JPH05505199A - イミダゾピリジンｐａｆ拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ユＺり区ン」□」 本発明は、イミダゾピリジン類、特に特定の４−置換−１−（２−メチルイミダ ゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）＝ベンゼン誘導体に関する０本化合物は、 ヒ（−および動物におけるアレルギーならびに炎症状態の治療において臨床的有 用性を有する、血小板活性因子の有効で選択的な拮抗剤である。

血小板活性因子（ＰＡＦ、１−０−アルキル−２−アセチル−３ｎ−グリセリル −３−ホスホリルコリン）は、その構造が１９７９年にはしめて明らかにされた エーテルリン脂質である。このものは、多くの前炎症性細胞、血小板および腎臓 によって産生され、ここから放出され、そしてこれらと相互作用する。有効な血 小板凝集作用に加えて、ＰＡＦは、直接またはトロンボキサンＡ２またはロイフ トリエン類のような他の強力な媒介物質の放出によって誘導される広範囲にわた る生物学的活性含水ｊ／、このことが、ぜん息、関節炎、鼻炎、気管支炎および しんま疹のようなアレルギー、炎症および分泌過多状態を含む種々の状態の治療 、Ｗｉ環性ショック、胃潰瘍、転層および、アンギーナ、血栓症および発作を含 む心　−臓血管状態の治療においてＰＡＦ阻害剤を非常に有用にする。

我々の欧州特許出願第０２５８０３３号で、我々はＰＡＦ拮抗荊として一連の２ ４換−１，４−ジヒドロピリジン誘導体を開示している。我々のより最近の欧州 特許出願第０３１０３８６号において、我々は、２−位の置換基が特に２−メチ ル−イミダゾＣ４，５−ｃｉピリド−１−イル−フェニル基を包含する別の一連 （７）ジヒドロピリノンＰＡＦ拮抗剤を開示している。本発明は式：〔式中、Ａ は、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、ペルフルオロ（Ｃ，−ｃ、）アルキル基、Ｃｓ　Ｃ ｍシクロアルキル基、アリール基または複素環基であって、ここで上記アリール 基または複素環基は、非を換であるかまたは、１ないし３個の、各々別個にＣ， −Ｃ，アルキル基、ハロゲン、オキソ基、Ｃ０ｚＲ’　、Ｃ０ＮＲ５Ｒ−。

ＯＨ，Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基、ＮＨ，、Ｎｏ□、ＣＮおよび（ＣＨ３）ユ５ｉ ＣＨ。

から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｂは、Ｃ，−Ｃ，アルキレン鎖 またはＣ！−Ｃ，アルケニレン鎖であって、この鎖は場合により１個以上のＣ， −Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキノ、ペルフルオロ（Ｃ，−Ｃ，）アルキル 、Ｃｓ（’：’ｒシクロアルキル、フェニル、オキソ、○Ｈ９ＣＮ、Ｃ０ＮＲ５ Ｒ’またはＣＯ□Ｒ４基によって置換されていてもよく、しかも上記鎖中の２個 までの炭素原子は別個に○、Ｓ　（０）、、−Ｎ−またはＮＲ’によって１き換 えられていることができ、そしてここで上記の鎖またはこの鎖の一部は、１個の 窒素原子またはＮＲ，′基、１組の窒素および酸素原子、または１または２個の 酸素原子を含有していてもよい５−７員の飽和または千ノー不飽和環（この環は 場合により上記の鎖の置換基のいずれかで置換されていてもよく、しかも基Ａが アリールまたは複素Ｎ基である場合にはこの環は場合により上記アリールまたは 複素環基に縮合していてもよい）を形成するかまたはその一部を形成することが でき； Ｒ＋、ＲｔおよびＲ３は、各々別個にＨまたはＣＨ，であり：Ｒ４は、Ｈ，Ｃ， −Ｃ，アルキル基またはアリールＣＣ，−Ｃ，＞アルキル基であり； Ｒ５およびＲ′″は、各々別個にＨまたはＣ，−Ｃ，アルキル基であるか、また はＲ５がＨであってＲ″がＣｓ　Ｃｍシクロアルキル基またはアリール基である か、または２つの基Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子とともに ピペリジノ、４−ケトピペリジノ、モルホリノまたはピペラジニル基を形成し； Ｒ７は、Ｈ，Ｃ，−Ｃ，アルキル基、Ｃｏ、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル基、アリー ル（ＣＩ　Ｃ４）アルキル基またはへテロアリール（ＣＩ−Ｃ，）アルキル基で あり；そして ｍは０．１または２であるが； 但しＡ−ＢはＣ，Ｈ３ＯＣ０ＣＨアＣＯ−またはＣＨ，Ｃ０ＣＨ，Ｃ０２ＣＨ！ −ではない〕 を有する別のＰＡＦ拮抗剤およびその薬学的に受容できる塩を提供する。

上記定義において、アリール基という語には、フェニル基、ナフチル基、テトラ ヒドロナフチル基およびインダニル基が包含され、これらの基は各々、場合によ り上記Ａで定義したように置換されていてもよく；３個以上の炭素原子を有する アルキル基は、直鎖または分枝鎖であ−ってよく；そしてハロゲンは、フン素、 塩素、臭素または沃素を意味する。Ａの定義において、複素環基という語は、異 種原子として４個までの窒素原子を含有するか、または１または２個の窒素原子 をさらに１個の酸素または硫黄原子と、−緒に含有するかまたは２個までの酸素 原子または１個の硫黄原子を含有する５または６ｊｉ環を意味し、この環は飽和 または不飽和であって１個以上の上記Ａで定義した通りの置換基で置換されてい てもよく、また場合によりフェニル環または別の５または６員複素環に縮合し、 でいてもよい。

特定の複素環基の例としては、ピリジル基、キノリル基、ベンズイミダゾリル基 、ベンズチアゾリル基、ペンズジオキソラニル基、ベンゾチェニル基、トリアゾ リル基、イミダゾリル基、インダゾリル基、インドリニル蟇、ピペリジル基およ びモルホリニル基がある。

Ｒ７に関連して使用されたヘテロアリール基という語は、例えばピリジル基、チ ェニル基、およびイミダゾリル基を含む５または６員芳香族複素環基を意味する 。

上に定義した通り、種々の結合基Ｂが可能であり、そして単純な直鎖または分枝 鎖状アルキレンおよびアルケニレン基と同様に、本発明には、エーテル、千オニ ーチル、アミンまたはアミド基およびその種々の環状変形物を含む基が包含され る： ａ）従って、本発明の１つの特定の観点においては、結合、ＩＢは、ｉＡをフェ ニル環に結合させる鎖中に１個の酸素原子および４個までの炭素原子を有するエ ーテル基である。結合基は場合により、鎖中に別の酸素原子１個を有してもよく 、この鎖は場合によりヒドロキシ基、オキソ基（エステル基をつくるため）、Ｃ １−０４アルコキノ基、Ｃ，−Ｃ，アルキル基またはフェニル基によって置換さ れていてもよい、この態様においては、結合基は、環中に１または２個の酸素原 子を含む５ないし７員環状エーテル基の一部を形成していてもよく、この環は、 場合によりＣ，−Ｃ，アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基２またはＣＩ　Ｃ４ アルコキシ基によって１換されていてもよく、また場合によりフェニルまたはテ トラヒドロナフタレン環に縮合していてもよい、従って、環は、例えばテトラヒ ドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニルまたはジオキセバニル環であるこ とができる。

この観点においては、基Ａは好ましくは、場合により上記でＡにおいて定義され たように１換されていてもよいフェニル基である。従って、この型の特定の好ま しい例には、下記の式ニー Ｒ１，Ｒ１およびＲ１は好ましくはＨである）の化合物が包含される。

この型の化合物は、当技術分野に習熟した人々には公知であると思われる種々の 方法によって製造することができる。一つの方法においては、エーテル類は、相 当する式： ％式％（） （式中Ｘは、先に定義した通りであり、Ｄは、場合により上記でＢにおいて定義 したように１換されていてもよいＣ，−Ｃ，アルキレン基である）のヒドロキシ アルキル誘導体を、式：Ａｒ−０Ｈ（ここでＡｒは、場合により上記でＡについ て定義したように１換されていてもよいアリール基またはへテロアリール基であ る）の適当なフェノールまたはへテロアリール誘導体と反応させることによって 製造される。この反応は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でトリ フェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在において実施される 。

［ミツノブ（Ｍｉ　ｔｓｕｎｏｂｕ）反応］、この生成物に関していくつかの変 換反応が可能であり、すなわち、例えばフェノールがＣＯ２Ｈ２（ここでＲ４は Ｃ，−Ｃ，アルキル基である）によって置換されているときは、加水分解によっ て相当するカルボン酸（ここでＲ４はＨである）が得られるであろう、このもの を次には、式−：　Ｒ’Ｒ”ＮＨの種々のアミンと反応させて、置換基が式：　 Ｃ０ＮＲ’Ｒ’の基であり、Ｒ％およびＲ６が先に定義した通りである相当する カルボキサミド誘導体を得ることができる。

別法においては、式： （式中Ｘは先に定義した通りである） のオキシランを、例えば、ジメチルホルムアミド中で加熱することによってフェ ノール性陰イオンと反応させて、結合ｉＢが各々ＯＨＯＨ １］ −］０−ＣＨ，−ＣＨ−または　−〇−ＣＨ，−Ｃ−晶３ である相当する式（１）の化合物とすることができる。

環状ジエーテル類は、ジオールと適当なアルデヒドまたはケトンとの反応によっ て容易に製造される。すなわち、例えばの反応で、相当する２、４−ペンゾジオ キセピン誘導体が得られる。この反応は、また、ティー・ツノダ（Ｔ、　Ｔｓｕ ｎｏｄａ）、エム・スズキ（Ｍ、　５ｕｚｕｋｉ）およびアール・ノヨリ（Ｒ， Ｎｏｙｏｒｉ）　、テトラヘドロン・し　−ズ　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ ｔｔｅｒｓ）、１９８０．２１．１３５７の手順に従って、ジオールのトリメチ ルシリレ誘導体を用いることによって実施することもできる。

その他の変形も可能であり、すなわち例えば、式：の化合物をブチルリチウムお よびクロロトリメチルシランと反応させ、続いてアルデヒドと反応させることに よって２−アリール−ジオキサン誘導体が得られる。

最後に、エステル−結合した誘導体は式：　ＨＯＩＣ−Ｄ’−Ｘのカルボン酸を 式：Ａ−Ｄ’　−ＯＨのアルカノールと反応させるかまたは式：ＨＯ−Ｄ’　− Ｘのアルカノールを式：Ａ−Ｄ’−Ｃｏ、Ｈの酸と反応させることによって製造 することができるが、ここでＡ、およびＸは先に定義した通りであり、そしてＤ ’はＤについて先に定義した通りであるかまたはこれは直接結合であってもよし 為。

上記の反応のすべてに対する適当な試薬および条件は、標準的な教科書中に、ま たは本明細書の後の部分に示される実験例を参照することによって示される。

ｂ）本発明の別の観点においては、結合ｉＢは、フェニル環にＡを結合させる鎖 中に３個までの別の炭素原子とともにアミド基を含有している。窒素原子は場合 により、Ｃ，−Ｃ，アルキル基によって置換されていることができ、鎖は場合に よりＣ，−Ｃ，アルキル基またはフェニル基によって１換されているか、または 別のオキソ置換基を包含していてもよい。この１１様においては、基Ａは、場合 により上記Ａで定義されたように置換されていてもよいフェニル基であってもよ く、またはこれは、ナフチル基、インダニル基、または複素Ｎ基、例えばピリジ ル。

キノリル、インダゾリル、ヘンズイミダゾリルまたはベンズチアゾリル基、であ ってもよい。

従って、特定の好ましいこの型の例としては：この型の化合物は一般に、式：Ａ −Ｄ’−ＮＨＲ”のアミンと式：　ＨＯｆｆｉＣ−Ｄ’−Ｘの酸（式中、Ｒ＋ｅ はＨまたはＣ，−Ｃ，アルキル基であり、そしてＡ、Ｄ’およびＸは、先に定義 した通りである）との反応によって製造される。この反応は、通常の方法に従か い酸と例えば塩化オキサリルとの反応によって製造することができる酸塩化物を 経て都合よ（行なうことができる。別法として、式：％式％（［） のアミンを、同様にして式：Ａ−Ｄ’　−ＣＯ，Ｈのカルボン酸と反応させるこ とができる。

Ｃ）本発明のもう一つの観点においては、結合基は鎖中にＮＲ’または−Ｎ−な らびに４個までの炭素原子を含有しており、この鎖は、場合によりオキソ基また はＣｏ、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル基によって置換されていてもよい、アミノ基の 置換基Ｒ７は、好ましくはＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル基、Ｃｏ、（Ｃ，−Ｃ，）ア ルキル基またはアリール（Ｃ，−Ｃ，）アルキル基である。この場合における結 合基は、場合により、環化してピロリジニル基またはピペリジノ基（これらは場 合によりベンゼン環に縮合していてもよい）を形成してもよいか、またはそれは オキサプリン環であってもよい。

この観点においては、基Ａは好ましくは、場合により先に定義したように置換さ れていてもよいフェニル基である。

従って、特定の好ましい例には、次のものが包含される：この型の化合物は、ア リールアミンまたはアリール（ＣＩ　−Ｃ４）アルキルア（式中、χおよびＤ’ は先に定義した通りである）のアルデヒドで還元アルキル化することによって製 造することができる。

この反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノ−ホウ素ナトリ ウム（ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄａ）を用いるシッフ塩基の還元によって 容易に達成される。先に記載したようにこの生成物についてさらに多くの変換反 応を行うことが可能であり、すなわち例えば、アリール−ニトロ基は例えば塩化 第一スズを用いて、還元して相当するアミノ化合物とすることができ、そして２ −アミノアニリノメチル誘導体の場合には、このものはオルトギ酸−トリエチル との反応により環化させて、相当するベンズイミダプリルメチル誘導体とするこ とができる。別の反応には、例えば、アミノ生成物をｎ−ブチルリチウムと反応 させ次にクロロギ酸ｃ、　Ｃｍアルキルと反応させてＮ−アルコキシカルボニル 誘導体とすること、またはアルキル化してＲ１がＣ，−Ｃ４アルキル基、アリー ル（ＣＩ　Ｃ４アルキル）基またはヘテロアリール（Ｃ，−Ｃ，）−アルキル基 である生成物とすること、が包含される。

ｄ）本発明の別の観点においては、結合基Ｂは、−ＮＲ’　−（ここでＲ？は先 に定義した通りである）を含んでいる７員飽和または七ノー不飽和環である。こ の環は場合により、Ｂについて先に定義したように１換されていてもよく；好ま しい置換基には、オキソ基および特にＲ４がメチル基であるときのＣＯ□Ｒ４が ある。Ｒ１は好ましくはＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル基、アリール（Ｃ，−Ｃ，）ア ルキル基またはヘテロアリール（Ｃ，−Ｃ４）アルキル基である。この態様にお いてＡは好ましくはフェニル基または１摸されたフェニル基であり、そして上記 のフェニル環は、７−員環Ｂにヘンゾ縮合している。すなわち、特定の好ましい この型の化合物としては： （式中Ｒｆｆ１ｌは、Ｈ，メチル基、４−クロロヘンシル基または２−ピリジル メチル基であり、そしてＸは先に定義した通りである）がある。

上記の化合物は、式： （式中、各Ｒ１２は別個にＨまたは上記Ａで定義した通りのアリール基１換基で ある） の化合物を環化させて、３−メトキソカルポニルーテトラヒドロペンズアゼビン −２−オン（■）とすることによって製造される。続いて、ピリジン中で沃化リ チウムとともに加熱することによって処理すると、テトラヒドロ−ベンズアゼピ ン−２−オン（ＩＸ）　（Ｒ”＝Ｈ）が得られ、これを続いて強塩基、例えば水 素化ナトリウム、との反応によって窒素に関してアルキル化し、次に適当なアル キルまたは置換アルキルハロゲン化物と反応させて、１−置換−テトラヒドロヘ ンズアゼビン−２−オンを得ることができる。

、　さらに別の特定の好ましいこの型の化合物としては：（式中、Ｘは先に定義 した通りであり、そしてＲｉｔは好ましくはＨである）がある。

これらの化合物は、各々相当する式： の開鎖化合物を酸性条件下で加熱することによって閉環することにより製造され る。

ｅ）本発明のさらに別の観点では、結合基Ｂは、４個までの炭素原子とともに５ （０）、基（ここでｍは０−２である）を含有する。従って硫黄原子は、千オニ ーチル、スルホンまたはスルホキッド基として存在することができる。この鎖は 、場合によりＣ，−Ｃ，アルキル基またはヒドロキシ基によって１換されていて もよい。基Ａは、好ましくは、場合により上記Ａにおいて先に定義したように１ 換されたフェニル基である。特定の好ましいこの型の例には：この型の化合物は 、式：Ａ−Ｄ’　−３Ｈのアリールまたはアラルキルチオールと式：　ＨＯ−Ｄ ’−Ｘのアルコールとを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエ チルの存在において反応させて、結合基Ｂが−Ｄ’　−３−Ｄ’　−（ここで各 Ｄ１は先に定義した通りであるが、但しＡをフェニル環に結合させている鎖中の 原子の数は５を超えない）である化合物とすることによって製造することができ る。

前記のように、通常の変換反応をこの生成物について実施して、例えば相当する エステルの加水分解および得られるカルボン酸とアミンとの反応によりアリール −カルボキサミド誘導体を得ることができる。

スルホン類およびスルホキシド誘導体（ｍ＝１または２）は、通常の酸化により 、例えばメタ−クロロ過安息香酸を用いて、チオエーテルから製造することがで きる。

ｆ）最後に、本発明のさらに別の観点においては、結合基Ｂは、場合により１個 以上のＯＨ，オキソ基、ＣＯ□Ｒ４またはペルフルオロアルキル基によって１換 されていてもよいＣ，−Ｃ，アルキレンまたはアルケニレン基である。基Ａは好 ましくは、場合により上記でＡにおいて定義したように置換されていてもよいフ ェニル基であるか、またはへブタフルオロプロピル基である。従って好ましい化 金物の例としては、次のものがある： この型の化合物は、多くの異なる方法によって製造することができる。一つの方 法においては、式（■）のアルデヒドを、マロン酸ジメチルと反応させ、次に４ ．５−ジクロロ−２−二トロトルエンから誘導される陰イオンと反応させて、結 合基Ｂが式： ％式％） のエチルマロン酸ジメチル基である式（１）の化合物を得ることができる。

別法として、アリールアルデヒドを式（Ｘ）：（式中、Ｒ４はＣ，−Ｃ，アルキ ル基であり、そしてＸは先に定義した通りである）のケトエステルと反応させる と、３−アリール−２−アルコキン力ルボニルプロブ−２−エン−１−オン誘導 体が得られる。還元により結合基がニーＲ’Ｏ，Ｃ□Ｈ Ｉ ＣＨｚ−ＣＨ−ＣＨ− である３−アリール−２〜アルコキシカルボニル−１−ヒドロキシプロピル誘導 体が得られる。

その他の可能性としては、アルデヒド（■）を臭化または塩化ヘンシル−トリフ ェニルホスホニウムと反応させてＩ−アリールエテン誘導体とすることができる 。最後に式： ％式％ （式中、Ｒ′はＣ，−Ｃ，アルキル基であり、ＤおよびＸは先に定義した通りで ある）のエステルを、例えば沃化ペルフルオロアルキルマグネシウムと反応させ ると、相当するペルフルオロアルキル−カルボニル誘導体が得られる。このケト ンをさらに、例えば別のグリニヤール付加を用いて反応させて、別のジ置換−メ タノール誘導体とすることもできる。

上記ａ）からｆ）までに記載した反応はすべて、全く通常行なわれている通りの ものであり、請求の範囲１に記載の範囲内の化合物のすべてに対する別法および 代替手順は、当技術分野に習熟した人々には明らかであろう。これらの実施のた めの適当な試薬および条件は、標準的な教科書および本明細書で後に示す実施例 を参照することにより容易に設定することができる。

本化合物は適宜、再結晶またはカラムクロマトグラフィーのような通常の方法を 用いて精製することができ、そして酸性または塩基性中心をもつ化合物は、遊離 の酸または塩基としであるいは塩の形で、単離することができる。不斉中心をも つ化合物は、ラセミ混合物として単離するか、または分割して個々のエナンチオ マーを得ることができる。本発明は、分割されているか否かにかかわらずすべて のエナンチオマーを包含する。

薬学的に受容できる酸付加塩を形成する弐（１）の化合物のこのような塩は、無 毒の酸付加塩を形成する酸から形成される塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫 酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマ ル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、メタン スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−）ルエンスルホン酸塩、である 。

