JP2010513383A - セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤としてのアザビサイクリック化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）’：

［式中：
Ａは

であり；
Ｋは、モノまたはビサイクリックアリール基であり；
Ｒ_１は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択され、かかるＲ_１は、ｐの値に基づいて意味が異なっていてもよく；
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ_２はＰであり
ここに、Ｐは：

であり；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−_６シクロアルキル、Ｃ_３−_６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、ハロＣ_１−２アルキルまたは置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｘは、酸素、−ＮＲ_８−または硫黄であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ_７は、水素またはメチルであり；
Ｒ_４は、水素またはメチルであり；
Ｒ_５は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_６は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_８は、水素またはＣ_１−４アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、その製造方法、これらの製造に用いる中間体、これらを含有する医薬組成物およびセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害再取り込み阻害剤としての治療におけるこれらの使用に関する。

Description

本発明は、新規化合物、その製造法、これらの方法で用いられる中間体、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）、再取り込み阻害剤として、これらを含有する医薬組成物および治療におけるその使用に関する。

脳組織は、シナプスと称される特定の細胞構造により互いにコミュニケーションをとることができる神経細胞により構成される。シナプスにおける神経間のシグナルの交換は、シナプス後またはシナプス前の受容体と称される特定の標的蛋白質分子に作用する神経伝達物質と称される神経化学的メッセンジャーにより生じる。モノアミンは、共通の化学的特徴を共有する小さい神経伝達物質分子のファミリーを意味し、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）を含む。

モノアミン神経伝達物質は、ニューロン間のシナプス軸に放出され、標的細胞の膜上に存在する受容体と相互作用する。神経化学的シグナルの切り替えは、主に、モノアミントランスポーターと称される他の蛋白質分子（５−ＨＴについてはＳＥＲＴ、ＤＡについてはＤＡＴ、およびＮＥについてはＮＥＴ）により神経伝達物質分子を除去することにより生じる。トランスポーターは、神経伝達物質分子に結合することができ、これをシナプス前末端に移動させ、この細胞機構が、再取り込みと称される。再取り込みプロセスの生理学的阻害は、シナプスレベルでのモノアミンの増加を引き起こし、結果として、神経伝達物質の生理活性の増強を引き起こし得る。

脳におけるセロトニン性神経伝達は、Ｇ−蛋白質結合受容体および１４のサブタイプを含むリガンド依存性イオンチャンネルの両方を含む受容体の大きなファミリーにより介在され、非常に多くの生理作用に関与している。

ＳＥＲＴでの阻害プロパティーを与える化合物は、ヒトを含む哺乳動物において、この神経系に関連する種々の障害、例えば摂食障害、大うつ病および気分障害、強迫障害、パニック障害、アルコール依存症、痛み、記憶障害および不安を治療する能力を有すると推測される。これらの障害には、うつ病に関連する障害、例えば偽認知症またはガンザー症候群、片頭痛痛み、病的飢餓、肥満症、月経前症候群または遅発性黄体期、たばこ乱用、パニック障害、心的外傷後症候群、記憶喪失、老人性痴呆、後天性免疫不全症症候群痴呆コンプレックス、高齢での記憶障害、対人恐怖症、注意欠陥過活動性障害、慢性疲労症候群、早漏、***困難、拒食症、睡眠障害、自閉症、無言症または抜毛癖を含む。

大うつ病は、不安および動揺に関連する、深い悲しみ感、倦怠感、絶望感およびすべてのすべての喜びに対する興味の喪失（無快感症）、死について繰り返し考えること、精神機能低下、活力の喪失、判断不能を含む様々な兆候により特徴付けられる、情動障害または気分障害である。これらの兆候は持続し、軽度から重度まで様々である。

大うつ病の病理は多因子症候群であり理解が乏しく、いくつかの神経伝達物質系が関与している。しかしながら、重要な脳領域において、モノアミン神経伝達物質、主にＮＥおよび５−ＨＴのシナプス濃度の減少が原因であると一般的に考えられ、うつ病の「モノアミン理論」が導かれた。

ある臨床前および臨床での証拠は、セロトニン介在神経伝達の増強は大うつ病の治療に効果的であることを示しており、実際に、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、少なくとも２０年の間うつ病の治療を支配してきた。フルオキセチン、最初に導入されたＳＳＲＩは、この群のプロトタイプである。他に、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラムが挙げられる。

しかしながら、これらの薬剤がうつ病を緩和するのにどのように作用するかわ正確には明らかになっていない。他の群の抗うつ剤と同様に、セロトニン再取り込みを急激に阻止したにもかかわらず、気分高揚効果の発現までに数週間の差がある。第２の適応変化は、セロトニン作動性シナプスで、ＳＳＲＩの慢性投与後に生じ、すなわち、放出制御自己受容体のダウンレギュレーションが生じ、神経伝達物質放出が増加すると推測されている。抗うつ効果の遅延発生は、現在用いられているＳＳＲＩの重大な欠点であると考えられる。さらに、一般的に、ＳＳＲＩの良好な耐性があるけれども、中枢および末梢シナプスでの５−ＨＴレベルの増加は、５−ＨＴ_２Ｃおよび５−ＨＴ_３のような受容体サブタイプの刺激を誘発し、これは胃腸および性機能の副作用を伴う、興奮および不安の一因となる。

ＳＳＲＩの成功は、強力な抗うつ剤としての選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）の開発への興味を再燃させた。多くのかかる化合物、例えば、ニソキセチン、マプロチリン、トモキセチンおよびレボキセチンが合成された。さらに、旧来の三環系抗鬱剤を含む多くの化合物が、混合型ＮＥＴおよびＳＥＲＴ阻害特性を有しており、例えばイミプラミンおよびアミトリプチリン（ＳＥＲＴ効力＞ＮＥＴ）およびデシプラミン、トルトリプチリンおよびプロトリプチリン（ＮＥＴ＞ＳＥＲＴ遮断）等が挙げられる。

ＤＡＴの薬理学的処置は、原理的には、中脳辺縁系におけるＤＡレベルを上昇させ、大うつ病の中核症状である無快感症を回復する能力を有し得る。ＤＡＴ阻害要素は、ＳＥＲＴおよびＮＥＴの遮断と組み合わせて、モチベーションおよび注意力の改善能を有し、うつ病患者に見られる認知障害を増強する。一方、ＤＡＴは、洗剤的な強化作用および乱用経口を避けるために慎重に管理しなければならない。しかしながら、薬理学において、ＤＡＴ阻害を有する化合物、例えばデクスメチルフェニデート、メチルフェニデートおよびブプロピオンが市販されている。

臨床研究は、ＳＳＲＩの効果に応答不良の患者は、ドーパミン作動性を増強する薬剤との組み合わせ療法が有益であることを示している。結果として、優れたバランスのＮＥＴ遮断および中程度のＤＡＴ阻害活性と組み合わせた強力なＳＥＲＴ阻害活性を有する化合物は、現在の組合せ治療の代わりになり得、抗うつ作用のより早い発現を伴って、大きな効果および治療フレキシビリティを提供する

このような有益なＤＡＴ阻害により、本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、肥満症、ナルコレプシー、コカイン乱用を含む薬物嗜癖または乱用、注意血管過活動性障害、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット疾患および老人性痴呆の治療に有用であると考えられる。ドーパミン再取り込み阻害剤は、ドーパミンニューロンを解して、間接的にアセチルコリンの放出を像挙止、したがって、記憶障害、例えば、アルツハイマー病、初老性痴呆、高齢での記憶障害、および慢性疲労症候群の治療に有用である。ノルアドレナリン再取り込み阻害剤は、注意、覚醒の増強に有用であり、うつ病の治療に有用であると考えられる。

本発明の目的は、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害剤である新規化合物を提供することである。

第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ａは

であり；
Ｋは、モノまたはビサイクリックアリール基であり；
Ｒ_１は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択され、かかるＲ_１は、ｐの値に基づいて意味が異なっていてもよく；
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ_２はＰであり
ここに、Ｐは：

であり；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−_６シクロアルキル、Ｃ_３−_６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、ハロＣ_１−２アルキルまたは置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｘは、酸素、−ＮＲ_８−または硫黄であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ_７は、水素またはメチルであり；
Ｒ_４は、水素またはメチルであり；
Ｒ_５は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_６は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_８は、水素またはＣ_１−４アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

別の態様において、本発明は、式（ＩＡ）：

［式中：
Ａは

であり；
Ｋは、モノまたはビサイクリックアリール基であり；
Ｒ_１は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択され、かかるＲ_１は、ｐの値に基づいて意味が異なっていてもよく；
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ_２はＰまたはＰ_１であり；
ここに、Ｐは

であり；
Ｐ_１は

であり；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−_６シクロアルキルまたはＣ_３−_６シクロアルキルＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_４は水素またはメチルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

本明細書で用いられる場合、「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基」なる用語は、３〜６個の炭素原子を有する非芳香族単環式炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味し；一方、不飽和シクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等を含む。

本明細書で用いられる場合、「Ｃ_３−_６シクロアルキルＣ_１−３アルキル」なる用語は、１個の水素原子が、上記したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基により置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルを意味し、例えば、メチルシクロプロパンを意味する。

「Ｃ_１−４アルコキシ」なる用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを意味する。

本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」およびその省略系である「ハロ」なる用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。用語「ハロ」は、他の基の前に用いられ、これは、その基が１、２または３個のハロゲン原子により置換されていていることを示す。

本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、芳香族炭素環基；例えば、単環である場合、フェニル、二環式基である場合、ビフェニルまたはナフチルを示す。

本明細書で用いられる場合、「ハロＣ_１−２アルキル基」なる用語は、少なくとも１個のハロゲン、好ましくはフッ素により置換されているＣ_１−_２アルキル基であってもよく、例えば−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３である。
これらの基はすべて、適当な位置で分子の残りの部分に結合していてもよい。

立体異性体に関しては、構造式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも３個またはそれ以上の不斉炭素原子を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、エナンチオマーおよび個々のジアステレオマーとして生じうる。すべてのかかる異性体は、その混合物も含め本発明に含まれる。

式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマを要する場合、これは、対応するエナンチオマーまたはジアステレオ混合物を、慣用的な方法を用いて分割することにより得ることができる。

かくして、例えば、本発明の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、対応するエナンチオマーまたはジアステレオ混合物から、キラルクロマトグラフィー法、例えばキラルＨＰＬＣを用いて得ることができる。

さらに、本発明の化合物の特定の立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーは、適当な光学活性中間体から、本明細書に記載の一般的な方法を用いて合成することができる。

光学活性中間体または立体化学的に富んだ中間体は、対応するエナンチオマーまたはジアステレオ混合物を、慣用的な方法で分割することにより、もしくは、立体選択的反応を行うことにより、あるいは、異なる分割技術を組み合わせることにより得ることができる。
また、化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、上記した慣用的な方法を組み合わせることにより得ることもできる。

本発明の化合物の光学異性体の絶対配置は、ＶＣＤ（振動円二色性）を用いて決定した。
キラル分子は、振動円二色性（ＶＣＤ）を示す。振動円二色性（ＶＣＤ）は、キラル分子の振動励起の間の左右の円偏光赤外放射との相互作用の差である。

キラル分子のＶＣＤスペクトルは、その三次元構造に依存する。最も重要には、キラル分子のＶＣＤスペクトルは、フレキシブル分子の場合に、その配座の絶対配置の影響を受ける。したがって、原則として、ＶＣＤは、キラル分子の構造の決定を可能にする。ＶＣＤスペクトルは、最初に、１９７０年台に測定された。ついで、優れたスペクトル範囲および感度のＶＣＤ装置が開発された。近年、液体および溶液のＶＣＤスペクトルは、分散およびフーリエ変換（ＦＴ）ＶＣＤ装置を用いて基本赤外（ＩＲ）スペクトル範囲の大部分（ν≧６５０ｃｍ−１）にわたって、許容可能な分解能（１〜５ｃｍ−１）で高感度で測定することができる。最近は、市販のＦＴ ＶＣＤ装置が入手可能になっており、ＶＣＤスペクトルの利用性が非常に向上している。

キラル分子の絶対配置の確実な決定法としてのＶＣＤの使用は、確立されている（例えば、Ｓｈａｈ ＲＤら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｄｅｖ ２００１；４：７６４−７７４；Ｆｒｅｅｄｍａｎ ＴＢら、Ｈｅｌｖ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ ２００２；８５：１１６０−１１６５；Ｄｙａｔｋｉｎ ＡＢら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ２００２；１４：２１５−２１９；Ｓｏｌｌａｄｉｅ−Ｃａｖａｌｌｏ Ａ，Ｂａｌａｚ Ｍｅｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｓｙｍ ２００１；１２：２６０５−２６１１；Ｎａｆｉｅ ＬＡら、Ｃｉｒｃｕｌａｒ ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ，ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；２０００．ｐ９７−１３１；Ｎａｆｉｅ ＬＡら：Ｙａｎ Ｂ，ＧｒｅｍｌｉｓｈＨ−Ｕ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｉｎｆｒａｒｅｄ ａｎｄ Ｒａｍａｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ；２００１．ｐ１５−５４；Ｐｏｌａｖａｒａｐｕ ＰＬら、Ｊ Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ２０００；３６６：７２７−７３４；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ＰＪら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ２０００；１２：１７２−１７９；Ｓｏｌｌａｄｉｅ−Ｃａｖａｌｌｏ Ａら、Ｅｕｒ Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ２００２：１７８８−１７９６を参照）。

この方法は、測定したＩＲおよびＶＣＤスペクトルを、特定の立体配置に関するスペクトルの計算値との比較を必要とし、絶対配置および溶液構造についての情報を提供する。

絶対配置が知られていないキラル分子の測定スペクトルを決定する場合、一般的な方法は、下記の通りである：
１）すべての可能性ある構造を定義する；２）これらの構造のスペクトルを予測する；および３）予測したスペクトルを測定したスペクトルと比較する。正確な構造は実験のものと一致し；正確でない構造は実験のものと一致しないだろう。

ＶＣＤスペクトルは、常に、振動非偏光吸収スペクトル（「赤外（ＩＲ）スペクトル」）と同時に測定され、２つの振動スペクトルは、ＶＣＤスペクトル単独の場合よりもさらなる情報を提供する。加えて、振動非偏光吸収スペクトルは、ＶＣＤスペクトルと同時に自動的に予測される。

最初の配置は、ＶＣＤおよび非分極ＩＲスペクトルを、Ｇａｕｓｓｉａｎ ９８ソフトウェアパッケージを用いて計算した。

式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも３個の、すなわち分子の１−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分の１、５および６位に立体中心を有することは当業者に明らかだろう。縮合シクロプロパンが存在するので、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）’で示される化合物に示されるように「ｃｉｓ」配置の置換基（二環系に結合する基が、両方とも二環系の同じ面にある）を有すると考えられる。

かくして、本発明の一の具体例において、シクロプロピル基に隣接する２つの太字で強調された「ｃｉｓ」配置を有する、式（Ｉ）’

［式中、Ｒ_４、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６およびＡは、式（Ｉ）の化合物の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

式（Ｉ）’で示される化合物は、Ａ基およびｃｉｓ結合の水素原子に対して、Ｒ_２基の空間の相対的な位置により決定される、相対的なエキソまたはエンド立体化学を有することは当業者に明らかだろう。

以下の構造式は、エンド−式（Ｉ）’およびエキソ−式（Ｉ）’で示される化合物に関する相対的なエキソ／エンド立体化学を示す：

エキソ−式（Ｉ）’で示される化合物の結合の太字は、Ｒ_２基、ｃｉｓ結合のＡ基および水素が、シクロプロパン環の同じ面に位置することを示している。

エンド−式（Ｉ）’で示される化合物の太字／破線は、Ｒ_２基、ｃｉｓ結合のＡ基および水素が、シクロプロパン環の反対の面に位置することを示している。

かくして、式（Ｉ）’で示される化合物は、式（ＩＢ）および（ＩＣ）で示される立体化学、すなわち下記に示すような二環式環の１および５位でのエナンチオマーで存在することは当業者に理解できるだろう。

