JPH06312989A - （１ｒｓ，２ｒｓ，４ｓｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造方法 - Google Patents
（１ｒｓ，２ｒｓ，４ｓｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造方法Info
- Publication number
- JPH06312989A JPH06312989A JP5128161A JP12816193A JPH06312989A JP H06312989 A JPH06312989 A JP H06312989A JP 5128161 A JP5128161 A JP 5128161A JP 12816193 A JP12816193 A JP 12816193A JP H06312989 A JPH06312989 A JP H06312989A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- pyridyl
- alkyl group
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 鎮痛剤として有用なエピバチジンの合成方法
を提供する。 【構成】 式（１）で表される（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−２−（３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン誘導体を、オキシ塩化燐又はホスゲン
と反応させる（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（６−
クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタンの製造方法、式（１）で表される７−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体ならびに式
（１）の７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導
体を合成するための中間体化合物。 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル
基を表し、Ｙは保護基を表す）
を提供する。 【構成】 式（１）で表される（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−２−（３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン誘導体を、オキシ塩化燐又はホスゲン
と反応させる（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（６−
クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタンの製造方法、式（１）で表される７−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体ならびに式
（１）の７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導
体を合成するための中間体化合物。 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル
基を表し、Ｙは保護基を表す）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、鎮痛作用を有するエキ
ソ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタンの新規な製造方法、及びこ
の製造方法で使用する原料又はこの原料を製造するため
の中間体である新規なピリジン誘導体に関する。
ソ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタンの新規な製造方法、及びこ
の製造方法で使用する原料又はこの原料を製造するため
の中間体である新規なピリジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、種々の鎮痛剤、例えば、モルヒネ
のような強作用麻薬性鎮痛剤、コデインのような弱作用
麻薬性鎮痛剤、ブプレノルフィンのような強作用麻薬拮
抗性鎮痛剤、ペンタゾシンのような弱作用麻薬拮抗性鎮
痛剤が使用されている。麻薬性鎮痛剤は強い鎮痛作用を
有するが、副作用として連用による主に中枢神経抑制作
用（鎮痛、鎮静、鎮咳、呼吸抑制等）に対して耐性を生
じ、更に精神的及び身体的依存性を形成し、投薬中止に
より強い禁断症状が現れるという問題がある。麻薬拮抗
性鎮痛剤についても同様の問題がある。アスピリンのよ
うな非麻薬性鎮痛剤（非オピオイド鎮痛剤）は、消化管
障害、腎障害等の副作用はあるものの、麻薬性鎮痛剤の
作用と比較して軽度であるが、鎮痛効果が弱い。従っ
て、耐性や依存性がなく、モルヒネと同等又はそれ以上
の鎮痛作用を有する鎮痛剤が求められている。
のような強作用麻薬性鎮痛剤、コデインのような弱作用
麻薬性鎮痛剤、ブプレノルフィンのような強作用麻薬拮
抗性鎮痛剤、ペンタゾシンのような弱作用麻薬拮抗性鎮
痛剤が使用されている。麻薬性鎮痛剤は強い鎮痛作用を
有するが、副作用として連用による主に中枢神経抑制作
用（鎮痛、鎮静、鎮咳、呼吸抑制等）に対して耐性を生
じ、更に精神的及び身体的依存性を形成し、投薬中止に
より強い禁断症状が現れるという問題がある。麻薬拮抗
性鎮痛剤についても同様の問題がある。アスピリンのよ
うな非麻薬性鎮痛剤（非オピオイド鎮痛剤）は、消化管
障害、腎障害等の副作用はあるものの、麻薬性鎮痛剤の
作用と比較して軽度であるが、鎮痛効果が弱い。従っ
て、耐性や依存性がなく、モルヒネと同等又はそれ以上
の鎮痛作用を有する鎮痛剤が求められている。
【０００３】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｖｏｌ．１
１４，Ｎｏ．９，１９９２，３４７５〜３４７８頁に
は、エクアドル産のカエル(Epipedobates tricolor) の
皮膚からモルヒネの約２００倍の鎮痛作用を有するアル
カロイド物質が単離され、エピバチジン(epibatidine)
と命名され、この物質の効果はナロキソン(naloxone)に
より拮抗されず、μ受容体との結合がなく、非オピオイ
ド鎮痛剤ではないかと報告されている。上記文献によれ
は、エピバチジンは下記式（Ｅｐ）：
１４，Ｎｏ．９，１９９２，３４７５〜３４７８頁に
は、エクアドル産のカエル(Epipedobates tricolor) の
皮膚からモルヒネの約２００倍の鎮痛作用を有するアル
カロイド物質が単離され、エピバチジン(epibatidine)
と命名され、この物質の効果はナロキソン(naloxone)に
より拮抗されず、μ受容体との結合がなく、非オピオイ
ド鎮痛剤ではないかと報告されている。上記文献によれ
は、エピバチジンは下記式（Ｅｐ）：
【０００４】
【化９】
【０００５】で表されるエキソ−２−（６−クロロ−３
−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ンであると記載されている。
−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ンであると記載されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上記文献にはエピバチ
ジンの合成方法については記載されておらず、本発明の
目的は、鎮痛剤として有用なエピバチジンの合成方法を
提供することにある。本発明の他の目的は、エピバチジ
ンの合成の原料として使用する新規な化合物及びこの化
合物を合成するための中間体として有用な新規な化合物
を提供することにある。
ジンの合成方法については記載されておらず、本発明の
目的は、鎮痛剤として有用なエピバチジンの合成方法を
提供することにある。本発明の他の目的は、エピバチジ
ンの合成の原料として使用する新規な化合物及びこの化
合物を合成するための中間体として有用な新規な化合物
を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の一般式
（１）：
（１）：
【０００８】
【化１０】
【０００９】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基
又はベンジル基を表し、Ｙは保護基を表す）で表される
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（３−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体を、オ
キシ塩化燐又はホスゲンと反応させることを特徴とする
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（６−クロロ−３−
ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
の製造方法である。
又はベンジル基を表し、Ｙは保護基を表す）で表される
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（３−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体を、オ
キシ塩化燐又はホスゲンと反応させることを特徴とする
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（６−クロロ−３−
ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
の製造方法である。
【００１０】他の本発明は、下記の一般式（１）：
【００１１】
【化１１】
【００１２】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基
又はベンジル基を表し、Ｙは保護基を表す）で表される
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（３−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体であ
る。
又はベンジル基を表し、Ｙは保護基を表す）で表される
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（３−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体であ
る。
【００１３】他の本発明は、下記の一般式（２）：
【００１４】
【化１２】
【００１５】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基
又はベンジル基を表す）で表される（１ＲＳ，２ＲＳ，
４ＳＲ）−２−（３−ピリジル）−７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン誘導体である。
又はベンジル基を表す）で表される（１ＲＳ，２ＲＳ，
４ＳＲ）−２−（３−ピリジル）−７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン誘導体である。
【００１６】他の本発明は、下記の一般式（３）：
【００１７】
【化１３】
【００１８】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基
又はベンジル基を表し、Ｒ2 は炭素数１〜４のアルキル
基、フェニル基又はトリル基を表し、Ｗは水素原子又は
保護基を表す）で表される（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）
−４−アミノ−２−（３−ピリジル）−１−シクロヘキ
サノール誘導体である。
又はベンジル基を表し、Ｒ2 は炭素数１〜４のアルキル
基、フェニル基又はトリル基を表し、Ｗは水素原子又は
保護基を表す）で表される（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）
−４−アミノ−２−（３−ピリジル）−１−シクロヘキ
サノール誘導体である。
【００１９】他の本発明は、下記の一般式（４）：
【００２０】
【化１４】
【００２１】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基
又はベンジル基を表し、Ｗは水素原子又は保護基を表