本発明の化合物の活性は、それらが試験管内でＰＡＦの血小Ｆ！、凝集活性を阻 害する能力によって示される。試験は以下のようにして行なわれる：血液試料を 兎またはヒトから０．１容のエチレンジアミン四＃酸−二ナトリウム謹衝剤中に とり、これらの試料を、１５分間遠心分離して血小板に冨む血漿を得る。この血 漿をさらに遠心分離して血小板ベレツトを得て、これを緩衝液（４ｍＭ　ＫＨｚ ＰＯａ、６ｍＭ　ＮａｚＨＰＯ，，１００ｍＭ　ＮａＣｌ、０．１％グルコース および０．１％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７，２５）で洗浄し、そして最後に濃 度２Ｘ１０’血小板／ｄとなるように緩衝液中に再懸湧させる。試料（０，５ｍ ）を、担体単独とともに、または試験中の特定化合物を含有する担体とともに、 かくはんしながら、ペイトン（Ｐａ　ｔｏｎ）血小板凝集計中で２分間、３７℃ に予備保温する。試験化合物の不在で最大の凝集反応を与えるのに十分な濃度（ １０−”Ｘいし１０−ｑモル）でＰＡＦを添加し、この溶液の光の透過率の増加 を追うことによって血小板凝集を測定する。この実験をある濃度範囲の試験化合 物の存在でくり返し、反応をその最大値の５０％まで減少させるのに必要な化合 物の濃度をＩＣ，、値として記録する。

式（１）の化合物の活性はまた、それらがＰＡＦの注射の致死効果からマウスを 保護する能力によって、生体内でも証明される。ｏ、９％ｗ／ｖ塩化ナトリウム 中のＰＡＦ（５０馬／ｋｇ）およびＤＬ−プロプラノロール（５■／ｋｇ）の混 合物を、尾の静脈を通してマウスに注射する（０．２ｍ）、試験中の化合物を、 Ｐ　Ａ、　Ｆ／プロプラノロール注射の直前に尾の静脈内に注射するが、または ２時間前に胃管栄養法によって経口的に投与する０本化合物を、５匹づつのマウ ス群においていくつかの用量で試験し、死亡率を５０％まで低下させる用量をＰ Ｄ、。値として記録する。

治療用途のためには、弐（１）の化合物は、一般に意図された投与経路および標 準的な製剤法に関して選択される製剤用キャリヤーと混合して投与されるであろ う。例えば、これらは、でん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で 、あるいは単独または賦形剤と混合したカプセル剤または小卵状態で、あるいは 矯味矯臭剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で、経口的に 投与することができる。これらは、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮 下に注射することもできる。非経口的投与用には、これらを無菌溶液の形で使用 するのが最も良（、この無菌水溶液は他の物質、例えば溶液を血液と等張にする のに十分な塩またはグルコースを含有していてもよい。

アレルギー性気管支状態および関節炎の治療または予防の目的でヒトに投与する ためには、本化合物の経口投与量は一般に、平均的な成人患者（７０ｋｇ）に対 して１日に２〜１０００■の範囲内であろう。すなわち、典型的な成人愚者用に は、個々の錠剤またはカプセル剤は、適当な薬学的に受容できる賦形剤またはキ ャリヤー中に１ないし５００■の活性化合物を含有する。静脈内投与のための用 量は、典型的には必要に応して１回の投与あたり１ないし１０ｍｇの範囲内であ ろう、アレルギー性および気管支の過反応性状態の治療のためには、噴霧器また はユーロゾルによる吸入が、好ましい投薬経路であろう、この経路による用量水 準は、必要に応して１回の投与あたり０．１ないし５０ｇｇの範囲内であろう。

実際には、医師が、個々の患者にとって最適であると思われる具体的用量を決定 するであろうし、その量はその特定の、患者の年令、体重および反応によって変 わるであろう、上記の用量は、平均的な場合の一例であるが、もちろんこれより 高いかまたは低い用量範囲が有仝である個々の例もあり、このような場合も本発 明の範囲内である。

従って、別の観点においては、本発明は条件なしの式（１）の化合物、またはそ の薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤー より成る薬剤組成物を提供する。

本発明はまた、医療に使用するための、特にヒトにおけるアレルギー、炎症およ び分泌過多状態の治療に使用するための、条件なしの式（１）の化合物またはそ の薬学的に受容できる塩をも包含する。

本発明の化合物の製法を、下記の実施例によってさらに具体的に説明する。

叉−ＪＬＩ−よ ２−ｒ４−２−メチルイミ　゛ヅ’４５−ｃ　ピリド−１−イル　ヘンジルオ土 ヱＬ支二香醒ス士ル ４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）ベンジルアルコー ル（２，３９ｇ、１０ミリモル）、サリチル酸メチル（１，６７ｇ、１１ミリモ ル）トリフェニルホスフィンＬＩＬ８８ｇ、１１ミリモル）および乾燥テトラヒ ドロフラン（５０ａｆ）の混合物を、窒素下で室温でかくはんした。アゾジカル ボン酸ジエチル（２，０９ｇ、１２ミリモル）を、５分かけて滴加した。こうし て得られる溶液を、室温で１時間かくはんした後、溶媒を減圧下で除去した。残 留物をジクロロメタンおよびメタノール（９７：３）の混合物で溶出するソリ力 士のクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を合わせて１ 発乾燥させた。残留物をジエチルエーテルから結晶させて、標題生成物を得た（ ３．４２ｇ。

９２％）、融点１２６−１２８°Ｃ０ 実測値：Ｃ，７０，９２；Ｈ，５，１１：ｌ’Ｊ、１１．１７．　Ｃ，□ＨＩ９ 　Ｎ　ｓ○、の必要値：ｃ、７ｏ、７８　；Ｈ，５，０９；Ｎ、１１．２６％。

実−施−１ニユニ」− 出発物質として適当なフェノールを使用して、実施例１０手順に従って下記の化 合物を製造した。

実−】Ｌ」ｌ−１ ヱニＡ互二」にＬ±火イ］Ｉヅ−（−土−Ｊ二ｃｌ’？史上ニーに−イＡ）−ｊ −ン２匹ノー±２五安豆香醗 ２−　（４−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド−１−イル）ヘンシル オキシ〕安、ｓ！、香酸）　チル（３，７３ｇ、１０　ミ’Ｊ　モ／し）をエタ ノ−１しく１００ａｆ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍ）を加えて 、この溶液を室温で２時間かくはんした。溶媒の体積を減圧下で３０Ｍ１まで減 少させ、残留物を水（１００ｍ）中に注いだ。水性相をジクロロメタン（２Ｘ５ ０〆）で洗浄して、氷酢酸で酸性化し九次にこの酸混合物を、ジクロロメタン（ ３Ｘ７５ｄ）で抽出し、合わせた酸抽出物をＮ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥させ 、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体を得た。ジエチルエーテ ルで研和して、純粋な標題生成物を得た（２．０３ｇ、５７％）、融点２１７− ２１９°Ｃ，莫測値：Ｃ，６８，４８；Ｈ，４，８９；　Ｎ、１１．４１．　Ｃ ｔ＋Ｈ１’ｒＮｓＯｔ　０．５　ＨｚＯノ必要（１ｉ：　Ｃ，６８，６５；Ｈ， ４，７３；Ｎ、１１．２１％。

実−族一例一上Ｊ二上旦− 実施例２−５の適当な安息香酸エステルから同様にして下記の化合物を製造し炎 、ＪＬＪＬ−１土 ２−（４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）ベンジルオ キシ〕安息香酸（３５９ｇ、１ミリモル）を、ジクロロメタン（１５ｄ）中でカ くハん１２．３滴のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。塩化オキサリル（ ２５４Ｋ、２ミリモル）を１分かけて滴加した。こうして得られる溶液を、室温 で３０分間かくはんした後、１発乾燥させた。残留物を乾燥ジクロロメタン（５ ｍ）に再溶解させて、水冷したエタノール（９−）中のジメチルアミン（ＩＨ！ 、）の溶液に５分かけて漬加した。この混合物を、０℃で３０分間かくはんして から、溶媒を蒸発乾燥させた。残ｇ物を酢酸エチル（１００ａｆ）中でかくはん し、７＠液を水（２Ｘ５０ＩＩＩ）で洗浄し、Ｎ　ａ　Ｚ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥さ せ、濾過し、連発乾燥させた。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノール（９ ６：４）の混合物で溶出するソリ力士のクロマトグラフィーによ−フてさらに精 製して、生成物を含有する分画を合わせて蒸発乾燥させた。粗生成物をジエチル エーテルから結晶させた（２５　ＢＩｌｌｇ、６７％）、融点１４８−１５０’ Ｃ，実測値：Ｃ，７１，１２ｉＨ。

５゜７８　；Ｎ、１４．２９．Ｃｌ２Ｈ２ｔＮ、０２の必要値：Ｃ，７１，５０ ；Ｈ，５゜７０；Ｎ、１４．５１％。

叉−施一±−土ｌ二呈上 上記の１順に従って、相当する安息香酸から下記の化合物を製造した。

実施例１の手順を用いて、２−メチル−２−Ｃ４−（２−メチルイミダゾ５−〇 〕ピリドー１−イル）フェニル〕ブロノマンー１−オールカ１ら出発して適当な フェノールと反応させ、次に適宜実施例９および１４の手順に従って相当する酸 またはアミドに変換することによって、下記の化合物を製造した。

１−施一叶ぢｌ− １Ａ＝−擾二二工〕−（ユ成ζイ ２−クロロフェノール（０，８７ミリモル、１１２■）、１−Ｃ４−（２−ヒド ロキシエチル−フェニル）〕−〕２−メチルイミダゾ４．　５−ｃ）ピリジン（ ０゜８７ミリモル、２２０■）およびトリフェニルホスフィン（０，８７ミリモ ル、２２８ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ）に溶解させた。アゾジカ ルボン酸ジエチル（０，８７ミリモル、１５１ａ）を滴加して、溶液を２４時間 かくはんした後、蒸発乾燥させた。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノール （９７：３）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製して 、生成物を含有する分画を蒸発乾燥させると油（０，２３ｇ、７３％）が得られ 、このものは放置すると結晶化した。！！点１．１１−１１３°Ｃ０実測値：（ ：、６８−７８　、Ｈ１４，９６；Ｎ、１１．４７．ＣＸＩＨ，ＩＣＩＮ、ＯＯ ，２５Ｈ！Ｏの必要値：Ｃ，６Ｂ、４８；Ｈ，５，０６；Ｎ、１１．４１％。

２−　Ｃ４−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド−１−イル）フェニル クー２−メチル−オキシラン（１３３ｇ、０．５ミリモル）、２−クロロフェノ ール（１２９■、１ミリモル）および炭酸カリウム（１３８ｗｇ、１ミリモル） の混合物を、窒素下、Ｎ、　Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（５ｄ）中で、９０℃ で１０時間かくはんした。冷却した混合物をブライン（５０ａｆ）中に注いでか ら、ジクロロメタン（３Ｘ５０ｄ）で抽出した０合わせた有機抽出物をＮａ　ｚ 　Ｓ　Ｏａ上で乾燥させ、濾過して、葦発乾燥させた。残留物をさらに、ジクロ ロメタン／メタノール（９７：３）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフ ィーによって精製した。生成物を含有する分画を葎発乾燥させ、粗生成物をジエ チルエーテルから結晶させた（１１９ａｆ、６１％）、融点、２２５−２２７° Ｃ０寓測値：Ｃ，６６，９５；Ｈ，５，２４；Ｎ、１０．３６．　Ｃ，Ｈ，。ｃ 　＋　Ｎ、Ｏｘの必要値：Ｃ，６７，０９；Ｈ，５，０８；Ｎ、１０．６７％。

３：２−２６ 出発物質として適当なオキシランおよびフェノールを使用して、上記のようにし て下記の化合物を製造した。

夫−施一斑−ユニ ２−Ｃ４−２−メチ四ヨニＢわ乙」４５−Ｃピリド−１−イル　フェニルニ」− 」Ｌ二さｚｌ二９ＥＬ二２ｊ」ヨにへＺＰ−）ルエンスルホン酸水和物（０，２ ３ｇ、１．２ミリモル）を、沸とうしているジクロロメタン（６ｄ）中の４−（ ２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）ベンズ−アルデヒド（０ ，２３ｇ、１ミリモル）および１．２−ビス−ヒドロキシメチル−ベンゼン（０ ，１６ｇ、１．２ミリモル）の溶液に少量づつ添加した。この混合物を、４オン グ一ストローム分子ふるいを含む、ソックスレー円筒濾紙を通して２時間還流さ せてから、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水ｆ４液との間に分配させた 。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、 泡沫を得た。このものを、酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶させた（０． ３ｇ、８２％）、融点１４２−１４４°Ｃ０寛測値：Ｃ１７３，２９；　Ｈ，５ ，３８ｉ　Ｎ、１１．３２．　ＣｚｚＨ＋＋＋Ｎｘ０ｚの必要（ｉ：ｃ、７３． ９３　；Ｈ，５，３６；Ｎ、１１．７６％。

上記手順に従って、４−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド−１−イル ）−ベンズアルデヒドを適当なジオールまたはブタノールと反応させて、下記の 表中の実施例の化合物を製造した。

実−施一廻一土旦 純粋な１．　２−？ス（トリメチルシリルオキシ）−１−フェニルエタン（０， １７ｇ、０．６ミリモル）を、冷却しく一７８″Ｃ）かくはんしたジクロロメタ ン（ＩＩｌｌ）中のトリーフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０，１ ｍ）の７容液に加えた。５分後に、ジクロロメタン（１ｄ）中の４−（２−メチ ルイミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリド−１−イル）−アセトフェノン（０−１３ｇ、 ０．５ミリモル）のン容液を添加した。得られる溶液を２時間２０℃にあたため 、その後７２時間かくはんしてから、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶 液との間に分配させた。

有Ｉ！層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ア発させると、 黄色の油が得られた。溶ＷＩｉ削として１０％の酢酸エチル中のメタノールを用 １．ｓるシリカゲルクロマトグラフィーにより、無色の泡沫を得た（０．１ｇ、 ４８％）、生成物は、シス／トランス異性体の１：３混合物であった。融点、４ ０°Ｃ未満。実７胃畦イＭ：　Ｃ，７２，５６；　Ｈ，５，８５；　Ｎ、　１　 ０．５　３．　Ｃｔ　、Ｈｚ　、ＮｘＯ□　・　シロＨ２０の融点１４７−１４ ９℃、実測値：Ｃ，６６，８６；Ｈ，４，３２；Ｎ、１１．１５゜Ｃ□Ｈ＋６Ｃ Ｉ８Ｎ！０２の必要値：Ｃ，６６，７６；Ｈ，４，２７；Ｎ、１１．１２％実− 施−、１５＾ ｎニュλニー（±恐り−Ｌ外ジブ−４５−Ｃピリド−１−イルＹご７２辺ぴ（キ ーイ丁ジフェニルメタン１ ４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）ヘンシルアルコー ル（１ミリモル、２５３■）、およびベンズヒドロール（１ミリモル２１８４■ ）を、ジクロロメタン（５Ｍｉ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（０，５ｄ） を滴加し、混合物を１５分間かくはんした。この溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム中 に注ぎ、水性相をジクロロメタン（３ｘ４０ｄ）で抽出した。合わせた有機抽出 物をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥させ、濾過して、蒸発乾燥させた。残留物をさら に、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶出するノリ力ゲル上のカラム クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾燥させ、 エーテルに溶解させ、そしてエタノール性塩化水素で処理した。こうして得られ る固体を、酢酸エチル／メタノールから再結晶させた（６２■、１４％）、融点 ２３５−２−３７”Ｃ，実ン１」（イボｉ：　ｃ、　’１７３　；　Ｈ，５，５ ８；Ｎ、９．２５．　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ・ＨＣＩ・０．２５ＨｔＯの必要値： Ｃ，７２，６５；Ｈ，５，４９；Ｎ、９．４２％。

実−族一拠−］↓ ４−２−メチルイミダゾ三」工ｊニコつピリド−１−イル）＜７２ルオキシ；１ −１２ニク３ヱニジ）≦υリー（あと皆酪ｌ−４−（２−メチルイミダゾ［４， ５−ｃ）ピリド−１−イル）ヘンシルアルコール（１ミリモル、２５３■）をジ メチルホルムアミド（１０ｄ）に７容解させ、水素化ナトリウム（油中６０％、 １，１５ミリモル、４６■）を加えて、混合物を室温で１時間かくはんした。新 しく遺留した塩化クロロヘンシル（１，１ミリモル。

１７７ＩＥｇ）を加えて、混合物を室温で４時間かくはんした。反応をＩＮ塩酸 （１ｄ）を加えて停止させた後、５％炭酸ナトリウム溶液で塩基性に巳で、水性 相をジクロロメタン（３Ｘ５０ｍ）で抽出した。有機抽出物をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ 上で乾燥させ、濾過して遺発乾燥させた。残留物をジクロロメタン／メタノール （９７：３）で溶出するノリ力士のカラムクロマトグラフィーによって精製して 、生成物を含有する分画を芸発乾燥させた。油をジエチルエーテルに再溶解させ て、エーテル性の塩化水素で処理した。固体沈殿物を酢酸エチル／メタノールか ら再結晶させて、標題生成物を得た（６７■、１７％）、融点２１８〜２２０℃ 、実測値二Ｃ１６２，４４；Ｈ，４，７５；Ｎ、１０．３４．Ｃ，、Ｈ，、ＣＩ Ｎ、Ｏ・ＨＣｌ、０．２５Ｈ，０の必要値：Ｃ，６Ｚ３１：Ｈ，４，８６；Ｎ、 １０．３８％。

Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチ ルイミダゾ（４，５−ｃｌピリド−１−イル）ベンズアミド（０，５ミリモル、 ２００■）およびトリフェニル−ホスフィン（０，６ミリモル、１５７Ｉ１ｇ） を、室温でテトラヒドロフラン（５１ｄ）に溶解させた。アゾジカルボン酸ジエ チル（０゜６ミリモル、１０４■）を滴加し、混合物を１２時間かくはんしてか ら、エーテル（１５０ｍ）中に注いで、０．５Ｎ塩酸（２ｘ２５ａｆ）で抽出し た０合わせた水性抽出物を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にしてから、ジクロロ メタン（３×５０ａｆ）で再抽出し、Ｎａ、３０ｍ上で乾燥させ、濾過し、そし て蒸発乾燥させた。

残留物を一部、酢酸エチル／ジエチルアミン（９７：３）で溶出するカラムクロ マトグラフィーによって精製し、生成物を含有する分画を蒸発させて、残留物を さらに、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）中の分取薄層クロマトグラフ ィーによって精製して、標題生成物を得た（２５■、１３％）、融点１２７−１ ３０℃、実測値：　Ｃ，６７，６８；Ｈ，４，６７ｉＮ、１１７９．ＣｚｚＨ＋ ｔＣＩＮ４０の必要値：Ｃ，６７，９５；Ｈ，４，３８；Ｎ、１４．４１％。

ａ）３−（４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）フェニ ル〕プロパン酸メチル（３，５６ミリモル、１．０５ｇ）を、エタノール（２５ ＩＩｉ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍ）を加えた。この溶液を、 室温で１時間かくはんしてから水中に注ぎ、氷酢酸で酸性にした。この溶液をジ クロロメタン（３Ｘ５０ｊｆ）で抽出し、合わせた抽出物をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上 で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、３−　Ｃ４−（２−メチルイミダゾＣ４，５ −ｃ）ピリド−１−イル）−フェニル〕プロパン酸をｉ　た。

ｂ）［４−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド−１−イル）フェニル〕 プロパン酸（１ミリモル、２８１■）を、ジクロロメタン（ＩＭ）中でかくはん して、１滴のジメチルホルムアミドを加えた。塩化オキサリル（２ミリモル、２ ５４■）を漬加して、得ろれる溶液を室温で３０分間かくはんした後、蒸発乾燥 させた。残留物をジクロロメタン（１０ｄ）に再溶解させて、ジエチルアミン（ ３ミリモル、２１９■）を加え、溶液を室温で３０分間かくはんした。反応混合 物を水中に圧ぎ、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍ）で抽出した。合わせた抽出物を Ｎ　ａ　！３０４上で乾燥させ、濾過し、原発乾燥させて、残留物をジクロロメ タン／メタノール（９７：３）でン容出するソリ力士のカラムクロマトグラフィ ーによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾燥させ、油をジエチルエー テル／ヘキサンから結晶させて、標題化合物を得た（１９４■、５８％）、融点 、１２３−１２５℃、実測値：Ｃ，７１，１２；Ｈ，７，２２；Ｎ、１６．８４ 、Ｃア。ＨｏＮ、０の必要値二Ｃ，７１，４３；Ｈ，７，１４，Ｎ、１６．６７ ％。