本発明の一の具体例において、式（Ｉ）’で示される化合物において、Ａ基およびＨを有するシクロプロピル基に隣接する２つの結合の太字は、ｃｉｓ異性体（ＩＢ）および（ＩＣ）の混合物を示す（限定するものではないが、ラセミ混合物を含む）。

本発明の別の具体例において、式（Ｉ）’で示される化合物において、Ａ基およびＨを有するシクロプロピル基に隣接する２つの結合の太字は、立体中心１および５での単一の絶対配置に富んだ、式（ＩＢ）または（ＩＣ）で示されるｃｉｓ立体異性体を示す。

本発明において、式（ＩＢ）または（ＩＣ）で示される立体化学異性体は、１および５の中心での一の配置に富んでいることを意図する。一の具体例において、異性体は、少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）に相当する。他の具体例において、異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．に対応する。他の具体例において、異性体は、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に対応する。

下記に示すように、式（Ｉ）’で示される化合物は、式（ＩＤ）、（ＩＥ）［ｃｉｓ結合のＡおよび水素原子に対するＲ_２基の空間の相対的な配置により決定される、エキソ立体化学］、（ＩＦ）および（ＩＧ）［ｃｉｓ結合のＡおよび水素原子に対するＲ_２基の空間の相対的な配置により決定される、エンド立体化学］で示される少なくとも４つの立体異性体で存在することは当業者に明らかだろう。

本発明の一の具体例において、エキソ−式（Ｉ）’で示される化合物の太字は、式（ＩＤ）および（ＩＥ）の立体異性体の混合物を意味する。
本発明の一の具体例において、エキソ−式（Ｉ）’で示される化合物における結合の太字は、１、５および６位での立体中心での単一の絶対配置に富んだ式（ＩＤ）または（ＩＥ）で示される立体異性体を意味する。

本発明の一の具体例において、エンド−式（Ｉ）’で示される化合物における結合の太字／破線は、式（ＩＦ）および（ＩＧ）で示される立体異性体の混合物を意味する。
本発明の一の具体例において、エンド−式（Ｉ）’で示される化合物における結合の太字／破線は、１、５および６位での立体中心での単一の絶対配置に富んだ式（ＩＦ）または（ＩＧ）で示される立体異性体を意味する。

本発明において、式（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）および（ＩＧ）で示される立体化学異性体は、１、５および６位の中心で一の配置に富んでいることを意図する。一の具体例において、異性体は、少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）に相当する。他の具体例において、異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．に相当する。他の具体例において、異性体は、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。

エンド−式（Ｉ）’およびエキソ−式（Ｉ）’で示される化合物において、Ｒ_５が水素以外である場合、この置換基は、多くの立体異性体を生じる、Ａに対してシンまたはアンチ配置が選択されることは当業者には明らかだろう。

下記構造式は、Ｒ_５が水素以外である、エンド−式（ＩＬ）、エンド−式（ＩＭ）、エキソ−式（ＩＮ）およびエキソ−式（ＩＯ）で示される化合物に関する相対的なエキソ／エンド立体化学を示す：

エキソ−式（ＩＬ）で示される化合物の結合の太字は、Ｒ_２基、ｃｉｓ結合にあるＡ基および水素が、シクロプロパン環の同じ面にあること、Ｒ_５基およびＡ基は、ピロリジン環の同じ面にあることを示す。

エンド−式（ＩＮ）で示される化合物の結合の太字および破線は、Ｒ_２基が、ｃｉｓ結合のＡ基および水素に対して、シクロプロパン環の反対側にあること、おおびＲ_５基およびＡ基が、ピロリジン環の同じ面にあることを示す。

エキソ−式（ＩＭ）で示される化合物の結合の太字および破線は、Ｒ_２基、ｃｉｓ結合のＡ基および水素が、シクロプロパン環の同じ面にあること、およびＲ_５基およびＡ基が、ピロリジン環の反対の面にあることを示す。

エンド−式（ＩＯ）で示される化合物の結合の太字および破線は、Ｒ_２基が、ｃｉｓ結合のＡ基および水素に対してシクロプロパン環の反対の面にあること、およびＲ_５基およびＡ基が、ピロリジン環の反対の面にあることを示す。

Ｒ_５が水素以外である、エキソ−式（Ｉ）’で示される化合物が、下記の式（ＩＰ）、（ＩＱ）、（ＩＲ）および（ＩＳ）で示される少なくとも４つの立体異性体で存在しうることは当業者には明らかだろう：

本発明の一の具体例において、エキソ−式（ＩＬ）またはエキソ−式（ＩＭ）で示される化合物の結合の太字は、式（ＩＰ）および（ＩＳ）で示される立体異性体の混合物、または式（ＩＱ）および（ＩＲ）で示される立体異性体の混合物をそれぞれ意味する。

式（Ｉ）で示される化合物のすべての特徴および具体例は、式（Ｉ）’、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）、（ＩＬ）、（ＩＭ）、（ＩＮ）、（ＩＯ）、（ＩＰ）、（ＩＱ）、（ＩＲ）、（ＩＳ）で示される化合物に準用する。

また、ほとんどの生物学的に活性な分子と同じように、生物学的活性のレベルは、所定の分子の個々の立体異性体間で変化しうることは明らかだろう。本発明の範囲は、本明細書に記載の方法で適当な生物学的活性が示された、すべての別個の立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマー）および、限定するものではないがラセミ混合物を含むそれらのすべての混合物を含むことが意図される。

一の具体例において、Ｋは、フェニル基またはナフチル基である。他の具体例において、Ｋはフェニル基である。さらなる具体例において、Ｋはナフチル基である。
一の具体例において、Ｒ_１はハロゲンである。他の具体例において、Ｒ_１はクロロである。

一の具体例において、ｐは、０、１または２である。他の具体例において、ｐは、０または２である。さらなる具体例において、ｐは０である。さらなる具体例において、ｐは２である。
一の具体例において、ｎは、０または１である。他の具体例において、ｎは０である。さらなる具体例において、ｎは１である。

一の具体例において、Ｘは、酸素、−ＮＲ_８−または硫黄である。他の具体例において、Ｘは酸素である。さらなる具体例において、Ｘは、−ＮＲ_８−または硫黄である。さらなる具体例において、Ｘは硫黄である。

一の具体例において、Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−_６シクロアルキル、Ｃ_３−_６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、ハロＣ_１−２アルキルまたは置換されていてもよいフェニル基である。他の具体例において、Ｒ_３は水素である。さらなる具体例において、Ｒ_３はＣ_１−４アルキルである。さらなる具体例において、Ｒ_３は、Ｃ_３−_６シクロアルキル、Ｃ_３−_６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、ハロＣ_１−２アルキルまたは置換されていてもよいフェニル基である。付加的な具体例において、Ｒ_３は、Ｃ_３−_６シクロアルキル、Ｃ_３−_６シクロアルキルＣ_１−３アルキルまたはハロＣ_１−２アルキルである。

一の具体例において、Ｒ_４は、水素またはメチルである。他の具体例において、Ｒ_４は水素である。
一の具体例において、Ｒ_６は、水素またはメチルである。他の具体例において、Ｒ_６は水素である。

一の具体例において、Ｒ_５は、水素またはメチルである。他の具体例において、Ｒ_５は水素である。
一の具体例において、Ｒ_７は、水素またはメチルである。他の具体例において、Ｒ_７は水素である。

一の具体例において、Ｒ_８は、水素またはメチルである。
一の具体例において、Ｋはナフチル基であり、ｐは０である。
他の具体例において、Ｋはフェニル基であり、ｐは２であり、Ｒ_１はクロロである。

本発明の他の具体例において、シクロプロピル基の近傍の２つの結合の太字により示される「ｃｉｓ」配置を有する式（Ｉ）で示される化合物に相当する、式（ＩＨ）で示される化合物、その塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_５、ｎおよびＡは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］

式（ＩＨ）において、一の具体例において、Ｒ_４は、水素またはメチルであり、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_７は、水素またはメチルであり、ｎは、０または１であり、Ｒ_６は、水素またはメチルであり、Ａは、３，４−ジクロロフェニルまたはナフチル基である。

式（ＩＨ）において、他の具体例において、Ｒ_４は水素であり、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_７は水素であり、ｎは０であり、Ｒ_６は水素であり、Ａは、３，４−ジクロロフェニルまたはナフチル基である。
式（ＩＨ）において、さらなる具体例において、Ｒ_４は水素であり、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_７水素であり、ｎは０であり、Ｒ_６は水素であり、Ｒ_３はＣ_１−４アルキルであり、Ａは３，４−ジクロロフェニルである。

本発明に含まれるある種の基／置換基は、異性体として存在してもよい。本発明は、ラセミ体、エナンチオマー、互変異性体およびこれらの混合物を含むすべての異性体を範囲内に含む。

式（Ｉ）の化合物またはこれらの調製に用いられる中間体におけるある種の基は、１個またはそれ以上の互変異性体として存在してもよい。本発明は、これらの混合物を含むすべての互変異性体を範囲内に含む。

本明細書において用いられる場合、「塩」なる用語は、本発明の化合物の、無機または有機酸あるいは塩基から調製される塩、第四級アンモニウム塩および内部塩を含み、また、医薬上許容される塩も含む。医薬上許容される塩は、親化合物と比べて水溶性が大きいので医薬への適用に特に適している。かかる塩は、明らかに医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有しなければならい。
式（Ｉ）の化合物の塩は慣用的な方法により調製することができ、本発明の範囲内に含まれる。

ある種の本発明の化合物は、１当量またはそれ以上の酸または塩基と、酸または塩基付加塩を形成してもよい。本発明は、すべての可能性ある化学量論的および非化学量論的形態を範囲内に含む。
医薬上許容される塩は、また、式（Ｉ）で示される化合物の他の医薬上許容される塩を含む、他の塩から、慣用的な方法を用いて調製することもできる。

適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ナフトエ酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびあるいー留スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸との酸付加塩；および内部塩を含む。医薬上許容されないアニオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製に有用な中間体として、および／または非治療用、例えばインビトロでの使用用として本発明の範囲内に含まれる。

有機化学において当業者には、多くの有機化合物が溶媒と複合体を形成することができることは明らかであり、これらは反応において、または沈殿または結晶化において形成する。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒のエバポレーションにより溶媒分子と一緒に単離することができ、対応する溶媒和物が得られる。

加えて、プロドラッグもまた、本発明の範囲内に含まれる。本明細書で用いられる場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば血液中の加水分解によって、医薬効果がある活性形態に転換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは以下に記載されている：T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,および D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130。

プロドラッグは、一般的には、慣用的な操作により、またはインビボで開裂するように、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合した本発明の化合物は開裂して、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する。かくして、プロドラッグの代表的な例としては、（限定するものではないが）構造（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる。

以後、本発明のいずれもの態様において記載される式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ（化学合成における中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」として記載される。
さらに、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在することができ、これは本発明に含まれる。

当業者には、本発明の化合物の調製において、望ましくない副反応を防止するために分子中の１個またはそれ以上の感受性基を保護することが必要である、および／または望ましいことは明らかだろう。本発明において用いられる適当な保護基は、当業者によく知られており、慣用的な方法により用いることができる。例えば、「Protecting Groups in organic synthesis」 T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または「Protecting Groups」 P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン型保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、アルキルシリル基、例えばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えばテトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えばアセテートが挙げられる。

本発明はまた、同位体標識化合物を含み、これは、式（Ｉ）の化合物と一致するが、実際には、１個またはそれ以上の原子が、天然に通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置換されている。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉが挙げられる。

上記した同位体および／またはそれ以外の原子の同位体を含む本発明の化合物およびその医薬上許容されない塩は、本発明の範囲に含まれる。本発明の同位体標識化合物、例えば^３Ｈ、^１４Ｃのような放射活性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および／または物質の組織分布アッセイに有用である。三重水素、すなわち^３Ｈおよびカーボン−１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において有用であり、^１２５Ｉ同位体は、特にＳＰＥＣＴ（単光子放出断層撮影）において有用であり、すべては脳撮像において有用である。さらに、重同位体、例えば重水素、すなわち^２Ｈの置換は、より大きな代謝安定性を生じるという治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与要求量の減少を与え、したがって、ある場合において好ましい。本発明の同位体標識化合物およびその医薬上許容されない塩は、一般的に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより下記スキームおよび／または実施例に記載の方法を行うことにより調製することができる。

本発明の化合物の例としては：
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（プロピルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（２，２，２−トリフルオロメチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）］−６−［（メチルオキシ）メチル］−１−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
またはその医薬上許容される塩を含む。

本発明の化合物の例としては：
［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（プロピルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（２，２，２−トリフルオロメチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）］−６−［（メチルオキシ）メチル］−１−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロブチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロブチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロブチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン トリフルオロアセテート；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン トリフルオロアセテート；
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（１Ｒ／１Ｓ）−１−（メチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）および（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］エタノール；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（エチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］；
（［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）］−６−［（メチルオキシ）メチル］−１−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）］−６−［（メチルオキシ）メチル］−１−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
｛［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メチル｝ジメチルアミン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。

他の具体例において、本発明の化合物の例としては：
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（プロピルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（２，２，２−トリフルオロメチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（２，２，２−トリフルオロメチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）］−６−［（メチルオキシ）メチル］−１−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）］−６−［（メチルオキシ）メチル］−１−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロブチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロブチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。

本発明はまた、上記した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の製造方法を提供する。
下記の反応スキームにおいて、特記しない限り、Ｒ_１〜Ｒ_８，Ａ，Ｋ，ｐ，Ｐおよびｎは第１の態様に記載と同意義である。

明細書全体にわたって、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）等で指定される。これら一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）等、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）等として定義される。

Ｒ_４がメチル基である式（Ｉ）で示される化合物である、式（Ｉａ）で示される化合物は、スキーム１に従って、式（Ｉｂ）で示される化合物、すなわち、Ｒ_４が水素である式（Ｉ）で示される化合物を、標準的な還元アミノ化反応により、例えば、ホルムアルデヒドおよび適当な還元剤、例えばトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを、プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中室温で用いて反応させることにより得ることができる。

上記した式（Ｉｂ）で示される化合物は、スキーム２に従って、Ｐｇが適当なＮ−保護基（典型的にはＢｏｃ）である式（ＸＶＩ）で示される化合物から、Ｎ−Ｐｇ基（例えば、ＢＯＣについてはＤＣＭ中ＴＦＡを０℃〜室温で用いる）を脱保護することにより得ることができる。

Ｒ_２がＰ基であり、Ｘが酸素または硫黄であり、Ｐｇが適当なＮ−保護基（典型的にはＢｏｃ）である式（ＸＶＩａ）で示される化合物は、スキーム３に従って、式（ＸＶＩｂ）で示される化合物、すなわち、Ｒ_２がＰ基であり、Ｘが酸素であり、Ｒ_３が水素である式（ＸＶＩａ）で示される化合物を、メタンスルホニルクロライドと、トリアルキルアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜室温で反応させ、ついで、形成したメシル基を、アルコレート、例えばナトリウム２，２，２−トリフルオロエタノレート（実施例に記載のように調製する）またはチオアルコレート、例えばメタンチオレートを用いることにより脱保護することにより得ることができる。別法として、Ｘが酸素である式（ＸＶＩａ）で示される化合物は、スキーム２に従って、上記した式（ＸＶＩｂ）で示される化合物から開始して、標準的なアルキル化法、例えばＲ_５Ｙアルキル化剤（ここに、Ｙは、ハロゲン原子のような脱離基である）を、強塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、０℃〜室温で用いることにより得ることができる。

Ｒ_７がメチルであり、ｎ＝０である式（ＸＶＩａ）で示される化合物である式（ＸＶＩｃ）で示される化合物は、スキーム４に従って、式（ＩＩ）で示される化合物から、ＴＨＦ中酢酸水銀（ＩＩ）、ついで、ＮａＯＨおよびＮａＢＨ_４の添加によるオキシ水銀化−還元反応により得ることができる。

式（ＩＩ）で示される化合物は、スキーム５に従って、式（ＩＩＩ）で示される化合物から、メチレントリフェニルホスホラン（トリフェニルホスフィンメチリド）をＴＨＦ中室温で用いるＷｉｔｔｉｇ反応により得ることができる。