す）で表される（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミ
ノ−２−（３−ピリジル）−１−シクロヘキサノール誘
導体である。
又はベンジル基を表し、Ｗは水素原子又は保護基を表
す）で表される（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミ
ノ−２−（３−ピリジル）−１−シクロヘキサノール誘
導体である。
【００２２】他の本発明は、下記の一般式（５）：
【００２３】
【化１５】
【００２４】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基
又はベンジル基を表し、Ｒ3 は炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数２〜５の脂肪族アシル基、環置換基として炭
素数１〜４のアルキル基を有していてもよいシクロヘキ
シルカルボニル基、環置換基として炭素数１〜４のアル
キル基、ニトロ基若しくはハロゲン原子を有していても
よいベンゾイル基を表し、Ｙは保護基を表す）で表され
る（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（３
−ピリジル）−１−シクロヘキサノール誘導体である。
又はベンジル基を表し、Ｒ3 は炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数２〜５の脂肪族アシル基、環置換基として炭
素数１〜４のアルキル基を有していてもよいシクロヘキ
シルカルボニル基、環置換基として炭素数１〜４のアル
キル基、ニトロ基若しくはハロゲン原子を有していても
よいベンゾイル基を表し、Ｙは保護基を表す）で表され
る（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（３
−ピリジル）−１−シクロヘキサノール誘導体である。
【００２５】他の本発明は、下記の一般式（６）：
【００２６】
【化１６】
【００２７】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基
又はベンジル基を表し、Ｒ3 は炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数２〜５の脂肪族アシル基、環置換基として炭
素数１〜４のアルキル基を有していてもよいシクロヘキ
シルカルボニル基、環置換基として炭素数１〜４のアル
キル基、ニトロ基若しくはハロゲン原子を有していても
よいベンゾイル基を表す）で表される（１ＲＳ，２Ｓ
Ｒ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（３−ピリジル）−１
−シクロヘキサノール誘導体である。
又はベンジル基を表し、Ｒ3 は炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数２〜５の脂肪族アシル基、環置換基として炭
素数１〜４のアルキル基を有していてもよいシクロヘキ
シルカルボニル基、環置換基として炭素数１〜４のアル
キル基、ニトロ基若しくはハロゲン原子を有していても
よいベンゾイル基を表す）で表される（１ＲＳ，２Ｓ
Ｒ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（３−ピリジル）−１
−シクロヘキサノール誘導体である。
【００２８】他の本発明は、下記の一般式（７）：
【００２９】
【化１７】
【００３０】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基
又はベンジル基を表し、Ｒ3 は炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数２〜５の脂肪族アシル基、環置換基として炭
素数１〜４のアルキル基を有していてもよいシクロヘキ
シルカルボニル基、環置換基として炭素数１〜４のアル
キル基、ニトロ基若しくはハロゲン原子を有していても
よいベンゾイル基を表す）で表される（３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−４−置換オキシ−３−（３−ピリジル）シクロヘ
キサノン誘導体である。
又はベンジル基を表し、Ｒ3 は炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数２〜５の脂肪族アシル基、環置換基として炭
素数１〜４のアルキル基を有していてもよいシクロヘキ
シルカルボニル基、環置換基として炭素数１〜４のアル
キル基、ニトロ基若しくはハロゲン原子を有していても
よいベンゾイル基を表す）で表される（３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−４−置換オキシ−３−（３−ピリジル）シクロヘ
キサノン誘導体である。
【００３１】本発明の（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２
−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン（以下、「エピバチジン」と言
うことがある）の製造方法は、前記一般式（１）で表さ
れる（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（３−ピリジ
ル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体
（１）をオキシ塩化燐又はホスゲンと反応させることに
より製造することができる。
−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン（以下、「エピバチジン」と言
うことがある）の製造方法は、前記一般式（１）で表さ
れる（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（３−ピリジ
ル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体
（１）をオキシ塩化燐又はホスゲンと反応させることに
より製造することができる。
【００３２】（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（３−
ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
誘導体（１）は新規な化合物であり、既知の化合物から
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（３−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体（１）
を合成し、更にこの（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−
（３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン誘導体（１）からエピバチジンを合成する経路を
下記に示す。
ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
誘導体（１）は新規な化合物であり、既知の化合物から
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（３−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体（１）
を合成し、更にこの（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−
（３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン誘導体（１）からエピバチジンを合成する経路を
下記に示す。
【００３３】
【化１８】
【００３４】
【化１９】
【００３５】
【化２０】
【００３６】上記の合成経路の式に於て、Ｒ1 は炭素数
１〜４のアルキル基又はベンジル基を表し、Ｒ2 は炭素
数１〜４のアルキル基、フェニル基、又はトリル基を表
し、Ｒ3 は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜５の
脂肪族アシル基、環置換基として炭素数１〜４のアルキ
ル基を有していてもよいシクロヘキシルカルボニル基、
環置換基として炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基若
しくはハロゲン原子を有していてもよいベンゾイル基を
表し、Ｙは保護基を表し、Ｗは水素原子又は保護基を表
す。
１〜４のアルキル基又はベンジル基を表し、Ｒ2 は炭素
数１〜４のアルキル基、フェニル基、又はトリル基を表
し、Ｒ3 は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜５の
脂肪族アシル基、環置換基として炭素数１〜４のアルキ
ル基を有していてもよいシクロヘキシルカルボニル基、
環置換基として炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基若
しくはハロゲン原子を有していてもよいベンゾイル基を
表し、Ｙは保護基を表し、Ｗは水素原子又は保護基を表
す。
【００３７】即ち、既知化合物であるピリジン誘導体
（１０）を有機リチウム及びヨウ化銅と反応させて得ら
れたピリジン誘導体（９）と、シクロヘキセノン誘導体
（８）とから（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−置換オキシ−３
−（３−ピリジル）シクロヘキサノン誘導体（７）を
得、（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−置換オキシ−３−（３−
ピリジル）シクロヘキサノン誘導体（７）のカルボニル
基を還元アミノ化によりアミノ基に変えて（１ＲＳ，２
ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（３−ピリジル）−
１−シクロヘキサノール誘導体（６）を得、（１ＲＳ，
２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（３−ピリジル）
−１−シクロヘキサノール誘導体（６）のアミノ基に保
護基Ｙを結合させて（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−
アミノ−２−（３−ピリジル）−１−シクロヘキサノー
ル誘導体（５）を得、（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４
−アミノ−２−（３−ピリジル）−１−シクロヘキサノ
ール誘導体（５）の−ＯＲ3 基を−ＯＨ基に変えて（１
ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（３−ピリ
ジル）−１−シクロヘキサノール誘導体（４）を得、
（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（３−
ピリジル）−１−シクロヘキサノール誘導体の−ＯＨ基
を−Ｏ−ＳＯ2 −Ｒ2 基に変えてピリジン誘導体（３）
を得、（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−
（３−ピリジル）−１−シクロヘキサノール誘導体
（３）を分子内環化して（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−
２−（３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン誘導体（２）を得、（１ＲＳ，２ＲＳ，４
ＳＲ）−２−（３−ピリジル）−７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン誘導体（２）から、或はそのア
ミノ基に保護基Ｙを結合させた（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−２−（３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン誘導体（１）から、それらの−ＯＲ1
基を塩素原子に変え、必要に応じて保護基Ｙを脱離させ
てエピバチジンを得る。エピバチジンには光学異性体が
あり、光学活性体を得るためには、上記工程の何れかの
化合物を光学分割すればよい。
（１０）を有機リチウム及びヨウ化銅と反応させて得ら
れたピリジン誘導体（９）と、シクロヘキセノン誘導体