ジエチルアミンの代りに適当なアミンを使用して、上記実施例５６（ｂ）に記載 したようにして下記の化合物を製造した。

ＣＨ□ ２−　Ｃ４−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｅ）ピリド−１−イル）フェニル 〕プロパン酸−エチル（製造例２）を、実施例５６（ａ）の手順に従って加水分 解し、実施例５６（ｂ）の手順に従って適当なアミンと反応させて、下記の化合 物を得た： −１ニエ、、４＝−て−２，−−−４−二２７ｔｖｆＯ−Ｃン；シｂ７−ｚｙノ ーｆｔ、つ−７，ｚ−モ沙’　−１，２、＝−Ｊ　＋ノと工３、ターゾニ−，， Ｑ　４．、−　、５二舌ニーぎ二し！＝イａ）無水ジクロロメタン（２０ｍ）中 の４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕−ピリド−１−イル）ヘンズ′アル デヒド（７５０１ｍｇ、３．１６ミリモルＬ２．４−ジフルオロベンジルアミン （５００■、３．５ミリモル）およびシリカゲル（２３（Ｊ−／４００メノンｉ ）（Ｉｇ）の懸濁液を、周囲温度で１６時間かくはんした。

この懸濁液を濾過しで、濾液を）発乾燥させ、残留するガム状物を無水ジエチル エーテルで研和して、シッフ塩基を白色固体として得た（７００■、６１％）。

ｂ）水素化ホウ素ナトリウム（５７■、１，５ミリモル）を、Ｏ′Ｃでかくはん した集水メタノール（１０ｄ）中の上記生成物（５００ｗｇ、１．４ミリモル） のｆ４液に加えた。かくはんした溶液を、１時間かけて２０°Ｃまであたため、 次ニア８液を濃縮し、残留物を２Ｍ塩酸でｐＨ１まで酸性化し、水（２０ｄ）を 加え、重炭酸ナトリウムを加えてｐ　Ｈ８とした。この溶液を酢酸エチル（５０ ｘＧで抽出した。

酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ｉｌｌ縮して 乾燥させた。残留するガム状物を無水ジエチルエーテルで研和して、標題化合物 を白色固体として得た（０、Ｉｇ、２０％）、融点１０８−１１０℃、実測値： ｃ。

６９．０６．＋（，５，００；Ｎ、１５．４８．　Ｃ□Ｈ＋５ＦｚＮ、の必要値 ：Ｃ，６９，２２；Ｈ，４，９８，Ｎ、１５．３７％。

段階（ａ）で適当なアミンを使用して、上記の手順に従って下記の生成物を得た 。

ＣＨ。

夫−厳」にＬ店 ＰＨが７になるまで、氷酢酸を、かくはんした集水メタノール（１５ｄ）中の１ ．２，３．４−テトラヒドロイソキノ丁Ｊ二／　（３，５０ｇ、２６．３ミリモ ル）の溶液に加えた０次に、１（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ〕ピリド−１ −イル）−ベンズアルデヒド（１，５６ｇ、　６．６ミリモル）を加えて、全反 応体を周囲温度で２０分間かくはんした後、水素化シアノホウ素ナトリウム（０ ，６３ｇ、１０ミリモル）を加えた。全反応体を周囲温度で２０分間かくはんし てから、水（５０〆）を加えた。２Ｍ塩酸を加えてｐ　Ｈ２としてから、重炭酸 大トリウムを加えてｐＨ８として、次に水溶液をジクロロメタン（１００ｍ）で 抽出した。有機抽出物を水（５０ｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、真空４縮した。

残留するガム状物を、５％酢酸エチル中のジエチルアミンで溶出するンリカ（２ ３０−４００メツシユ）上のクロマトグラフにかけた。適当な分画を合わせて濃 縮し２、残留ガム状物をジエチルエーテルで研和して、標題化合物を白色固体と １７で得た（４５０［，２０％）、融点１１０−１１２℃、実測値：Ｃ，７７， ７３；Ｈ，６−２１；Ｎ、１５，７６、Ｃ＋ｘＨｔｔＮ−の必要値：　Ｃ，７７ ，９４；　Ｈ，６゜２６；Ｎ、１５．８１％。

支」１」Ｌユ上二Ｌ１ テトラヒドロイソキノリンの代りに適当なアミンを使用して、上記の手順により 下記の化合物を製遷した。

（１）δ（ＣＤＣＩ　、）　：２．５８（３）１．　ｓ）、　３．０１（Ｈ，ｄ ｄ、　Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、　３−１０（ＬＨ，ｄｄＪ＝１１．６Ｈｚ）、３． ６０（ＩＨ，ｔ＋　Ｊ＝６）１ｚ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．７８および３ ．９８（各々ＩＨ１ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．０８（１８，ｄ　Ｊ＝４．５Ｈ ｚ）、７．２−７．４（８８，ｓ）、７．４７（２８，ｄ　Ｊ＝８Ｈｚ）。

８．４１（１８，ｄ　Ｊ＝４．５Ｈｚ）および９．０８（ＩＨ，ｓ）　。

窒素下でかくはんした無水テトラヒドロフラン（１０ｍ）中の４−（２−メチル イミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド−１−イル）ベンジルアルコ−１しく４３１＋ｇ 。

１．８ミリモル）の懸ｌ４ｉｉａ、に順番に、フタルイミド（２６４ｇ、１．８ ミリモル）、ｌリフェニルホスフィン（４７１■、１．８ミリモル）およびアブ ジカルボン酸ジエチル（６，２８３に１１．８ミリモル）を加えた。この溶液を 周囲温度で１６時間かくはんした後、葵発乾燥させ、残留ガム状物を、１０％− ２０％酢酸エチル中のメタノールで溶出するシリカ（２３０−４００メツシユ） 上のクロマトグラフにかけた。適当な分画を合わせて濃縮し、残留ガム状物を酢 酸エチルで研和すると、標題化合物が白色固体として得られた（２００＊、３０ ％）、融点２２２−２２４℃、実測値：　ｃ、７１．４４　；Ｈ，４，４２；Ｎ 、１５．２２．　Ｃｚ□Ｈ，、Ｎ、０２の必要値：Ｃ，？１．７３；Ｈ，４，３ ８；Ｎ、１５．２１％夫−施−億−１１ １二」ｌ：」Ｎニュ２−アミノフェニル　アミノメチル　フ１＝少り二ｌ二ノー 土土土よｌズ（↓−ｊニエエニざユ乏２ 塩化第−スズニ水和物（２８０■、１．２５ミリモル）を、かくはんした２Ｍ塩 、酸（０，５ｄ）、エタノール（１−）および水（ｌｉｄ）中の２−メチル−１ −（４ゾＣ４，５−ｃ）−ピリジン（実施例７３から）（９０■、０．２５ミリ モル）の溶液に加えた。この溶液を、６時間還流温度でかくはんしてから、周囲 温度まで冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた 。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、′ａ縮乾燥させた 。残留ガム状物を、２％〜１０％酢酸エチル中のジエチルアミンで溶出するノリ 力（２３０−４００メノンユ）上のクロマトグラフにかけた。適当な分画を合わ せて濃縮じ、残留ガム状物をジエチルエーテルで研和して、標題化合物をオフ− ホワイトの固体として得た（２２■、２７％）、融点１９０−１９５”ｃ、実測 値：Ｃ，７１，９９；Ｈ，５，８８；Ｎ、２０．２８．　Ｃ，。Ｈ，９ＮＳ　、 ０．１２５ＣＨ，ＣＯ，Ｃ，Ｈｌのｌ・要値：Ｃ，７２，３３；Ｈ，５，９２； Ｎ、２０．５７％。

！−施−曇一１旦 １〜ｒ４−二Ｚヌ７ミ　゛ゾール−１−イルメチル　フェニル　−２−メ九火± −夫ダヅ　４５−ｃ　−ピリジン ギ酸（０，５ｍ）中の１−　＋４−　［Ｎ−（２−アミノフェニル）アミノメチ ル：。

フェニル）−２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ〕ピリジン（３００［、０，９１ ミリモル）およびオルトギ酸−トリエチル（５ｙｄ、３０ミリモル）の溶液を遼 ｄｔ温度で１時間かくばんしてから、周囲温度まで冷却し、水（５０ｄ）で希釈 し、。

周囲温度で１６時間かくはんしたいこの溶液を濃縮して、残留物を酢酸エチルと 飽和重炭酸すＩ・リウム水溶液（ｐＨ８）との間に分配させた。有機抽出物を分 離して、水で洗浄し、ｇ酸フグ不シウム上で乾燥させ、濃縮乾燥させた。残留ガ ゐ状物を、２０％酢酸エチル中のメタノールで溶出するシリカ（２３０−４００ メ７シユ）上のクロマトグラフにかけた。適当な分画を合わせて、高真空下で濃 縮して、Ｗ！題化合物を泡沫として得た（１５０ｍｇ、４９％）、実測値：Ｃ， ７３，５７；Ｈ，５，０６；Ｎ、２０．１６．Ｃ□Ｈ１？ＮＳ　、　ＡＨア○の 必要値：Ｃ２７３，３４；Ｈ，５，１３；Ｎ、２０．３６％。

実−施一倒」１］− ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１，１９ｍ、１．９ミリモル）を 、窒素下、−３０℃でかくはんした無水テトラヒドロフラン中の１−　（４−（ ２−クロロベンジルアミノメチル）−フェニル〕−２−メチルイミダゾ［４，５ −ｃ）ピリジン（０，６１ｇ、１゜７ミリモル）の溶液に清加した。−３０℃で ２０分間かくはんした後、クロロギ酸エチル（０，２６ｍ、　２−７ミリモル） を加えて、かくはんした反応混合物を、１６時間かけて周囲温度まであたためた 。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、か（はんした反応混合物に加えて、生成物を 酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 させ、４縮して、油を得た（７００■）、５％酢酸エチル中のメタノールで溶出 するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を固体として得た（９０ ■、１１％）、融点１１Ｂ−１２２℃、実ｆ！ｇ値：Ｃ，６５，３２；Ｈ，５， ３０、Ｎ、１２．５１．　Ｃ，。

Ｈ，、ＣＩ　Ｎ、０２・％Ｈ，Ｏの必要値：Ｃ，６４，９３；Ｈ，５，４５；Ｎ 、１２．６２％。

１−施−±−ユ且 １−ｒ４−　Ｎ−ヘンシル−Ｎ−エトキンカルボニルアミノ　フエニ／Ｌ＝、、 ｉ−２二メチル−イミダゾ−４ユ５−ｃ’ピリジノこの化合物を、相当するＮ− ヘンシルアミノメチル誘導体から出発して、先の実施例に記載したようにして製 造し、標題Ｎ−ベンジル化合物を固体として得た（３７％）、融点１２９−１３ ２°Ｃ９実測値：（、７１，７０；Ｈ，６，０７；Ｎ。

１３．８５．Ｃｚ−ＨｚａＮ４０ｘ（ｖ必要Ｗ：Ｃ，７１，９８；Ｈ，６，０４ ；Ｎ、１３．９９％ １−施工斑−ユニ Ｎ−２−クロロフェニルアセチル）−４−（２−メチルイミダゾ１４．−唐ピリ ド−１−イル　−ベンノルア５ｙ ａ）ラネー−’−７ケル（０，２５ｇ）を、無水酢酸（１５ａｆ）中の４−（２ −メチル−イミダゾＣＣ３−ｃ）ピリド−１−イル）ベンゾニトリル（２，３４ ｇ、０．０１ミリモル）のｆ４ｆ！Ｌに加えて、反応混合物を、５０°Ｃ１５０ ｐ、ｓ、ｉ、　（３，４５バール）で１特開水素化した。この反応混合物を濾過 し、濾液を水（５−）および４塩酸（５ｊｆ）で希釈して、溶液を１００℃で１ ６時間かくはんした。周囲温度まで冷却したら２Ｍ水酸化ナトリウムを加えてｐ Ｈ９として、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥させ、残圧下で４ｍした。酢酸エチル：メタノール：ジエチ ルアミン（９０：５：５）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、４ −（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ’Ｊ−ピリド−Ｉ−イル）ベンジルアミン を得た（０．６ｇ、２５％）。

ｂ）塩化オキサリル（０，７ｍ、８ミリモル）を窒素下でかくはんした無水ジク ロロメタン（６ｄ）中の２−クロロフェニル酢酸（３４０■、２ミリモル）の溶 液に加えた。無水ツメチル示ルムアミド（２清）を加えて、溶液を周囲温度で２ 時間かくはんした。この溶液を高真空下で′ａ縮した後、ジクロロメタン（１０ ｄ）に再溶解させ、そして５分間かけて無水ジクロロメタン（１０ｄ）中の４− （２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃｌピリド−１−イル）ベンジルアミン（０， ６ｇ。

２．５ミリモル）の溶液を加えた。溶液を周囲温度で１６時間かくはんした後、 飽和炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ９）で洗浄し、１ｉｉＬ酸マグスノウム上で乾 燥させ、真空下で１ｆｉＬな、１０％酢酸エチル中のメタノールで溶出するノリ 力士のクロマトグラフィーにより、ＩＩ題化合物を泡沫として得た（３５０■、 ４５％）。実測値：Ｃ，６６，０８；Ｈ１４，９５ｉＮ、１３．７５．Ｃｚｚｌ ’Ｌ＊ＣｌＮａ０．　ＡＨｚＯの必要値：Ｃ，６６，０８，Ｈ，５，０４；Ｎ、 １４．０１％丈−施一コー」」− Ｎニョ３′　４′−ジクロロベンゾイル　アミノ−４１ｉ−仁九２と信グゾー４ ５−ｃ　ピリド−１−イルアセトフェノンａ）土ユニエ斐二ＬＬ乞イミ　′ゾピ １　ビー１−イル　−２−オキシミノベ２　’／’　４土酢韮孟士匹 水（４０ｍ）中の亜硝酸ナトリウム（３，３ｇ、４７ミリモル）の溶液を、５° Ｃで、氷酢酸（４５ｉｄ）中の４’−（２−メチルイミダゾｉ：４．　５−Ｃ） ピリド−１−イル）−ヘンジイル酢酸エチル（１２，６ｇ、３９ミリモル）の溶 液に滴加した。１．５時間後に、混合物をジクロロメタンとブラインとの間に分 配させた。有機層を再びブラインで洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウム水ｆ４液 で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯｍ　Ｌ　＝発させて油を得た。この油は、エーテ ルを添加すると迅速に結晶化した（９．６１ｇ、７０％）（シン／アンチ異性体 の２：１混合＠５）。

融点１６８−１７０℃。

ｂ）２−アセタミド−４′−２−メチルイミノ〉二Ｊユ」し−シビリドーし一イ ルベンゾイル　エチル 酢酸（３３ｄ）および無水酢酸（９ｄ）中の上記ａ）からの生成物（６ｇ、１７ ミリモル）の溶液を、炭素（１ｇ）上の５％パラジウム上で、３０℃、５０ｐ。

ｓ、ｉ、　（３，４５バール）で２時間水素化した。混合物をフィルターパッド （ｆｉｌｔｅｒｐａｄ）を通して濾通して、ケークをメタノールで洗浄して、濾 液を１発させた。残留物を、メタノール次に１０％の酢酸エチル中のメタノール で溶出するクロマトグラフにかけて、無色の泡沫を得た（６．１ｇ、９４％）、 融点７１−７３°Ｃ０２Ｍ＠酸（３０ａｆ）中の上記ｂ）からの生成物（１，２ ｇ、３．２ミリモル）の溶液を、還流温度に３時間加熱した。溶液を痕発乾燥さ せて、アミン塩酸塩を無色泡沫（１，３５ｇ）として得た、このものを真空で貯 蔵した。

ｄ）Ｎ−３’　４′　−ン了−巳」Ｌさｊ企ゾレ（匹つ一７ヨミノ〜４−」３こ ：二仁チｌレイミータ二′Ｌ１コＬ−ｊトニコＬＬ」らす」ニニニし二二（凸ぐ 一土＝ヒフｓ）７Ｎ−−メチルモルホリンＣ１，６ｄ、、１６ミリモル）を、か くはんしたジクロロメタン（２５ａｆ）中の上記Ｃ）からの生成物（０，７ｇ、 １．８ミリモル）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（０，３４ｇ、λ４ミ リモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩（０，８９ｇ、４．７ミリモル）および３．４−ジクロロ−安息香酸（０， ４２ｇ、１２ミリモル）の懸濁液に加えた。２６時間後に混合物を蒸発させ、水 と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を乾燥させ（Ｍｇ３０４　）　、７７ 発させて、橙色のガム状物を得た（０．６９ｇ）。

１５％の酢酸エチル中のメタノールで溶出するクロマトグラフィーによって、泡 沫を得たが、このものはジエチルエーテルで研和すると凝固した（０．３ｇ、３ ８％）、融点１０８−１１８°Ｃ０実測値：ｃ、５８．７８；Ｈ，３，７６；Ｎ 、１２．２０％、ＣｚｚｋＣＩｚＮａＯｚ　、！４Ｈ２０（７）必Ｗ（ｉ：　Ｃ ，５８，９３；　Ｈ，３，８３；Ｎ、１λ５０％ 支」１１一旦に−■一 段階ｄ）において適当な酸を使用して、先の実施例に記載したように下記の化合 物を製造した： （１）δ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）２．５６（３Ｈ，ｓ）、５．１６（２Ｈ，ｄ　Ｊ ＝５）ＩＺ）、７．２８（１）１．　ｄ　Ｊ−５，５Ｈ２）、　７．３８（ＩＬ 　ｔ　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．８０（３Ｈ，ｍ）、　７．９１（ＩＩ（、ｄ　Ｊ＝ ７Ｈ２）、　８．３Ｈ３Ｈ，ｓ）、８．５５およびＥｌ、９４　（各々ＩＨ，ｓ ）、１０．４３（１８，ｔ　Ｊ＝５Ｈｚ）、および１３．０８（ＬＨ，ｓ）。

（２）　（ＣＤＣ！ｓ）　０．０５（９Ｂ、　ｓ）、２．５６（２Ｈ，ｓ）、２ ．６４（３）１．　ｓ）、５．０４（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈ２）、６．９０（ｂｒ　１８．　ｔ）、７．１５（３Ｈ，ｓ）、７．３ ８（０１，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５４（ＩＩｌ、　ｄ。

Ｊ＝７Ｈ２）、７．６０（２Ｈ，ｄ　Ｊ＝９ｔｌｚ）、８．３２（２Ｌ　ｄ　Ｊ ＝９Ｈｚ）、８．４５（１Ｂ、　ｄ　Ｊ＝５Ｈｚ）および９．１２　（ＩＨ，ｓ ）。

大−施」、−１↓ Ｎ二」２−メチｌ【グ科夕ｂ（ｋとて一辷ｌ二Ａ−１舌にｊチ巷／−辷幻乃−１ ４，−５ニーむ一ピリドー１−イル　−アセトフエノン ナトリウムメトキンド（２Ｂ　４ｗ、５．２６ミリモル）を、窒素下でかくはん した無水ジメチルホルムアミド（Ｉｏｎ）中のＮ−（２−トリメチルンリルメチ ルベンゾイル＞−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル） アミノアセトフェノン（上記実施例８３から）（１，２ｇ、１６３ミリモル）の 溶液に加えた。この溶液を１００°Ｃで３０分間かくはんした後、４縮乾燥させ た。残留物を酢酸エチル（５０Ｍ１）に溶解させ、水（３Ｘ５０ｄ）で洗浄し、 ｇ酸マグネシウム上で乾燥さゼで、減圧下で′ｆＡ縮した。１５％の酢酸エチル 中のメタノールで溶出するシリカ（２３０−４００メツシユ）上のクロマトグラ フィーおよびジエチルエーテルでの研和により、標題化合物を吸湿性の白色固体 として得た（２００■、２０％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ　）　：２．５６（３Ｈ，ｓ）；　２．６４（３Ｈ，ｓ） ；　５．０４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ・５Ｈｚ）；　６．９０（１Ｂ、巾広）：　７． １７（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）；　７．２８（３８，ｍ）；　７．５８（ＩＨ ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）；　７．６０（２Ｍ、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２）；　８．３２ （２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）＋　８．４５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）：　X． １２ （ＩＨ，ｓ）。