上記した式（ＩＩＩ）で示される化合物は、スキーム６に従って、式（ＸＶＩｄ）で示される化合物、すなわち、ｎが０であり、Ｒ_７が水素である式（ＸＶＩｂ）で示される化合物を、例えば、デス−マーチンペルヨウジナンをＤＣＭ中０℃〜室温で用いて酸化することにより得ることができる。

Ｒ_２がＰ基であり、ｎ＝０であり、Ｘが窒素であり、Ｒ_７が水素であり、Ｐｇが適当なＮ−保護基（典型的には、Ｂｏｃ）である式（ＸＶＩ）で示される化合物である、式（ＸＶＩｅ）で示される化合物は、スキーム７に従って、式（ＩＩＩ）で示される化合物を、例えば第一級または第二級アミンおよび適当な還元剤、例えばトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、室温で用いる還元アミノ化反応により反応させることにより得ることができる。

Ｒ_２がＰであり、ｎが１であり、Ｒ_７が水素であり、Ｘが酸素であり、Ｐｇが適当なＮ−保護基（典型的には、Ｂｏｃ）である式（ＸＶＩｂ）で示される化合物である、式（ＸＶＩｆ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物から、スキーム８に従って、アルケンを、ボラン−ＴＨＦ複合体で、ＴＨＦ中０〜室温でヒドロホウ素化し、ついで、過酸化水素およびＮａＯＨ３．０Ｍで０℃で処理することにより得ることができる。

上記した式（ＸＶＩｄ）で示される化合物は、式（Ｉｍ）で示される化合物、すなわち、Ｒ_２がＰであり、Ｒ_７が水素であり、ｎが０であり、Ｘが酸素であり、Ｒ_３が水素である式（Ｉ）で示される化合物から、スキーム９に従って、適当な保護剤を用いて、例えばＢｏｃ無水物を、ＤＣＭ中、０℃〜室温で用いて得ることができる。

Ｒ_５が水素である式（Ｉｍ）で示される化合物である、式（Ｉｎ）で示される化合物は、スキーム１０に従って、式（Ｖ）で示される化合物から出発して、ボラン−ＴＨＦ複合体を、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、還流温度で、適当な時間、典型的には８〜１２時間用いる、完全還元法により得ることができる。

式（Ｖａ）で示される化合物、すなわち、上記したＲ_６がＣ_１−４アルキルである式（Ｖ）で示される化合物は、スキーム１１に従って、式（ＶＩ）で示される化合物から、式（ＶＩＩ）で示される適当なジアゾ誘導体（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００４，２，３０４４−３０４９に従って調製する）と、非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）中、適当な時間、典型的には２〜６時間加熱還流して、シクロ付加反応することにより得ることができる。

式（Ｖｂ）で示される化合物、すなわち、上記したＲ_６が水素である式（Ｖ）で示される化合物は、スキーム１２に従って、Ｐｇが適当な保護基、例えば４−メトキシまたは２，４−ジメトキシベンジルである式（ＶＩＩＩ）で示される化合物から得ることができる。メトキシ−ベンジル保護基の除去は、硝酸セリウムアンモニウムを用い、非プロトン性／プロトン性溶媒の混合物、例えばアセトニトリルおよび水の混合物中、室温で、１２〜２４時間、酸化的開裂反応により行われる。

Ｒ_６が水素である式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、スキーム１３に従って、式（ＩＸ）で示される化合物から、溶媒を用いず、適当な温度、典型的には１８０〜２００℃で、２４時間行う加熱分解反応により得ることができる。

式（ＩＸ）で示される化合物が、スキーム１４に従って、上記したＰｇが適当な保護基式（Ｘ）で示される化合物から、ジアゾ酢酸エチルを、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはＤＣＭ）中、室温で、５〜７日間行うシクロ付加反応により得ることができる。別法として、反応は、トルエン、１００℃で、２４時間行うことができる。

上記した式（Ｘ）で示される化合物は、スキーム１５に従って、Ｐｇが上記したような適当な保護基である式（ＸＩ）で示される化合物から、適当なアリールボロン酸を、触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２）、弱塩基（例えば、フッ化セシウム）および相移動促進剤（例えば、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム）を、溶媒混合物（例えば、トルエンおよび水）中、６０〜１００℃で用いる修飾スズキカップリングにより得ることができる。

上記した式（ＸＩ）で示される化合物は、スキーム１６に従って、式（ＸＩＩ）で示される無水ブロモマレイン酸化合物を、適当な置換ベンジルアミンと、プロトン性溶媒（例えば、酢酸）中、還流温度で、１２〜１６時間反応させることにより得ることができる。

別法として、Ｒ_６が水素である式（Ｖｂ）で示される化合物は、スキーム１７に従って、式（ＶＩ）で示される化合物から開始して、強塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、および（エトキシカルボニルメチル）−ジメチルスルホニウムの存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、０℃〜室温での、修飾シクロプロパン化Ｃｏｒｅｙ法により得ることができる。

式（ＶＩ）で示される化合物は、スキーム１８に従って、式（ＸＩＩＩ）で示されるマレイミドから、有機溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中、ジアゾ化剤（例えば、硝酸ｔｅｒｔ−ブチル）、置換アニリンおよびラジカルプロモーター（例えば、ＣｕＣｌ_２）の存在下、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９５６），７８，６１１５−２０と類似の方法で行なう修飾Ｍｅｅｒｗｅｉｎアリール化により得ることができる。

別法として、上記した式（ＸＶＩｄ）で示される化合物は、スキーム１９に従って、式（ＸＩＶ）で示される化合物から出発して、ボラン−ＴＨＦ複合体を用い、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、還流温度で、適当な時間、典型的には８〜１２時間行う完全還元法により得ることができる。

式（ＸＩＶ）で示される化合物は、スキーム２０に従って、グリニャール試薬を、エーテル様溶媒中、−７８℃で、式（ＸＶ）で示される化合物に加えることにより得ることができる。

上記した式（ＸＶ）で示される化合物は、スキーム２１に従って、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物から出発して、酸性条件下（すなわち、酢酸中６．０ＮのＨＣｌ）、９０℃で適当な時間、適当には１２〜２４時間行う加水分解により得ることができる。

本発明の化合物は、化合物のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害活性に応答する障害または疾患の治療に有用である。本発明の化合物のこの活性により、化合物は、パーキンソニズム、うつ病、摂食障害、睡眠障害、物質関連障害、注意欠陥過活動性障害、不安障害、認知機能障害、性機能不全、強迫神経スペクトル障害、ジルドラトゥレット病および老年性痴呆、ならびに他の化合物のモノアミン神経伝達物質再取り込み−阻害活性に感受性である障害の治療に有用である。

本発明の範囲において、本明細書で用いられるある兆候を記載する用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition（American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition（ＩＣＤ−１０））において分類されている。本明細書に記載する障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として組み入れる。疾患の後の括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。

「うつ病」なる用語は以下のものを含む：
うつ病および気分障害（双極性障害以外）、例えば、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソード；抑欝障害、例えば、大欝病性障害、気分変調性障害（３００．４）、抑欝障害、特定不能（３１１）；その他の気分障害、例えば、亜型抑欝的特徴を伴うもの、大うつ病様エピソードを伴うもの、躁病的特徴を伴うものおよび混合性特徴を伴うものを含む、一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）；物質誘発性気分障害（亜型抑欝的特徴を伴うもの、躁病的特徴を伴うものおよび混合性特徴を伴うものを含む）および気分障害、特定不能（２９６．９０）：

双極性障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および他の特定不能な双極性障害（２９６．８０）；

「不安障害」なる用語は以下のものを含む：
不安障害、例えば、パニック発作；パニック障害、例えば、広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）；広場恐怖症；パニック障害の病歴のない広場恐怖症（３００．２２）、特定恐怖症（３００．２９、かつては単純恐怖症）、例えば、亜型動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型およびその他の型）、対人恐怖（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全身性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安神経症を伴う適応障害（３０９．２４）および不安障害、特定不能（３００．００）：

「物質関連障害」なる用語は以下のものを含む：
物質関連障害、例えば、物質使用障害、例えば、物質依存、物質渇望および物質乱用；物質誘発性障害、例えば、物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性的機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚発現物質持続性知覚障害（フラッシュバック）；アルコール関連障害、例えば、アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性的機能不全、アルコール誘発性睡眠障害およびアルコール関連障害、特定不能（２９１．９）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性的機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害およびアンフェタミン関連障害、特定不能（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害およびカフェイン関連障害、特定不能（２９２．９）；***関連障害、例えば、***依存（３０４．３０）、***乱用（３０５．２０）、***中毒（２９２．８９）、***中毒せん妄、***誘発性精神病性障害、***誘発性不安障害および***関連障害、特定不能（２９２．９）；コカイン関連障害、例えば、コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性的機能不全、コカイン誘発性睡眠障害およびコカイン関連障害、特定不能（２９２．９）；幻覚発現物質関連障害、例えば、幻覚発現物質依存（３０４．５０）、幻覚発現物質乱用（３０５．３０）、幻覚発現物質中毒（２９２．８９）、幻覚発現物質持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚発現物質中毒せん妄、幻覚発現物質誘発性精神病性障害、幻覚発現物質誘発性気分障害、幻覚発現物質誘発性不安障害および幻覚発現物質関連障害、特定不能（２９２．９）；吸入薬関連障害、例えば、吸入薬依存（３０４．６０）、吸入薬乱用（３０５．９０）、吸入薬中毒（２９２．８９）、吸入薬中毒せん妄、吸入薬誘発性持続性認知症、吸入薬誘発性精神病性障害、吸入薬誘発性気分障害、吸入薬誘発性不安障害および吸入薬関連障害、特定不能（２９２．９）；ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）およびニコチン関連障害、特定不能（２９２．９）；オピオイド関連障害、例えば、オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性的機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害およびオピオイド関連障害、特定不能（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、例えば、フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害およびフェンシクリジン関連障害、特定不能（２９２．９）；鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害、例えば、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性性的機能不全、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性睡眠障害および鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害、特定不能（２９２．９）；各種薬物関連障害、例えば、各種薬物依存（３０４．８０）；ならびにその他の（または未知の）物質関連障害、例えば、タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入薬および亜酸化窒素；

「睡眠障害」なる用語は以下のものを含む：
睡眠障害、例えば、睡眠異常などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、日内周期睡眠障害（３０７．４５）および睡眠異常、特定不能（３０７．４７）；睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠持遊行症（３０７．４６）および睡眠時随伴症、特定不能（３０７．４７）；別の精神病に関連する睡眠障害、例えば、別の精神病に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神病に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および物質誘発性睡眠障害、例えば、亜型不眠症型、過眠症型、睡眠随伴症型および混合型；

「摂食障害」なる用語は以下のものを含む：
摂食障害、例えば、拒食症（３０７．１）、例えば、亜型制限型および無茶食い／排出型；神経性過食症（３０７．５１）、例えば、亜型排出型および非排出型；肥満症；心因性摂食障害；過食症；および摂食障害、特定不能（３０７．５０）：

「注意欠陥／多動性障害」なる用語は以下のものを含む：
注意欠陥／多動性障害、例えば、亜型注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動性−衝動性優位型（３１４．０１）および注意欠陥／多動性障害、特定不能（３１４．９）；多動性障害；破壊的行動障害、例えば、行動障害、例えば、亜型小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症（３１２．８９）、反抗的行為障害（３１３．８１）および破壊的行動障害、特定不能；ならびにチック障害、例えば、トゥレット障害（３０７．２３）；

「認知機能障害」なる用語は以下のものを含む：
認知機能障害、例えば、認知障害を伴う統合失調症、双極性障害、うつ病、その他の精神医学的障害および精神病性状態などのその他の疾患、例えば、アルツハイマー病における認知障害；

「性機能不全」なる用語は以下のものを含む：
性的機能不全、例えば、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的興奮障害、例えば、女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の***障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、***疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；性的機能不全、特定不能（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および性的倒錯、特定不能（３０２．９）；性同一性障害、例えば、小児における性同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性同一性障害（３０２．８５）；ならびに性的障害、特定不能（３０２．９）；

「強迫神経スペクトル障害」なる用語は以下のものを含む：
強迫神経スペクトル障害、例えば強迫障害（３００．３）、身体表現性障害、例えば身体醜形障害（３００．７）および憂うつ病（３００．７）、病的飢餓拒食症（３０７．５１）、拒食症（３０７．１）、他に分類されない摂食障害（３０７．５０）、例えば過食症、他に分類されない衝動調節障害（間欠性爆発性障害（３１２．３４）、強迫的購買または買物、反復自傷、咬爪癖、心因性擦創、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、抜毛癖（３１２．３９）およびインターネット中毒）、性的倒錯（３０２．７０）および非性的倒錯性性的嗜癖、シデナム舞踏病、斜頸、自閉性障害（２９９．０）、強迫性貯蔵、および運動障害、例えばトゥレット症候群（３０７．２３）。
本明細書に記載の障害のすべての種々の形態およびサブ形態は、本発明の一部として組み入れられる。

一の具体例において、本発明の化合物は鎮痛剤として有用であり得る。例えば、これらは、慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎に付随する痛み）；筋骨格系疼痛；背下部および首痛；捻挫および緊張；ニューロパシー痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛に付随する痛み；片頭痛に付随する痛み；インフルエンザまたは他のウイルス性感染症、例えば風邪に付随する痛み；リウマチ様熱病；機能性腸障害、例えば非潰瘍性消化不良に付随する痛み、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群；心筋虚血に付随する痛み；術後の痛み；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療に有用であり得る。

本発明の化合物は、ニューロパシー痛の治療において有用であり得る。ニューロパシー痛症候群は、ニューロン損傷に進行し、その結果、元の損傷が治癒した後でさえも痛みが数ヶ月または数年持続し得る。ニューロン損傷は、末梢神経、後根、脊髄または脳の特定の領域で生じうる。ニューロパシー痛症候群は、伝統的に、疾患またはそれを引き起こしたイベントにより分類される。ニューロパシー痛症候群としては：糖尿病性ニューロパシー；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症症状に起因する痛みが挙げられる。これらの症状は治療するのが困難であり、複数の薬剤が限定的な効果を有することが知られているが、完全に痛みを制御することはめったにない。ニューロパシー痛の徴候は、非常に異質であり、自然発生的な激痛および電撃痛、または継続している灼熱痛として描写される。さらに、「しびれの直りかけのピリピリ感（ｐｉｎａｎｄｎｅｅｄｌｅｓ）」のような通常の無痛性感覚に関連する痛み（知覚異常および感覚不全）、接触に対する感受性増大（知覚過敏症）、非侵害性刺激後の有痛性感覚（動的、静的または熱的異痛症）、侵害刺激に対する感受性増大（熱的、寒冷的、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の痛覚の継続（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚鈍麻）である。

本発明の化合物は、炎症性障害の緩和、例えば皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼疾患、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、鳩飼病、愛鳥家肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；胃腸管障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎、潰瘍性結腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症）；炎症性成分に付随する他の症状、例えば、片頭痛、多発性硬化症、心筋虚血の治療に有用であり得る。

一の具体例において、本発明の化合物は、うつ病および不安障害の治療に有用である。
他の具体例において、本発明の化合物は、うつ病の治療に有用である。
「治療」は、関連症状に適当な場合予防も含む。

別として、またはさらなる態様において、ヒトを含む哺乳動物の治療、具体的には、化合物のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害活性に応答する障害または疾患の治療方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

一の具体例において、本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

他の態様において、本発明は、治療において用いるための本発明の化合物を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、哺乳動物における、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療において用いるための本発明の化合物を提供する。

一の態様において、本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害活性に応答する障害または疾患の治療用の医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

一の具体例において、本発明は、哺乳動物におけるセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療用の医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

本発明の化合物はまた、他の治療剤と組み合わせて用いることができる。かくして、本発明は、さらなる態様において、さらなる治療剤と一緒に本発明の化合物を含む組合せを提供する。