（８）とから（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−置換オキシ−３
−（３−ピリジル）シクロヘキサノン誘導体（７）を
得、（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−置換オキシ−３−（３−
ピリジル）シクロヘキサノン誘導体（７）のカルボニル
基を還元アミノ化によりアミノ基に変えて（１ＲＳ，２
ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（３−ピリジル）−
１−シクロヘキサノール誘導体（６）を得、（１ＲＳ，
２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（３−ピリジル）
−１−シクロヘキサノール誘導体（６）のアミノ基に保
護基Ｙを結合させて（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−
アミノ−２−（３−ピリジル）−１−シクロヘキサノー
ル誘導体（５）を得、（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４
−アミノ−２−（３−ピリジル）−１−シクロヘキサノ
ール誘導体（５）の−ＯＲ3 基を−ＯＨ基に変えて（１
ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（３−ピリ
ジル）−１−シクロヘキサノール誘導体（４）を得、
（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（３−
ピリジル）−１−シクロヘキサノール誘導体の−ＯＨ基
を−Ｏ−ＳＯ2 −Ｒ2 基に変えてピリジン誘導体（３）
を得、（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−
（３−ピリジル）−１−シクロヘキサノール誘導体
（３）を分子内環化して（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−
２−（３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン誘導体（２）を得、（１ＲＳ，２ＲＳ，４
ＳＲ）−２−（３−ピリジル）−７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン誘導体（２）から、或はそのア
ミノ基に保護基Ｙを結合させた（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−２−（３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン誘導体（１）から、それらの−ＯＲ1
基を塩素原子に変え、必要に応じて保護基Ｙを脱離させ
てエピバチジンを得る。エピバチジンには光学異性体が
あり、光学活性体を得るためには、上記工程の何れかの
化合物を光学分割すればよい。
【００３８】上記の各誘導体を表す一般式に於て、Ｒ
1 、Ｒ2 又はＲ3 で表される炭素数１〜４のアルキル基
としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等が挙げ
られる。
1 、Ｒ2 又はＲ3 で表される炭素数１〜４のアルキル基
としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等が挙げ
られる。
【００３９】また、Ｒ3 で表される炭素数２〜５の脂肪
族アシル基としては、例えば、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル等が挙げられ、シクロヘキシルカルボニ
ル基又はベンゾイル基の環置換基としての炭素数１〜４
のアルキル基としてはＲ1 について例示したものが挙げ
られ、ハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素等が挙
げられる。
族アシル基としては、例えば、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル等が挙げられ、シクロヘキシルカルボニ
ル基又はベンゾイル基の環置換基としての炭素数１〜４
のアルキル基としてはＲ1 について例示したものが挙げ
られ、ハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素等が挙
げられる。
【００４０】また、Ｙ又はＷで表される保護基として
は、従来使用されている保護基であってよく、例えば、
下記の一般式（１１）、（１２）、（１３）又は（１
４）：
は、従来使用されている保護基であってよく、例えば、
下記の一般式（１１）、（１２）、（１３）又は（１
４）：
【００４１】
【化２１】
【００４２】で表される基が挙げられる。
【００４３】上記一般式（１１）に於いて、Ｒ11で表さ
れる基としては、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、シク
ロペンチル、ジイソプロピルメチル、２−トリメチルシ
リルエチル、１−メチル−１−アルキルエチル、１，１
−ジメチル−２−ハロエチル、ビニル、ベンジル、置換
ベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル等）、ジフェニルメチル、９−アンスリルメチ
ル、ジ（２−ピリジル）メチル、４−（１，４−ジメチ
ル）ピペリジニル等が挙げられる。
れる基としては、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、シク
ロペンチル、ジイソプロピルメチル、２−トリメチルシ
リルエチル、１−メチル−１−アルキルエチル、１，１
−ジメチル−２−ハロエチル、ビニル、ベンジル、置換
ベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル等）、ジフェニルメチル、９−アンスリルメチ
ル、ジ（２−ピリジル）メチル、４−（１，４−ジメチ
ル）ピペリジニル等が挙げられる。
【００４４】上記一般式（１２）に於いて、Ｒ12で表さ
れる基としては、水素原子、メチル、置換メチル（例え
ば、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロ
メチル等）、フェニル等が挙げられる。
れる基としては、水素原子、メチル、置換メチル（例え
ば、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロ
メチル等）、フェニル等が挙げられる。
【００４５】上記一般式（１３）に於いて、Ｒ13で表さ
れる基としては、２−テトラヒドロピラニル、ジ（ｐ−
メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、ベン
ジリデン、ベンジル、置換ベンジル（例えば、ｐ−メト
キシベンジル、ｐ−ニトロベンジル等）、サリシリデ
ン、ジフェニルメチレン等が挙げられる。
れる基としては、２−テトラヒドロピラニル、ジ（ｐ−
メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、ベン
ジリデン、ベンジル、置換ベンジル（例えば、ｐ−メト
キシベンジル、ｐ−ニトロベンジル等）、サリシリデ
ン、ジフェニルメチレン等が挙げられる。
【００４６】上記一般式（１４）に於いて、Ｒ14で表さ
れる基としては、メチル、ｐ−トリル等が挙げられる。
れる基としては、メチル、ｐ−トリル等が挙げられる。
【００４７】上記の（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−
（３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン誘導体（１）〜（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−置換オ
キシ−３−（３−ピリジル）シクロヘキサノン誘導体
（７）は何れも新規な化合物であり、エピバチジンを合
成するための中間体としての有用性を有する。各ピリジ
ン誘導体は上記の反応経路から理解できるそれ自体公知
の単位反応を利用して合成することができる。
（３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン誘導体（１）〜（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−置換オ
キシ−３−（３−ピリジル）シクロヘキサノン誘導体
（７）は何れも新規な化合物であり、エピバチジンを合
成するための中間体としての有用性を有する。各ピリジ
ン誘導体は上記の反応経路から理解できるそれ自体公知
の単位反応を利用して合成することができる。
【００４８】上記の反応経路に於て、（３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−４−置換オキシ−３−（３−ピリジル）シクロヘ
キサノン誘導体（７）として、ピリジン環と−ＯＲ3 と
に関してトランス異性体を示したが、（３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−４−置換オキシ−３−（３−ピリジル）シクロヘ
キサノン誘導体（７）を合成する際にシス異性体も得ら
れる。エピバチジンを合成するためにはトランス体の
（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−置換オキシ−３−（３−ピリ
ジル）シクロヘキサノン誘導体（７）をシス体との混合
物から分離して使用する。
Ｒ）−４−置換オキシ−３−（３−ピリジル）シクロヘ
キサノン誘導体（７）として、ピリジン環と−ＯＲ3 と
に関してトランス異性体を示したが、（３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−４−置換オキシ−３−（３−ピリジル）シクロヘ
キサノン誘導体（７）を合成する際にシス異性体も得ら
れる。エピバチジンを合成するためにはトランス体の
（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−置換オキシ−３−（３−ピリ
ジル）シクロヘキサノン誘導体（７）をシス体との混合
物から分離して使用する。
【００４９】本発明の製造方法は、（１ＲＳ，２ＲＳ，
４ＳＲ）−２−（３−ピリジル）−７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン誘導体（１）にオキシ塩化燐又
はホスゲンを反応させてエピバチジンを製造する。オキ
シ塩化燐と共にジメチルホルムアミドを使用してもよ
い。（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（３−ピリジ
ル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体
（１）に、オキシ塩化燐又はホスゲンを反応させる際の
反応条件は、類似の反応に於けるそれ自体公知の条件を
用いることができる。例えば、（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−２−（３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン誘導体（１）にオキシ塩化燐及びジメ
チルホルムアミドを反応させる場合は、フィルスマイヤ
ー・ハーク反応(Vilsmeier-Haack reaction)の反応条件
を使用することができる。
４ＳＲ）−２−（３−ピリジル）−７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン誘導体（１）にオキシ塩化燐又
はホスゲンを反応させてエピバチジンを製造する。オキ
シ塩化燐と共にジメチルホルムアミドを使用してもよ
い。（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（３−ピリジ
ル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体
（１）に、オキシ塩化燐又はホスゲンを反応させる際の
反応条件は、類似の反応に於けるそれ自体公知の条件を
用いることができる。例えば、（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−２−（３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン誘導体（１）にオキシ塩化燐及びジメ