↓ニーｌｘ　ｌ±火イ、ＭＬ／Ｌｆ　４ヨー擾ニ二Ｊザ−Ｌしニー上−イＪΩ− 二き二（３二＝もｌユ三火し≦ＺスＬミート 塩化オキサリル（５０８ｗｇ、４０ミリモル）を、窒素下、０°Ｃでかくはんし た乾燥ジクロロメタン（４ａｆ）中の４−（２−メチルイミダゾＣ４，５−Ｃ） ピリド−１−イル）安息香酸（２５３■、１．０ミリモル）の！！！濁液に漬加 した。添加が完了した後、この＠濁液を室温で１時間音波処理した０次に溶媒を 減圧下で徴発させて、オフ−ホワイトの固体を得て、これを乾燥ジクロロメタン （４ｄ）に再懸濁させて、乾燥ジクロロメタン（２ｄ）中の３−アミノ−キノリ ン（２８８■、ｚＯミリモル）およびトリエチルアミン（５０５■、５．０ミリ モル）の溶液を漬加した。こうして得られる混合物を、室温で１時間音波処理し た後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍ）で処理した。この混合物をジクロ ロメタン（３Ｘ３０ｍ）で抽出して、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ、ＳＯ２ ）、減圧で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノールで溶出するフラン シュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を合わせて４ 縮し、少量のエーテルで研和して、標題化合物を白色固体として得た、融点２５ ９−２６１’Ｃ０寞測値＋（：、７２．５６　；Ｈ，５，４５；Ｎ、１８．１３ ．　Ｃｚ、Ｈ＋ｔＮｓ。の必要値：Ｃ，７２，８０；Ｈ，４，５２；Ｎ、１８． ４６％３−アミノキノリンを相当するアミンで置き換えて同様の方法で下記の表 に示す化合物を製造した。

　Ｈ３ （１）δ　（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　ｙ　）　２．６４（３Ｈ，ｓ）、４．１ １（３Ｈ，ｓ）、７．２０（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．４８（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

７．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ、８）１２）、７．９５（１８，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８ ．３８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）、８．４６（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、８．７９（ＩＨ，ｓ）、９．１３（ＬＨ，ｓ）、９．４４（ ＩＨ，ｓ）。

夫−施−Ｎ−エ且 ４−２−メチルイミダゾ　４５−ｃ）ピリド−１−イル　ヘンゾイルヘンノ゛」 且り旦ユ去Ｚ 水素化ナトリウム（６０％油分散液、０．２ｇ、５ミリモル）を、かくはんした テトラヒドロフラン（５ｍ）およびジメチルホルムアミド（５ｔ１り中の１（２ −メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド−１−イル）−ベンズアミド（０，５ｇ 。

２ミリモル）の溶液に加えた。５０’Ｃに２０分間あたためた後、１．２−Ｌ− スープロモメチルベンゼン（０，５３ｇ、２ミリモル）を加えた。２５℃で２時 間後に、溶媒を菓発させ、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間 に分配させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ３）、蒸発させて、残留物を得て、 これを５％酢酸エチル中のジエチルアミンで溶出するフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製して白色固体を得た（０．０３８ｇ、７％）、融点２２６−２２ ９°Ｃ０実測値：Ｃ，７２，７９；Ｈ，５，１４；Ｎ、１５．１２．　Ｃ，、Ｈ ，、Ｎ、Ｏ，１２０ノ必要実＝１［９ Ｎ　Ｎ−ビス　２−クロロヘンシル−４−２二ノコシタ（辷泊ｌ利１．Ｌ−Ｊ二 工丁ピリド−１−イル　−ベンズアミド 水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液）、（４４ｍｇ、１．１ミリモル）をか くはんした無水テトラヒドロフラン（１ｄ）および無水ジメチルホルムアミド（ １ｄ）中の４−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド−１−イル）ベンズ アミド（２５２ｇｇ、１ミリモル）の溶液に加えた。この溶液を、５０°Ｃでさ らに２０分間かくはんした後、無水テトラヒドロフラン（ｌＩＩｉ）中の塩化２ −クロロベンジル（１７７■、１．１ミリモル）の溶液を加えた０反応混合物を 、周囲温度で１６時間かくはんした後、水で希釈し、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ１と してから、重炭酸ナトリウムを加えてｐＨ８として、生成物を酢酸エチルで抽出 した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下 で４縮した。

残留するガム状物を、１５％の酢酸エチル中のメタノール溶出するシリカ上のク ロマトグラフにかけた。２つの続いて生ずる分画のうちの速く移動する成分（極 性がより小さい）と濃縮して、残留するガム状物を超音波浴中でエーテルで結晶 化させて、標題化合物を白色固体として得た（８ｇ、２％）、融点１７６−１８ ０゛Ｃ０実ン目呵イＩＩ：　Ｃ，６６，３６；　Ｈ，４，４２；　Ｎ、　１　１ ．１　０．’　ＣｚｅＨｚｚＣ１ｚＮａｏ　。

０．３３Ｈ，Ｏの必要値：Ｃ，６５，５９；Ｈ，４，４６；Ｎ、１０．９３％。

夫−施一斑−上隻隻 ２−４−２−メチルイミ　ゾ　４５−Ｃビ１ドー１−イル　ヘンジρ天土り宏り １董し±匹 ４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃｌ　ピリド−１−イル）ベンジルアルコ ール（７，７８ミリモル、１．８６ｇ）、チオサリチル酸メチル（８，５６ミリ モル。

１．４４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１８，５６ミリモル、２．２４ｇ ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍ）に溶解させた。アゾジカルボン酸ジエ チル（９，３４ミリモル、１．９５ｇ）を滴加して、混合物を室温で２時間かく はんしてから、蒸発乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７ ：３）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。油状 生成物をジクロロメタンに溶解させて、無水ＭＣＩで処理した。放置すると、塩 酸塩が結晶した（１．６６ｇ、５０％）、融点２４９−２５３°Ｃ０実ｌｊｌ値 ：Ｃ，６０，１２；Ｈ，４，６７；　Ｎ、　９．５７．　Ｃ，！Ｈ，，Ｎ、Ｏ□ Ｓ、　ＨＣｌ　：　０．７５　Ｈ２Ｏの必要値：Ｃ，６０，１４；Ｈ，４，９０ ；Ｎ、　９．５７％。

実−施一医一上■土 メチル　４−クロロ−２−４−２−メチルイミ　ゾ　４５−Ｃピリド−１−イル 　ベンジルチオ　ベンゾエート４−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド −１−イル）ベンジルアルコール（７，４ミリモル、１．７６ｇ）を４８％臭化 水素酸（２５ｄ）に溶かし１５分間還流加熱し次いで減圧下に蒸発乾固した。残 渣をメタノール（１０Ｃ１ｄ）に溶かしメチル４−クロロ−チオサリチレート（ １０ミリモル、２．０３ｇ）を加えた。

炭酸水素ナトリウム（２５ミリモル、２．１０ｇ）を少しずつ加え、混合物を一 晩攪拌した。得られた懸濁液を酢酸エチルへ注入し、ブラインで洗浄し、Ｎ　ａ 　ｚ　ＳＣ２上で乾燥し、濾過しそして蒸発乾固した。残渣をシリカクロマトグ ラフイにかけメタノール、ジクロロメタン（９７：３）で溶出すると純粋な生成 物が得られた。これをジクロロメタンに再溶解しエタノール性塩化水素で処理し た。ｉ８液を蒸発乾固し残渣を酢酸エチル／メタノールから再結晶すると塩酸塩 （３，６９ｇ。

９５％）が得られた。ｍ、ｐ、２３３〜２５５℃、実測値：　Ｃ，５６，８２； Ｈ。

４．３９　；　Ｎ、　８．８７．理論４ｆＬｃｃ、□Ｈ＋ｓＣ］、　Ｎ２ＣｈＳ 、ＨＣ１，０，２５Ｈ□０）：Ｃ，５６，８４；Ｈ，４，２０；Ｎ、９．０４％ 。

叉−施一斑一上立ｌ ｆ−クロロフェニルチオメチル ゾ　４　５−Ｃ　ピリジン 上記化合物は、出発物質として２−クロロ−ベンゼン千オールを用いて実施例１ ０１の手法にしたがって作られた。Ｍ．Ｐ、２７８〜２８０°Ｃ．実測値：Ｃ。

５８、７５　；Ｈ．　４．３　Ｌ　；Ｎ．　１０．３８。理論値（Ｃ．。Ｈ．、 ＣｔＮ．Ｓ・ＨＣＩ・０、２５Ｈ２０）　：　Ｃ．　５９．０４　；Ｈ，　４． ３　１　：Ｎ，１０．３３％。

実−施一億一土立主 ２−　４−　２−メチルイミニＡ工１ー足二二１ざＷ二」工づフリニΣ乙区火土 ｍ支二香敢 メチル２−　Ｃ４−　（２−メチルイミダゾＣ４．５−ｃ）ピリド−１−イル） ベンジルチオ〕ベンゾエート（λ５ミリモル、１ｇ）をエタノール（２０ｄ）に 溶かし２Ｎ水酸化ナトリウム（１５ａｆ）を添加した．混合物を一晩攪拌し次い で水へ注入しジクロロメタンで洗浄した．水層を酢酸で酸性化しジクロロメタン （３ｘ７５Ｍりで再抽出した．集めた抽出液をＮ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏ　４上で乾燥 し、濾過しそして蒸発乾固した．得られた白色固体をエーテルで洗浄した（０． ８　１　ｇ，　８　６％）。

Ｍ，Ｐ．２５１〜２５４°Ｃ．実測値：Ｃ．６５．９５ｉＨ，４．６８；Ｎ，１ ０．７１。

理論値（　Ｃ　ｚ　＋　Ｈ　＋　ｑ　Ｎ　ｓ　Ｏ　ｚ　Ｓ・０．５Ｈ．Ｏ）　： Ｃ，　６５．６３　；Ｈ．　４．６９　；Ｎ。

１０、９４％。

実二１Ｌ」１−Ｌ更生 ４−クロロ−２−　４−　２−メチルイミダゾ　４　５−Ｃ゛ピリド１−介とＹ ベンジルジチオ　８吉 上記実施例を実施例１０１の化合物を用いて続けると標題生成物が７８％収率で 得られた，Ｍ，Ｐ．２６４〜２６７°Ｃ．実７Ｍ値：Ｃ．　６１．３１　；Ｈ， 　３．９５；Ｎ．１０．１１．理論値（Ｃｚ＋Ｈ＋ｉＮ＊Ｃ１０工Ｓ）　：Ｃ． 　６１．５４；Ｈ．　３．９１　；Ｎ，１０．２６％。

実施例１０５ 上Ｌニノ」ｉ灰皿２　＝、−１４−二■−２−−と千ノヒ歪ｊ１メノニｋＡ１〜 工霞二旦ニーく一す、上ご一上二イル−）−ベンジルチ止乙に１ま上 ２−　（４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｅ）ピリド−１−イル）ベンジル チオ〕安息香酸（１ミリモル、３７５＊）をジクロロメタン（１０ａｆ）中で攪 拌し、ジメチルホルムアミド１滴を加えた。塩化オキザリル（２ミリモル、２５ ４略）を加え、混合物を窒素下に９０分間攪拌した。ｆ４媒を減圧下に除去し残 渣をジクロロメタン（１０ｍ）に溶かしメチルアミンの水***液（エタノール中 ３３％溶液１０ｄ）へ滴加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し次いで水へ注入 しジクロロメタン（３Ｘ５０ｍ）で抽出した。集めた抽出液をＮ　ａ　ｚＳ　Ｏ ａで乾燥し、濾過しそして蒸発乾固した。シリカカラムクロマトグラフィにかけ ジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出することにより精製した。生成 物含有フラクシヨンを講究乾固しエーテルとともに磨砕すると結晶化した（０． ２８ｇ、７３％）。

Ｍ、Ｐ、１７２〜１７４℃、実測値：Ｃ，６７，２６；Ｈ，５，２５；Ｎ、１３ ．９２゜理論イｉ口ｆ　（ＣｚｚＨエ。Ｎ、Ｏ３，０，２５Ｈ，Ｏ）　：Ｃ，６ ７，２６；Ｈ，５，２２；Ｎ。

１４．２７％。

適当な酸を用いジメチルアミンと反応させながら前記実施例に記載のように以下 の化合物を調製した。

メチル　２−　Ｃ４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ）ピリド−１−イル） ５　ベンジルチオ〕ペンヅエート（１ミリモル、３８９■）をジクロロメタン（ １５Ｍｉ）に溶かし、水浴中で冷やし、ｍ−クロロ過安息香酸（８５％、１ミリ モル。

２０３Ｍｇ）を加え、溶液を２時間攪拌し、次いで粉炭酸水素す）ＩＪウム湾液 へ注入し、ジクロロメタン（３Ｘ５０Ｉｌｌ）で抽出した。集めた有機抽出液を Ｎ　ａ　ｚ　ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、残渣をシリカカラムクロマ トグラフィにかけジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出することによ り精製した。生成物含有フラクションをＴ全乾固し、残渣をジクロロメタンから 再結晶化した（０．３３ｇ、８１％）、Ｍ、Ｐ、１４６〜１４８’ｃ、実測値： Ｃ，６４，７９；Ｈ，４，７４；Ｎ、１０．２４．理論値（Ｃ！！）（、、Ｎ、 ０ｆｆＳ）　：　Ｃ，６５，１９；Ｈ，４，６９；Ｎ、１０．３７％。

夫−崖一涯−１０９−１１２ 前記実施例に記載されたように実施例１０２〜１０７の適当なチオ化合物をメタ ークロロ遇安息香酸で酸化すると以下のスルホキシドが得られた：実−施一撚一 土土ユ Ｎ−メチル−２−′４−２−メチルイミ　゛シーｒ４５−Ｃピリド−１−イルヘ ンシルチオ　ヘンズアミド−５Ｓ−ジオキシド′Ｎ−メチル−２−Ｃ４−（２− メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド−１−イル）ベンジルチオ〕ベンズアミド ー３−オキシド（０，２５ミリモル、１０１■）を、ジクロロメタン（１０ｍ） に溶かし水浴中で冷却した。ａ塩酸（５滴）を加え続いてｍ−クロロ過安息香酸 （８５％。０．２５ミリモル、５１■）を加え、混合物をＯ′Ｃで２時間次いで 室温で２時間攪拌した。混合物を５％炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロ ロメタン（３ｘ５０ａｆ）で抽出した。集めた抽出物をＮ　ａ　２Ｓ　０４で乾 燥し、濾過し、蒸発乾固し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィにかけジクロ ロメタン／メタノール（９６：４）で溶出することにより精製した。生成吻含存 フラクノゴンを蒐発すると油状物が得られこれをエーテルとともに磨砕すると結 晶化した（１４■、１３％）、Ｍ、Ｐ、２４１〜２４３°Ｃ０実測値：Ｃ，６１ ，９１；Ｈ，４，７５；Ｎ、１２．７９．理論値（Ｃｚ□Ｈ２゜Ｎ、Ｏ，Ｓ。

０．３３Ｈ２Ｏ）：Ｃ，６１，９７；Ｈ，４，８５；Ｎ、１３．１４％。

叉−施一鍔一上↓↓ ＮＮ−ジメチル−４−クロロ−２−４−２−メチルイミ　ゾ　４５−Ｃ且ユヱニ 上二盃止乏ｌ乏土±主Ｙ丘ヱス１１上二ｊ−５二２オまＺ±相当する４−クロロ −誘導体で出発し上記手法を続けると標題化合物が得られた。Ｍ、Ｐ、１９３〜 １９４℃；実測値：　Ｃ，５７，８１；　Ｈ，４，４８、Ｎ、１１゜５０、　理 １；歯Ｍ　（ＣｔｘＨｚ＋ＣＩ　Ｎ−０ｘＳ、０．５　ＨｚＯ）　二　Ｃ，５１ ，８０；　Ｈ，４，６１−ｒ　２−ジメチルアミノカルボニル　フェニルスルフ ィニルニュニュ１ニ２−メチルイミダゾ　４５−ｃ　ピリド−１−イル　フェら ±とＬ久／二ＲＮ、Ｎ〜ヅメチル−２−Ｃ４−（２−メチルイミダゾＥ４．５− ｃ）ピリド−１−イル）ベンジルチオ〕ベンズアミドー３−オキシド（０，３ミ リモル、１２５１ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１１０ｍ）に溶かし、無水塩化水 素を添加した０ｍ−クロロ過安息香酸（８５％、０．３ミリモル、６１１１ｇ） を加え、混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで５％炭酸ナトリウム溶液へ注入 し、ジクロロメタン（３Ｘ５０＋ｄ）で抽出した。集めた有機抽出液をＮ　ａ　 ｔ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥し、濾過しそして蒸発乾固した。残渣を高圧液体クロマト グラフィにより精製し、精製物をジエチルエーテル（１７ｇｇ、１３％）から結 晶化した。Ｍ、Ｐ、１７４〜１７６°Ｃ０実測値：Ｉ：、６０．９０　；Ｈ，４ ，７０；Ｎ、１２．１４．理論値（Ｃｚ　ｘ　Ｈｚ　ｔ　Ｎ　ａ　Ｏ＊　Ｓ・Ｈ ｚＯ）：　Ｃ，６１，０６；Ｈ，５，３０；Ｎ、１１３９％叉−施一側ニュ」− 員− （ａ）ダブリ恥　レーレスト（Ｗ、　Ｌｅｂｒｅｓｔ）、テトラヘドロン１９７ ３．２９゜６３５の方法にしたがって、四塩化チタン（４，４０ｄ、４０ミリモ ル）を５〜１ｏ’ｃｒ窒素化に乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍ）へ加えた。ジ メチルマｌ：１不−ｈ　（２，６４ｇ、２０ミリモル）をシリンジにより加え、 続いて乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍ）中に４−（２−メチルイミダゾ（４， ｂ−ｃ〕ピリド−１−イル）ベンズアルデヒド（４，７４ｇ、２０ミリモル）が 溶解している液を加えた。

最後に乾燥ピリジン（４，８５ａｆ！、６０ミリモル）を漬加し、得られた懸濁 液を室温にで２４時間撹拌した。メタ、？−ル（３０ｄ）を加え、得られた白色 懸濁液をジクロロメタン（１００ｄｌ）、氷および飽和重炭酸ナトリウム水溶液 （５００〆）の混液へ注入した。チタン塩を濾去し、ジクロロメタンで洗浄した 。濾液層を分離し、水層を・ジクロロメタン（２Ｘ１００ｍ）で抽出した。集め た有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌｉ＋ｌ縮すると黄色油状物が得られた。ジ エチルエーテル（５・Ｏｄ）を添加すると生成物が結晶化し、そ（７て濾去し、 乾燥するとジメチル４′（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド−１−イル ）ベンジリデンマロネートが白色固体（５，１ｇ、７３％）として得られた。一 部を温酢酸エチルから再結晶化した。Ｍ、Ｐ、］、５５５〜１．５６°Ｃ０実測 値：Ｃ６４，７９；Ｈ，４，９５；Ｎ、１１．８７．理論イＩ（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ 、０）：Ｃ，６４，９５；Ｈ，４，８８；Ｎ、１１．９６％。

（ｂ）乾燥ジメチルホルムアミＦ（５ｍ）中に４．５−ジクロロ−２−二トロト ルエン（２，４７２ｇ、１２．０ミリモル）が溶解している液を、乾燥ジメチル ホルムアミド（４０〆）中に水素化ナトリウム（６００ｇ＋ｇ、６０％油中分散 液、１５゜０ミリ玉ル）およびジメチル４′−（２−メチルイミダゾ［４，５− Ｃ〕ピ゛ノド−１−イル）ベンジリデンマロネート（ａから）が懸濁している液 へ２分間かけてシリンジにより添加し、その間温度を１５″Ｃ未満に保った。得 られた褐色’４？ｆｉを２０″Ｃで３時間撹拌し、氷酢酸（２ｍＮ）を加えた。

混合物を酢酸エチル（４００ａｆ）へ注入し、飽和重炭酸ナトリウム水？８液を 加えることにより７８液を塩基性にした。有機層を水（３Ｘ１００ｄ）、ブライ ン（１００ｍ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌそして減圧下にａ縮した。粗生 成物をクロマトグラフィにかけ酢酸エチル／メタノ−・ルの勾配液で溶出するこ とにより精製すると標題化合物が白色固体（１１１９ｇ、５６％）として得られ た。ｍ、ｐ、９４〜９６℃（メタ７１−ル）、実測値：Ｃ，５３，１８；Ｈ，４ ，３０；Ｎ、　９．５１．理論値（Ｃ，あＨ−ＣＩＥ　Ｎ、Ｏ，，１，５Ｈ！０ ）　：　Ｃ，５３，４３；Ｈ，４，３１；Ｎ、９．５Ｑ％。