本発明の化合物は、以下の精神障害を治療または予防するための薬剤：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）錐体外路の副作用のための薬剤、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作動薬（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）抗鬱剤；ｉｖ）抗不安剤；およびｖ）認知機能増強剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）と組み合わせて用いてもよい。

本発明の化合物は、うつ病および気分障害の治療または予防用の抗うつ剤と組み合わせて用いてもよい。

本発明の化合物は、双極性疾患の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）気分安定剤；ｉｉ）抗精神病剤；およびｉｉｉ）抗鬱剤と組み合わせて用いてもよい。

本発明の化合物は、不安障害の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）抗不安剤；およびｉｉ）抗鬱剤と組み合わせて用いてもよい。

本発明の化合物は、ニコチン離脱の改善、およびニコチン切望の減少用の以下の薬剤：ｉ）ニコチン置換療法、例えば、ニコチンベータ−シクロデキストリン舌下剤およびニコチンパッチ；およびｉｉ）ブプロピオンと組み合わせて用いてもよい。

本発明の化合物は、アルコール離脱の改善、およびアルコール切望の減少用の以下の薬剤：ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト例えば、アカンプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバメート；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナルトレキソンと組み合わせて用いてもよい。

本発明の化合物は、アヘン離脱の改善、およびアヘン切望の減少用の以下の薬剤：ｉ）μオピオイド受容体アゴニスト／κオピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張降圧剤、例えば、ロフェキシジンと組み合わせて用いてもよい。

本発明の化合物は、睡眠障害の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）ベンゾジアゼピン、例えばテマゼパン、ロルメタゼパン、エスタゾラムおよびトリアゾラム；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えばゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロンおよびインジプロン；ｉｉｉ）バルビツール酸系催眠薬、例えばアプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタールおよびフェノバルビタール；ｉｖ）抗うつ剤；ｖ）他の催眠鎮静薬、例えば、クロラール水和物およびクロロメチアゾールと組み合わせて用いてもよい。

本発明の化合物は、拒食症の治療の以下の薬剤：ｉ）食欲刺激剤、例えばシプロヘｐチジン；ｉｉ）抗うつ剤；ｉｉｉ）抗精神病剤；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前剤、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロンと組み合わせて用いてもよい。

本発明の化合物は、病的飢餓の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）抗うつ剤；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐剤、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定剤；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前剤と組み合わせて用いてもよい。

本発明の化合物は、自閉症の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）抗精神病剤；ｉｉ）抗うつ剤；ｉｉｉ）抗不安剤；およびｉｖ）覚醒剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン形成剤およびペモリンと組み合わせて用いてもよい。

本発明の化合物は、ＡＤＨＤの治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）覚醒剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン形成剤およびペモリン；およびｉｉ）非覚醒剤、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、アトモキセチン）、アルファ２アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、クロニジン）、抗うつ剤、モダフィニルおよびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミンおよびドネゼピル）と組み合わせて用いてもよい。

本発明の化合物は、人格障害の治療用の以下の薬剤：ｉ）抗精神病剤；ｉｉ）抗うつ剤；ｉｉｉ）気分安定剤；およびｉｖ）抗不安剤と組み合わせて用いてもよい。

本発明の化合物は、男性の性機能不全の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミントランスポート阻害剤、例えば、アポモルフィンおよびブプロプリオン；ｉｉｉ）アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、フェントルアミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えばテストステロン；ｖｉ）セロトニントランスポート阻害剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤；ｖ）ノルアドレナリントランスポート阻害剤、例えば、レボキセチンおよびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリンと組み合わせて用いてもよい。

本発明の化合物は、女性の性機能不全の治療または予防用の男性の性機能不全に関する記載と同じ薬剤と、加えて、エストロゲンアゴニスト、例えばエストラジオールと組み合わせて用いてもよい。

抗精神病剤は、典型的な抗精神病剤（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型抗精神病剤（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド）を含む。

抗うつ剤は、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン；デュアルセロトニン／ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；および他の薬剤（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）を含む。

気分安定剤は、バルプロ酸リチウム、ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバンアゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメートおよびチアガビンを含む。
抗不安剤は、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラムおよびロラゼパムを含む。

医薬に用いる場合、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物および医薬上（すなわち、生理学的に）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載のいずれの症状の治療に用いることができる。

本発明の化合物は、慣用的な方法、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与により投与してもよく、医薬組成物はこれらに適合する。

経口で投与された場合に活性な本発明の化合物は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。

液体処方は、一般的には、適当な液体担体、例えば、水性溶媒、例えば水、エタノールまたはグリセリン、または非水性溶媒、例えばポリエチレングリコールまたは油中の化合物またはその塩の懸濁液または溶液からなるだろう。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含有していてもよい。

錠剤の形態の組成物は、慣用的に固体処方の製造に用いられる適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、でんぷん、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。

カプセル形態の組成物は、慣用的なカプセル化手法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製し、ついで、ハードゼラチンカプセルに封入することにより調製することができる；別法として、分散液または懸濁液を、適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて調製し、ついで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに封入することにより調製することができる。

典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非傾向的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、ついで、投与の直前に適当な溶媒で還元することができる。

鼻腔投与用の組成物は、有利には、エアロゾール、滴剤、ゲルおよび散剤として処方することができる。エアロゾール処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または細粒懸濁液を含み、通常、シールした容器中の滅菌形態で単回または複数回量で提供され、カートリッジの形態で提供されるか、または噴霧デバイスで使用するために再充填することができる。別法として、シールした容器は、単一の噴霧装置、例えば単回投与鼻用吸入器、あるいは容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される計量バルブを備えたエアロゾールディスペンサーであってもよい。剤形がエアロゾールディスペンサーを含む場合、これは、圧縮ガス、例えば圧縮空気である推進剤または有機推進剤、例えばフルオロクロロ炭化水素を含有するだろう。エアロゾール剤形はまた、ポンプ噴霧器の形態であってもよい。

バッカルまたは舌下投与用組成物は、錠剤、ロゼンジおよびトローチを含み、これらは活性成分を、担体、例えば糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンと一緒に処方する。

直腸投与用の組成物は、有利には、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターを含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
一の具体例において、組成物は、単位剤形、例えば錠剤、カプセルまたはアンプルである。

経口投与についての個々の投与単位は、例えば、遊離塩基として計算して、０．５〜２５０ｍｇ（および、非経口投与に関しては、例えば、０．０５〜２５ｍｇ）の本発明の化合物を含有する。

医薬上許容される本発明の化合物は、通常、１日の投与量計画（成人の患者に対して）、例えば、遊離塩基として計算して、経口投与では１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば１０〜２５０ｍｇまたは静脈内、皮下または筋肉内投与では０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば１〜２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩の量で投与されるだろう。化合物は、１日あたり１〜４回、例えば、１日あたり１〜２回投与される。一の具体例において、本発明の化合物は１日１回投与してもよい。

適当には、化合物は、連続した治療期間、例えば１週間またはそれ以上の間投与されるだろう。
経口投与に関して、典型的な投与量な、１日あたり１〜２００ｍｇの範囲、例えば、１日あたり６０〜２００ｍｇである。

本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じ病状に対して活性である第２の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各々の化合物の投与量は、その化合物を単独で用いる場合とは異なりうる。適当な投与量は、当業者により容易に評価されるだろう。治療に用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療する症状の性質、および患者の年齢および症状により変化し、最終的に主治医または獣医師により決定されるだろうことは明らかだろう。

上記した組み合せは、有利には、医薬処方の形態で用いられ、かくして、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記組み合せを含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を含む。かかる組合せの個々の成分は、別個の薬剤で連続してまたは同時に、あるいは、慣用的な経路での組み合わせ医薬処方で投与してもよい。

本発明はまた、同時、別個または連続投与用の、本発明の化合物を含む第１の剤形および他の治療剤を含む第２の剤形を含む、上記したような症状の治療のおいて用いるのに適した新規キット−オブ−パートに関する。

連続して投与される場合、本発明の化合物または第２の治療剤のいずれを最初に投与してもよい。同時に投与する場合、組み合わせは、同じまたは別個の医薬組成物で投与することができる。

同じ処方に組み合わせた場合、２つの化合物は安定で、互いにおよび処方の他の成分と適合しなければならいことは明らかだろう。別個の処方した場合、いずれもの有利な処方、有利には、当該分野においてかかる化合物に関してよく知られているような方法で提供してもよい。

生物学的アッセイ
細胞生物学
ａ）哺乳動物の細胞におけるｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、およびｈＤＡＴの発現用のＢａｃＭａｍウイルスの生成
ＳＰＡ−結合アッセイ用の膜を、各々単一のヒトＳＥＲＴ、ＮＥＴ、およびＤＡＴトランスポーターに関して生成したＢａｃＭａｍウイルスでのＨＥＫ−２９３Ｆ細胞感染により産生する。ｈＳＥＲＴおよびｈＤＡＴをｐＦＢＭＲｆＡベクターにクローン化し、一方、ｈＮＥＴをｐＦＡＳＴＢａｃＭａｍ１ベクターにクローン化する。ＢａｃＭａｍウイルスの生成および使用は、Condreay JP et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96:127-132およびHassan NJ et al, Protein ExpressionおよびPurification, 47(2): 591-598, 2006に記載されている。

ヒトトランスポーターＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴに対するアフィニティー
ヒトセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、ヒトノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）およびヒトドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）に対する本発明の化合物のアフィニティーは、下記のアッセイにより測定することができる。かかるアフィニティーは、典型的には、トランスポーターから５０％の放射性標識リガンドを置換するのに必要な化合物の濃度であるＩＣ_５０から計算され、下記等式：

［式中、Ｌ＝放射性リガンド、Ｋ_Ｄ＝トランスポーターに対する放射性リガンドアフィニティー］
により計算される「Ｋ_ｉ」値として記録する（Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973）。本発明において、ｐＫｉ値（Ｋｉの真数に対応する）をＫｉの代わりに用いる； ｐＫｉ結果は、正確には約０．３〜０．５であると見積もられるにすぎない。

ａ）ヒトＤＡＴ、ＮＥＴおよびＳＥＲＴ結合に関するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
ｈＳＥＲＴ／ｈＤＡＴ／ｈＮＥＴ ＢａｃＭａｍウイルスでのＨＥＫ−２９３Ｆ細胞のトランスフェクション
ＨＥＫ−２９３Ｆ懸濁液細胞株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、慣用的に、２９３＿Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ発現培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、振盪フラスコ懸濁液培養で増殖させる。培養物を、適当なトランスポーターＢａｃＭａｍで、細胞あたり１００ウイルス粒子のＭＯＩ（感染の多重度）で形質導入し、３７℃、空気中５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートし、加湿振盪インキュベーター中９０ｒｐｍで振盪する。ついで、培養物を、１０００ｇ、４℃で１０分間遠心分離に付すことにより集め、細胞ペレットを必要になるまで−８０℃で貯蔵する。

ＢａｃＭａｍ ｈＳＥＲＴ／ｈＤＡＴ／ｈＮＥＴ−ＨＥＬ２９３Ｆ細胞膜の調製
形質導入した細胞ペレットを、１０倍容量に、バッファーＡ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭロイペプチン、２５ｕｇ／ｍＬバシトラシン、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、ＰＭＳＦ、２μＭペプスタチンＡ、ｐＨ７．７）で再懸濁させ、ガラスワーリングブレンダーにて２×１５秒のバーストで均質化する。ついで、均質化した液を、５００ｇで２０分間遠心分離に付す。これについで、上清をプールし、１３、０００ｇで３０分間遠心分離に付す。ついで、ペレットを、４倍オリジナルのペレット容量に、バッファーＢ（５０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ７．４、１３０ｍＭ ＮａＣｌ）で再懸濁させ、０．８ｍｍニードルに通し、均質な懸濁液を得る。膜アリコートを必要になるまで−８０℃で貯蔵する。蛋白質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイにより定量した。

ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、およびｈＤＡＴに関するＳＰＡ結合アッセイプロトコール
本発明の化合物のｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴに対するアフィニティーはまた、上記に製造したＢａｃＭａｍ−組み換えヒトＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴ膜でのＳＰＡでの［^３Ｈ］シタロプラム、［^３Ｈ］ニソキセチンまたは［^３Ｈ］ＷＩＮ−３５、４２８結合アッセイを用いることにより評価することもできる。ＳＰＡ法（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）でのトランスポーター−結合放射活性のみ、ビーズ励起を引き起こすことができ、かくして、結合／非結合放射性リガンドの分離を必要としない。
ｈＳＥＲＴ結合ＳＰＡのプロトコールは、Ｔｒｉｌｕｘベータ−カウンター（Ｗａｌｌａｃ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に基づく。詳細には、ニートＤＭＳＯ（または正の対照としての１μＭフルオキセチン）中の０．５μＬの化合物を、アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．３）中２ｍｇ／ｍｌ ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ０００１）、４μｇ／ｍＬ ｈＳＥＲＴ Ｂａｃｍａｍ膜、０．０１％プロノニックＦ−１２７、２．５ｎＭ［^３Ｈ］シタロプラムを含有する５０μＬのＳＰＡ混合物に加える。インキュベーションは、室温にて少なくとも２時間行う。計数は安定しており、３日まで読み取ることができる。
別法として、ｈＤＡＴ ｈＮＥＴおよびｈＳＥＲＴ ＳＰＡ−結合アッセイは、最終容量３０μＬ、３８４−ウェルプレートフォーマット（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１０７５）中、イメージングＰＳ−ＷＧＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ０２６０）で、Ｖｉｅｗｌｕｘベータ−カウンター（Ｗａｌｌａｃ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いることにより行うことができる。詳細には、ニートＤＭＳＯ中０．３μＬの試験化合物および０％および１００％効果対照（全結合に対してＤＭＳＯ、および正の対照として１０または１μＭインダトラリン）を、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ（Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を用いてウェルに加え、ついで、アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．３−７．４）中、１ｍｇ／ｍｌ ＳＰＡビーズ（ｈＳＥＲＴ）または２ｍｇ／ｍｌ ＳＰＡビーズ（ｈＤＡＴおよびｈＮＥＴ）、４０μｇ／ｍｌまたは２０μｇ／ｍｌまたは６μｇ／ｍｌのｈＤＡＴまたはｈＮＥＴまたはｈＳＥＲＴ ＢａｃＭａｍ膜、０．０２％プルロニックＦ−１２７、１０ｎＭ［^３Ｈ］ＷＩＮ−３５、４２８または１０ｎＭ［^３Ｈ］ニソキセチンまたは３ｎＭ［^３Ｈ］シタロプラム（ｈＤＡＴまたはｈＮＥＴまたはｈＳＥＲＴ結合ＳＰＡアッセイに関して）を含有する３０μＬのＳＰＡ混合物を添加する。インキュベーションは、室温にて少なくとも２時間行い、暗所で一晩が最もよい。結合放射活性は、６００ｓ ６×ビニングおよび６１３ｎｍエミッションフィルターを用いてＶｉｅｗｌｕｘ装置で記録する。

ヒトトランスポーターＳＥＲＴ、ＮＥＴ、およびＤＡＴに関する化合物のアフィニティー範囲
式（Ｉ）’の化合物は、典型的には、３つのトランスポーターＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴの各々に関して４．５以上のｐＫｉを示す。一の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、典型的には、３つのトランスポーターの各々に関して５．５以上のｐＫｉを示す。他の具体例において、式（Ｉ）’の化合物は、３つのトランスポーターの各々に関して６．５以上のｐＫｉを示す。さらなる具体例において、式（Ｉ）’の化合物は、典型的には、３つのトランスポーターの各々に関して７．５以上のｐＫｉを示す。

一の具体例において、本発明は、７〜８．５に含まれるｈＳＥＲＴ ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。他の具体例において、本発明は、８．５〜１０のｈＳＥＲＴ ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。

一の具体例において、本発明は、６．５〜７．５に含まれるｈＤＡＴ ｐＫｉ式（Ｉ）の化合物を提供する。他の具体例において、本発明は、７．５〜９に含まれるｈＤＡＴ ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。

一の具体例において、本発明は、６．５〜７．５に含まれるｈＮＥＴ ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。他の具体例において、本発明は、７．５〜１０に含まれるｈＮＥＴ ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。

