、 乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香 酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼン スルホン酸、蓚酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン 酸、シクロヘキサンスルファミド酸、サリチル酸からなる群より選ばれる酸と形 成される塩及び糖酸と形成される塩である請求の範囲第１項の化合物。 １４．それらの精製立体異性体を含む： ［式中、Ｒ^a、Ｒ^b及びＲ^cは からなる群より同時に選ばれる］ からなる群より選ばれる化合物。 １５．それらの精製立体異性体を含み からなる群より選ばれる化合物。 １６． からなる群より選ばれる請求の範囲第１５項の化合物。 １７．製薬学的に許容し得る担体及び有効量の請求の範囲第１項の化合物を含む 、哺乳類において鎮痛薬として有効な製薬学的組成物。 １８．製薬学的に許容し得る担体と混合された有効量の請求の範囲第１項の化合 物を投与する段階を含む、哺乳類において鎮痛効果を誘導する方法。