［ＸＵＬ土Ｌ７ ２ムシ辷Ｊ二」し７まｌ二４−、５二ノー鉛９１王三四バー」ニーニー４−二（ 主ニー〕１シとイー≧グゾベｉ７〜．１：」−］」］卯万−トニ↓ニーイ、少− ７−と＝少〕−１テ、少ＹＰ−ネー二上２５％三塩化チタン水溶液の溶液（４ａ ｄ、６．５ミリモル）を、室温にて窒素下に、ガス抜きしたメタノール（１５ｍ ）中にジメチル２−（４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニル）−１−（４− （２−メチルイミダゾｌ：４．　５−ｃ）ピリド−１−イル）フェニＪし〕エチ Ｊレマロネート（５５７■、１．０ミリモル）がン容解している液へ漬加した。

溶液を１時間攪拌し、ジクロロメタン（５０ｍ）へ注入しそして重炭酸ナトリ１ リム飽和水溶液を加えることにより塩基性化した。沈でんした塩を濾去しジクロ ロメタン（１５０ｍ）で洗浄した。濾液を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌそして 減圧下に濃縮すると標題化合物が白色固体（４５２１１ｇ。

８６％）として得られた、ｍ、Ｐ、１８６−１８８℃（メタノール）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３　）　：２．５２（３８，ｓ）、２．５ ９（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝１２Ｆｌｚ）、３．１５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１２および ２［１ｚ）、３．５５（３Ｆ１．　ｓ）、３．７０（１１１，ｄｔ、　Ｊ＝１２ および２Ｈｚ）、３．９０３１’ｌ、ｓ）、３．９６（１８，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈ ２）、４．４４（２８，ｂｒ　ｓ）、６．２５（１日、Ｓ）。

６．７８（ＩＨ，ｓ）、７．０３（１８，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、７．２９（４８ ，ｓ）、８．３９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

９．０７（ＩＨ，ｓ）。

宜二］に桝−−１−１−４ １−■２−クロニー１と七匹ひ一二賃二盃上土之−幻にボ三火二」−上（−＋Ｌ ４−てスニを汗２−クロロベンズアルデヒド（１８ｇ、１９．９ミリモル）、エ チル　４′＝（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）ヘンジイ ルアセテート（６，４ｇ、１９．９ミリモル）およびピペリジン（１００μりの 混合物を、室温にて４８時間アセトニトリル（３０Ｉ１１）中で攪拌した。混合 物を蒸発乾固し、残渣をシリカクロマトグラフィにかけ酢酸エチル／メタノール （５：１）で溶出した。

生成物含有フラクシヨンを集め１発すると標題化合物（５，３ｇ、６０％）が得 られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］　ｙ　）　：　１．３５（３Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝８Ｈｚ）、２ ．５３（３Ｈ，ｓ）、４．２７（２１’ｌ。

ｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、７−９．１（１２Ｈ，＋ｍ）。

支」劃−例−−Ｌユに−上又則 出発物質と１．て適当な芳香族アルデヒドを用いて実施例１１８の方法により以 下の化合物が得られた４、 実−１−３二」貝 水素化ホウ素ナトリウム（０，０１２ｇ）を、２０℃にてエタノール（２ｍ）中 に３−（２−クロロフェニル）−２−エトキシカルボニル−１−Ｃ４−Ｃ２−メ チルイミダゾＣ４，５ｃ〕ピリド−１−イル）フェニルコブ１フブー２−エン− １−オン（０，１３ｇ、０．３ミリモル）が溶解している液へ一度に添加した。

１時間後、混合物を酢酸エチルとブラインの間に分配した。有機層を乾燥（Ｍｇ ＳＯ４）し蒸発するとガム状物が得られた。ソリ力クロマトグラフィにより精製 すると濃色ガム状物（０，１２ｇ、９１％）が得られた。実測値：Ｃ，６１，７ ９；Ｈ，５，４１；Ｎ、８．９３．理論値（Ｃ！ＳＨＸ、ＣＩＮ、Ｏ，，２Ｈ！ Ｏ）：Ｃ，６１，７９；Ｈ，５，８１；　Ｎ、　８．６５％。

トルエン（１５ｍ）中にエチル４’　−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピ リド−１−イル）−ベンゾイルアセテ−１−（Ｉｇ、３ミリモル）および２−ク ロロベンジルアルコール（１，４ｇ、ＩＱミリモル）が溶解している液を２０時 間還流加熱し、次いで冷却しそして著発した。残渣をクロマトグラフィにより精 製すると無色泡状物（１，２３ｇ、９５％）が得られた。

実測値：Ｃ，６４，１５；Ｈ，４，３８；Ｎ、　９．５５．理論値（ＣｚｓＨＩ ＊ＣｌＮ５Ｏｚ・（１５Ｈ，ｏ）　：　Ｃ，６４，４１；Ｈ，４，４７；Ｎ、　 ９．８０％。

ｂ）ピペリジン（０，０２ｍ）を、２２℃にてアセトニトリル（８ｄ）中にａ） からの生成物（０，７ｇ、１．ロアミリモル）および２−クロロベンズアルデヒ ド（０，２８ｇ、２ミリモル）が溶解している攪拌液へ添加した。混合物を６２ 時間放置し、次いで渾発しそしてクロマトグラフィにより精製すると標題化合物 が無色泡状物（０，３９ｇ、４３％）として得られた。　ｍ、ｐ、５９＝６　Ｌ 　℃、真実測値：Ｃ。５．５５；Ｈ，４，１０；Ｎ、７．４０．理論値ＣＣｘａ Ｈｚ□ＣＩｘＮ３０ｓ　・ｏ、５１（ｔｏ）：　Ｃ，６５，３５；Ｈ，４，０２ ；Ｎ、７．６２％。

！−族−勇−上λ主 ｌ二Ａ２−クロ町λＬＵり二」ニュニ鑓、ニノｌ恐Ａ」ノンゴ１−−ｆゴＪ、− 且ユ上ユ土ユイ丑去フ、丘Ａケユ」−オキソ−２−プロペン固体水酸化ナトリウ ム（０，０４ｇ、１ミリモル）を、２５°Ｃにてメタノール中に２〜クロロベン ズアルデヒド（０，１９４ｇ、１．４ミリモル）および４’−（２−メチルイミ ダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）アセトフェノン（０，３５ｇ。

１．４ミリモル）が溶解している攪拌溶液へ添加した。水（２〜３ｔ４）を添加 して溶解を促進した。２時間後、２Ｍ塩酸続いて重炭酸ナトリウム溶液を添加す ることによりｐＨを８に調節し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。存機層 をＭｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し蒸発するとガム状物となった＠ｔＪ４製用ク日用クロ マトグラフィ１０％メタロール・酢酸エチルで溶出すると固体が得られ、これを メタノールから再結晶すると標題化合物（０，０８ｇ、１６％）が得られた。ｍ 、ｐ、１５５〜　・１５７℃、実測値：Ｃ，７０，６７；Ｈ，４，２２；Ｎ、１ １．１２．理論値ＣＣｚｔＨ，，ＣＩＮ、Ｏ）　：　Ｃ，７０，６８；Ｈ，４， ３１；Ｎ、１１．２４％。

叉−施一曇〜上又互　・ ＥＪよびＺ−ｔ−−ｙヱ梧二又二二Ｃ４’二二１２二、＜−＋四＜；ｙｖ’ｒ↓ −１二且Ｙざユ上二」二幕フリニ孔独ミｙル互天Ｚナトリウムメトキンド（０， １１ｇ、２ミリモル）を、集水ジメチルホルムアミド（５ｍ）中に４’　−（２ −メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）ベンズアルデヒド（０，２ ４ｇ、１ミ′Ｊモル）およびベンンルトリフェニルホスホニウム　クロリド（０ ，４３ｇ、１．１ミリモル）が溶解している攪拌液へ添加した。

２３℃で１８時間後、溶媒を茅発し残渣を酢酸エチルと水の間に分配し７た。有 機抽出液を水で３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、蒸発するとガム状物が得ら れた。調製用クロマトグラフィにかけ５％メタノール−酢酸エチルで溶出すると 、非結晶の固体（０，１３ｇ、４４％）が得られた。（Ｅ／Ｚ異性体の比はほぼ ９：１であった） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　：２．５７（３Ｈ，ｓ）、６．６８および６．８ １　（名々ＩＨ，ｄ　Ｊ＝１４Ｈｚ＞、７．１３（ＩＬ　ｄ　Ｊ＝４．５ｈ）、 ７−２３（２１ｄ　Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３４（５Ｌ　ｂｒｓ）、７．４９（２Ｈ ，ｄ　ＪＪＨｚ）、８．４２（ＩＨ，ｄ　Ｊ＝４．５Ｈｚ）および９．０７（１ Ｂ、　ｓ）。

ナトリウ１、メトキシド（０，３３ｇ、６ミリモル）を、窒素下に乾燥ジメチル ホルムアミド（１０Ｈ１）中２−（トリメチルシリルメチル）ピリジン（０，５ ５ｇ。

３．３ミリモル）および４’−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃｌピリド−１ ＝イル−ベンズアルデヒド（０，７１ｇ、３ミリモル）が溶解している攪拌液へ 添加した。３０分後、はとんどの溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分 配した。を機層を水で数回洗い、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌそして１発すると 油状物が得られた。調製用クロマトグラフィにかけ２０％メタノール−酢酸エチ ルで溶出し、続いてエーテルとともに磨砕することにより精製すると、白色固体 が得られた（０．１％、１１％）、Ｍ、ｐ、１６０〜１６２℃、実測値：Ｃ，７ ２，２３；Ｈ，５，４６ｉ　Ｎ、１６．６９．理論値（Ｃｚ。Ｈ，５Ｎ−０・０ ．１２５　Ｈ，Ｏ）　Ｃ。

７２．２１　、Ｈ，５，５３；Ｎ、１８．８４％。

ナトリウムメトキシド（４，３２ｇ、８０ミリモル）を、ジメチルホルムアミド （２１０ＩＩＩｆり中に２〜クロロベンジルトリフエニルホスホニウムプロミド （２０゜２ｇ、４４ミリモル）および４’−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ ）ピリド−１−イル）ベンズアルデヒド（９，５ｇ、４０ミリモル）が懸濁して いる攪拌液へ添加した。混合物を３時間１００℃まで加熱し次いで著発し、そし て残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。存機層を乾燥（ＭｇＳＯ，）ｌ、９発 するとガム状物（２０ｇ）が得られ、これをシリカクロマトグラフィにかけ５％ 〜２５％メタノール−酢酸エチルの勾配液で溶出すると２つの生成物が得られた ：ａ）Ｅ−異性体、無色泡状物（０，５ｇ、４％）’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＳＯＣＤ ｈ　）　’２．４６（３Ｂ、　ｓ）＋　６．９１および７．０５　（各々１Ｍ。

ｄ　Ｊ＝１５Ｈｚ）、　７．１５（ＬＨ，ｄ　Ｊ＝５Ｈｚ）、　７．３３（２Ｈ ，ｄ　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．４９（４Ｈ，−）。

７．６６（ＩＨ，ｔ　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９０（１）１．　ｄ　Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、８．２８（ＬＨ，ｄ　Ｊ＝５Ｈｚ）および８．８９（ＬＨ，ｓ）。

ｂ）ｚ−異性体、トルエンから再結晶（７ｇ、５２％）、Ｍ、ｐ、２１３〜２１ ５℃。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤ、５ＯＣＤ３　）　：２．５１（３Ｂ、　ｓ）、７．２５（ ＩＨ，ｄ　Ｊ＝５Ｈｚ）、　７．５０（２Ｈ，−）、　７．６７（３Ｒ，ｓＬ　 ７．７５（ＩＨ，ｔ　Ｊ＝７．５）１ｚ）、　７．９１（３Ｈ，−）、　８．０ ７（ＬＨ，ｄＪ＝７．５Ｈｚ）、８．３０（ＩＪｌ、　ｄ　Ｊ＝５Ｈｚ）および ８．９２（］、ＩＨｓ）。

実−族一斑−１主工 １−４−２−メチルイミ　゛ゾ′４５−Ｃピリド−１−イル　入五三夾Ｙ二上二 ｔ　−Ｆ−’／二２２３３４４４−へブ　フルオロブ　ンヘプタフルオロプロピ ルヨージド（６０ミリモル、１７．７６ｇ）がエーテル（２００ａｆ）中に溶解 している液へフェニルマグネシウムプロミド（５５ミリモル、１８．３３ａｆ） （３Ｍエーテル中）を加え、その間内部温度を一６０℃未満に維持した０次いで 混合物を１５分間−７０°Ｃで攪拌し続いてテトラヒドロフラン（４０ａり中の エチル［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ〕ピリド−１−イル〕ペンヅエ ート（２５ミリモル、７．０５ｇ）を滴加し再び一６０″Ｃ未満に維持する。混 合物を５時間かけて非常にゆっくり０℃まで温め次いで塩化アンモニウム溶液で 急冷した。混合物を水へ注入後、生成物を酢酸エチル（２Ｘ３００ｍ）で抽出し 、集めた有機抽出液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥し、濾過し、痕発乾固した。

残渣をシリカカラムクロマトグラフィにかけジクロロメタン／メタノール（９５ ：５ンで溶出し次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。　（５，４１ｇ、 ５３％）、Ｍ、Ｐ、１３８〜１４１”Ｃ，実測値：Ｃ，４］、１０　；Ｈ，２， ７４、Ｎ。

１０．０１．理論［（Ｃ，ＴＨ，、Ｆ７ＮｆｆＯ０，５ＨｆＯ）：Ｃ，４９，２ ９；Ｈ，２，６８；Ｎ、ＩＯ，１４％。

夫−１２８ １−’４−２−メーｆ−ルイミ’ソｒ４　５−ｃ）ヒＩ　Ｆ　−−イル７、正」 ε−−２２３３４４４−ヘプタフルオロ−１−４−フルオロ１Ｌ二火Ｌブタノー ル １−　（４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル 〕−１−オキソ−２，２，３，３，４，４，４−へブタフルオロブタン（１ミリ モル、４０５■）をテトラヒドロフラン（１０ｍ）に溶かし、−４０°Ｃまで冷 却した。４−フルオロフェニルマグネシウムプロミド（５ミリモル、５ｄ、１Ｍ テトラヒドロフラン中）を滴加し、１時間かけて室温まで温め、次いでさらに室 温で２時間撹拌した０反応物を塩化アンモニウム溶液でで冷し水（１００ｄ）へ 注入し次いで酢酸エチル（３Ｘ５０ｄ）で抽出した。集めた有機抽出液をＭ　ｇ 　Ｓ　Ｏａで乾燥巳、濾過しそして７発乾固した。残渣をシリカクロマトグラフ ィにかけ酢酸エチル／ジエチルアミン（９８：２）で溶出することにより精製し 、生成物含有フラクションを１発乾固し、残渣をエーテルから再結晶した（１３ ４１ｍｇ、２７％）、Ｍ、ｐ、１９２〜１９４℃、実測値：Ｃ；５４．７７；Ｈ ，３，３１；Ｎ、　ＥＬ３７、理論値（ＣｚｉＨ，ＳＦ、Ｎ、○）　：　Ｃ，５ ５，０９；Ｈ，１９９；Ｎ、　８．３８％。

叉−施一廻−１λ旦 ４　４　２　）＋ル４ｑ　’７’　４　５　ｃ　ｈ’Ｊ）　１　４）Ｉｚ　’； ７．丘／ｌｚＬニテ上ｉ云立ヱ土主三ニエ叉ｙ二土二主二四グリニヤール試薬と してヘプタフルオロプロピルマグネシウムプロミドを用い前記方法と同様にして 上記のものを調製し、５％収率が得られた。Ｍ、Ｐ、２２１〜２２３℃、実測値 ：Ｃ，４１，７４；Ｈ，１，９１；Ｎ、　７．３０．理論値ＣＣｚ−Ｈ＋＋Ｆ＋ ｎＮ５Ｏ）　；　Ｃ，４１，４４ｉＨ，２，１１；Ｎ、　７．３０％。

犬−施一拠一土ｌ立 ４−１　４−　２−メチルイミ　ゾ　４５−Ｃピリド−１−イル　フェニ／Ｌ、 １ニュ、ユニ」ユλ工」　３３−ヘプタフルオロペン　ノー２−オー少グリニヤ ール試薬としてメチルマグネシウムブロミドを用いて前記方法と同様に上記のも のを調製すると生成物が５６％収率で得られた。Ｍ、ｐ、２３３〜２３５℃、実 測（＋！：Ｃ，５］、１５；Ｈ，３，３１；Ｎ、９．８２．理論値（Ｃ，Ｈ，、 Ｆ。

Ｎ、○）：Ｃ，５１，３１；Ｈ，３，３３；Ｎ、９．９８％。

実−族一拠−１１１ １二”％グＺ７匹オロプロビルー３−ヒドロキシ−３−ｒ４−２−メチルイミダ ノニ１４　へ］］トｆジ丑ユニイッ？〕−７−千−モラヤ〕フーワ」シ１−ン＝ ７−且ニドビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５ミリモル、１．２４Ｗ１ ．）をテトラヒドロフラン（１５ｍ）中に溶かし、Ｃｏｔ／アセトン浴中で一７ ８℃まで冷却した。ブチルリチウム（２，２Ｍ、ヘキサン中、５ミリモル、１２ ７ｊｆ）を５分間にわたって漬加し、溶液をさらに１５分間−７８℃で攪拌した 。トルエン溶液の蒸発により新しく乾燥した１−〔４−（２−メチルイミダゾ（ ４，５−ｃ’Ｊピリド−１−イル）フェニル〕−１−オキ゛八−２，２，３，３ ，４，４，４−へブタフルオロブタン（１ミリモル、４０５■）の溶液をテトラ ヒドロフラン（１５ｄ）に溶かし、２０分間かけて陰イオン溶液へ滴加した、混 合物を一７８°Ｃで１３時間攪拌し次いで冷却浴を除き、混合物を塩化アンモニ ウム溶液で急冷した。反応１合物を水（１００ａｆ）に注入し、酢酸エチル（３ ｘ５０ａｄ）で抽出した。ＩＩめた有機抽出液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、濾 過し、痕発乾固した。シリカクロマトグラフィにかけて続いて酢酸エチル／エー テルから再結晶するとｉｆｆ化合物（１４ｓ９．３ｄ％）が得られた、ｍ、ｐ、 ２３３〜２３９℃分解。実測値：Ｃ，４８゜９３　；Ｈ，３，３１；Ｎ、１λＯ Ｏ８理論値（Ｃ，、Ｈ，、Ｆ、Ｎ、Ｏ□）　：Ｃ，４９，１。

４；Ｈ，３，２３；Ｎ、１１０７％。

夫−１−一部 １、−（４−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃｌピリド−１−イル）フェニル 〕−１−オキソ−２，２，３，３，４，４，４−へブタフルオロブタン（６ミリ モル、２．４３ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍ）中に溶かし、水浴中で冷却 した。

・ジメチルスルホキソニ―ウムメチリド（０，６Ｍテトラヒドロフラン中、１０ ミリモル、１６．７ａＺ）を漬加し、溶液を２０分間０℃で撹拌した０次いで反 応混合物をブうイン−・注入し、酢酸エチル（３ｘ５０ｇ）で抽出した。集めた 有機抽出液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、濾通しそｊ７て蒸発乾固した。残渣を ノリカカラムクロマトグラフィにかけジクロロメタン／メタノール（９７：３） で溶出するとオキシランが不安定な油状物として得られこれはただちに使用され た６ｂ）１−へブタフルオロプロピル−１−（４−（２−メチルイミダゾ（４， ５−Ｃ〕ピリド−１−イル）フェニルオキシラン（０，６ミリモル、２５０■） およびナトリウムトリアゾール（１ミリモル、９３■）を室温にて４０分間ジメ チルホルムアミド（５Ｗ１．）中に攪拌した０反応混合物をブラインへ注入し酢 酸エチル（３Ｘ５０ｍ）で抽出した。集めた抽出液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し 、濾過しそして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィにかけジクロロメ タン／メタノール（９４：６）で溶出することにより精製し、た、生成物含有ク ラクションを弾発乾固しエーテルとともに磨砕すると標題生成物（８０ｗｇ、２ ７％）が得られた。

ｍ、ｐ、２１１〜２１３℃、実測価：Ｃ，４Ｂ、３９；Ｈ，３，２６；Ｎ、１ａ ４０゜理論値（ＣｚｏＨ＋５ＦｑＮｈｏ、０．１　（ＣｚＨｓ）ｇｏ、０．５Ｈ ｚＯ）：　Ｃ，４＆５３　；Ｈ，３，３７、Ｎ、１６．６５％。