一の具体例において、本発明は、８．５〜１０に含まれるｈＳＥＲＴ ｐＫｉ、７．５〜２０に含まれるｈＮＥＴ ｐＫｉおよび７．５〜９に含まれるｈＤＡＴ ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。

一の具体例において、本発明は、９〜１０に含まれるｈＳＥＲＴ ｐＫｉ、８．０〜８．５に含まれるｈＮＥＴ ｐＫｉおよび７．５〜８．０に含まれるｈＤＡＴ ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。

実施例
本発明を、さらに以下の非限定的実施例により説明する。
以下の方法において、典型的には、各々の出発物質、調製または実施例の後に数字を付与する。これは単に当業者を補助するために提供する。出発物質は、必ずしも、参照されるバッチから調製されるとは限らない。
「同様の」または「類似の」方法の使用に言及する場合、当業者には明らかであるように、かかる方法は、軽微な修飾、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の修飾を含みうる。

以下の方法において、構造式における破線または太い結合の使用は、立体中心の絶対配置を示すためのものではなく、［３．１．０］アザビサイクリック環に結合した置換基の空間における相対的な位置を示すものである。

例えば、下記に示す実施例２において、Ｃ−５水素原子およびＣ１−３，４ジクロロフェニル環は、Ｃ−６−ＣＨ_２ＯＨ基に対して、シクロプロパン環の反対の面にあることを意図する（立体化学のエンドを形成する）が、下記に示される実施例１は、これらがシクロプロパン環の同じ面にあることを意図する（立体化学のエキソを形成する）。

可能な場合は、絶対立体化学を、化合物の名前に示す立体中心の絶対配置により提供する。
化合物名が、スラッシュ記号により分けられた反対の配置を記載することによって、立体中心の絶対配置に言及している場合、これらは、対応する立体異性体の１：１混合物を意図し、実際には、ラセミ混合物である［例えば、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）は、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）および（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）立体異性体の混合物である）］。

プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、典型的には、３００、４００または５００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ装置、または３００および４００ＭＨｚＢｒｕｋｅｒ装置を用いて記録した。化学シフトは、内部標準としての残留溶媒を基準としてｐｐｍ（ｄ）で記録した。***パターンは、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂ、ブロードとして記録した。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の温度範囲で記録した。１個以上のコンフォーマーが検出された場合、最も豊富なものの化学シフトを記録した。

質量スペクトル（ＭＳ）は、典型的には、４ ＩＩ トリプル四重極質量計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＵＫ）またはＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ １１００質量計、またはＨＰＬＣ装置 Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズに接続されたＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ １１００質量計を用いて記録した［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３×４．６ｍｍ、３μｍ）（移動相：１分間、１００％［水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］、ついで、５分で１００％［水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］〜５％［水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］および９５％［ＣＨ_３ＣＮ］、最終的に、２分間この条件；Ｔ＝４０℃；流速＝１ｍＬ／分；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−））で行う分析：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３×４．６ｍｍ、３μｍ）（移動相：１分間、１００％［水＋０．０５％ＮＨ_３］、ついで、５分で１００％［水＋０．０５％ＮＨ_３〜５％［水＋０．０５％ＮＨ_３］および９５％［ＣＨ_３ＣＮ］、最終的に２分間この条件下；Ｔ＝４０℃；流速＝１ｍＬ／分）で行う分析］。質量スペクトルにおいては、分子イオンクラスターのただ１つのピークを記録した。

ＤＡＤクロマトグラフィー追跡、マスクロマトグラムおよびマススペクトルは、ＥＳＩポジティブまたはネガティブで操作するＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱＴＭ質量計を接続したＵＰＬＣ／ＭＳ ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステムで行った。用いた相は以下の通り：Ａ）Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ ９５／５＋０．１％ ＴＦＡ；Ｂ）Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ ５／９５＋０．１％ＴＦＡ；勾配：ｔ＝０分）９５％Ａ ５％Ｂ、ｔ＝０．２５）９５％Ａ ５％Ｂ、ｔ＝３、３０）１００％Ｂ、ｔ＝４．０）１００％Ｂ、ついで、１分のリコンディショニング。

化合物は、ＡＣＤ／ＮａｍｅＰＲＯ６．０２化合物命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，Ｃａｎａｄａ）を用いて命名した。

フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを、シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａｄｔにより提供される、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｅ−ＳｉプレパックカートリッジまたはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジを用いて行った。

ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎにより提供されるイオン交換固体相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジで用いる溶出液は、メタノール、ついで、メタノール中２Ｎアンモニア溶液である。

多くの精製法において、精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ 手動フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ、ＳＰ１）システムを用いて行った。すべての装置は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉｌｉｃａカートリッジを用いて行った。
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎから提供されるシリカ固体相抽出カラムを用いた。

以下の略号を本明細書にて用いる：ＡｃＯＨ＝酢酸、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、Ｂｏｃ２Ｏ＝ジ−ｔ−ブチルジカルボネート、ＳＣＸ＝強カチオン交換、乾燥は無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液を意味し、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を意味し、Ｒｔ＝保持時間；ｈ＝時間、ＦＣ＝フラッシュクロマトグラフィー、ＮＨカラム：第二級アミン官能化シリカカートリッジを意味する。
エナンチオマー１またはエナンチオマー２は、絶対化学で特徴付けられていない単一のエナンチオマーを意味する。

調製法１：３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ１）

マレイミド（１０ｇ）、無水ＣｕＣｌ_２（１０ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１１ｍＬ）のＣＨ_３ＣＮ（３００ｍＬ）中撹拌スラリーに、０℃で、３，４−ジクロロアニリン（１０ｇ）のＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２０％ＨＣｌ（５００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。得られた粗物質のイソプロパノール（１００ｍＬ）中溶液に、２，６−ルチジン（７ｍＬ）を加え、混合物を３０分間還流温度に暖めた。減圧下で溶媒を除去した後、粗物質を酢酸エチルに溶解し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を２．５９ｇの収量で褐色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１［Ｍ−Ｈ］⁻

調製法２：［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）および（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｐ２）

鉱油中水酸化ナトリウム６０％（０．６６ｇ）を、（エトキシカルボニルメチル）−ジメチルスルホニウムブロマイド（５ｇ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、ついで、３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ１、２ｇ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液を滴下し、得られた混合物を室温で１分撹拌した。反応温度を０℃にし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）を、ついで、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた。二相を分離した後、有機層を水（２×６０ｍＬ）、ブライン（１×６０）で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン２０：８０で溶出する）により精製して、７８０ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６［Ｍ−Ｈ］⁻；立体化学複合体は与えられなかった。

調製法３：３−ブロモ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ３）

３−ブロモ−２，５−フランジオン（６ｇ）、１−［４−（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン（４．４４ｍＬ）、およびＡｃＯＨ（８０ｍＬ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。ついで、溶液を減圧下で濃縮した。ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）およびＡｃＯＮａ（２ｇ）を粗生成物に加え、混合物を２時間還流した。ついで、水を加え、水相をＤＭＣで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で乾燥させた。粗物質は、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１〜７／３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（８．２ｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３２（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）

調製法４：３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ４）

３−ブロモ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ３，４ｇ）、（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（５．１６ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．０２８ｇ）、フッ化セシウム（５．５４ｇ）およびベンジルトリエチル塩化アンモニウム（３０７ｍｇ）の、トルエン／Ｈ_２Ｏの１：１溶媒混合物中の溶液を、９０℃で１９時間加熱した。ついで、溶液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを加え、有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で乾燥させた。Ｅｔ_２Ｏを粗物質に加え、沈殿物を濾過し、ついで、濾液を減圧下で乾燥させた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１〜８／２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（１．９３ｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）

調製法５：６ａ−（３，４−ジクロロフェニル）−５−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４，６−ジオキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｐ５）

３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ４、１．９３ｇ）およびエチルジアゾアセテート（０．６１ｍＬ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を、室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１〜８／２〜で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（１．８４ｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６［ＭＨ］^＋

調製法６：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｐ６）

６ａ−（３，４−ジクロロフェニル）−５−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４，６−ジオキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｐ５、１．８４ｇ）を２００℃で２０時間加熱した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１〜８／２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（１．０３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，２Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）

この物質（０．９８ｇ）および硝酸セリウムアンモニウム（２．６４ｇ）のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：１）中混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、ついで、酢酸エチルを混合物に加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で乾燥させた。粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１〜８／２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（３８０ｍｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）

標題生成物を、ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）によるクロマトグラフィー分析に付した。
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ＴＭ単一四極子ＭＳ検出基と組み合わせた、ＵＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステム。システムは、ＵＶ（ＤＡＤ２１０−３５０ｎｍ波長域）を捕捉し、ＥＳ^＋（１００−１０００ａｍｕ）またはＥＳ⁻（１００−８００ａｍｕ）イオン化モードを用いて、全イオン電流（ＴＩＣ）ＭＳクロマトグラフィー追跡を行った。
カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＴＭ ＢＥＨ Ｃ１８２．１×５０ｍｍ １．７μｍ（カラム温度４０℃）
流速１ｍｌ／分。
移動相：Ａ＝Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸およびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．０６％ギ酸
勾配タイムテーブル：時間０分３％Ｂ〜０．０５分で６％Ｂ、０．５２分で７０％Ｂ、さらに０．４９分で９９％（０．３９分間続く）。１．４５分で、勾配組成は、９７％Ａ／３％Ｂ（初期条件）になり、０．０５分間続く（停止時間＝１．５０分）。
Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６［Ｍ］⁻

調製法７：１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ７）

１−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン（２．５８ｍＬ）から、調製法３に記載のものと類似の方法を用いて、標題化合物を２．７ｇの収量で黄色油として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７［ＭＨ］^＋

調製法８：１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ８）

１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ７）および２−ナフタレニルボロン酸（２．１３ｇ）から、調製法４に記載のものと類似の方法を用いて、標題化合物を０．７８ｇの収量で黄色油として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４［ＭＨ］^＋

調製法９：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（２−ナフタレニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｐ９）

３−（２−ナフタレニル）−１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ８、０．７８ｇ）およびエチルジアゾアセテート（１．１ｍＬ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液を、１００℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２００℃で２０時間加熱した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１〜）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（２−ナフタレニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．５２８（ｄ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，５Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０［ＭＨ］^＋

この物質（０．２０ｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物に、硝酸セリウムアンモニウム（０．５４ｇ）の水（３ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で、一晩撹拌した。硝酸セリウムアンモニウム（０．１２ｇ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を反応混合物に加えた後、溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを混合物に加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で乾燥させた。粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（１０５ｍｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９１−７．８５（ｍｓ，４Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．８８（ｑ，２Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｄ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）

調製法１０：［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｐ１０）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（２−ナフタレニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｐ９、０．１ｇ）の０．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中溶液に、ＢＨ_３−ＴＨＦ複合体のＴＨＦ（１Ｍ、２．６ｍＬ）中溶液を、Ｎ_２雰囲気下０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を６時間還流し、ついで、０℃に冷却し、最初にメタノール（１ｍＬ）、ついで、ＨＣｌ（エーテル中１Ｍ、５ｍＬ）を注意深く加え、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で一部除去し、残渣を、ＳＣＸカラムに充填し、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（２Ｍ）で溶出した。メタノール相を減圧下で蒸発させて標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９［ＭＨ］^＋

調製法１１：トリフルオロメチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１１）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｅ１に記載の方法と同様の方法で調製した、５００ｍｇ）のジクロロメタン（１９ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸無水物（３０２μＬ）を加えた。１２時間撹拌を続け；ついで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、９０／１０〜７０／３０勾配）により精製して、標題化合物を得た（３００ｍｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ７．３８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．６４（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，１Ｈ）

調製法１２：１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１２）

方法Ａ：
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｅ１を得るための方法と類似の方法に従って得た、５００ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（４５５ｍｇ）を加えた。６時間撹拌を続け、ついで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜１０／１０勾配）により精製して、所望の生成物を得た（６５８ｍｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ７．３３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２１（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．１３（ｍ，１０．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．６５（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，９Ｈ），１．３８−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，１Ｈ）

方法Ｂ：
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｐ６、７．４４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１８０ｍＬ）をゆっくりと加えた。淡黄色溶液を、ゆっくりと加熱還流し、この温度で８時間撹拌し、ついで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ついで、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨＣｌ（６Ｎ、２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＯＨ（３Ｎ）を、ｐＨ＝１０にまるまで加えた（約５０ｍｌ）。ＢＯＣ−無水物（５．２６ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏ（５００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ついで、水相をＥｔ_２Ｏ（３５０ｍＬ）で逆抽出した。合した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。９．１ｇの無色の油を回収した。これを、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８５：１５〜６０：４０により溶出する）により精製した。標題化合物を白色泡沫体として得た（４．６６ｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ７．５６−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），４．４１（１Ｈ，ｔ），３．８９（１Ｈ，ｔ），３．５３（１Ｈ，ｄ），３．３７−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．２１（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．１１（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．０１−１．１１（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３［ＭＨ−ＣＨ３］^＋

調製法１３：１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ブロモメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１３）

１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１２、１７０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．０７３ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０５２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２０７ｍｇ）を、さらに精製することなく次に用いた。
臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド複合体（１０８ｍｇ）の３ｍＬのＴＨＦ中撹拌溶液に、ジエチルエーテル（０．３８０ｍＬ）中３ＭのＥｔＭｇＢｒを−７８℃で加えた。−７８℃で３０分後、予め得ていた１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２０７ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温にゆっくりと加温した。３時間撹拌し、これを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液をＮＨ_４ＯＨで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し、減圧下で乾燥させた。残渣を、シリカでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０〜８０／２０勾配）により精製して、１５０ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４［ＭＨ−５６］＋

調製法１４：１，１−ジメチルエチルカルボキシレート（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１４）

１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１２、３００ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．１２８ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０９１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（３０８ｍｇ）。
Ｒｔ＝０．８７分
ＵＰＬＣ条件：ＺＱ単一四極子質量スペクトル計（Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）と組み合わせた、ＡｃｑｕｉｔｙＴＭ ＵＰＬＣシステム；正の電子スプレーイオン化法（ＥＳ＋）モードで操作した。カラム Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＴＭ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ ２．１×５０ｍｍ；カラム温度４０℃；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０６％ＨＣＯＯＨ
勾配：ｔ＝０分、３％（Ｂ）；ｔ＝０．０５分、６％（Ｂ）；ｔ＝０．５７分、７０％（Ｂ）；ｔ＝１．０６分、９９％（Ｂ）；ｔ＝１．４４分、９９％（Ｂ）；ｔ＝１．４５分、３％（Ｂ）；停止時間：１．５０分。
流速：１ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；サンプリングレート：２０ポイント／秒、ＺＱ／ＭＳ
イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−１０００ａｍｕ；スキャン／スキャン間隔：０．１０秒／０．０１秒；両極性モードスキャン間隔：０．０２５秒；ＤＡＤ／ＭＳデータオフセットタイム：＋０．０１分。

調製法１５：１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１５）

１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、ジクロロメタンの代わりに乾燥ＴＨＦを用いてＰ１２に記載のように調製した）の乾燥ジクロロメタン（２．８ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０２４ｍＬ）を、０℃で加えた。５分後、反応混合物を室温に加温した。１時間後、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。このように得られた粗１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１６０ｍｇ）を、さらに精製することなく用いた。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３４．１ｍｇ）を、４−フルオロフェノール（９２ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中溶液に、０℃で加えた。２０分後、懸濁液を室温に加温し、さらに１０分間撹拌した。このように調製した１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１６０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、２２０℃で１時間３０分加熱した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ２５Ｓカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル ９３／７〜４０／６０勾配、１０ＣＶ）により精製して、１８５ｍｇの淡黄色油を得た。これをジクロロメタン中に溶解し、このように得た溶液を、１ＭのＮａＯＨ水溶液および水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。このように得た化合物（１２７ｍｇ）を、さらに、シリカカートリッジ（５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル、９５／５〜９０／１０勾配）により精製して、１２３ｍｇの標題化合物を淡黄色油として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６［ＭＨ−５６］＋

調製法１６：１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１６）

デスーマーチンペルヨウジナン（１２３ｍｇ）を、２５℃で、１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１２、８０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に加えた。３０分後、チオ硫酸ナトリウム（２８０ｍｇ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ついで、混合物をジクロロメタンで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、８３ｍｇの標題化合物を無色の油として得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ９．０７（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ−５６］＋

調製法１７：１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１７）

１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１６、８３ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）中溶液にジメチルアミン（０．３４９ｍＬ）、酢酸（０．０４３ｍＬ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１７３ｍｇ）を、２５℃で加えた。１時間室温で撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。ついで、ジクロロメタンを加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ １２Ｓカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル、９０／１０〜０／１００勾配、ついで、酢酸エチル／メタノール１００／１）により精製して、３５ｍｇの標題化合物を無色の油として得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５［ＭＨ］＋

調製法１８：１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１８）

トリエチルアミン（０．０４７ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０１９ｍＬ）を、０℃で、１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１２、８０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（２．２ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を、２５℃で１時間撹拌し、ついで、水を加え、混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１０３ｍｇの粗１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく用いた。これを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（４７．２ｍｇ）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ２５Ｓ カラム、シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２〜８０／２０勾配）により精製して、２１ｍｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ７．４２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２［ＭＨ−５６］＋

調製法１９：１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ１９）

１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（４５ｇ、Ｐ７を得る方法と類似の方法に従って得た）から、調製法４（Ｐ４）に記載の方法と類似の方法を用いて、標題化合物を５．６５ｇの収量で調製した。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）

調製法２０：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｐ２０）

１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（５．６ｇ、Ｐ１９）のＤＣＭエチルジアゾアセテート中溶液に、加えた（１．８ｇ）。混合物を室温で２４時間撹拌した。１当量以上のエチルジアゾアセテートを加え、溶液をさらに２４時間撹拌した。この後、さらに１当量以上のエチルジアゾアセテートを加え、溶液をさらに２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして回収した粗物質を、エーテルでトリチュレートし、濾過し、得られた固体を減圧下で乾燥して、５−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６ａ−（３，４−ジクロロフェニル）−４，６−ジオキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５．２８ｇ）を得た。この得られた化合物（５．２８ｇ）を２００℃で３６時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝８：２で溶出）により精製して、標題化合物を３．２ｇの収量で得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．４６（ｄｄ，２Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，１Ｈ），２．６１（ｄ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）

調製法２１：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（Ｐ２１）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｐ２０、１．０ｇ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液に、６ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で撹拌しながら２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、０．９ｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．４７（ｄｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），２．６２（ｄ，１Ｈ）

調製法２２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）または（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（Ｐ２２）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（Ｐ２１、３００ｍｇ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチルマグネシウムのジエチルエーテル（３Ｍ、０．４４ｍＬ）中溶液を、Ｎ_２雰囲気下−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ついで、室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチルマグネシウムのジエチルエーテル（３Ｍ、０．４４ｍＬ）中溶液を滴下し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ ０．５Ｍを滴下し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。このように得られた粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：［ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：０．１］＝９：１で溶出）により精製して、２０５ｍｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｄ，１Ｈ）

調製法２３および２４：［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）または（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｐ２３）および［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）または（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｐ２４）

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）または（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（２０５ｍｇ、Ｐ２２）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＢＨ_３−ＴＨＦ複合体のＴＨＦ（２．６４ｍＬ、１Ｍ）中溶液を加え、混合物を１２時間還流温度で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、さらにＢＨ_３−ＴＨＦ複合体のＴＨＦ（１．５当量、１Ｍ）溶液を反応混合物に加えた。これを還流温度で１時間撹拌し、ついで、０℃に冷却した。最初にメタノール（１ｍＬ）、ついで、ＨＣｌ（５ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）を滴下し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をＳＣＸカートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、メタノール（１Ｍ）中アンモニアで溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体を回収し、シリカカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ａｃｑ＝９０／１０／０．５］、１００〜２０％のＤＣＭ勾配）により精製して、［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）または（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（３５ｍｇ）を淡黄色油として（Ｐ２３）、
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．５１−６．４６（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，７Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，１Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ）、および
［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）または［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（３５ｍｇ）を淡黄色油として得た（Ｐ２４）、
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，８Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ）。

調製法２５：［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）または（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２５）

［［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）または（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（３５ｍｇ、Ｐ２３）のｐ乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロライド（７．１μｌ）を０℃で加えた。１０分後、反応物を室温で加温し、一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、生成物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）または（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メチルメタンスルホネートを粗生成物として得た。
水素化ナトリウムのＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、エタノール（１４μＬ）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、懸濁液を室温に加温し、３０分間撹拌した。［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）または（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メチルメタンスルホネート（３９ｍｇ、上記のように得た）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を６０℃で６時間、室温で一晩撹拌した。０℃に冷却し、ナトリウムエトキシドのエタノール（２１％ｗ、５０μＬ）中溶液を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝３：７で溶出）により精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．５１−６．４６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１７（ｍ，５Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）

調製法２６：［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）または（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２６）

標題化合物を６３ｍｇの収量で黄色油として得た。［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）または（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（１００ｍｇ、調製法２４に記載の方法と類似の方法に従って調製した）から、調製法２５に記載の方法と類似の方法に従って調製した。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．４３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．１９（ｍ，５Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）

調製法２７：１，１−ジメチルエチル−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−エテニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ２７）

１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１２方法Ｂ、０．５ｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、デスーマーチンペルヨウジナン（０．７１０ｇ）を滴下し、ついで、反応物を室温にした。２時間後、さらにデス−マーチン試薬（０．１ｇ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。濃ＮａＨＣＯ_３溶液（８ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ水中２ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し；有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で蒸発させて、０．４８ｇの対応する粗１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを白色泡沫体として得た。
メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（０．６２６ｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、０℃で、ブチルリチウム（０．７０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴下した。暗黄色反応混合物を、室温に冷却し、２０分間撹拌した。暗黄色反応混合物を室温にし、２０分間撹拌し、ついで０℃に冷却し、上記した粗１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（０．４８ｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を滴下した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。ジエチルエーテルおよび水を加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を、ＦＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル、１／０〜９／１で溶出する）により精製して、０．２７７ｇの標題化合物を油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．０２−７．１２（ｍ，１Ｈ）４．９８−５．１８（ｍ，２Ｈ）４．８８−４．９６（ｍ，１Ｈ）３．８８−４．０９（ｍ，１Ｈ）３．７２−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ）３．３７（ｄ，１Ｈ）１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ）１．７２−１．８１（ｍ，１Ｈ）１．４３−１．５１（ｍ，９Ｈ）；（ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８［ＭＨ−Ｃ_４Ｈ_８］^＋）

調製法２８：２−ジアゾプロパン酸エチル（Ｐ２８）

トシル−Ｃｌ（４ｇ）のアセトン（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＮａＮ_３（１．３７ｇ）の水（６０．０ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。アセトンを減圧下で蒸発させ、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、４ｇの粗トシルアジド中間体を無色油として得た。ＮａＨ（０．８１０ｇ、鉱油中６０％）の乾燥ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、室温で、２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（１．５ｇ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）中溶液を、５分間にわたって滴下した。反応混合物を０℃に冷却し、１．１ｇの上記したトシルアジドを、５分間にわたって加えた。反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、４５分間撹拌し、沈殿物を濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、０．１６ｇの粗標題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ：４．２３（ｑ，２Ｈ）１．９２−２．０１（ｓ，３Ｈ）１．２３−１．３４（ｔ，３Ｈ）

調製法２９：１，１−ジメチルエチル−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ２９）

３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ１に記載の方法と類似の方法に従って調製した、０．１ｇ）および２−ジアゾプロパン酸エチル（Ｐ２８、０．１６ｇ）のトルエン（２．２ｍＬ）中溶液を１００℃に加温し、３時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、ＢＨ_３ ^．ＴＨＦ複合体（３．８０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下し、得られた反応混合物を４時間還流した。反応物を０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌを加え、混合物を０．５時間室温で撹拌した。混合物のｐＨを、飽和炭酸ナトリウムで約９にし、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、対応する粗［（１Ｒ，５Ｒ／１Ｓ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２［ＭＨ］^＋）を得た。この物質をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（９０ｍｇ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、最初に飽和ＮａＨＣＯ_３、ついで、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、４２ｍｇの粗標題化合物を白色泡沫体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．９７［ＭＨ−Ｃ_４Ｈ_８］^＋

調製法３０：１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ３０）

１，１−ジメチルエチル−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−エテニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ２７）（０．１３８ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃および窒素雰囲気下で、ＢＨ_３−ＴＨＦ複合体（０．４６７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。氷浴を除去し、反応混合物を３．５時間室温で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（０．６ｍＬ）を滴下してクエンチした。３ＭのＮａＯＨ（１．４ｍＬ）および３０％Ｈ_２Ｏ_２（１．４ｍｌ）を加え、得られた混合物を０．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し；有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、７７ｍｇの標題化合物を得た。
（ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６［ＭＨ−Ｃ_４Ｈ_８］^＋）

実施例１および２（方法Ａ）：［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｅ１）および［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｅ２）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）および（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｐ２、０．７８ｇ）の１ｍＬの乾燥ＴＨＦ中撹拌溶液に、ＢＨ_３−ＴＨＦ複合体のＴＨＦ（１Ｍ、１９ｍＬ）中溶液を、Ｎ_２雰囲気下０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を６時間再還流し、ついで、０℃に冷却し、ＨＣｌ（６Ｎ、７．５ｍＬ）を注意深く加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で一部除去し、残渣を、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（２Ｍ）で溶出するＭＣＸ（Ｍｉｘｅｄ−ｍｏｄｅ ｓｔｒｏｎｇ Ｃａｔｉｏｎ ｅＸｃｈａｎｇｅ）カラムにより精製した。メタノール相を減圧下で蒸発させて、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ３３％９５：５：０．５で溶出する）により精製して以下を得た：

実施例１（Ｅ１）：［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｅ１）（白色油）（１６５ｍｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８［ＭＨ］^＋
関連配置を、Ｒｏｅｓｙデータに基づいて評価した。
実施例２（Ｅ２）：［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（３５０ｍｇ）
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８［ＭＨ］^＋
関連配置を、Ｒｏｅｓｙデータに基づいて評価した。

実施例１（方法Ｂ）：［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｅ１）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｐ６、３８０ｍｇ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）中溶液に、室温で、ＢＨ_３−ＴＨＦ複合体のＴＨＦ（１Ｍ、９ｍＬ）中溶液を加え、混合物を６時間還流した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨＣｌ １ＭのＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮して、粗物質を、ＭｅＯＨ中ＮＨ_３ ２Ｍで溶出するＳＣＸカートリッジにより精製して、標題化合物を得た（２６８ｍｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），３．５４−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８［ＭＨ］^＋
関連配置を、Ｒｏｅｓｙデータに基づいて評価した。

実施例３：［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール塩酸塩（Ｅ３）

［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｅ２、１５ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（５５μＬ、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させて、このように得られた物質をＥｔ_２Ｏでトリチュレートして、１５ｍｇの標題化合物をわずかに吸湿性の白色固体として得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｂｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８［ＭＨ］^＋

実施例４：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ４）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｅ１、７３ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（５９μＬ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（６８ｍｇ）を加えた。撹拌を６時間続け、ついで、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタンおよびビカルボネートで処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この粗物質の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１８ｍｇ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（２１μＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。
この粗物質のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、これを減圧下で濃縮し、粗生成物を、ＳＣＸカラムに充填し、ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（２Ｍ）で溶出した。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水９５：５：０．５で溶出する）により精製して、５ｍｇの標題化合物を白色油として得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｄ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２［ＭＨ］^＋

さらに同様の方法で調製した実施例４（９５ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（キラルカラム ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール、勾配アイソクラチック１８％Ｂ、流速１４ｍＬ／分、検出ＵＶ：２３０ｎｍ）に付して、別個のエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、分析ＨＰＬＣ（キラルカラム ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５Ｘ４．６ｃｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール、勾配アイソクラチック２０％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、検出ＵＶ：２３０ｎｍ）により得た。
実施例４Ａ：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（エナンチオマー１）を白色固体として回収した（３０ｍｇ）。Ｒｔ．＝７．１９分
実施例４Ｂ（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（エナンチオマー２）を白色固体として回収した（３０ｍｇ）。Ｒｔ．＝８．５４分

実施例５：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ５）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ４、５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１８μＬ、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）の溶液を加え、溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた物質をＥｔ_２Ｏでトリチュレートして５ｍｇの標題化合物をわずかに吸湿性の白色固体として得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３０（酸性プロトン），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｄ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２［ＭＨ］^＋

実施例６：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ６）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｅ２、８０ｍｇ）から、実施例４に記載の方法と類似の方法に従って、標題化合物を３０ｍｇの収量で白色油として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２［ＭＨ］^＋

実施例７：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ７）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ６、３０ｍｇ）から、実施例５に記載の方法と類似の方法に従って、標題化合物を３０ｍｇの収量でわずかに吸湿性の白色固体として得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（酸性プロトン），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２［ＭＨ］^＋

実施例８：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ８）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｅ１、１４６ｍｇ）（実施例１、方法Ａと類似の方法に従って調製した）のＤＣＭ（５．５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（１００μＬ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（１２８．３ｍｇ）を、連続して加えた。２時間撹拌し、ついで、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタンおよび水で処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この粗物質（２００ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１４ｍｇ）を０℃で加え、反応混合物を０．５時間撹拌し、この後、ブロモメチルシクロプロパン（５６μＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。さらに、水素化ナトリウム（１４ｍｇ）を０℃で加え、反応混合物を１時間撹拌し、ついで、さらにブロモメチルシクロプロパン（５６μＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌た。酢酸エチルおよび冷水を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この粗物質（１２６ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、これを減圧下で濃縮し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／３３％アンモニア水溶液 ９５：５：０．５で溶出する）により精製して、６２ｍｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．０７−２．８９（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．１３（ｍ，２Ｈ），ＮＨは観察されなかった。

実施例９：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ９）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ８、６２ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（０．１９８ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた物質をＥｔ_２Ｏでトリチュレートして、６５ｍｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ９．８６−８．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７３．７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｄ，１Ｈ），３．５２−３．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｄ，１Ｈ），３．２８−３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．２０−３．１４（ｄ，１Ｈ），３．０９−３．０２（ｄｄ，１Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２０（ｍ，２Ｈ），−０．０６−０．０９（ｍ，２Ｈ）

Ｅ９（６１ｍｇ）を、半分取ＨＰＬＣ（キラルカラム ｃｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール、勾配アイソクラチック２０％Ｂ、流速１５ｍＬ／分、検出ＵＶ：２２５ｎｍ）に付して、ラセミ混合物を単一のエナンチオマーに分割した。所定の保持時間は、分析ＨＰＬＣ（キラルカラム ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５Ｘ４．６ｃｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール、勾配アイソクラチック２０％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、検出ＵＶ：２３５ｎｍ）により得た。
Ｅ８Ａ：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］（エナンチオマー１）を白色固体として得た、Ｒｔ．＝６．０４分；（１６ｍｇ）。
Ｅ８Ｂ：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］（エナンチオマー２）を白色固体として得た、Ｒｔ．＝７．５４分；（１６ｍｇ）。

実施例１０：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ１０）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｅ２、３９０ｍｇ）（実施例１、方法Ａと類似の方法に従って調製した）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（２７５μＬ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（３４６ｍｇ）を、連続して加えた。２時間撹拌し、ついで、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタンおよび水で処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この粗物質（９０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１２ｍｇ）を０℃で加え、反応混合物を０．５時間撹拌し、ついで、ブロモメチルシクロプロパン（４７μＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（１２ｍｇ）を０℃で加え、反応混合物を１時間撹拌し、ついで、ブロモメチルシクロプロパン（４７μＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよび氷水を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この粗物質（１０７ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、これを減圧下で濃縮し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／３３％水性アンモニア ９５：５：０．５で溶出する）により精製して、１６ｍｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４４（ｄ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．２３（ｄ，１Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．２１（ｍ，２Ｈ），ＮＨは検出しなかった。

実施例１１：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ１１）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（シクロプロピルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ１０、１６ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（０．０５１ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた物質をＥｔ_２Ｏでトリチュレートして、１６ｍｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ１０．００−７．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４７−７．４３（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．５７−３．４９（ｄｄ，１Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０３（ｄ，１Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０４−０．０５（ｍ，２Ｈ）

実施例１２：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ１２）

方法Ａ：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｅ１、４７．５ｍｇ）媒を減圧の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（７ｍｇ、鉱油中６０％）を加え、ついで、０．５時間後、ヨウ化エチル（１６μＬ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌し、ついで、水（２ｍＬ）を加え、混合物をエチルエーテル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをＤＣＭおよびトリフルオロ酢酸（６：２ｍＬ）の３：１混合物で、室温で２時間処理した。反応混合物のｐＨを、炭酸ナトリウムで約９にし、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出して、１６ｍｇの標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］^＋

方法Ｂ：［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｅ１、６１０ｍｇ）（調製法１、２および実施例１、方法Ａと類似の方法に従って調製した）およびトリエチルアミン（０．４９４ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５６７ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を加えた。得られた透明な反応混合物を室温にした。２時感度、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル ８８／１２〜０／１００で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８１５ｍｇの対応するＮ−Ｂｏｃ誘導体を得た。この化合物の別のバッチ（３５６ｍｇ）を、上記と同じ方法に従って調製した。
２つのバッチの混合物（９４６ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（２６ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．５５２ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（０．２２６ｍＬ）を、０℃で加えた。１０分後、反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。水を加え、混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１．１７ｇの粗１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく用いた。
エタノール（０．４７０ｍＬ）を、０℃で、水素化ナトリウム（０．３３２ｇ、鉱油中６０％）の乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）中懸濁液に加えた。３０分後、懸濁液を室温に加温し、さらに３０分間撹拌した。１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１．１７ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）中溶液を加え、混合物を６０℃で一晩、さらに、室温で４８時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインおよび冷水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５〜６０／４０で溶出）により精製して、７８１ｍｇの（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１，１−ジメチルエチル １−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを得た。
トリフルオロ酢酸（１．５４６ｍＬ）を、０℃で、この化合物の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に加えた。ついで、混合物を２５℃で撹拌した。１．５時間後、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。
粗生成物を、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ、ＭｅＯＨ、ついで、ＭｅＯＨ中ＮＨ_３０．５Ｍで溶出）に付して、５５７ｍｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），３．４１−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），ＮＨは観察されなかった；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］^＋
この化合物のエナンチオマーを、半分取ＨＰＬＣ（キラルカラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５ｃｍ×２ｃｍ、粒度５マイクロ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール８５／１５ｖ／ｖ、流速１４ｍＬ／分、検出ＵＶ：２３０ｎｍ）により分割して、標題化合物のエナンチオマー１および２を遊離塩基として得た：
Ｅ１２Ａ：エナンチオマー１（Ｒｔ．＝６．５−７．５分）２４１ｍｇ（実施例１２Ａ）
Ｅ１２Ｂ：（エナンチオマー２（Ｒｔ．＝８．０−９．５分）２６１ｍｇ（実施例１２Ｂ）
１２Ａおよび１２Ｂの絶対配置の決定：
別のバッチのＥ１２Ａ（５ｍｇ）およびＥ１２Ｂ（５ｍｇ）を、Ａｂ Ｉｎｉｔｉｏ ＶＣＤ（振動円偏光二色性）分析に付して、これらの光学異性体の絶対配置を測定した。

実施例１２Ａ（エナンチオマー１）：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン

ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），３．４１−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），ＮＨは観察されなかった。

実施例１２Ｂ（エナンチオマー２）：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン

ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），３．４１−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），ＮＨは観察されなかった。

実施例１３：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ１３）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ１２、方法Ａ、１６ｍｇ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた物質をＥｔ_２Ｏでトリチュレートして、１６ｍｇの標題化合物をわずかに吸湿性の白色固体として得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．２４（ｂｒ．ｓ２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），２．２０（ｔ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］^＋

実施例１４：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（プロピルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ１４）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｅ１、４７．５ｍｇ）（実施例１、方法Ａと類似の方法に従って調製した）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（７ｍｇ、鉱油中６０％）を加え、ついで、０．５時間後にヨウ化ｎ−プロピル（２０μＬ）を加えた。反応物を４時間撹拌し、ついで、水（２ｍＬ）を加え、混合物をエチルエーテル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをＤＣＭおよびトリフルオロ酢酸の３：１混合物（６：２ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物のｐＨを、炭酸ナトリウムで約９にし、混合物を減圧下で濃縮して、残渣をＤＣＭで抽出して、１７ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］^＋

実施例１５：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（プロピルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ１５）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（プロピルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ１４、１７ｍｇ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた物質をＥｔ_２Ｏでトリチュレートして、１８ｍｇの標題化合物をわずかに吸湿性の白色固体として得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．２４（ｂｒ．ｓ２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］^＋

実施例１５（１６ｍｇ）を、半分取ＨＰＬＣ（キラルカラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５×０．４６ｃｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン ８５／１５ｖ／ｖ、流速０．８ｍＬ／分、検出ＵＶ：２３５ｎｍ）により分割して、エナンチオマー１および２を遊離塩基として得た：
実施例１４Ａ：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（プロピルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（エナンチオマー１）（Ｒｔ．＝５．４９４分）４．７ｍｇ
実施例１４Ｂ：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（プロピルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（エナンチオマー２）（Ｒｔ．＝６．８７６分）２．７ｍｇ

実施例１６：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（２，２，２−トリフルオロメチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ１６）

［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｅ１、実施例１、方法Ｂと類似の方法に従って調製した）（２６８ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＥＡ（２１７μＬ）およびＢｏｃ_２Ｏ（２５０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜１／１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３００ｍｇの白色泡沫体を得た。
この物質（１５０ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＥＡ（８７μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（４６μＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、ついで、有機層を分離して、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で乾燥させた。
粗生成物をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、これを、２，２，２−トリフルオロエタノール（６１μＬ）およびＮａＨ６０％（３３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に加えた。
混合物を室温で２時間撹拌し、６０℃で３時間加熱し、ついで、室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加え、水相をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で乾燥させた。
粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇの白色泡沫体として得た。
この物質（１２０ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ついで、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ中ＮＨ_３２Ｍで溶出するＳＣＸカートリッジにより精製して、標題化合物を得た（８０ｍｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，３：Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．２７（ｔ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０［ＭＨ］^＋

実施例１６（７８ｍｇ）を、半分取ＨＰＬＣ（キラルカラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５×０．４６ｃｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール９０／１０ｖ／ｖ、流速１ｍＬ／分、検出ＵＶ：２３０ｎｍ）により分割して、エナンチオマー１および２を遊離塩基として得た
実施例１６Ａ：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（２，２，２−トリフルオロメチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（エナンチオマー１）（Ｒｔ．＝５．９９６分）３２ｍｇ
実施例１６Ｂ：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（２，２，２−トリフルオロメチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（エナンチオマー２）（Ｒｔ．＝７．４０６分）３５ｍｇ

実施例１７：（［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）］−６−［（メチルオキシ）メチル］−１−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ１７）

［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール（Ｐ１０、７０ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（６１μＬ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（７０ｍｇ）を、連続して加えた。２時間撹拌し、ついで、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタンおよび水で処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この粗物質の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２３ｍｇ、鉱油中６０％）を０℃で加え、反応混合物を０．５時間撹拌し、この後、ヨウ化メチル（２７μＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよび冷水を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この粗物質のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で撹拌した。これを減圧下で濃縮し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーに付し、最初にカラム（ジクロロメタン／メタノール／３３％ 水性アンモニア ９５：５：０．５で溶出する）、ついで、アミンカラム（酢酸エチル／シクロヘキサン ２／８〜８／２）により精製して、５２ｍｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８６−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｄ，１Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），ＮＨは観察されなかった。

実施例１７（５０ｍｇ）を、ＳＦＣＨＰＬＣ（キラルカラム Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２５×０．４６ｃｍ、溶出：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン２５％、流速２ｍＬ／分、検出ＵＶ：２３０ｎｍ）により分割して、エナンチオマー１および２を流離塩基として得た。
実施例１７Ａ：（［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）］−６−［（メチルオキシ）メチル］−１−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（エナンチオマー１）（Ｒｔ．＝５．１９３分）１４ｍｇ
実施例１７Ｂ：（［（１Ｒ，５Ｒ、６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）］−６−［（メチルオキシ）メチル］−１−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（エナンチオマー２）Ｒｔ．＝１２．６８９分）１３ｍｇ
実施例１７の立体中心の配置は、上記したキラル分割により得られた代表的なエナンチオマーの分光特性に基づいて評価した。関連配置を、Ｒｏｅｓｙデータに基づいて評価した。

実施例１８：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ１８）

酢酸（０．０１６ｍＬ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．０６１ｍＬ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２８．９ｍｇ）を、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ１２Ａ、エナンチオマー１、２６ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を２５℃で撹拌した。５時間後、酢酸（０．０１６ｍＬ）、ホルムアルデヒド（０．０６１ｍＬ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２８．９ｍｇ）を加えた。６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９６／４で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２７ｍｇの標題化合物を無色の油として得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］^＋

実施例１９：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ１９）

ＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ、９３μＬ）を、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ１８、２７ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を蒸発させ、残渣ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物をわずかに吸湿性の白色固体として得た（２４ｍｇ）。

実施例２０：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ２０）

方法Ａ：
トリフルオロメチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１１、２９０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．１２６ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０８９ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、これを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０／１０〜７０／３０勾配）により精製して、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メチルメタンスルホネートを粗物質として得た（３１６ｍｇ）。
２−プロパノール（０．１１３ｍＬ）を、ＮａＨ（鉱油中６０％、５８．５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で加えた。２０分後、懸濁液を室温に加温し、さらに２０分間撹拌した。得られた［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メチルメタンスルホネート（３１６ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、反応物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨを溶液に加えた。反応混合物を、最初にＭｅＯＨ、ついで、ＭｅＯＨ中ＮＨ_３２Ｍで溶出するＳＣＸカートリッジに付した。ＭｅＯＨ／ＮＨ_３フラクションを減圧下で濃縮し、残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２、／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９９／１／０．１〜９／１／０．１勾配）により精製した。得られた化合物（４４ｍｇ）をさらに、ＬＣクロマトグラフィー（カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、移動相：Ａ：ＮＨ_４ＨＣＯ_３１０ｍＭ水溶液、ｐＨ＝１０；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１分間２５％（Ｂ）、１２．５分で２５％（Ｂ）→４５、１．５分で４５％（Ｂ）→１００％（Ｂ）、流速：１７ｍｌ／分、ＵＶ範囲２１０−３５０ｎｍ）により精製した。１０ｍｇの（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを得た。
Ｒｔ：４．７０分，ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］＋

方法Ｂ：
２−プロパノール（０．０６４ｍＬ）を、ＮａＨ（鉱油中６０％、３４ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。３０分後、懸濁液を室温に加温し、１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１４と類似の方法に従って調製した、１８３ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を６０℃に６時間加熱した。室温に冷却した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０／１０〜８０／２０勾配）により精製して、純粋でない１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ）を得た。これを乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、最初にＭｅＯＨ、ついで、ＭｅＯＨ中ＮＨ_３２．０Ｍで溶出するＳＣＸカートリッジにより、ついで、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９／１／０．１勾配）により精製して、８ｍｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ７．４８（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），３．３６−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３５（３Ｈ，ｍ），２．９４−３．０６（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｄ），１．０１（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］＋
ラセミ混合物（Ｅ２０方法Ａ、１０ｍｇ）を、キラルクロマトグラフィーに付して、単一のエナンチオマーに分割した（分析条件ＳＦＣ；カラム Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン１２％、流速２．０ｍｌ／分、圧力 １００ｂａｒ、温度３５℃、ＤＡＤ２１０−３４０ｎｍ）。

実施例２０Ａ（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：エナンチオマー１：Ｒｔ：６．０８１分、１．３ｍｇ
実施例２０Ｂ（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：エナンチオマー２：Ｒｔ：８．６１２分、１．３ｍｇ

実施例２１：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ２１）

（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ２０、方法Ｂ、６ｍｇ）に、１．０当量のジエチルエーテル中ＨＣｌ １Ｍを、２５℃で加えた。揮発性物質を蒸発させて、標題化合物を得た（６ｍｇ）。

実施例２２：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロブチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ２２）

シクロブタノール（０．０２６ｍＬ）を、ＮａＨ（鉱油中６０％、１３．３０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。２０分後、懸濁液を室温に加温し、２０分間撹拌した。１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ブロモメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１３、７０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水相をＥｔ_２Ｏで２回抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロブチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（５２ｍｇ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に、０℃で溶解し、ＴＦＡ（０．１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、最初にＭｅＯＨ、ついで、ＭｅＯＨ中ＮＨ_３２Ｍで溶出するＳＣＸカートリッジにより精製した。ＭｅＯＨ／アンモニアフラクションを減圧下で濃縮して、標題化合物（Ｅ２２、３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ７．４２−７．４９（ｍ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１５，１．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．８７−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２［ＭＨ］＋

実施例Ｅ２２ＡおよびＥ２２Ｂ：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロブチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ２２Ａ）および（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロブチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ２２Ｂ）
３１ｍｇの反応混合物（Ｅ２２）を、半分取キラル分割に付した（クロマトグラフィー条件：カラム Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール ９０／１０％ｖ／ｖ、流速１．０ｍｌ／分、ＤＡＤ２１０−３４０ｎｍ）。
エナンチオマー１：Ｒｔ：７．９３分、１０ｍｇ
エナンチオマー２：Ｒｔ：１０．０２分、１０ｍｇ

エナンチオマー１のジクロロメタン中溶液に、ＨＣｌ（１当量、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）を加え；溶媒を減圧下で蒸発させて、１０ｍｇの対応する塩酸塩、Ｅ２２Ａを得た。
エナンチオマー２のジクロロメタン中溶液に、ＨＣｌ（１当量、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）を加え；溶媒を減圧下で蒸発させて、６ｍｇの対応する塩酸塩、Ｅ２２Ｂを得た。

実施例２３：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ２３）

シクロペンタノール（２８．６ｍｇ）を、ＮａＨ（鉱油中６０％、１３．３０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。２０分後、懸濁液を室温に加温し、２０分間撹拌した。１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ブロモメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１３、７０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、反応物を室温で３時間、ついで、６０℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、水相をＥｔ_２Ｏで２回抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（７０ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に０℃で溶解し、ＴＦＡ（０．１２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、これを減圧下で濃縮した。残渣を、最初にＭｅＯＨで、ついで、ＭｅＯＨ中ＮＨ_３２Ｍで溶出するＳＣＸカートリッジにより精製した。ＭｅＯＨ／アンモニアフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物を得た（２２ｍｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．８６（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６［ＭＨ］＋

実施例２３Ａおよび２３Ｂ：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ２３Ａ）および（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ２３Ｂ）
２０ｍｇのラセミ混合物（Ｅ２３）を、半分取キラル分割（クロマトグラフィー条件：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＋０．１％イソプロピルアミン８０／２０％ｖ／ｖ、流速０．８ｍｌ／分、ＤＡＤ２１０−３４０ｎｍ）に付した。
エナンチオマー１（６ｍｇ）、Ｒｔ：５．２４分、１００％ｅｅ、
エナンチオマー２（６ｍｇ）、Ｒｔ：６．６０分、＞９９％ｅｅ、

エナンチオマー１のジクロロメタン中溶液に、ＨＣｌ（１当量、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）を加え；溶媒を減圧下で蒸発させて、７ｍｇの対応する塩酸塩、Ｅ２３Ａを得た。
エナンチオマー２のジクロロメタン中溶液に、ＨＣｌ（１当量、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）；溶媒を減圧下で蒸発させて、７ｍｇの対応する塩酸塩Ｅ２３Ｂを得た。

実施例２４：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン トリフルオロアセテート（Ｅ２４）

シクロヘキサノール（０．０４０ｍＬ）を、ＮａＨ（鉱油中６０％、１５．２２ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。２０分後、懸濁液を室温に加温し、さらに２０分間撹拌した。１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１４、８０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、反応物を４時間６０℃で撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、水相をＥｔ_２Ｏで抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルのクロマトグラフィー（勾配 シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０〜８０／２０）により精製して、１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２４ｍｇ）を得た。得られた生成物（２４ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に０℃で溶解し、ＴＦＡ（０．０４２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、最初にＭｅＯＨ、ついで、ＭｅＯＨ中ＮＨ_３２Ｍで溶出するＳＣＸカートリッジにより精製した。ＭｅＯＨ／アンモニアフラクションを減圧下で濃縮し、純粋でない（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２０ｍｇ）を得た。生成物をさらに、ＬＣ／ＭＳ−ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ自動精製システムに付して、３ｍｇの標題化合物を得た。
分取条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＰＲＥＰＣ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、勾配：１分間１０％（Ｂ）、１２分で１０％〜９５％（Ｂ）、１．５分間９５％（Ｂ）；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ１０．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｔ，１Ｈ），１．５７−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．２３（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０［ＭＨ］＋

実施例２６：［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ２６）

［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）または（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１５ｍｇ、Ｐ２５）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（３６μｌ）を加え、混合物を６時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、メタノール（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、２時間還流し、室温に冷却し、残渣を、最初にメタノール、ついで、メタノール中２．０Ｎ ＮＨ_３で溶出するＳＣＸカートリッジにより精製した。さらに、シリカカラムのＦＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出）により精製して、標題化合物（１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ７．４３（ｄ，１Ｈ）７．３６（ｄ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，１Ｈ）３．３９（ｑ，１Ｈ）３．３０−３．３７（ｍ，１Ｈ）３．１６−３．２８（ｍ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，１Ｈ）２．９８（ｄ，１Ｈ）１．４４（ｄ，１Ｈ）１．３１−１．３５（ｍ，１Ｈ）１．１９（ｄ，３Ｈ）１．１２（ｔ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］^＋

実施例２７：［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ２７）

［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）または（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６３ｍｇ、Ｐ２６）から、実施例２６に記載の方法に従って、標題化合物を３０ｍｇの収量で調製した。
ＮＭＲ（^１Ｈ６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．４４（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，１Ｈ）３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ）３．３１−３．４２（ｍ，２Ｈ）３．２７（ｄ，１Ｈ）３．１６−３．２５（ｍ，１Ｈ）２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ）１．５３−１．５６（ｍ，１Ｈ）１．３６−１．４１（ｍ，１Ｈ）１．１９（ｄ，３Ｈ）１．１１（ｔ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］^＋

実施例２８および２９：［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ２８）および［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ２９）
［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）（３０ｍｇ、Ｅ２７）を半分取キラルＨＰＬＣに付して、単一のエナンチオマーを得た（条件：キラルカラム ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール、勾配アイソクラチック５％Ｂ、流速１４ｍＬ／分、検出ＵＶ：２３０ｎｍ）。所定の保持時間を、分析ＨＰＬＣ（キラルカラム ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５Ｘ４．６ｃｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール、勾配アイソクラチック５％Ｂ、流速１ｍＬ／分、検出ＵＶ：２３０ｎｍ）により得た。
エナンチオマー１、Ｒｔ．＝８．９２分
エナンチオマー２、Ｒｔ．＝１１．１６分

エナンチオマー１のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１当量、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）を加え；溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた物質をＥｔ_２Ｏでトリチュレートして、８ｍｇの対応する塩酸塩をわずかに吸湿性の白色固体として得た、Ｅ２８。
エナンチオマー２のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１当量、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）；溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた物質をＥｔ_２Ｏでトリチュレートして、８ｍｇの対応する塩酸塩をわずかに吸湿性の白色固体として得た、Ｅ２９。
ＮＭＲ（^１Ｈ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］^＋

実施例３０：（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（１Ｒ／１Ｓ）−１−（メチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ３０）

酢酸水銀（ＩＩ）（０．１２４ｇ）の水（０．４ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、ついで、１，１−ジメチルエチル−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−エテニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ２７、０．１３８ｇ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、ついで、３ＭのＮａＯＨ（０．４ｍＬ）を滴下し、ついで、６１ｍｇの１２ｗｔ％ＮａＢＨ_４の１４ＭのＮａＯＨ中溶液を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）１，１−ジメチルエチル （１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（１Ｒ／１Ｓ）１−ヒドロキシエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを含有する粗混合物を得た。
（ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６［ＭＨ−Ｃ_４Ｈ_８］^＋）

この粗物質をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（０．０３１ｇ、油中６０％）を室温で加え、反応混合物を０．５時間撹拌した。この後、ヨウ化メチル（０．０６１ｍＬ）を加え、混合物を４時間撹拌し；さらにヨウ化メチル（０．０６１ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃に加温し、４時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ＦＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル １／０〜８／２で溶出する）により精製して、２５ｍｇのＮ−Ｂｏｃ中間体を得た。これを２ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を室温で加え、１時間撹拌した。混合物をさらにＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨを塩基性ｐＨになるまで加えた。有機層を分離相カートリッジに付し、溶媒を減圧下で除去して、１４ｍｇの油を得た。この生成物をＭｅＯＨ中に溶解し、最初にメタノール、ついで、メタノール中２ＭのＮＨ_３で溶出するＳＣＸカートリッジに付して、１２ｍｇの標題化合物を油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣｌ_３：δｐｐｍ７．３６（ｄ，１Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，１Ｈ）３．３２（ｄ，１Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄ，１Ｈ）３．０８（ｄｄ，１Ｈ）２．８８（ｄ，１Ｈ）２．６５−２．７４（ｍ，１Ｈ）１．９３−１．９７（ｍ，１Ｈ）１．０５（ｄｄ，１Ｈ）０．９８（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］^＋

実施例３１：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）および（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ３１）

１，１−ジメチルエチル−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ２９、４２ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＨ（６．７７ｍｇ、油中６０％）を加えた。２０分後、ヨウ化エチル（０．０２７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。さらにＮａＨ（６．７７ｍｇ、油中６０％）およびヨウ化エチル（０．０２７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテルおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌを反応混合物に加え；有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＦＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル １／０〜８／２で溶出する）により精製して、２４ｍｇの対応するエチル誘導体を得た。この生成物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭおよび飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で処理した。有機層を、分離相カートリッジにより分離し、ついで、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／０〜４７／３で溶出する）により精製して、５ｍｇの標題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲＣＤＣｌ_３：δｐｐｍ：７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ）７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．６１（ｍ，４Ｈ）２．９９−３．１８（ｍ，４Ｈ）１．２９−１．３１（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｔ，１Ｈ）１．０７（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］^＋

実施例３２：［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］エタノール（Ｅ３２）

１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ３０、４ｍｇ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．０５０ｍＬ）を室温で加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、残渣をメタノール（０．３ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（０．３ｍＬ）を加えた。０．５時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ中に溶解した。有機層を、分離相カートリッジにより分離し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１．２ｍｇの標題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲＣＤＣｌ_３：δｐｐｍ７．３８（ｄ，１Ｈ）７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，１Ｈ）３．５９−３．６３（ｍ，２Ｈ）３．３１（ｄ，１Ｈ）３．１０−３．１３（ｍ，２Ｈ）２．９３（ｄ，１Ｈ）１．６８（ｎｏｎｅ，１８Ｈ）１．５０−１．６１（ｍ，２Ｈ）１．０８−１．３０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２［ＭＨ］^＋

実施例３３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ３３）

１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ３０、７３ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＨ（１０．９８ｍｇ、油中６０％）を加えた。２０分後、ヨウ化メチル（０．２７０ｍＬ）を滴下し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。ジエチルエーテルおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗Ｎ−Ｂｏｃ中間体ｄを得た。この生成物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに付した。有機層を減圧下で蒸発させて、３６ｍｇの標題化合物を油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲＣＤＣｌ_３δｐｐｍ７．３７（ｄｄ，１Ｈ）７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，１Ｈ）３．２５−３．３６（ｍ，６Ｈ）３．０６−３．１２（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｄ，１Ｈ）１．４９−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．２３−１．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］^＋

実施例３４および３５：：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ３４）および（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ３５）
３３ｍｇの（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ３３）を、半分取キラルクロマトグラフィーに付して、７．４ｍｇのエナンチオマー１（Ｅ３４）（Ｒｔ１８．８２分）および８．４ｍｇのエナンチオマー２（Ｅ３５）（Ｒｔ２２．０４分）を得た。
クロマトグラフィー条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（２５ｘ０．４６ｃｍ）
移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール９５／５％ｖ／ｖ
流速：１．０ｍｌ／分
ＤＡＤ：２１０−３４０ｎｍ
ＣＤ：２３０ｎｍ

実施例３４Ａおよび３５Ａ：：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ３４Ａ）および（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ３５Ａ）
エナンチオマー１をＤＣＭ（０．３ｍＬ）中に溶解し、エーテル中１ＮのＨＣｌ（２６μＬ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させて、対応する塩酸塩（８．３ｍｇ）を淡黄色固体として得た（Ｅ３４Ａ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６９（ｄ，１Ｈ）７．６１（ｄ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，１Ｈ）３．６６−３．８６（ｍ，１Ｈ）３．４０−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．３０−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）３．０８−３．２６（ｍ，３Ｈ）２．１３−２．２４（ｍ，１Ｈ）１．３７−１．４８（ｍ，１Ｈ）１．２７−１．３９（ｍ，１Ｈ）１．０２−１．１３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］^＋
エナンチオマー２をＤＣＭ（０．３ｍＬ）中に溶解し、エーテル中１ＮのＨＣｌ（３０μＬ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させて、対応する塩酸塩（９．４ｍｇ）を白色固体として得た（Ｅ３５Ａ）。

実施例３６：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（エチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ３６）

１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ３０と類似の方法に従って調製した、８０ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＨ（１５．４７ｍｇ、油中６０％）を加えた。２０分後、ヨウ化エチル（０．０３５ｍＬ）を滴下し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。ジエチルエーテルおよび塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗Ｎ−Ｂｏｃ中間体を得た。この生成物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジを通して乾燥した。有機層を減圧下で蒸発させて、５．６ｍｇの標題化合物を油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲＣＤＣｌ_３δｐｐｍ７．３７（ｄ，１Ｈ）７．３２（ｄ，１Ｈ）７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ）３．３９−３．４７（ｍ，２Ｈ）３．２８−３．３９（ｍ，３Ｈ）３．１０−３．１５（ｍ，２Ｈ）２．９３（ｄ，１Ｈ）１．５５−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．１５−１．２１（ｍ，４Ｈ）０．８９−０．９４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］^＋

実施例４Ａ、４Ｂ、８Ａ、８Ｂ、１４Ａ、１４Ｂ、１６Ａ、１６Ｂ、１７Ａおよび１７Ｂの塩酸塩を、実施例３（Ｅ３）と同様の方法を用いて調製した；個々の化合物の得られた量を、下記表に要約する：

実施例３７：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ３７）

１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１５、１２３ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２０９ｍＬ）を室温で加えた。５０分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ、最初に、ＭｅＯＨ ７ＣＶ、ついで、ＭｅＯＨ中ＮＨ_３０．５Ｍ ７ＣＶ）、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ２５Ｓカラム、溶出液Ａ：ジクロロメタン、Ｂ：ジクロロメタン／メタノール９／１、アイソクラチック５％Ｂ １ＣＶ、１０ＣＶで５％〜６０％Ｂ、アイソクラチック６０％ Ｂ １ＣＶ、３ＣＶで６０％〜８０％Ｂ）により精製して、７３ｍｇの標題化合物を無色の油として得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，１Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．１５（ｂｓ，１Ｈ）１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２［ＭＨ］＋

実施例３８：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ３８）

（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ３７、７３ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル（０．２０ｍＬ）中ＨＣｌ １Ｍを、２５℃で加えた。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（７７ｍｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ９．２５（ｂｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２［ＭＨ］＋

実施例３９：｛［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メチル｝ジメチルアミン（Ｅ３９）

１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ１７、３１ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０６２ｍＬ）を室温で加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＳＣＸカートリッジ（１ｇ、ＭｅＯＨ １０ＣＶ ついで、ＭｅＯＨ中ＮＨ_３０．５Ｍ １０ＣＶ）により精製して、２２ｍｇの標題化合物を淡黄色油として得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｂｓ，１Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５［ＭＨ］＋

実施例４０：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ４０）

１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｐ４、１６ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０３２ｍＬ）を室温で加えた。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＳＣＸカートリッジ（１ｇ、ＭｅＯＨ １０ＣＶ、ついで、ＭｅＯＨ中ＮＨ_３０．５Ｍ １０ＣＶ）により精製して、１ｍｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｂｓ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８［ＭＨ］＋

標題化合物のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（キラルカラム Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン、アイソクラチック４％Ｂ、２７分から１０％Ｂ、流速１ｍＬ／分、検出ＵＶ：２１０−３４０ｎｍ、ＣＤ２３０ｎｍ）により分割した。所定の保持時間を、分析ＨＰＬＣ（キラルカラム Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン、アイソクラチック４％Ｂ、流速１ｍＬ／分、検出ＵＶ：２１０−３４０ｎｍ、ＣＤ２３０ｎｍ）を用いて得た。

実施例４１：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ４１）（エナンチオマー１）を、無色の油として回収した、Ｒｔ．＝１７．１８分（３．７ｍｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），ＮＨは観察されなかった。

実施例４２：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ４２）（エナンチオマー２）を無色の油として回収した、Ｒｔ．＝２１．４６分（３．８ｍｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），ＮＨは観察されなかった。

実施例４３：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ４３）
ジエチルエーテル（０．０１３ｍＬ）中ＨＣｌ １Ｍを、２５℃で、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｅ４１、３．７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレート（２×）して、標題化合物を白色固体として得た（４ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８［ＭＨ］＋

実施例４４：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ４４）
ジエチルエーテル（０．０１３ｍＬ）中ＨＣｌ １Ｍを、２５℃で、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ４２、３．８ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレート（２×）して、標題化合物を白色固体として得た（４ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８［ＭＨ］＋

Claims (10)

1. 式（Ｉ）’：
   

   

   ［式中：
   Ａは
   

   

   であり；
   Ｋは、モノまたはビサイクリックアリール基であり；
   Ｒ_１は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択され、かかるＲ_１は、ｐの値に基づいて意味が異なっていてもよく；
   ｐは、０〜５の整数であり；
   Ｒ_２はＰであり
   ここに、Ｐは：
   

   

   であり；
   Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−_６シクロアルキル、Ｃ_３−_６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、ハロＣ_１−２アルキルまたは置換されていてもよいフェニル基であり；
   Ｘは、酸素、−ＮＲ_８−または硫黄であり；
   ｎは、０または１であり；
   Ｒ_７は、水素またはメチルであり；
   Ｒ_４は、水素またはメチルであり；
   Ｒ_５は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
   Ｒ_６は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
   Ｒ_８は、水素またはＣ_１−４アルキルである］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
2. ［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メタノール；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（プロピルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（２，２，２−トリフルオロメチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）］−６−［（メチルオキシ）メチル］−１−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロブチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロブチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロブチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン トリフルオロアセテート；
   （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン トリフルオロアセテート；
   ［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   ［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   ［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   ［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−２−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（１Ｒ／１Ｓ）−１−（メチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）および（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルオキシ）メチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   ［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］エタノール；
   （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（エチルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］；
   （［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）］−６−［（メチルオキシ）メチル］−１−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）］−６−［（メチルオキシ）メチル］−１−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   ｛［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル］メチル｝ジメチルアミン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ／１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（メチルチオ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
   である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
3. セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の請求項１〜２いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
4. 治療すべき症状がうつ病である、請求項３記載の方法。
5. 哺乳動物におけるセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療用の医薬の製造における、請求項１〜２いずれか１項記載の化合物の使用。
6. 治療すべき症状がうつ病である、請求項５記載の使用。
7. 治療において用いるための請求項１〜２いずれか１項記載の化合物。
8. 哺乳動物におけるセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療において用いるための、請求項１〜２いずれか１項記載の化合物。
9. うつ病の治療において使用するための請求項１〜２いずれか１項記載の化合物。
10. 請求項１〜２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物。