チルホルムアミドを反応させる場合は、フィルスマイヤ
ー・ハーク反応(Vilsmeier-Haack reaction)の反応条件
を使用することができる。
【００５０】エピバチジンは、下記に示すような反応経
路によっても合成することができる。
路によっても合成することができる。
【００５１】
【化２２】
【００５２】
【化２３】
【００５３】上記の反応経路の各式に於て、Ｒ1 、Ｒ3
及びＹは前記の定義と同じであり、Ｒ4 及びＲ5 は炭素
数１〜４のアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表
す。
及びＹは前記の定義と同じであり、Ｒ4 及びＲ5 は炭素
数１〜４のアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表
す。
【００５４】即ち、工程（Ａ）又は工程（Ｂ）によりピ
リジン誘導体（１５）を合成し、ピリジン誘導体（５）
からエピバチジンを合成する方法と同様の方法でピリジ
ン誘導体（１５）からエピバチジンを合成することがで
きる。また、工程（Ｃ）、工程（Ｄ）又は工程（Ｅ）に
よりピリジン誘導体（１６）を合成し、ピリジン誘導体
（５）からエピバチジンを合成する方法と同様の方法で
ピリジン誘導体（１６）からエピバチジンを合成するこ
とができる。
リジン誘導体（１５）を合成し、ピリジン誘導体（５）
からエピバチジンを合成する方法と同様の方法でピリジ
ン誘導体（１５）からエピバチジンを合成することがで
きる。また、工程（Ｃ）、工程（Ｄ）又は工程（Ｅ）に
よりピリジン誘導体（１６）を合成し、ピリジン誘導体
（５）からエピバチジンを合成する方法と同様の方法で
ピリジン誘導体（１６）からエピバチジンを合成するこ
とができる。
【００５５】
【実施例】次に、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。
する。
【００５６】［実施例１］ （３ＲＳ，４ＳＲ）４−アセトキシ−３−（６−メトキ
シ−３−ピリジル）シクロヘキサノン［トランス体］
シ−３−ピリジル）シクロヘキサノン［トランス体］
【００５７】３−ブロモ−６−メトキシピリジン３５．
２ｇ（１８７ミリモル）を、窒素雰囲気下で乾燥テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）５８０ｍｌに溶解させ、−７８
℃で攪拌した。この溶液に１．７Ｍ ｔ−ブチルリチウ
ム−ペンタン溶液２２０ｍｌ（３７４ミリモル）を２時
間かけて滴下し、−７８℃で更に１時間攪拌した。この
溶液に９９％ヨウ化銅１８．０ｇ（９３．６ミリモル）
を粉末のまま加えて−７８℃で１．５時間攪拌した。こ
の混合物に更に三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル２
３．０ｍｌ（１８５ミリモル）を５分間かけて滴下し
て、−７８℃で３時間攪拌した。得られた混合物に、４
−アセトキシ−２−シクロヘキセノン１２．０ｇ（７
７．８ミリモル）のＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液を１０分間
かけて滴下し、−７８℃で一晩攪拌した。この混合物
に、−７８℃で飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍｌを
加えて室温になるまで放置し、不溶物をセライトを用い
て濾別し、濾液をエーテルで抽出した。得られたエーテ
ル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去して、赤色の粗体油状物を
得た。この油状物を中圧シリカゲルクロマトグラフィー
により精製（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）
した後、エーテルから再結晶して、標題の化合物３．８
０ｇ（収率１８．５％）を白色結晶として得た。
２ｇ（１８７ミリモル）を、窒素雰囲気下で乾燥テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）５８０ｍｌに溶解させ、−７８
℃で攪拌した。この溶液に１．７Ｍ ｔ−ブチルリチウ
ム−ペンタン溶液２２０ｍｌ（３７４ミリモル）を２時
間かけて滴下し、−７８℃で更に１時間攪拌した。この
溶液に９９％ヨウ化銅１８．０ｇ（９３．６ミリモル）
を粉末のまま加えて−７８℃で１．５時間攪拌した。こ
の混合物に更に三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル２
３．０ｍｌ（１８５ミリモル）を５分間かけて滴下し
て、−７８℃で３時間攪拌した。得られた混合物に、４
−アセトキシ−２−シクロヘキセノン１２．０ｇ（７
７．８ミリモル）のＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液を１０分間
かけて滴下し、−７８℃で一晩攪拌した。この混合物
に、−７８℃で飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍｌを
加えて室温になるまで放置し、不溶物をセライトを用い
て濾別し、濾液をエーテルで抽出した。得られたエーテ
ル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去して、赤色の粗体油状物を
得た。この油状物を中圧シリカゲルクロマトグラフィー
により精製（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）
した後、エーテルから再結晶して、標題の化合物３．８
０ｇ（収率１８．５％）を白色結晶として得た。
【００５８】また、上記のクロマトグラフィー精製に於
いて、別のフラクションから（３ＲＳ，４ＲＳ）４−ア
セトキシ−３−（６−メトキシ−３−ピリジル）シクロ
ヘキサノン［シス体］２．４４ｍｇ（収率１１．９％）
も無色油状物として得た。ＴＬＣによるＲｆ値はトラン
ス体約０．４、シス体約０．３（展開溶媒；ヘキサン／
酢酸エチル＝１／１）であった。なお、上記の赤色の粗
体油状物のガスクロマトグラフィー分析［カラム：Sili
cone ＯＶ−１７；２ｍ、キャリア：窒素；４０ｍｌ／
分、カラム温度：２３０℃、注入温度２５０℃］の結果
は、粗体油状物中のトランス体／シス体の比が２／１で
あったことを示した。
いて、別のフラクションから（３ＲＳ，４ＲＳ）４−ア
セトキシ−３−（６−メトキシ−３−ピリジル）シクロ
ヘキサノン［シス体］２．４４ｍｇ（収率１１．９％）
も無色油状物として得た。ＴＬＣによるＲｆ値はトラン
ス体約０．４、シス体約０．３（展開溶媒；ヘキサン／
酢酸エチル＝１／１）であった。なお、上記の赤色の粗
体油状物のガスクロマトグラフィー分析［カラム：Sili
cone ＯＶ−１７；２ｍ、キャリア：窒素；４０ｍｌ／
分、カラム温度：２３０℃、注入温度２５０℃］の結果
は、粗体油状物中のトランス体／シス体の比が２／１で
あったことを示した。
【００５９】トランス体1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１．９３（３Ｈ，
ｓ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．２−２．３
（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−
２．７（２Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１７Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．２６（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２６４（Ｍ＋１） ＩＲ（ＫＢｒ）；２９５６，１７２４，１６０８，１４
９８，１２９８，１２４２，１０３０． 融点；１０２〜１０３℃
ｓ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．２−２．３
（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−
２．７（２Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１７Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．２６（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２６４（Ｍ＋１） ＩＲ（ＫＢｒ）；２９５６，１７２４，１６０８，１４
９８，１２９８，１２４２，１０３０． 融点；１０２〜１０３℃
【００６０】シス体1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；２．０６（３Ｈ，
ｓ），２．０−３．１（６Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，５Ｈｚ，１４Ｈｚ），３．９２
（３Ｈ，ｓ），５．２３−５．２８（１Ｈ，ｍ），６．
６５−８．０５（３Ｈ，ｍ）， ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２６４（Ｍ＋１）
ｓ），２．０−３．１（６Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，５Ｈｚ，１４Ｈｚ），３．９２
（３Ｈ，ｓ），５．２３−５．２８（１Ｈ，ｍ），６．
６５−８．０５（３Ｈ，ｍ）， ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２６４（Ｍ＋１）
【００６１】［実施例２］ （１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（６−
メトキシ−３−ピリジル）−１−シクロヘキシルアセテ
ート
メトキシ−３−ピリジル）−１−シクロヘキシルアセテ
ート
【００６２】酢酸アンモニウム１０．８ｇ（１４０ミリ
モル）を乾燥メタノール３５０ｍｌに溶解し、この溶液
に実施例１に於けるようにして製造した（３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−４−アセトキシ−３−（６−メトキシ−３−ピリ
ジル）シクロヘキサノン３．７０ｇ（１４．１ミリモ
ル）及び９５％ナトリウムシアノボロハイドライド０．
９４ｇ（１４．２ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌し
た。反応混合物からメタノールを減圧留去し、残渣をジ
クロロメタン１００ｍｌに溶解した後、溶液を飽和重曹
水１００ｍｌで洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出
（１００ｍｌ×２）し、合わせた有機層を飽和食塩水１
８０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去して、褐色の油状物４．４０
ｇを得た。この油状物を中圧シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製（溶出液、クロロホルム：メタノール＝
１０：１〜３：１）し、標題化合物１．５９ｇ（収率４
２．６％）を無色油状物として得た。
モル）を乾燥メタノール３５０ｍｌに溶解し、この溶液
に実施例１に於けるようにして製造した（３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−４−アセトキシ−３−（６−メトキシ−３−ピリ
ジル）シクロヘキサノン３．７０ｇ（１４．１ミリモ
ル）及び９５％ナトリウムシアノボロハイドライド０．
９４ｇ（１４．２ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌し
た。反応混合物からメタノールを減圧留去し、残渣をジ
クロロメタン１００ｍｌに溶解した後、溶液を飽和重曹
水１００ｍｌで洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出
（１００ｍｌ×２）し、合わせた有機層を飽和食塩水１
８０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去して、褐色の油状物４．４０
ｇを得た。この油状物を中圧シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製（溶出液、クロロホルム：メタノール＝
１０：１〜３：１）し、標題化合物１．５９ｇ（収率４
２．６％）を無色油状物として得た。