皇−ＪＬＪＬ二１．Ｈ １二］ダ乙乙二、Ｖニユプグ−二しオ口ブロくル：」ニニＬｔニーΩニーｌ−± ノリ←ミッタニー４５−ｃ　ピ“　ドー上ニイ男４二乙ん土匹ＪノＪ５仕−少上 記のものを前記寞施例と同様であるがしかしオキシランをシアン化ナトリウムと 反応させることにより調製してＭｌｌ化合物を得た。ｍ、ｐ、２９０〜２９１℃ （分解）、実測値：Ｃ，５１，１２；Ｈ，３，０５；Ｎ、１２．４８．　［ｍ［ （Ｃ１゜Ｈ１３Ｆ？Ｎ４０）：Ｃ，５１，１２；Ｈ，’１９１　；Ｎ、１２−５ ６％。

裏二ムー叶」ユ（ Ｎ−工影二憧二勿些−１丘上Ｌユニ【す土乙シー！リニにＡ−λ二４天±乙ユノ 孜二０し」「二ｕ！ｎ丘二り二１火Ｙごンズア糺尺２−（２−クロロフェニル） −２−ヒドロキシエチルアミン（２，５６ミリモル。

４４０■）およびトリエチルアミン（３，１５ミリモル、３１８ｇ）をジクロロ メタン（２０ｉｄ）に溶かし、溶液を水浴中で冷却した。ジクロロメタン（２０ ｍ）中に４−（２−メチル−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）ベンゾ イルクロリド（１，５７ミリモル、４２６■）がジクロロメタン（２０ｍ）中に ２．ｆｉｉシている液を添加し、混合物をＯ″Ｃで１５分間次いで室温で４５分 間撹拌した。混合物をＩＮ塩酸へ注入し有機層を分離した。水層を２Ｎ水酸化ナ トリウムで塩基性化し次いでジクロロメタン（３Ｘ　１．００ｄ）で抽出した。

集めた有機抽出液をＮ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥し、瀘通しそして蒸発乾固し た。シリカカラムクロマトグラフィにかけジクロロメタン／メタノール／アンモ ニア９４：６：０．１で溶出し次いで生成物音をクラクションを蒸発乾固するこ とにより精製した。得られた油状物を少量のジクロロメタンに溶かし、生成物を 冷エーテルで沈でんさせた（０．２４ｇ、３７％）、Ｍ、ｐ、１２６〜１２８° Ｃ０実測値：　Ｃ，６３，５２；　Ｈ。

４．６　］、　；Ｎ、１３．１９゜理論値（ＣｚＪ＋＊ＣｌＮ４０□　・０．５ ＨｚＯ）：Ｃ。

６３．５４．）（，４，１３１；Ｎ、１３．４７％。

金属ナトリウム（８４６■、３６．８ミリモル）を窒素下に乾燥メタノール（２ ５０Ｗ１）に溶かした。ジメチル２−（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル ）−１−Ｃ４−（２−メチルイミダゾＥ４．５−ｃ）ピリド−１−イル）フェニ ルクーエチル−マロネート（寛施例１１７から、１６．１５ｇ、３０．１６ミリ モル）を添加し、混合物を４．５時開運流加熱し、冷却しそして４Ｎ塩酸１５Ｗ １および氷へ注入した。飽和重炭酸ナトリウム水を添加してｐＨを７に＆１節し 、生成物をジクロロメタン（４Ｘ１５０ｍ）で抽出した。集めた抽出液を乾燥（ ＭｇＳＯ，）Ｌ減圧下に濃縮すると白色固体（１４，６２ｇ、９６％）が得られ た。一部をメタノール／ジクロロメタンから再結晶するとｍ、Ｐ、２２１〜２２ ３℃であった。生成物の立体化学はＨ，−Ｈ，結合定数（９Ｈ２）から定められ た。実測値：Ｃ１６０，２９；Ｈ１４，１１；Ｎ、１１．５０．理論値（Ｃ−５ Ｈ！。０１□Ｎ　４　Ｑユ）；Ｃ，６０，６２；Ｈ，４，０７；Ｎ、１１．３１ ％。

！−施−億一土旦互 一り一旦二ジクロロー４−４−２−メチルイミ　ゾ　４５−ｃ　ピリド−にヱ火 バ２五ニル　−２　３　４　５−−トーヒドローＩＨ−１−ベンズア亘乾燥ヒリ ジン（２００ｄ）中に７，８−ジクロロ−３−メ（・キシカルボニル−４−（４ −（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）フェニル〕−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１４゜４２ｇ 、２９．１ミリモル）およびヨウ化リチウム（１９，３６ｇ、１４５．５ミリモ ル）が混合している液を窒素下に２時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、調 製用クロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノールを用いた勾配溶出）　４ｍより 精製すると標題化合物（９，５２ｇ、７５％）が得られた、ｍ、ｐ、３１４〜３ １６’ｃ（メタノール／ジクロロメタンから再結晶後）、実測値：（，６２，１ ４；Ｈ。

４．２４；Ｎ、１２．２３．理論値（ＣｚｘＨ＋５ＣＩｚＮ、ｏ・０．５Ｈ，Ｏ ）：Ｃ。

６１．８９　；Ｈ，４，２９、Ｎ、１２．５５％。

１３ユ 室温にて窒素下に、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍ）中に７，８−ジクロロ −４−（４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）フェニル ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１ ，０９３ｇ、２．５ミリモル）および水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、６０％油 中分散液、３．７５ミリモル）が混合している液を５分間超音波処理し、次いで さらに１時間攪拌した。ヨウ化メチル（１７１ｄ、Ｚ７５ミリモル）をうす茶色 溶液へ添加し、混合物を１．２５時間攪拌し、次いで過剰の水冷希塩酸へ注入し た。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、生成物をジク ロロメタン（４Ｘ１２５ｍ）で抽出した。集めた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ 、、減圧下にｆｌ縮した。残渣を調製用クロマトグラフィにかけ酢酸エチル／メ タノール（９：１）で溶出することにより精製して白色固体（８４８■９７５％ ）を得た。

ｍ、Ｐ、２５９〜２６１°Ｃ（酢酸エチルから再結晶後）、実測［：Ｃ，６３， ３３゜Ｈ，４，７４；　Ｎ、１１．８５．理論値（ＣｘａＨ□Ｃ１ｚＮ−０・０ ．２５ＣＨ，ＣＯ。

Ｃ，Ｈ８）　：　Ｃ，６３，４３；Ｈ，４，６８；Ｎ、１１．８４％。

１３８〜１３９ ヨウ化メチルの代りに２−ピコリルクロリドおよび４−クロロペンジルクロリド を用いて、実施例１３７の方法により７．８−ジクロロ−４−Ｃ４−（２−メチ ルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）フェニル）−２，３，４，５−テ トラヒドロ−ＩＨｌ−ベンズアゼピン−２−オンから以下の化合物を調製した。

０」」旦 ６−　ｒ４’−工鼾二ＬＬ火り辷わβ１４５二Ｌ＞ｅ’）’Ｆ二り二土火しヱと 玉止ニー５−ノｌ又−二１１「二Ｌ−１ニジよ−ＬニーＬ支−Ａユ澄ンズアゼビ η二λ二ｔＺジメチルスルホキシド中にヘキサン洗浄水素化ナトリウムが溶離し ている液（０，５ａｆ中４■）を、ジメチルスルホキシド（１ｄ）中に２−（２ −シアノメチルベンジルアミド）−４’　−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ ）ピリド−１−イル）アセトフェノン（０，０５ｇ、　０．１２ミリモル）が溶 解している攪拌液へ添加した。溶液を雰囲気温度で１６時間攪拌し、次いで酢酸 エチルとブラインの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ ，）Ｌそして溶媒を葵発すると黄色固体（０，０２８ｇ）が得られた。調製用ク ロマトグラフィにかげ、酢酸エチル中５％次いで１５％メタノールで溶出すると 、櫂題生成物が黄色固体（０，０１１ｇ、２３％）として得られた。ｍ、ｐ、３ ２０”Ｃ以上。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｘ　）　：２．６２（３８，ｓ）、４．５８（２Ｂ、　 ｓ）、７．１７（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５．７１１ｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ　Ｊ＝ ８．５８２）、７．６０（２Ｂ、　ｗ）、７．７６（１８，ｔ　Ｊ＝７．５Ｈｚ ）、　８．１３（２Ｈ，ｄ　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１７（ＬＨ，ｓ）、８．４ ３（２Ｈ，ｍ）および９．０８（ＬＨ，ｓ）。

皇−施一億−１互１ エチル　４′−２−メチルイミダゾ　４５−ｃ）ピリド−１〜イル−７２二２′ −二トロフェニルアセチル　−２−ベンゾイルアセテートヘキサン洗浄水素化ナ トリウム（０，０５３ｇ、λ２ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（８ｍ） 中にエチル　４’−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）ベ ンゾイルアセテート（０，６５ｇ、２ミリモル）が溶解している攪拌液へ添加し た。０．５時間後、固体２−ニトロフェナシルプロミドを少しずつ添加し、得ら れた褐色溶液を１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、１Ｍ塩 酸でＰＨ７まで水性層を緩衝化した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ，）し、１発乾固 した。ＩＪＲ製用クロマトグラフィにかけ５％メタノール−酢酸エチルで溶出す ると標題生成物が泡状物（０，６１ｇ、６３％）として得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｚ　）　：　１．２９（３１（、ｔ　Ｊ＝７．５）１ｚ） 、２．６７（３Ｈ，ｓ）、３．６８（ＩＮ。

ｄｄ　Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、３．７９（ＬＨ，ｄｄ　Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４． ２８（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．２３（ＩＨ。

ｄｄ　Ｊ＝８．５）１ｚ）、　７．１９（ＩＬ　ｄ　Ｊ−５，３Ｈｚ）、　７． ６０（２８，ｄ　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　７．６９（２Ｈ，−j。

７．８３（ＩＨ，ｔ　Ｊ＝５．５１（ｚ）、８．１８（ｉｌｌ、　ｄ　Ｊ＝９Ｈ ｚ）、８．４０（２１（、ｄ　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．５０（１８，ｄ　Ｊ＝５ −４１（ｚ）、９．１２（１１（、ｓ）。

１−意一斑−Ｌ（λ 」ニバ上−仁がυ介えｔＡ÷±−１二立ルく児巳二りニー（四去りｊ≧グδ−二 Ｊ二二ｌ二二ニトロフエニ四しブ１２二」工４−、；ｔ７２Ｍ塩酸（１２ｍ）中 にエチル４’　−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）−２ −（２’−ニトロフェニルアセチル）−２−ベンゾイルアセテ−１−（０，６ｇ 、１．２３ミリモル）が溶解している液を１００°Ｃで５時間加熱し次いで冷却 し、固体炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルと水の間に分配した。水 層を酢酸エチルで再抽出し、集めたを機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し溶媒を１発し た。調製用クロマトグラフィにかけ、３％メタノール−酢酸エチルで溶出すると 、標題化合物が黄色固体（０，１８６ｇ、３７％）として得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　）　：２．６２（３Ｈ，ｓ）、３．３７および３． ６２　（各々２８．　ｔ　Ｊ＝５．９Ｈ２）、７．１５（ＩＬ　ｄ　Ｊ＝５．９ Ｈｚ）、７．５５（２Ｌ　Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７０（２８，ｍ）、７．８０ （ＩＨ，ｍ）、８．１８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．３１（２Ｈ，ｄ 　Ｊ＝８．４）１ｚ）、８．４４（ＩＨ，ｄ　Ｊ＝５．５Ｈｚ）＃よび９．１（ １（１１（、ｓ）。

実−施一倒一」」Ｊ− １−２′−アミノフ五三／Ｉｚ　−４−ｒ４’〜　２−メチルイミ　′ゾ　４５ −工１杏銀」ニニ辷二ヱ匝並ンー１４−ジオンエタノール（８ｍ）中に１−　［ ４′−（２−メチルイミダゾ［４，ｓ−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル］−４ −（２’−二トロフェニル）ブタン−１，４−ジオン（０，１８ｇ、　０．４３ ミリモル）が溶解している液を３０ｐ、ｓ、ｉ、（２，１バール）にて２２℃で ２時間５％パラジウム担持炭（０，３ｇ）上で水素添加した。触媒を濾去し濾液 を葎発すると淡黄色泡状物（０，１６６ｇ、１００％）が得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　：２．６３（３１１，ｓ）、３．４５および３． ５４　（各々２１（、ｔ　Ｊ＝１）＋２）、６．２５（ｂｒ　２Ｈ，ｓ）、６． ７０（２）１．　ｍ）、７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．５２（２Ｈ，ｄ　Ｊ＝８． ５Ｈｚ）。

７．９０（２Ｈ，ｄ　Ｊ＝９．５８２）、８．３２（２Ｂ、　ｄ　Ｊ＝８．５） １ｚ）、８．４６（１８，ｄ　Ｊ＝４．５Ｈｚ）および９．０８（ＩＨ，ｓ）。

夫−施−Ａ−上土土 ７−′４′〜　２−メチルイミダゾＵ　ピリト−−１−イル１−Ｉ＋（−４５− ジヒドロｒ２　３　ベンズアゼピン−４−オントルエン（１６ｍ）および酢酸（ ２ａｔ）中に１−（２’−７ミノフエニル）−４〜（４’−（２−メチルイミダ ゾ〔４，５−ｃ）ピリド−１−イル）フェニル〕ブタンー１，４−ジオン（０， １６６ｇ、０．４３ミリモル）が熔解している液を５時間還流加熱し、次いで蒸 発乾固した。調製用クロマトグラフィにかけ、５％メタノール−酢酸エチルで溶 出すると泡状物が得られ、これを酢酸エチルから結晶化するとｔｌａの４．５− ジヒドロＣ２，３）ベンズアゼピン−４−オン（０，０３６ｇ、２３％）が得ら れた、Ｍ、ｐ、２２３〜２２７℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｘ　）　：２．６０（３Ｂ、　ｓ）、３．３５（２Ｈ，ｄ 　Ｊ＝７．５）１ｚ）、５．３６（１１（。

ｔＪ＝７．５Ｈｚ）、６．５９（ｂｒＩＨ，ｓ）、７．１０（３Ｈ，ｍ）、７． ４３＜２ＬｄＪ＝９Ｈｚ）、７．５３（２Ｂ、　ｄ　Ｊ−９）１ｚ）、７．７２ （２Ｈ，ｄ　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１１（ＩＨ，ｄ　Ｊ＝８Ｈｚ）、８．４２ （ＬＨ，ｄＪ＝４．５１（ｚ）、９．１０（ＩＨ，ｓ）。

（ａ）　エタノール（５５０ｄ）中に４−アミノベンジルシアニド（２９，２ｇ 。

０．２２ミリモル）および４−クロロ−３−二トロビリジン（４２，０ｇ、０． ２７ミリモル）が混合している液を室温で一晩攪拌した。沈でんした固体を水（ １２）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。生成物をジクロロメ タン（ＩＸｌｏｏｍ、および２Ｘ５００ｍ）で抽出し、集めた抽出液を乾燥（Ｍ ｇＳ０４）し、減圧下に４縮すると４−（４−シアノメチルフェニル）アミノ− ３−ニトロピリジン（５５，５ｇ、９９％）が淡黄色固体として得られた。

（ｂ）　上記（ａ）で調製したニトロピリジン（１０，０ｇ、３９．４ミリモル ）がエタノール：ジクロロメタン（２：　１．３００ｍ）中に溶解している液を 、２０ｐ、ｓ、ｉ、　（１，４バール）で室温にて２時間１０％パラジウム担持 炭（１，０ｇ）ｌで水素添加した。触媒を濾去し溶媒を減圧下に除去すると３− アミノ−４−（４−シアンメチルフェニル）アミノピリジン（８，５ｇ、９６％ ）が得られ、これを次の反応に直接使用した。

（Ｃ）　ジアミノピリジ：／（ａ５ｇ、３７．９ミ！Ｊモル）（上記（ｂ）’９ ｉ製）、酢酸（２５ａｆ）および無水酢酸（２５ｍ）の混合物を１６時間還流加 熱した。冷却後、過剰反応物を減圧下に除去し、残渣を水（１５０ｍ）に溶かし た。この熔液を潮アンモニア水を添加することにより塩基性化し、生成物をジグ １コロメタン（３Ｘ１００ａｆ）で抽出した。集めた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ， ）Ｌ、減圧下に濃縮した。残渣を調製用クロマトグラフィにかげ酢酸エチル／メ タノール（９：１）で溶出することにより精製すると１−（シアノメチル）−＝ ４−＜２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド−１−イル）ベンゼン（７，４ ３ｇ、７９％）が褐色固体として得られた。

（ｄ）　乾燥メタノール（１ｄ）中の１−（シアンメチル）−，１（２−メチル イミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）ヘンゼン（２７２ｇ、１．１ミリモ ル）を、窒素下に室温にてナトリウムメトキシドの溶液（２５０μ／、５．４Ｍ メタノール中、１．１ミリモル）で処理した。混合物を２０分間攪拌後、２−カ ルポキシヘンズアルデヒド（１５０■、１．０ミリモル）を添加し、混合物を２ 時間還流加熱した。混合物を冷却し、酢酸で中和し、そして減圧下に濃縮すると ４１題化合物（４１７Ｂｇ）が得られ、これをさらに精製することなく実施例１ ４６に直接使用した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤａＯＤ）　＋２．６５（３Ｈ，３）、７．３８（Ｉｌｌ、　ｄ 、　Ｊ＝５）１ｚ）、７．５４（２）！、　’ｓ）、　７．６９（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ）、　７．８９（ＩＨ，ｍ）、　８．０２（１Ｍ、１１）、　８．０７ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）B ８．３９（Ｊ、Ｈ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ）、８．６５（ＩＨ，ｓ）、８．９４（１ ）１．　ｓ）。

実−１ＬＪ１−Ｖ（昼 Ａ１二いし−」２−メチノし±３）箋に立上３−Ｌに１ニン（聚し２ｊ≦νにル ー２３−匹しユ：−−ヘンズア暫ざン≧二１３ニジオ！−３−（２−カルボキシ フェニル）−２−Ｃ４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ）ピリド−１−イル ）フェニル〕プロペンニトリル（４１０ｇ＋ｇ、１．０８ミリモル）およびポリ リン酸（５ｄ）の混合物を１００’Ｃにて２．５時間加熱し、冷却しそして氷水 （２０ｄ）で処理した。得られた溶液を希アンモニア水で中和し、生成物をジク ロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に濃縮し、残渣 を調製用クロマトグラフィにかけ酢酸エチル／メタノール（４：１）で溶出し次 いで熟エタノールから再結晶することにより精製すると標題の２，３−ジヒドロ −ＩＨ−２−ヘンズアゼビンー１，３−ジオン（４９ｍｇ、１２％）が得られた 。ｍ、ｐ、２７３〜２７６℃、実測値：Ｃ，７１，６４；Ｈ，４，３４；ｓ。

ｉ４．３７．理論値（Ｃｚ　ｓ　Ｈ＋　ｈ　Ｎ　−０＊　・０．２５Ｈ，Ｏ）： Ｃ，７１゜７６；Ｈ，４，３２；Ｎ、１４．５６％０ ４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ〕ビ↑Ｊドー１−イル）ベンジルアルー ル（０．４８ｇ．２ミリモＢ／）を実施例１０１に記載され２てし）るように４ ８％輿１化水素酸（８ｍ）で処理した。粗製臭化ヘンシルをジメチＪレスル二七 キシド（２ｍ）に熔かし、室温にてジメチルスルホキシド（０．３８ｇ．４ミリ モル）およびフレーク状水酸イヒづ−）　ＩＪ　＝クム（０．６８ｇ．１２ミリ モル）の混合物へ添加した。１６時間攪拌後、混合物を氷へ注入１７、希塩酸で 中和し、ジクロロメタン（３Ｘ５０ｄ）で抽出した．集めｔ，−抽こ上液を乾燥 （ＭｇｓＯ４’）Ｌ、減圧下に濃縮した．残渣を調製用クロマトグラフィ　（ジ クロロメタン／メタノールで勾配溶出）にかけることにより精製した．生成物含 有フラクシ式ンを集め、減圧下にＳ曙し、そしてメタノール中のツマｌし酸（６ ０■）で処理した．メタノールを減圧下に除去し、残渣を水に溶力・し、ン東結 すると淡黄色粉末（１４５ｍｇ，１５％）が得られた，ｍ．ｐ．８４℃．実測値 ＋Ｃ．６１．５９；Ｈ．　４．６　Ｂ　、　Ｎ，　Ｉ　１．３　７，理論値（Ｃ ｌｌＨ１４Ｎ−０・１．５　Ｃ．Ｈ．Ｏ．　）　：　ｃ。

６１、２２；Ｈ，４．５２；Ｎ，１１．４２％。

支　４Ｂ〜１５−２ 実施例１４８〜１５１は、４−（２−メチフレイミダゾ（４．５−ｃ）ピ１ノド ー１ーイル）ベンジルアルコールおよび適当なフェノールを用０て実施例１の方 法により調製した．実施例１５２は実施例１４７の手法を用し）てｌ：だし遊離 塩基として生成物を単離することにより調製した。

支」１」Ｌ」ユｌ ユニ１１ヒドロキシ−５−人テルフエニｌし　ー３−　４−　Ｌニノ」シＫ（工 タ二ノー．ＩｉＪ−昼二ゴ」−く■」シ二［ニイソｋＬＺ五正ゼリーニλニア’ 　７Ｈ　＜乙ニュニｔｙエタ／ール／水（９６：４）　（１００ｍ）中の４−（ ２−メチルイミダゾ５−Ｃ〕ピリド−１−イル）ベンズアルデヒド（９Ｊ４製例 １３）（３．５５５ｇ．１５ミリモル）、２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフ ェノン（１２２５ｇ．１５ミリモル）および水酸化リチウム水和物（３．７２０ ｇ．７５ミＩＪモル）の混合物を室温で１８時間窒素下に攪拌した．赤色懸濁液 を減圧下に濃縮１，、残渣を過Ｉ１１希塩酸中に溶かした．ｆ４液を、過剰飽和 重炭酸ナト１ノウムとジクロロメタンの混液（ｌｏａｄ）へ注入した。有機層を 分離し、水層をジクロロメタン（２Ｘ２００ｗｌ）で抽出した．集めた有ｉ溶液 を乾燥（Ｍｇ　Ｓ０４　）　し減圧下に′ａ縮した。

残渣を酢酸エチル／ジクロロメタンから再結晶すると、オレンジ色の三角柱状結 晶（２．４２５ｇ．４４％）が得られた．ｍ．ｐ．２２９　〜２３０℃．実測［ ：Ｃ。

７３、９９　；Ｈ，　５．２８　；Ｎ．　１１．３０。理論値（　Ｃ　ｔ　３Ｈ 　＋　ｑ　Ｎ　ｘ　Ｏ　ｚ・０−２５ＨｔＯ）：Ｃ．７３．８８；Ｈ．５．２６ ；Ｎ．１１．２４％。

適当な２−ヒドロキシアセトフェノンおよび４−（２−メチルイミタ′ソ゛〔４ 。

５−〇〕ピリドー１ーイル）ベンズアルデヒドを用しλて実施例１５３の方法に よりｔａＢ化合物を調製した。生成物が明橙色固体として得られた。

’Ｈ　ＮＭＲ　（３　０　０ＭＮｚ，　ＣＤＣ　ｌｚ　）　：２．６０（３Ｈ． 　ｓ）、　７．０２（１Ｂ，　ｍ）＋７、１３（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝４　Ｈｚ） 、　７．３０（ＩＨ，　ｗ）、　７．４８（２Ｈ．　ｄ，　Ｊ＝８ＪＩｚ）、　 ７．６Ｈ１１（、刀j。

７、６４（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ−１８）１ｚ）、７．９２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ−６ Ｈｚ）、８．００（１８，　ｄ．　Ｊ＝１８Ｈｚ）、８．４P（１８。

ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ）、　９．０８（１８，ｓ）、１２．４２（ＩＬｓ）。

ｌ−施一勇−１立旦 土ユニＡ工ｊヒニＬ辷Ｆ火二２．ヒドロキシフェニル　−３−　４−　２二り天 火イル　゛ゾｒ４　５−Ｃ　ピ１　ドー１ーイル　フェニル　ー２−プロペン− １−オ標題化合物が実施例１５３の方法により調製され、そして明黄色固体とし て得られた。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５　）　：２．２８（３８，ｓ）、２．３ １（３Ｈ，ｓＬ２．６０（３Ｈ，ｓ）、６．８６（ＩＬ　ｓ）、７．１３（ＩＦ Ｉ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、７．４５（２［１，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

７．６４（ＩＨ，ｓ）、７．７３（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）、７．９Ｈ２ｔ ｌ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９７（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）、８．４ １（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２）、９．０７（ＩＨ，ｓ）、１２．５８（ＩＨ，ｓ ）。

実−１Ｌ」（−しΣ旦 乾燥メタノール（２０ｄ）中に１−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）− ３−Ｃ４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル］ −２−プロペンー１−オン（４００■、■、０８ミリモル）および無水フッ化カ リウム（５０％セライト中、２００ｗ：）の混液を４８時間還流加熱し、次いで 冷却し濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、そしてシリカゲル上で調製用クロマト グラ　。

フィにかけ、ジクロロメタン／イソプロパツール（２０〜１０：１）でン容出す ることにより精製した。生成物含有フラクシゴンを集め、濃縮しエタノールから ２回再結晶するとクリーム色の固体（４２■、１１％）が得られた。　ｍ、ｐ、 ２０２〜２０３°Ｃ０実測値ＩＣ，７３，７２；Ｈ，５，１０；Ｎ、１１．０８ ．理論値（Ｃ−ｘ　Ｈｌ　−Ｎ　ｓ　ｏ　−・０．３３Ｈ，Ｏ）　：Ｃ，７３， ５９；）（、５，２９；Ｎ、１１．１．９％。

夫−施一例−１Ｊニー 実施例１５３からの生成物（２，４３ｇ、　６．５４ミリモル）をメタノール（ ６０ｄＬ水（４０ａｆ）および水酸化ナトリウム水溶液（ＩＭ、３．２７Ｍ１． ３．２７ミリモル）の混液中に室温にて撹拌しながら溶かし、次いで水素化ホウ 素ナトリウム（２５４■、６．５４ミリモル）を加えた。混液を室温で１８時間 撹拌し、次いでジクロロメタン（３Ｘ５０ｍ）および０．１Ｍ水酸化ナトリウム 水（２００ｄ）の間に分配した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、そして減圧 下に４縮し、残渣をｔ１製用クロマトグラフィにかけ酢酸エチル：メタノール： ジエチルアミン（９０：５：５）で溶出すると白色固体（１，５７ｇ、６５％） が得られた２ｍ。

ｐ、２３８〜２４１℃（メタノール／酢酸エチルで磨砕後）、実測値：Ｃ，７３ ゜７３　；Ｈ，５，６２；Ｎ、１１．３８．理論［（ＣｚＪｚ＋ＮｘＣｈ−０， ２ＨｚＯ）：Ｃ，７３，６６；Ｈ２Ｓ、７５　；Ｎ、１１．２０％。

生成物の立体化学は以下のような’ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ、）おける結合定数から定められた：Ｈ−２　（ｄｄ、Ｊｌおよび１１ ．６Ｈｚ）およびＨ−４（ｄｄ、Ｊ６および１０．５Ｈｚ）、それゆえ両方の水 素ともアキシアルである。

ダシ　４５−Ｃピリド−１−イノ１’ｌユＬら火と二Ｌ　３−ジ穎胆二４」二さ Ｚズ利立り旦ｉヱ 実施例１５４の生成物を実施例１５７の方法にしたがって閉環すると標題化合物 が得られた。ｍ、ｐ、２１９〜２２０℃（メタノールから）＃実測値：Ｃ１７０ ，５０ｉＨ，４，７３；Ｎ、１１．２１．理論値（Ｃｚ□Ｈ，、ＦＮＮＯ３）： Ｃ。

７０．３８ｉＨ，４，８３；Ｎ、１１．１９％。

叉−施一斑一土旦旦 ２Ｒ３４Ｒ３−６７−シメチルー４−ヒドロキシ−２４−にノ１ンヒー工実施例 １５５の生成物を実施例１５７の方法にしたがって閉環すると！！化合物が得ら れた。ｍ、ｐ、２４３〜２４６℃（メタノール／ジクロロメタンから）。

実測値：Ｃ，７４，９４；Ｈ，６，０５；Ｎ、１０．９０゜理論値（ＣｚａＨ２ ２Ｎ３０））：Ｃ，７４，７８；Ｈ，６，０１；Ｎ、１０．９０％。

実−！ｉ！！−■−を旦立 ２Ｒ３４Ｒ３−４−メｈ−ｔ−ン二五二し±四二副−ニエに一（ｌ二り上火不よ タフＡ１−擾二コＪｌ？ｌＪｊ’二しニエ四工１」ｊヨリニーＬ−３−ジヒドロ −４Ｈ−さＺ実施例１５７からの化合物（３７１ｇ、１．０ミリモル）を乾燥ジ メチルホルムアミド（８ｄ）中に溶かし、水素化ナトリウム（４８■、６０％分 散液、１．２ミリモル）を室温にて添加した。４５分後ヨウ化メチルＣ６ａｐ１ ．１．１ミリモル）を添加しそして混合物をさらに１時間攪拌した。混合物を減 圧下に４縮し、酢酸エチル（２（ｌｄ）に溶かし、水（１０ｄ）で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ４）しそして減圧下に濃縮した。残渣を調製用クロマトグラフィにか けジクロロメタン：メタノール（１６：１）で溶出し、続いてジエチルエーテル から再結晶すると白色固体（２００ｍｇ、５２％）が得られた７ｍ、ｐ、１５１ 〜１５３”Ｃ０実測値：Ｃ，７４，７４；Ｈ，６，０３；Ｎ、１０．９１．理論 値（Ｃｚ−Ｈｚ３ＮｘＯｚ　）：　Ｃ。

７４．７８　；Ｈ，６，０１；Ｎ、１０．９０％。

宜−施−■−土旦上 ２Ｒ５４Ｒ３−４−４−フルオロフェニル　−２−４−２−メチルイミゾ　４５ −Ｃピ１　ビー１−イル　フェニル　−１３−ジオキサン実施例３７の方法を４ −フルオロ−（１，３−ジヒドロキンプロピル）ベンゼンを用いて続けると標題 化合物が得られた。ｍ、ｐ、７０℃、実測値：Ｃ，６９，４８；Ｈ，５，２９、 Ｎ、　９．９９．理論値（ＣＺＩＨア、ＦＮ、Ｏ，・０．５ＨｚＯ）：Ｃ，６９ ，３３；Ｈ，５，３１；Ｎ、１０．５５％。

宜−族一斑一よ旦呈 ２−メチル−１−Ｃ４−フェニルメチル　フェニル　−イミダゾ　４５二Ｃ一旦 ユ区Ｚ ａ）　乾燥ジメチルホルムアミド（８ａｄ）中に４−クロロイミダゾ（４，５− ｃ〕ピリジン（６７０■、４．０ミリモル）、Ｐ−フルオロベンゾフェノン（８ ８０ｇ。

４．４ミリモル）および無水炭酸カリウム（６０７■、４．４ミリモル）の混合 物を３時間還流攪拌した０次いで混合物を減圧下に４１ｉＬ、ジクロロメタン（ ７５ｄ）に溶かしそして水洗した。有ｍ溶液を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）　シ 減圧下に濃縮し、残渣を調製用クロマトグラフィにかけ酢酸エチル／ジクロロメ タン（３：２）で溶出することにより精製すると１−（４−ベンゾイル）フェニ ル−２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ〕ピリジン（１，１４ｇ、８２％）が得ら れた。　ｍ、ｐ、２０５〜２０７°Ｃ（酢酸エチルから）。

ｂ）　上記（ａ）からの化合物（６１２ｇｇ、１．９４ミリモル）を、６０ｐ、 ｓ、Ｉ。

（４，１バール）および４０℃にて２時間、酸化マグネシウム（６１２Ｂ１ｇ） の存在下にエタノール（６０ｄ）とジクロロメタン（１５ａｆ）の混液中にて３ ０％ノぐラジウム担持炭（５００ｇ）上で水素添加した。混合物を冷却し、濾過 し、そして減圧下に４縮した。残渣を調製用シリカクロマトグラフイにかけジク ロロメタン／メタノール（１６：１）で溶出することにより精製すると２−メチ ル−１−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル〕イミダゾＣ４，５ −ｃ〕ヒ。

リジン（４３０ｇ、７７％）が得られた。ｍ、ｐ、２３２〜２３４°Ｃ（メタノ ールから）。

Ｃ）　上記工程（ｂ）からの生成Ｔｈ（２４０■、０．フロミリモル）をトリフ ｌレオロ酢酸（８ｍ）およびトリエチルシラン（１４５！ｄ、０．９１ミリモル ）の混液へ添加し、混合物を５０°Ｃで１時間攪拌した。混合物を減圧下に４縮 し、残渣をジクロロメタン（２０帽に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添 加により塩基性化した。水層を分離し、ジクロロメタン（２ｘ１５ｄ）で抽出し 、集めたを機層を乾燥（ＭｇＳＯ，）　し、減圧下に−ａ縮した。残渣を調製用 シリカクロマトグラフィにかけ酢酸エチル／メタノール（６：１）で溶出するこ とにより精製すると標題化合物（２０５ｗｇ、９０％）が得られ、これをさらに 逆相り、ｐ、　１．ｃ。

（Ｃ１１ノラン化シリカ、メタノール／水、ｓｓ：ｔｓで溶出）により精製する と白色固体が得られた。ｍ、Ｐ、１３１〜１３２°Ｃ（水性メタノールから）、 実測値：Ｃ，８０，７９；Ｈ，５，７５；Ｎ、１３．７０．理論値（Ｃ！　ＯＨ ＋　ｑ　Ｎ　３　）　：　Ｃ。

８０．２４　ｉＨ，５，７２；Ｎ、１４．０４％。

ａ）　エチル　４−アミノフェニルアセテート（１７，７ｇ、０．１モル）およ び重炭酸ナトリウム（８，４ｇ、　０．１モル）をエタノール（２００１１１） 中で攪拌した。

４−クロロ−３−二トロピリジン（１５，９ｇ、０．１モル）をエタノール（５ ０ａｆ）の溶液として添加し、全体を室温で３時間撹拌した０次いで混合物を蒸 発して低容積として酢酸エチル（５００ｍｌりへ注入し、そして水（２００ｍ） で洗浄した。

次いで有機層を０．５Ｎ塩酸で抽出し、集めた水性抽出液を２Ｎ水酸化ナトリウ ムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機抽出液をＮａ、ＳＯ， で乾燥し、瀘通し、そして蒸発乾固した。残渣を水性エタノールから再結晶する と工°　千ル４−（３−二トローピリド−４−イルアミノ）フェニルアセテート （７，３２ｇ）が得られた。ｍ、ｐ、１２４〜１２６°Ｃ＃別に８．５６ｇを母 液から回収した。

ｂ）　上記生成物（１５，７ｇ）を室温にて３時間５％パラジウム担持活性炭上 で６０ｐ、ｓ、ｉ、　（４，１バール）にて水素添加した。溶媒の濾過および１ 発でエチル４−（３−アミノ−ピリド−４−イルアミノ）フェニルアセテート（ １４，１ｇ）が得られた。

Ｃ）　エチル　４−１３−アミノ−ピリド−４−イルアミノ）フェニルアセテー ト（１４，１ｇ、５２ミリモル）、氷酢酸ｃｉｏｏＩＩりおよび酢酸無水物（１ ００−）を混合し、窒素下に１ｚ時間還流加熱した。冷却溶液を蒸発乾固しそし て１０％炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し次いでジクロロメタン（３Ｘ１００ ａｆ）　−で抽出した。集めた有機抽出液を蕉発乾固しシリカクロマトグラフイ にかけジクロロメタン／エタノールで溶出することにより精製するとエチルＣ４ −Ｃ２−メチルイミダゾ゛Ｃ４，５−ｃ〕ピリド−１ニイル）フェニル〕アセテ ート（１３，６ｇ）が得られた。

握−袈一斑−Ｉ エチル　２二」に１２ニス千四ゴーえり’＝’）’（４５二ｃ　ヒ’Ｊトー１− イ／ｌ／　７ヱニル　プロパノエート エチル　Ｃ４−＜２−メチル−イミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド−１−イル）フェ ニル〕アセテート（７，４ｇ、２５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ａ ｆ）中に１容かし、Ｚ８液を一７０°Ｃまで冷却した。リチウムジイソプロピル アミド（１，５Ｍ、１８．４ｄ、２７．５ミリモル）を窒素下に加え、得られた 懸濁液を１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（３，９１ｇ、２７．５ミリモル）を 加え、混合物を２２時間かけて室温までにした０次いで塩酸Ｃ２５７，ＩＮ）で 反応物をや冷し、蒸発して低容積とし、溶液を炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し 、ジクロロメタン（３Ｘ１００ａｆ）で抽出（７た８有機抽出液を乾燥（１２、 濾過しそして１発乾固し、た、。

残渣をシリカカラムクロマトグラフィにかけて精製するとエチル　２　（４−（ ２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）フェニル〕プロパノエー ト（４，５ｇ、５８％）が得られた。　ｍ、ｐ、７８〜８０℃。

通−製一」」 λニノ、□ｉ±二？−−−−一−て一４ニー（−２，二ｔゼ１−進ぜｌ−シュＣ −〕−ざ一丈−ドニに一イ１リーユ士四支グユベスニ！と エチル　２−（４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）フ ェニル］プロパノエート（２，９４ｇ、９．５ミリモル）をテトラヒドロフラン （５０ｄ）に溶かし、窒素下に水浴中で冷却した。水素化アルミニウムリチウム （０，１９ｇ、５ミリモル）を２分間かけて添加した１、混合物を０°Ｃにて１ ０分間次いで室温にて３時間攪拌した。さらに水素化アルミニウムリチウム（０ ，１９ｇ）を添加しそして１５分後に水を注意深く添加した。混合物をＮ塩酸（ １５Ｉｌｉ）で酸性化し次いで炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタ ン（２Ｘ１００ｄ）で抽出した。集めた有機抽出液をＮａｚＳＯ４上で乾燥し、 濾過しそして蒸発乾固した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィにかけ１０％ メタノール・ジクロロメタンで溶出することにより精製すると標題生成物（２， ３ｇ）が得られた。

実測値：Ｃ，７１，７８；Ｈ，６，４５；Ｎ、１５．５６．理論値（Ｃ＋ｉＨ＋ ｔＮｓＯ）：Ｃ，７１，９１；Ｈ，６，３７ｉＮ、１５．７３％。

無水エーテル（２０ｍ）中にエチル３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロパ、フ ェート（４，７ｇ、２６ミリモル）が溶解している液をジエチルエーテル（５０ ｍ）中に水素化アルミニウムリチウムが懸濁している冷却（０℃）した攪拌液へ 滴液した。添加の間に激しい反応が生した。得られた混合物を１５時間１８°Ｃ で攪拌し、次いで水（１，１１ｉ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１，１ａ ｆ）および水（３，１ａｄ）で注意深く処理した。混合物を濾過バッドを通して 濾過し版発すると淡黄色油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィにかけ ると標題のジオールが無色の粘稠油状物（３，２７ｇ、９１％）として得られた 。

逗−製一斑一互 クーフェニニし−」二１ユニＺ２Ｌづ テトラヒドロフラン（２０ｉｄ）中にトロパ酸（３ｇ、１８ミリモル）が溶解し た液を、テトラヒドロフラン（４０ｄ）中に水素化アルミニウムリチウムが懸濁 している冷却（０℃）した攪拌液へ１滴加した。２時間後、水（０，８ｄ）、１ ５％水酸化ナトリウム水溶液（０，８＋ｄ）および水（２，５ｄ）を添加するこ とにより、混合物を注意深く加水分解した。混合物を濾過バンドに通して、ｊ！ 遇し７発すると淡黄色油状物が得られた。シリカクロマトグラフイにかけジエチ ルエーテルで溶出すると４１題ジオールが無色油状物として得られこれは放置す ると結晶化した。

ｍ、ｐ、４１〜４６°Ｃ。

胤−腎一涯一旦 上−ｌ二臣ムユ上ユスチ酋２ユルオ土ヱＬ二」：ゴ）巨ソｈ互久Ｚブチルリチウ ム（１，６Ｍヘキサン中；１９ｄ；３０ミリモル）を、テトラヒドロフラン（８ ０ｄ）中にフェニルエタンジオール（２ｇ、１４．５ミリモル）が溶解している 冷却（−２０”Ｃ）した攪拌液へ滴液した。１０分後、純粋なりロロトリメチル ーシラン（４，：ｌ＋ｄ、３５ミリモル）を添加した。３０分後、すべての渾発 物を減圧下に除去し、残渣をヘキサンと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し た。ヘキサン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し原発すると標題生成物が淡黄色油 状＠Ｊ（４ｇ、９７％）として得られた。