【００６３】また、上記のクロマトグラフィー精製に於
いて、別のフラクションから（１ＲＳ，２ＳＲ，４Ｓ
Ｒ）−４−アミノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジ
ル）−１−シクロヘキシルアセテート０．７１ｇ（収率
１９．０％）も無色油状物として得た。ＴＬＣによるＲ
ｆ値；（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−体約０．５、（１
ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−体約０．６（展開溶媒；クロ
ロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝５０／１
０／１）。
いて、別のフラクションから（１ＲＳ，２ＳＲ，４Ｓ
Ｒ）−４−アミノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジ
ル）−１−シクロヘキシルアセテート０．７１ｇ（収率
１９．０％）も無色油状物として得た。ＴＬＣによるＲ
ｆ値；（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−体約０．５、（１
ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−体約０．６（展開溶媒；クロ
ロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝５０／１
０／１）。
【００６４】（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−体1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１．３−１．６（５
Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．９−２．２（３
Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１２Ｈ
ｚ，１２Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，
４Ｈｚ，１１Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．８４
（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１１Ｈｚ，１１Ｈ
ｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．９６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２６５（Ｍ＋１）
Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．９−２．２（３
Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１２Ｈ
ｚ，１２Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，
４Ｈｚ，１１Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．８４
（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１１Ｈｚ，１１Ｈ
ｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．９６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２６５（Ｍ＋１）
【００６５】（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−体1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１．３２（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．６−１．８（４Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，
ｓ），１．８５−２．０（２Ｈ，ｍ），３．１４（１
Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，５Ｈｚ，１１Ｈｚ），３．３７
（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．９１（３
Ｈ，ｓ），４．８−４．９３（１Ｈ，ｍ），６．６７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ，８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ）
ｓ），１．６−１．８（４Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，
ｓ），１．８５−２．０（２Ｈ，ｍ），３．１４（１
Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，５Ｈｚ，１１Ｈｚ），３．３７
（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．９１（３
Ｈ，ｓ），４．８−４．９３（１Ｈ，ｍ），６．６７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ，８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ）
【００６６】［実施例３］ （１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−
１−シクロヘキシルアセテート
ボニルアミノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−
１−シクロヘキシルアセテート
【００６７】実施例２に於けるようにして製造した（１
ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（６−メト
キシ−３−ピリジル）−１−シクロヘキシルアセテート
１５１ｍｇ（０．５７ミリモル）、炭酸水素ナトリウム
１２４ｍｇ（１．４８ミリモル）及び水０．８ｍｌの混
合物に、室温でカルボベンゾキシクロリド０．０５ｍｌ
（０．３５ミリモル）のクロロホルム０．８ｍｌ溶液を
滴下し、２時間攪拌した。この反応混合物に更にカルボ
ベンゾキシクロリド０．０５ｍｌ（０．３５ミリモル）
及び炭酸水素ナトリウム６２ｍｇ（０．７４ミリモル）
を加え、３０分間攪拌し、クロロホルムで抽出した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液から溶媒を減圧
留去した後、残渣をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル
／ヘキサン＝１／１）し、標題化合物２２７ｍｇを定量
的収率で無色油状物として得た。
ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（６−メト
キシ−３−ピリジル）−１−シクロヘキシルアセテート
１５１ｍｇ（０．５７ミリモル）、炭酸水素ナトリウム
１２４ｍｇ（１．４８ミリモル）及び水０．８ｍｌの混
合物に、室温でカルボベンゾキシクロリド０．０５ｍｌ
（０．３５ミリモル）のクロロホルム０．８ｍｌ溶液を
滴下し、２時間攪拌した。この反応混合物に更にカルボ
ベンゾキシクロリド０．０５ｍｌ（０．３５ミリモル）
及び炭酸水素ナトリウム６２ｍｇ（０．７４ミリモル）
を加え、３０分間攪拌し、クロロホルムで抽出した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液から溶媒を減圧
留去した後、残渣をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル
／ヘキサン＝１／１）し、標題化合物２２７ｍｇを定量
的収率で無色油状物として得た。
【００６８】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１．３−
１．６（３Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．０−
２．３（３Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），
３．６−３．８（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），
４．７−４．９（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−
７．４（６Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ）
１．６（３Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．０−
２．３（３Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），
３．６−３．８（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），
４．７−４．９（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−
７．４（６Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ）
【００６９】［実施例４］ （１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−
１−シクロヘキサノール
ボニルアミノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−
１−シクロヘキサノール
【００７０】実施例３で得た（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｒ
Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（６
−メトキシ−３−ピリジル）−１−シクロヘキシルアセ
テート２１７ｍｇ（０．５５ミリモル）をメタノール
２．３ｍｌに溶解し、この溶液に１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液０．７ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌し
た。反応液からメタノールを減圧留去した後、残渣を酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、
標題化合物１９４ｍｇを定量的収率で白色結晶として得
た。
Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（６
−メトキシ−３−ピリジル）−１−シクロヘキシルアセ
テート２１７ｍｇ（０．５５ミリモル）をメタノール
２．３ｍｌに溶解し、この溶液に１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液０．７ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌し
た。反応液からメタノールを減圧留去した後、残渣を酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、
標題化合物１９４ｍｇを定量的収率で白色結晶として得
た。
【００７１】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１．３−
１．７（３Ｈ，ｍ），２．０−２．２（３Ｈ，ｍ），
２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，
ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５−４．７（１Ｈ，
ｂｒ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．
４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
１．７（３Ｈ，ｍ），２．０−２．２（３Ｈ，ｍ），
２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，
ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５−４．７（１Ｈ，
ｂｒ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．
４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
【００７２】［実施例５］ （１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−
１−シクロヘキシル メタンスルホネート
ボニルアミノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−
１−シクロヘキシル メタンスルホネート
【００７３】実施例４で得た（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｒ
Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（６
−メトキシ−３−ピリジル）−１−シクロヘキサノール
１９４ｍｇ（０．５５ミリモル）を乾燥ジクロロメタン
３．５ｍｌに溶解し、この溶液に乾燥ピリジン１．４ｍ
ｌを加えて０℃で攪拌した。この溶液にメタンスルホニ
ルクロリド０．７６ｍｌ（０．９８ミリモル）を滴下
し、室温で１７時間攪拌した。反応液から溶媒を減圧留
去した後、残渣をジクロロメタン１０ｍｌに再溶解し、
水２０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して、褐色の油状物２７６ｍｇを得
た。これを中圧シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製（溶出液、クロロホルム：メタノール＝２０：１）
し、標題化合物２３７ｍｇを定量的収率で黄色油状物と
して得た。
Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（６
−メトキシ−３−ピリジル）−１−シクロヘキサノール
１９４ｍｇ（０．５５ミリモル）を乾燥ジクロロメタン
３．５ｍｌに溶解し、この溶液に乾燥ピリジン１．４ｍ
ｌを加えて０℃で攪拌した。この溶液にメタンスルホニ
ルクロリド０．７６ｍｌ（０．９８ミリモル）を滴下
し、室温で１７時間攪拌した。反応液から溶媒を減圧留
去した後、残渣をジクロロメタン１０ｍｌに再溶解し、
水２０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して、褐色の油状物２７６ｍｇを得
た。これを中圧シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製（溶出液、クロロホルム：メタノール＝２０：１）
し、標題化合物２３７ｍｇを定量的収率で黄色油状物と
して得た。
【００７４】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１．３−
１．６（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），
２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．２−２．３（１Ｈ，
ｍ），２．３−２．５（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，
ｓ），２．８４（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），
３．９１（１Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ，１１Ｈｚ，１１Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，
ｂｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８
Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）． ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；４３５（Ｍ＋１）
１．６（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），
２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．２−２．３（１Ｈ，
ｍ），２．３−２．５（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，
ｓ），２．８４（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），
３．９１（１Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ，１１Ｈｚ，１１Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，
ｂｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８
Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）． ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；４３５（Ｍ＋１）
【００７５】［実施例６］ （１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（６−メトキシ−３
−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン
−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン
【００７６】実施例５で得た（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｒ
Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（６
−メトキシ−３−ピリジル）−１−シクロヘキシル メ
タンスルホネート１８．０ｍｇ（０．０４２ミリモル）
を酢酸０．１ｍｌに溶解し、この溶液に４７％臭化水素
酸水溶液０．２ｍｌと酢酸０．２ｍｌとを加えて室温で
１時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去した後、７
０％エタノール水溶液１．５ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えてｐＨを９に調整し、７０℃で３０分間
攪拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、ジクロロ
メタン５ｍｌで抽出して、水５ｍｌで洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、標題
化合物８．０ｍｇ（収率９３．０％）を黄色油状物とし
て得た。
Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（６
−メトキシ−３−ピリジル）−１−シクロヘキシル メ
タンスルホネート１８．０ｍｇ（０．０４２ミリモル）
を酢酸０．１ｍｌに溶解し、この溶液に４７％臭化水素
酸水溶液０．２ｍｌと酢酸０．２ｍｌとを加えて室温で
１時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去した後、７
０％エタノール水溶液１．５ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えてｐＨを９に調整し、７０℃で３０分間
攪拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、ジクロロ
メタン５ｍｌで抽出して、水５ｍｌで洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、標題
化合物８．０ｍｇ（収率９３．０％）を黄色油状物とし
て得た。
【００７７】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１．４−
１．７（６Ｈ，ｍ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），
２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２２Ｈｚ），３．
５３（１Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｓ），３．９１
（３Ｈ，ｓ，Ｊ＝１Ｈｚ，２２Ｈｚ），６．６８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）． ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２０５（Ｍ＋１）
１．７（６Ｈ，ｍ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），
２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２２Ｈｚ），３．
５３（１Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｓ），３．９１
（３Ｈ，ｓ，Ｊ＝１Ｈｚ，２２Ｈｚ），６．６８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）． ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２０５（Ｍ＋１）
【００７８】［実施例７］ （１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−７−ベンジルオキシカル
ボニル−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−７−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ボニル−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−７−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【００７９】実施例６に於けるようにして得た（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（６−メトキシ−３−ピリ
ジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２
１．９ｍｇ（０．１１ミリモル）に、水０．１ｍｌ及び
炭酸水素ナトリウム２４．０ｍｇ（０．２９ミリモル）
を加えて攪拌した。この反応液にカルボベンゾキシクロ
リド０．０１ｍｌ（０．０７ミリモル）をクロロホルム
１ｍｌに溶解させた溶液を添加し、室温で更に１時間攪
拌した。更に、炭酸水素ナトリウム１２．０ｍｇ（０．
１５ミリモル）及びカルボベンゾキシクロリド０．０１
ｍｌ（０．０７ミリモル）をクロロホルム１ｍｌに溶解
させた溶液及び水０．１ｍｌを加え、室温で３０分間攪
拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られる残渣
を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製（溶出
液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、標題化合物３
２．５ｍｇ（収率８７．３％）を黄色油状物として得
た。
Ｓ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（６−メトキシ−３−ピリ
ジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２
１．９ｍｇ（０．１１ミリモル）に、水０．１ｍｌ及び
炭酸水素ナトリウム２４．０ｍｇ（０．２９ミリモル）
を加えて攪拌した。この反応液にカルボベンゾキシクロ
リド０．０１ｍｌ（０．０７ミリモル）をクロロホルム
１ｍｌに溶解させた溶液を添加し、室温で更に１時間攪
拌した。更に、炭酸水素ナトリウム１２．０ｍｇ（０．
１５ミリモル）及びカルボベンゾキシクロリド０．０１
ｍｌ（０．０７ミリモル）をクロロホルム１ｍｌに溶解
させた溶液及び水０．１ｍｌを加え、室温で３０分間攪
拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られる残渣
を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製（溶出
液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、標題化合物３
２．５ｍｇ（収率８７．３％）を黄色油状物として得
た。
【００８０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１．５−
１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（３Ｈ，ｍ），
１．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１２．２Ｈ
ｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．８
Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１０（２Ｈ，
ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２
−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ）．
１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（３Ｈ，ｍ），
１．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１２．２Ｈ
ｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．８
Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１０（２Ｈ，
ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２
−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ）．
【００８１】［実施例８］ （１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（６−クロロ−３−
ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【００８２】実施例７で得た（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニル−２−（６−メト
キシ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン１０．２ｍｇ（０．０３０ミリモル）を乾
燥ジメチルホルムアミド０．２ｍｌに溶解させた。この
溶液に、氷冷下、オキシ塩化燐６μｌ（０．０６４ミリ
モル）を滴下して室温で２時間攪拌し、次いで８０℃で
１２時間攪拌した。反応液を放冷した後、これに水４ｍ
ｌと炭酸水素ナトリウムとを加えてｐＨを７．５に調整
して、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去して粗体を得た。この粗体を
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製（溶出液、ク
ロロホルム：メタノール＝９：１〜３：１）し、標題化
合物３．０ｍｇ（収率９３．０％）を黄色油状物として
得た。
Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニル−２−（６−メト
キシ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン１０．２ｍｇ（０．０３０ミリモル）を乾
燥ジメチルホルムアミド０．２ｍｌに溶解させた。この
溶液に、氷冷下、オキシ塩化燐６μｌ（０．０６４ミリ
モル）を滴下して室温で２時間攪拌し、次いで８０℃で
１２時間攪拌した。反応液を放冷した後、これに水４ｍ
ｌと炭酸水素ナトリウムとを加えてｐＨを７．５に調整
して、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去して粗体を得た。この粗体を
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製（溶出液、ク
ロロホルム：メタノール＝９：１〜３：１）し、標題化
合物３．０ｍｇ（収率９３．０％）を黄色油状物として
得た。
【００８３】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；０．８８
−１．９８（７Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），３．
６４（１Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｓ），７．２４
（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．２８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２０９，２１１
−１．９８（７Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），３．
６４（１Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｓ），７．２４
（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．２８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２０９，２１１
【００８４】［実施例９］ （１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−
１−シクロヘキシル ｐ−トルエンスルホネート
ボニルアミノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−
１−シクロヘキシル ｐ−トルエンスルホネート
【００８５】実施例４に於けるようにして得た（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ，４ＲＳ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−シ
クロヘキサノール５５．０ｍｇ（０．１５ミリモル）を
乾燥ピリジン０．６ｍｌに溶解し、この溶液に氷冷下で
ｐ−トルエンスルホニルクロリド３５．０ｍｇ（０．１
８ミリモル）を加え、このまま１７時間攪拌した。更
に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２３．０ｍｇ
（０．１２ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌を続け
た。反応液から溶媒を減圧留去した後、残渣をクロロホ
ルムに溶解し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣を分取ＴＬＣ（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標題化合物７．
５ｍｇ（収率９．８％）を白色結晶として得た。
Ｓ，２ＲＳ，４ＲＳ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−シ
クロヘキサノール５５．０ｍｇ（０．１５ミリモル）を
乾燥ピリジン０．６ｍｌに溶解し、この溶液に氷冷下で
ｐ−トルエンスルホニルクロリド３５．０ｍｇ（０．１
８ミリモル）を加え、このまま１７時間攪拌した。更
に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２３．０ｍｇ
（０．１２ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌を続け
た。反応液から溶媒を減圧留去した後、残渣をクロロホ
ルムに溶解し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣を分取ＴＬＣ（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標題化合物７．
５ｍｇ（収率９．８％）を白色結晶として得た。
【００８６】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１．３−
１．９（３Ｈ，ｍ），２．１（２Ｈ，ｍ），２．３９
（３Ｈ，ｓ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），３．６−
３．８（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．５−
４．７（１Ｈ，ｂｒ），４．８−４．９（１Ｈ，ｍ），
５．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），７．２−７．
４（９Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）．
１．９（３Ｈ，ｍ），２．１（２Ｈ，ｍ），２．３９
（３Ｈ，ｓ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），３．６−
３．８（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．５−
４．７（１Ｈ，ｂｒ），４．８−４．９（１Ｈ，ｍ），
５．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），７．２−７．
４（９Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）．
【００８７】
【発明の効果】本発明は、鎮痛剤として有用なエピバチ
ジンを合成法により有利に製造することができるという
効果を奏する。
ジンを合成法により有利に製造することができるという
効果を奏する。
Claims (8)
- 【請求項１】 下記の一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル
基を表し、Ｙは保護基を表す）で表される（１ＲＳ，２
ＲＳ，４ＳＲ）−２−（３−ピリジル）−７−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン誘導体を、オキシ塩化燐又
はホスゲンと反応させることを特徴とする（１ＲＳ，２
ＲＳ，４ＳＲ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造方法。 - 【請求項２】 下記の一般式（１）： 【化２】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル
基を表し、Ｙは保護基を表す）で表される（１ＲＳ，２
ＲＳ，４ＳＲ）−２−（３−ピリジル）−７−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン誘導体。 - 【請求項３】 下記の一般式（２）： 【化３】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル
基を表す）で表される（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）−２
−（３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン誘導体。 - 【請求項４】 下記の一般式（３）： 【化４】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル
基を表し、Ｒ2 は炭素数１〜４のアルキル基、フェニル
基又はトリル基を表し、Ｗは水素原子又は保護基を表
す）で表される（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミ
ノ−２−（３−ピリジル）−１−シクロヘキサノール誘
導体。 - 【請求項５】 下記の一般式（４）： 【化５】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル
基を表し、Ｗは水素原子又は保護基を表す）で表される
（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（３−
ピリジル）−１−シクロヘキサノール誘導体。 - 【請求項６】 下記の一般式（５）： 【化６】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル
基を表し、Ｒ3 は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２
〜５の脂肪族アシル基、環置換基として炭素数１〜４の
アルキル基を有していてもよいシクロヘキシルカルボニ
ル基、環置換基として炭素数１〜４のアルキル基、ニト
ロ基若しくはハロゲン原子を有していてもよいベンゾイ
ル基を表し、Ｙは保護基を表す）で表される（１ＲＳ，
２ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２−（３−ピリジル）
−１−シクロヘキサノール誘導体。 - 【請求項７】 下記の一般式（６）： 【化７】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル
基を表し、Ｒ3 は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２
〜５の脂肪族アシル基、環置換基として炭素数１〜４の
アルキル基を有していてもよいシクロヘキシルカルボニ
ル基、環置換基として炭素数１〜４のアルキル基、ニト
ロ基若しくはハロゲン原子を有していてもよいベンゾイ
ル基を表す）で表される（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−
４−アミノ−２−（３−ピリジル）−１−シクロヘキサ
ノール誘導体。 - 【請求項８】 下記の一般式（７）： 【化８】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル
基を表し、Ｒ3 は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２
〜５の脂肪族アシル基、環置換基として炭素数１〜４の
アルキル基を有していてもよいシクロヘキシルカルボニ
ル基、環置換基として炭素数１〜４のアルキル基、ニト
ロ基若しくはハロゲン原子を有していてもよいベンゾイ
ル基を表す）で表される（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−置換
オキシ−３−（３−ピリジル）シクロヘキサノン誘導
体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5128161A JPH06312989A (ja) | 1993-04-30 | 1993-04-30 | （１ｒｓ，２ｒｓ，４ｓｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5128161A JPH06312989A (ja) | 1993-04-30 | 1993-04-30 | （１ｒｓ，２ｒｓ，４ｓｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06312989A true JPH06312989A (ja) | 1994-11-08 |
Family
ID=14977903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5128161A Withdrawn JPH06312989A (ja) | 1993-04-30 | 1993-04-30 | （１ｒｓ，２ｒｓ，４ｓｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06312989A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5817679A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
| US6060473A (en) * | 1993-04-01 | 2000-05-09 | Ucb S.A. - Dtb | 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
| US6077846A (en) * | 1993-09-10 | 2000-06-20 | Ucb, S.A. | Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists |
| US6117889A (en) * | 1994-04-01 | 2000-09-12 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents |
| KR100685121B1 (ko) * | 2005-10-14 | 2007-02-22 | 동부일렉트로닉스 주식회사 | 비휘발성 메모리 소자 및 그 제조 방법 |
| JP2013505259A (ja) * | 2009-09-17 | 2013-02-14 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アザ二環式化合物を調製するプロセス |
| RU2591042C1 (ru) * | 2015-01-23 | 2016-07-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный завод медицинских препаратов" | Способ получения эндо- и экзо-изомеров 2-(6'-хлорпиридин-3'-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана |
-
1993
- 1993-04-30 JP JP5128161A patent/JPH06312989A/ja not_active Withdrawn
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5817679A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
| US6060473A (en) * | 1993-04-01 | 2000-05-09 | Ucb S.A. - Dtb | 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
| US6077846A (en) * | 1993-09-10 | 2000-06-20 | Ucb, S.A. | Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists |
| US6177451B1 (en) | 1993-09-10 | 2001-01-23 | Ucb, S.A. | Epibatidine and derivatives thereof as nicotine cholinergic receptor agonists |
| US6117889A (en) * | 1994-04-01 | 2000-09-12 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents |
| KR100685121B1 (ko) * | 2005-10-14 | 2007-02-22 | 동부일렉트로닉스 주식회사 | 비휘발성 메모리 소자 및 그 제조 방법 |
| JP2013505259A (ja) * | 2009-09-17 | 2013-02-14 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アザ二環式化合物を調製するプロセス |
| RU2591042C1 (ru) * | 2015-01-23 | 2016-07-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный завод медицинских препаратов" | Способ получения эндо- и экзо-изомеров 2-(6'-хлорпиридин-3'-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101519682B1 (ko) | 4급 오피오이드 카르복스아미드 | |
| FR2838438A1 (fr) | Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| CN112672791B (zh) | 用作ccr6抑制剂的n-取代二氧代环丁烯基氨基-3-羟基-吡啶甲酰胺 | |
| JP2001505198A (ja) | Ｐｄｅ阻害剤としての置換ジヒドロベンゾフラン | |
| CN106928080A (zh) | 稠合环γ‑氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用 | |
| PL193484B1 (pl) | Etery piperydynyloaminometylo-trifluorometylocykliczne, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie eterów piperydynyloaminometylo-trifluorometylocyklicznych | |
| Pérard-Viret et al. | A simple and efficient asymmetric synthesis of 3-alkyl-isoindolin-1-ones | |
| TW213907B (ja) | ||
| JPS5817474B2 (ja) | ユウキカゴウブツニ カンスルカイリヨウ | |
| JPH06312989A (ja) | （１ｒｓ，２ｒｓ，４ｓｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造方法 | |
| JPS63287783A (ja) | ビンブラスチンおよびビンクリスチン系化合物の合成 | |
| JPH08509212A (ja) | ４−アリールイソインドール鎮痛薬 | |
| JP3399546B2 (ja) | 置換されたインダゾール誘導体製造のための方法及び中間体 | |
| EP2496579B1 (en) | 1-substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor modulators for treating neurologic disorders | |
| KR880002412B1 (ko) | 치환된 헥사하이드로벤조 [e]인덴 및 옥타하이드로페난트렌의 제조방법 | |
| US7423152B2 (en) | Process for the manufacture of intermediates in camptothecin production | |
| JPH07291974A (ja) | エピ−エピバチジン誘導体及びその製造法 | |
| US5608071A (en) | Synthesis of 3-bromo-5-chloro-2-alkyl-pyridine derivatives | |
| WO2014146994A1 (en) | Urea derivatives and their use as fatty-acid binding protein (fabp) inhibitors | |
| JP3319069B2 (ja) | 光学活性化合物とその製造法 | |
| JP4212123B2 (ja) | ２，４′―ジピリジル誘導体の製造方法、分離方法並びにベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の製造方法 | |
| EP0657456A1 (en) | Process for preparing epibatidine | |
| JPH0770012A (ja) | 興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニストの製造方法および中間体 | |
| KR800000539B1 (ko) | 아미노-페닐-에탄올아민의 제조방법 | |
| WO2012107934A1 (en) | Flinderole analogues and process for synthesis thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20000704 |