逗−襄一勇−ｌ ２−Ｃ４乞−罎二ノーチＪり仁支ダノ二［先−づ−ｃ’ｅ’）’−１−歪四ひ二 り五三すにΣ二計メチル−オキシーン ４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）アセトフェノン（ ４３０■、１．７ミリモル）をテトラヒドロフランに溶かし、窒素下に水浴中で 冷やした。ジメチルスルホキソニウムメチリド（０，６Ｍテトラヒドロフラン中 、５ａｆ、３ミリモル）を添加し、溶液を室温で４日間攪拌した。ｆ４媒を減圧 下に除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィにかけジクロロメタン／メタ ノール（９７：３）で溶出することにより精製した。減圧下に溶媒を除去すると 標題化合物が結晶化した（４１６ｍｐ、９２％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋　）　：９．０８（ＩＨ，ｓ）、８．４０（ｉｌｌ、　 ｄ　Ｊ＝６）１ｚ）、７．５７（２）１゜ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１０（ＬＨ，ｓ）、４．０２（ＬＨ，ｔ）、３．２ ８（ＩＨ，ｍ）。

２．９０（ＩＨ，ｍ）、２．６３（３Ｌ　ｓ）　。

４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ：ｌピリド−１−イル）ベンズアルデヒ ド（１，１９ｇ、５ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍ）中にン容かし、 溶液を水浴中で冷却した。ジメチルスルホキソニウムメチリド（０，６Ｍテトラ ヒドロフラン中；１５ｍ、９ミリモル）を添加し、得られた白色懸濁液を０℃で １時間次いで室温にて１時間攪拌した。混合物を５１１ｉまで１発し、ブライン −・注入しそしてジクロロメタン（３Ｘ５０ａｇ）で抽出した。集めた抽出液を 乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾過しそして葺発乾固した。残渣をさらにシリカカラム クロマトグラフィにかけジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶解するこ とにより精製すると標題のオキシランが透明の不安定な油状物として得られ、こ れは放置すると赤色に変わった（３６２ｍｇ、２９％）。

エタノール（４（ｌｄ）中に４−クロロ−３−ニトロピリジン塩酸塩（９，７５ ｇ。

５０ミリモル）が？８解した液を、エタノール（２５ｍ）中のｐ−アミノアセト フェノン（６，７６ｇ、５０ミリモル）のスラリーへ添加し、そして混合物を室 温で一晩撹拌した。混合物を水で冷やし、黄色固体を濾去しそして乾燥した（　 １０．１ｇ、６９％）、ｍ、Ｐ、１９７〜２００℃。

（ｂ）　−４−４−アセチルフェニル　アミン−３−アミノビ１ジン４−（４− アセチルフェニル）アミノ−３−ニトロピリジン塩酸塩（２［ｇ。

７８．８ミリモル）を水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタン（３Ｘ２０Ｍ１ ）の間に分配した。集めた有機層を水（２０ａりで洗浄し、減圧下に４縮すると 固体が得られた。エタノール（２０剛を添加し、溶液を５０ρ、ｓ、ｉ、　（３ ，４／＼−ル）にて３．５時間５％パラジウム担持炭（０，２ｇ）で水素添加し た。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去すると褐色固体（１，８ｇ、約１００％ ）が得られ、これは精製することなく次の工程に直接使用された。

酢酸（２０４Ｍ１）および無水酢酸（２０４ａｆ）中に４−（４−アセチルフェ ニル）アミノ−３−アミノピリジン（６８，０ｇ、　０．３ミリモル）が溶解し ている液を９５℃で１．５時間加熱し次いで冷却しそして減圧下に′ａ縮した。

残渣を水（５００ｄ）に溶かし、飽和アンモニア水を添加することにより塩基性 化した。生成物を濾去し、水（２Ｘ１００ｄ）で洗浄し、減圧下に乾燥すると標 題化合物が褐色固体として得られた（６１．０ｇ、８１％）、ｍ、ｐ、１５５〜 １５６”Ｃ（水から）。

握−盟−別−１立 エチル　４−２−メチルイミ　ゾ　４５−ｃ　ピリド−１−イル　ベンゾイルア セテート 乾燥テトラヒドロフラン（１７５ｍ）中に４−（２−メチルイミダゾ〔４，５− ｃｌピリド−１−イル−アセトフェノン（１７，５ｇ、６９．７ミリモル）が溶 解している液を、４５分間かけて攪拌しながら還流時に乾燥テトラヒドロフラン （３５ａｆ）および炭酸ジエチル（２４，７ｇ、２０９ミリモル）の混液中の水 素化ナトリウム（３，６８ｇ、１５３ミリモル）のスラリーへ添加した。さらに １時間後、混合物を冷却し、ヘキサン（２００Ｉ１１）を添加し、得られた沈で ん吻を濾去し、ヘキサン（２Ｘ１００ｍ）で洗浄した。固体を酢酸エチル（２０ ０ａｉｌ）に懸濁し、酢酸（１０，２ｇ）を添加した。１５分間攪拌後、水（２ ００ｄ）を添加した。１５分間撹拌後、水（２００ｍ）を添加し、有機層を分離 した。水層を酢酸エチル（１００Ｒ１）で抽出し、集めた有Ｉｍ？？ｊ液を水（ ２０（ｌｄ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）し、濃縮すると標題化合物がガム状物 （１７，３ｇ、７７％）として得られた。Ａｌｌ製用クロマトグラフィ　（酢酸 エチル／メタノール（７：１）で溶出）によりさらに精製すると標題化合物が白 色固体として得られた。ｍ、ｐ、１６５〜１６６℃。

遁−製一倒一上土 ３−ヒドロキシ−３〜　４−２−メチルイミダゾｆｊ上二トニ↓ニイル　フェニ ル　プロパツール 水素化ホウ素ナトリウム（０，３８ｇ、１０ミリモル）をイソプロパツール（２ ０ｍ）中に、エチル４−（２〜メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル 〕ベンゾイルアセテート（２−４ｇ、７．４ミリモル）が！！濁している攪拌液 へ添加し、混合物を一週間雰囲気温度で攪拌した。７８液を濃縮し、水とジクロ ロメタンの間に分配した。有機層をｇ酸マグネシウム上で乾燥し蓮発すると油状 物が得られた。

シリカクロマトグラフィにかけ酢酸エチル中のメタノールで溶出すると無色泡状 物が得られ、これをジクロロメタンから結晶化した（０．２５ｇ、１２％）。

Ｍ、Ｐ、１４８〜１５０’Ｃ，実測値：Ｃ，６６，８０；Ｈ，６，０４；Ｎ、１ ４．５７゜理論値（Ｃ＋−Ｈ３ｔＮｉＯｚ　・０．２５Ｈ，Ｏ）　：　Ｃ，６６ ，７６；Ｈ，６，１３；Ｎ。

ａ）　４−シアノアニリン（６，８９４ｇ、５８．４ミリモル）をエタノール（ ２００祇ン中に４−クロロ−３−二トロピリジン（９，２６ｇ、５８．４ミリモ ル）が溶解している液へ添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた黄 色懸濁液を水冷希アンモニア５００ｄへ注入し濾過した。固体を沸とうするエタ ノール１５０Ｍ！で処理し、水中で冷却し、そして濾過するとＮ−（４−シアノ フェニル）−４−アミノ−３−ニトロピリジン、１２１５ｇが明黄色粉末として 得られた。

ｍ、ｐ、２１０〜２１１℃。

ｂ）　Ｐｈａｒｓ、　Ｈｅ１ｖ、　Ａｃｔａ、１９７５．　５０．　１８８の方 法の変法によれば、二塩化スズニ水和ＩＦＩ（５６，４ｇ、２５０ミリモル）を 、２Ｎ塩酸水（３５ｍ）、水（１５０ｍ）およびエタノール（７５ｍ）中にＮ− （４−シアノフェニル）−４−アミノ−３−ニトロピリジン（１２，０ｇ、５０ ミリモル）が懸濁している液へ添加し、得られた混合物を窒素下に１０分間還流 加熱した。混合物を水中で冷却し、水冷２Ｎ水酸化ナトリウム水（４００ｄ）へ 注入し濾過した。クリーム色の固体を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と水で洗い、 次いで減圧デシケータ−中で乾燥した。生成物、３−アミノ−４−（４’−シア ノフェニル）アミノピリジン。

９．３１ｇは、光および空気に曝すと次第に赤褐色に変わった。

ｃ）　３〜アミノ−４−（４’−シアノフェニル）アミノピリジン（９，３１ｇ 。

４４．３ミリモル）、トリエチル−オルトアセテート（４０１１ｉ）および無水 酢酸（３０ａりの混合物を窒素下に２時間還流加熱し、冷却し、次いで減圧下に ′ａ縮した。褐色残渣を１Ｍ＠酸に溶かし、酢酸エチル（２００ｄ）で洗浄した 。水層を飽和アンモニア水で塩基性化し、ジクロロメタン（３Ｘ２００ｄ）で抽 出じだ。

集めた抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌそして′ａ縮すると標題化合物が 褐色固体（６，５ｇ）として得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ＝　）　：２．６Ｈ３Ｌ　ｓ）、７．１３（１）Ｉ、　ｄ 、　Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、８．４５（ＬＨ， ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、９．１１（１８，ｓ）　。

逗−袈一斑一上主 ４−２−メチルイミ　ヅ　４５−ｃ　ピ■ドー１−イル　ヘンズアルー゛ヒトニ ッケルーアルミニウム合金（１ｇ）を９０％ギ酸（１３ｄ）および水（３ｄ）中 に４−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド−１−イル）ヘンジニトリル （Ｉｇ、４．３ミリモル）が溶解している撹拌液へ添加した。混合物を発熱反応 が開始した場合１２０°Ｃまで加熱し、次いでさらに１時間還流加熱した。溶液 を冷却し、濾過助剤を用いて濾過し、メタノールで濾過ケーキを洗浄した。濾液 を濃縮し、酢酸エチル（１００ａｆ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ａ ｆ）の間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発乾固し た。酢酸エチルとともに磨砕し続いてインプロパツールから再結晶するとアルデ ヒドが無色固体（０，２ｇ、２０％）として得られた。ｍ、ｐ、１５８〜１６０ ℃、実側イＭ：Ｃ，７０，３１；Ｈ，４，６３；Ｎ、　１７．３８．　理二ｍ　 ｌ！　（Ｃ＋　ａ　Ｈｌ＋　Ｎ　ｚ　Ｏ）　：Ｃ，７０，８７、Ｈ，４，６７； Ｎ、１７．７１％。

調−ｍ↓ メチルＣ４−２−メチルイミ　゛ゾ′４５−ｃ　ピリド−１−イル　フェニルプ ロパノエート 調製例９に記載した手法を続けるがしかしｐ−アミノアセトフェノンの代わりに ｐ−アミノフェニルプロパノエートを用いると標題化合物（６５％）が得られた 。　ｍ、ｐ、８８−９１℃、実測値：Ｃ，６７，１６；Ｈ，５，８４；Ｎ、１３ ．５５゜理論値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ３０．・０．５Ｈ，０）、Ｃ，６７，１１ｉＨ ，５，９２；Ｎ、１１−　−　ルイミ　ゾ　４５−ｃ　ピリド−１−イル　ベン ジルアルコニ匹 調製例９で記載した手法を続けるが、４−アミノアセトフェノンの代わりに４− アミノベンジルアルコールを用いると標題生成物（８３％）が得られた２ｍ。

ｐ、１５４〜１５６℃、実）ｊｌ値：Ｃ，７０，１０；Ｈ，５，２２；Ｎ、１７ ．８９゜理論イーＥ（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ）　；ｃ、７０．２９　；Ｈ，５，４ ４；Ｎ、１７．５７　％。

握−製一斑一土旦 ■−４−２−ヒドロキシエチルフェニル　−２−メチルイミ　ゾ　４５二且り呈 ユ乏２ ＵＲ１例９に記載の手法を続けるがしがし４−アミノアセトフェノンの代わりに ４−アミノフェネチルアルコールを用いると標題生成物（６７％）が得られた。

ｍ、ｐ、１９６〜１９８°Ｃ０実測値：Ｃ，７０，９９；Ｈ，６，１６；Ｎ、１ ６．５０゜環８歯イーｒ、（Ｃ，ｓＨ，ＳＮ、Ｏ）　：Ｃ，７１，１５；Ｈ，５ ，９３；Ｎ、１６．６０　％。

エタノール（５５ａｆ）および水（５５Ｍ１）の混液中に４−（２−メチルイミ ダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）ベンゾニトリル（１２，０ｇ、５１．３ ミリモル）および水酸化ナトリウム（２２，０ｇ、０．５５ミリモル）が混合し ている液を窒素下に１ｚ時間還流加熱し、冷却し、減圧下に濃縮した。褐色残渣 を氷水に溶かし氷酢酸（３３ｍ）を加え、この時点で淡黄色固体が沈でんした。

固体を水洗しそして減圧下に７０℃にて乾燥すると標題化合物（９，１３９ｇ、 ７０％）が得られた。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　、　２．５０（３Ｍ、　ｓ）、７．２５（１ １（、ｄ　Ｊ＝５Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８８り、８．１６（２Ｌ 　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３０（１Ｍ、　ｄ、　Ｊ＝５ｔｌｚ）、８．９２（ ＩＬ　ｓ＞。

虐−ｍ比 ４　ニアＬ巨ソｌ丑ｊ１ダｌ」Ａ−」二ｊ±且ＩＬ５−に４ｔす＜７：ｘｌえ上 ４−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ビリドル１−イル）ベンゾニトリル（ ４，６９ｇ、２０ミリモル）およびｉＩｌ硫酸（５０ｍ）の混液を１時間攪拌し ながら１１０℃に加熱し、次いでゆっくり砕氷（２００ｇ）へ注入した。混合物 のＰＨを水酸化ナトリウム水の添加により８まで調整し、溶液を酢酸エチルで抽 出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯｓ　）Ｌｍ発すると黄色固体（５ｇ）が得みれ 、これをイソプロパツールから再結晶すると標題生成物（２，１９ｇ、４４％） が得られた。　ｍ、ｐ、１９４〜１．９５℃、実測４１［：Ｃ，６５，４６；Ｈ ，６，３５；Ｎ。

１８．４０．理論値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ−（ＣＨ３）ＩＣＨＯＨ）＋　Ｃ，６ ５，３６；Ｈ，６，４５；Ｎ、１７．９４％。

要　約　書 式（１）中、Ａは０１〜Ｃ，アルキル基、ペルフルオロアルキル基、シクロアル キル基、アリール基、置換アリール基、複素環式基または１損復素環式基であり ：Ｂは直鎖または枝分れ鎖アルキレンおよびアルケニレン基ならびにエーテル、 チオエーテル、アミンもしくはアミド基を含む基および欅々に置換され、そして 環状のその変種基を含む様々な連結基を含むものと定義され；そしてＲ’、Ｒ” およびＲ３は各々ＨまたはＣＨ，である化合物は、ヒトにおけるアレルギーおよ び炎症疾患の治療に有用なＰＡＦ拮抗薬である。

国際調査報告 国際調査報告 Ｅρ９１００７３７ Ｓ＾　４６６３０

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ａは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ベルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ■）アルキル基、Ｃ３〜 Ｃ８シクロアルキル基、アリール基または複素環式基であり、その際前記アリー ル基または複素環式基は非置換であるかまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン原 子、オキソ、ＣＯ２Ｒ４，ＣＯＮＲ５Ｒ６，ＯＨ，Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ ２，ＮＯ２，ＣＮおよび（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２から各々独立して選択される１ 〜３個の置換基で置換されてもよく；Ｂは場合により１個以上のＣ１〜Ｃ４アル キル，Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ，ベルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル，Ｃ３〜Ｃ ７シクロアルキル，フェニル，オキソ，ＯＨ，ＣＮ，ＣＯＮＲ５Ｒ６またはＣＯ ２Ｒ４により置換されてもよいＣ１〜Ｃ５アルキレン鎖またはＣ２〜Ｃ５アルケ ニレン鎖であり、前記鎖において２個までの炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）■，−Ｎ＝ またはＮＲ７により独立して置き代えられてもよく、そして前記鎖または前記鎖 の一部は窒素原子もしくはＮＲ７基、窒素原子および酸素原子、または１個もし くは２個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和もしくはモノ−不飽和環また はその一部を形成してもよく、さの環は場合により前述の鎖置換基のいずれかで 置換されてもよく、そしてこの環は基Ａがアリール基または複素環式基である場 合は場合により該アリール基または複素環式基に縮合してもよく；各Ｒ１，Ｒ２ およびＲ３は、独立してＨまたはＣＨ３であり；Ｒ４は、Ｈ，Ｃ１〜Ｃ４アルキ ルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり； Ｒ５およびＲ６は各々独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、または Ｒ５はＨでありＲ６はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基もしくはアリール基であり、 または２つの基Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する窒素原子と一緒になってピ ペリジノ、４−ケトピペリジノ、モルホリノまたはピペラジニル基を形成し； Ｒ７はＨ，Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基，アリール （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基またはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であ り；および ｍは０，１または２であり； ただしＡ−ＢはＣ２Ｈ５ＯＣＯＣＨ２ＣＯ−またはＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ ２−ではない。） で表わされる化合物または薬剤上許容されうるその塩。
2. ２．連結基Ｂは基Ａをフェニル環へ連結する鎖中に１個の酸素原子および４個ま での炭素原子を有するエーテル基であり、その際前記連結基は場合により鎖中に 別の酸素原子を有してよく、前記鎖は場合によりヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニル基により置換されていてよく 、または該連結基はまた環に１個または２個の酸素原子を含む５〜７員の環状エ ーテル基の一部を形成し、該環は場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、 オキソもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基により置換されてもよくそして場合によ りフェニルまたはテトラヒドロナフタレン環に縮合してもよい、請求の範囲第１ 項に記載の化合物。
3. ３．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは： ▲数式、化学式、表等があります▼ である） で表わされる請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. ４．連結基ＢはＡをフェニル環へ連結する鎖に３個までの別の炭素原子とともに アミド基を含有し、その窒素原子は場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換され てもよく、そして該鎖は場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはフェニル基に より置換されているか、または別のオキソ置換基を含む、請求の範囲第１項に記 載の化合物。
5. ５．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは請求の範囲第３項に定義されたものである）で表わされる、請求の 範囲第４項に記載の化合物。
6. ６．連結基ＢはＡをフェニル基へ連結する鎖に４個までの炭素原子とともにＮＲ ７または−Ｎ＝を含み、前記鎖は場合によりオキソまたはＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４） −アルキル基により置換されていてよく、その際前記Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アル キル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基 であり；および前記連結基は場合により閉環してピロリジニル基またはピペリジ ノ基を形成し、これは場合によりベンゼン環へ縮合してもよく、またはこれはオ キサゾリン環でもよい、請求の範囲第１項に記載の化合物。
7. ７．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼（式中、Ｘは請求の範囲第３項に定義されたものであ る。）で表わされる、請求の範囲第６項に記載の化合物。
8. ８．連結基Ｂは−ＮＲ７−（式中、Ｒ７は請求の範囲第６項に定義されたもので ある）で表わされる基を含む７員の飽和またはモノ不飽和環であり、前記環は場 合によりオキソまたはＣＯ２ＣＨ３で置換されてもよい、請求の範囲第１項に記 載の化合物。
9. ９．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ２１は Ｈ、メチル基、４−クロロベンジル基または２−ピリジルメチル基でありそして Ｘは請求の範囲第３項に定義されたものである）で表わされる、請求の範囲第８ 項に記載の化合物。
10. １０．連結基ＢはＡをフェニル環へ連結する鎖に４個までの炭素原子とともにＳ （Ｏ）ｍ基を含み、その際ｍは０〜２であり、該鎖は場合によりＣ１〜Ｃ４アル キルまたはヒドロキシ基で置換されてもよい、請求の範囲第１項に記載の化合物 。
11. １１．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼（式中、 Ｘは請求の範囲第３項に定義されたものである）で表わされる、請求の範囲第１ ０項に記載の化合物。
12. １２．連結基Ｂは、場合により１個以上のＯＨ、オキソ、ＣＯ２Ｒ４またはベル フルオロアルキル基（Ｒ４は請求の範囲第１項に定義されたものである）により 置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン基またはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基であ る、請求の範囲第１項に記載の化合物。
13. １３．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼（式中、 Ｘは請求の範囲第３項に定義されたものである）で表わされる、請求の範囲第１ ２項に記載の化合物。
14. １４．請求の範囲第１項〜第１３項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表わされ る化合物またはその薬剤上許容されうる塩を、薬剤上許容されうる希釈剤または 担体とともに含有する薬剤組成物。
15. １５．医薬品としての使用、特にヒトにおけるアレルギー、炎症および分泌過剰 疾患の治療における使用のための請求の範囲第１項〜第１３項のいずれか１項に 記載の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩。