JPH08508468A - イミダゾール誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の目的は、式：

Description

【発明の詳細な説明】 イミダゾール誘導体の製法発明の背景 本発明は、イミダゾール誘導体の製法に関する。特に、本発明は、高血圧、鬱 血性心不全、腎不全、緑内障および高尿酸血症等に有用なイミダゾール誘導体お よびその中間体の製法に関する。 本発明者らは高血圧、鬱血性心不全、腎不全、緑内障および高尿酸血症等の予 防・治療剤としてのアンジオテンシンII拮抗剤に注目し、長期間の保存に耐えら れ、高活性でかつ静脈内注射した際の作用発現が速やかで、また経口投与した際 の体内への吸収移行性が良好で、毒性が低く、作用持続時間の長い薬剤について 鋭意研究を重ねた結果、化学式： で示されるヒドラジン橋かけ構造を有する新規イミダゾール誘導体を見い出し、 既に特許出願した（特願平３−２７７５３７、特願平３−３２３４７４、特願平 ４−０９５１９１、特願平４−２１６８０９および出願されたＰＣＴ出願ＷＯ９ ３／０８１９３）。 上記イミダゾール化合物の製法において、ディールス・アルダー（Diels Alde r）反応によって生成する化合物のＣ環二重結合を還元する場合（下記反応経路 参照）、特にＲがベンジル基等の保護基であるときには、脱ベンジル化等の脱保 護反応が同時に可能となる水酸化パラジウム触媒を用いたメタノール中、水素ガ ス雰囲気下で還元反応を行うのが一般的である。しかしながら、この還元反応で は、Ｒ¹³基やＲ¹⁷基の種類、大きさおよび反応条件によっても異なるが、特に− Ｐ−で示されるＣ環がビシクロを形成する化合物（１）の場合は、目的の化合物 （２）以外に、 １０〜６０％の環開裂副生成物（３）が生成するため、カラムクロマトグラフィ ーによる精製が不可欠であった。このような還元反応は、また収率の点からと、 大量合成の経済性の点との両方で決して満足のいくものではない。 なお、本副反応には、以下に示すようなπ−アリル−パラジウム錯体の生成が 関与している可能性が考えられる。しかしながら、水酸化パラジウムの代わりに 酸化白金およびパラジウム炭素を用いた場合においても同様の副反応が観察され ており、その詳細については未だ明かではない。また、リンドラー触媒ではこの 副反応はほとんど起こらないことが判明したが、大量合成の際に原料に含まれる 不純物によるためか、目的の反応が進行しないこともあり、再現性の点で問題が あった。 情報の開示 本発明の製法によって生産される化合物の合成に至る経路はＷＯ９３／０８１ ９３に記載されている。発明の要約 発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、大量合成においても高収率が達成され、さらに煩雑な精製工 程の必要性をなくすべく、前記イミダゾール誘導体におけるＣ環二重結合の還元 の選択性を向上させることにある。課題を解決するための手段 本発明者らはかかる課題を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、Ｃ環の開裂反 応を伴うことなしにＣ環二重結合を選択的に還元できることを見い出し、本発明 を完成するに至った。 すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ オ基、低級アルキルアミノ基、低級アルケニル基、−ＣＦ₃基、アリール基また はアラルキル基； Ｒは水素原子、あるいは次に示す群から選択される基； ここに、Ｘは−ＣＨ₂−、−ＮＲ'−、酸素原子または−Ｓ（Ｏ）_n−を表し、 ここに、Ｒ'は水素原子または低級アルキル基、ここに、ｎは０、１または２； ここに、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は、各々、独立して、水素原子、ハロゲン原子、 低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、１Ｈ−テトラゾール −５−イル基もしくはそのアルカリ金属塩、−ＣＯ₂Ｒ⁷基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"基、 −ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁸基、アミノ基、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃基または−ＳＯ₃Ｈ基、あ るいは次に示す群から選択される基； Ｙはシアノ基、ベンジル基、トシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基 、メトキシエトキシメチル基またはトリメチルシリルエトキシメチル基で置換さ れていてもよい１Ｈ−テトラゾール−５−イル基もしくはそのアルカリ金属塩、 −ＣＯ₂Ｒ⁷基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"基、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁸基、アミノ基、−ＮＨＳ Ｏ₂ＣＦ₃基または−ＳＯ₃Ｈ基； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々、独立して、水素原子または低級アルキル基 を表すか、あるいはＲ²およびＲ³、またはＲ⁴およびＲ⁵はそれぞれ一緒になって ＝Ｏ結合を形成してもよく； Ｒ⁶は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、−ＣＦ₃基または −ＣＦ₂ＣＦ₃基； Ｒ⁷は水素原子、アルカリ金属原子または低級アルキル基； Ｒ'およびＲ"は、各々、独立して、水素原子または低級アルキル基を表すか、 あるいはＲ'およびＲ"は一緒になって脂環式構造を形成してもよく； Ｒ⁸は低級アルキル基、シクロアルキル基またはアリール基； Ｒ⁹は低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコ キシ基、アリール基またはアリールオキシ基； Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、各々、独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級ア ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯ₂Ｒ⁷基または−ＣＯ ＮＲ'Ｒ"基； Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、各々、独立して、水素原子、低 級アルキル基、低級フルオロアルキル基、−Ｃ（Ｒ'）（Ｒ"）−ＯＲ¹⁹基、−（ ＣＨ₂）j−ＣＯ₂Ｒ⁷基、−（ＣＨ₂）j−ＣＮ基、−（ＣＨ₂）j−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ' 基、−（ＣＨ₂）j−ＣＯＮＲ'Ｒ"基または−（ＣＨ₂）j−Ａryl基を表し、ここ に、ｊは０、１または２、ここに、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁸は一緒になって−（ＣＨ₂）i −基を形成してもよく、ここに、ｉは１、２または３、ここに、Ａrylはハロゲ ン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはシ アノ基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリ ダジニル基、フリル基、テニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル 基、オキサジアゾリル基またはイソオキサゾリル基； Ｒ¹⁹は水素原子、あるいはヒドロキシ基またはエーテル基で置換されていても よい低級アルキル基を表す］ で示される化合物にジイミド（ＨＮ＝ＮＨ）を反応させて、Ｃ環二重結合を選択 的に還元することによる、一般式（II）： ［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷および Ｒ¹⁸は前記定義に同じ］ で示されるイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容されるエステルもしく は塩の製法を提供するものである。 まず、本明細書中に記載された化合物の一般式で用いる変数置換基について説 明する。 Ｒ¹で表される低級アルキル基としては、炭素数１〜８のアルキル基、例えば 、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t− ブチル、n−ペンチル、イソアミル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等 が挙げられる。Ｒ¹で表される低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ 、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ 、n−ペントキシ、イソアミロキシ、n−ヘキシロキシ、n−ヘプチロキシ、n−オ クチロキシ等が挙げられる。Ｒ¹で表される低級アルキルチオ基としては、メチ ルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、n −ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ、n−ヘプチルチオ、n−オクチルチオ等が挙 げられる。Ｒ¹で表される低級アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、ジメ チルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、n−プロピルアミノ、ジ（n−プロ ピル）アミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、ピ ロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ等が挙げられる。Ｒ¹で表され る低級アルケニル基としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２− メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２− ペンテニル、１−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる 。Ｒ¹で表される低級アルキニル基としては、アセチレン基、１−プロピニル、 ２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニ ル、１−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。Ｒ¹で 表されるアリール基およびアラルキル基としては、炭素数６〜１０のもの、例え ば、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４− フェニルブチル等が挙げられる。これらのアリール基またはアラルキル基は、所 望に より、前記したような低級アルキル基、あるいは低級アルコキシ基、ハロゲン原 子、ニトロ基、シアノ基等の置換基によって置換されていてもよい。 Ｒが置換または無置換のフェニルメチル基である場合、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³で 定義するハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素 原子が挙げられ、また、低級アルキル基および低級アルコキシ基としては、前記 定義の低級アルキル基およびアルコキシ基が挙げられる。Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³が １Ｈ−テトラゾール−５−イル基である場合、そのアルカリ金属塩の例としては 、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³が−ＣＯ₂Ｒ⁷ 基である場合、該基におけるＲ⁷の例としては水素原子、リチウム、ナトリウム 、カリウムなどのアルカリ金属原子、前記定義の低級アルキル基のアルコールエ ステル基等が挙げられる。Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³が−ＣＯＮＲ'Ｒ"基である場合、 該基における−ＮＲ'Ｒ"の例としては、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ 、エチルアミノ、ジエチルアミノ、n−プロピルアミノ、ジ（n−プロピル）アミ ノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ピロリジル、ピペラジノ、モルホ リノ等が挙げられる。また、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁸基におけるＲ⁸の例としては、 メチル、トリフルオロメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソブチル、 t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル等が挙げられる。Ｘ¹、 Ｘ²およびＸ³が次に示す群： から選択される基である場合、ＹおよびＲ⁷は前記定義に同じである。Ｒ⁹で定義 される低級アルキル基、低級アルコキシ基は前記定義に同じである。Ｒ⁹がシク ロアルキル基、シクロアルコキシ基である場合、シクロペンチル、シクロヘキシ ル、シクロヘプチルなど５〜７員環化合物を示す。Ｒ⁹で表されるアリール基、 アリールオキシ基の例としては、フェニル、p−ヒドロキシフエニル、p−カルボ キシフェニル、o−ニトロフェニルなどの置換または無置換のフェニル化合物が 挙げられる。Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²が低級アルキル基、低級アルコキシ基、−Ｃ Ｏ₂Ｒ⁷基または−ＣＯＮＲ'Ｒ"基である場合の例としては前記定義のものが挙げ られる。また、Ｒが置換ビフェニルメチル基である場合、置換基Ｙとしての１Ｈ −テトラゾール−５−イルのアルカリ金属塩の例としては、ナトリウム、カリウ ム塩等が挙げられる。また、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ⁷基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"基または−ＣＯ ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸基である場合、それらの基におけるＲ⁷、−ＮＲ'Ｒ"およびＲ⁸は前 記定義に同じである。また、Ｒが次式： で示される場合、Ｒ⁶で表されるハロゲン原子、低級アルキル基の例、Ｙが１Ｈ −テトラゾール−５−イルのアルカリ金属塩の例、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ⁷基、−ＣＯＮ Ｒ'Ｒ"基または−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁸基で示されるＲ⁷、ＮＲ'Ｒ"およびＲ⁸の例は 前記定義の通りである。 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が低級アルキル基である場合、その例としては、炭素 数１〜８のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル 、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソアミル、n−ヘキシル 、n−ヘプチル、n−オクチル等が挙げられる。 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸が低級アルキル基である場合、その 例としては、炭素数１〜８のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n−プロピ ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソア ミル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等が挙げられる。また、Ｒ¹³、 Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸が低級フルオロアルキル基である場合、その 例としては、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフル オロエチル等が挙げられる。また、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸が −（ＣＨ₂）j−ＣＯ₂Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）j−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｒ'）（Ｒ"） −ＯＲ¹⁹、−（ＣＨ₂）j−ＣＯＮＲ'Ｒ"である場合、それらの基におけるＲ⁷、 Ｒ'およびＲ"は前記定義に同じである。 次に、本発明の製法で用いるジイミドは、例えば、ヒドラジンの酸化、アゾジ カルボン酸二カリウム塩の酸による分解、アリールスルホヒドラジドの塩基によ る分解およびヒドロキシルアミン−酢酸エステル法等、種々の方法により発生さ せることができる（オーガニック・リアクションズ（Organic Reactions）、４ ０、９１−１５５（１９９１））。とりわけ、操作が簡便で、また安全性が高い という観点より、p−トルエンスルホヒドラジドの酢酸ナトリウムによる分解を 利用する方法が好適である。 ジイミドと一般式（Ｉ）の化合物との反応は、室温ないし１２０℃の加温下で 効率的に進行する。反応は溶媒中で行い、溶媒の例としては、例えば、メタノー ル、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒もしくはテトラヒドロフラ ン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が挙げられる。なお、ジイミドの発生 方法としてp−トルエンスルホヒドラジドを用いる場合には、ジメトキシエタン 中で還流してジイミドを発生させつつ一般式（Ｉ）の化合物と反応させるのが望 ましい。 かかる反応により、従来１０〜６０％の環開裂体が副生成物として生成してい たのが、副生成物を生成することなく、定量的にＣ環二重結合の還元体が得られ る。 なお、Ｒがベンジル基等の保護基である場合は、本法によるＣ環二重結合の還 元後、常法に従い、触媒量の２０％水酸化パラジウム炭素存在下、メタノール中 、１ないし３気圧の水素雰囲気下で反応させることにより脱ベンジル化等の脱保 護反応が容易に達成される。従って、本発明の製法は合成中間体（４）の製法と しても有用である（前記反応経路参照）。さらには、特願平３−２７７５３７、 特願 平３−３２３４７４、特願平４−０９５１９１、特願平４−２１６８０９および ＷＯ９３／０８１９３に記載の方法に従い、この中間体にビフェニルテトラゾー ル部分を結合させることにより、副生成物はほとんど生成することなく、最終目 的であるイミダゾール誘導体（５）を結晶として得ることができる（前記反応経 路参照）。そのため、従来の方法では必須であったカラムクロマトグラフィーに よる精製が不要となり、大量合成においても再現性よく応用できることが判明し た。 本発明の製法による化合物は、所望により常法に従って、そのエステルまたは 塩とすることができる。そのようなエステルまたは塩には、薬理学的に許容され る非毒性的なものが挙げられ、好適なエステルとしてはメタノール、エタノール 等の直鎖または分枝を有する低級アルコールエステル等が、また好適な塩として はナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、フッ 化水素酸塩、塩酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、メ タンスルホン酸等の低級アルキルスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の 有機酸塩およびアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩等が挙げられる。好ましい具体例 以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。実施例１ 式： で表される１−ベンジル−２−n−ブチル−５,８−ジメチル−５,８−エタノ −５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−１,３,４a,８a−テトラアザーシクロペン タナフタレン−４,９−ジオンの合成 １−ベンジル−２−n−ブチル−５,８−ジメチル−５,８−エタノ−５,８−ジ ヒドロ−１Ｈ−１,３,４a,８a−テトラアザ−シクロペンタナフタレン−４,９− ジオン（５８g、０.１４mol）とp−トルエンスルホニルヒドラジド（１８７g、 １.０mol）をジメトキシエタン（４００ml）に溶解し、加熱還流した。この溶液 に酢酸ナトリウム（１６５g、２.０mol）の水溶液（４００ml）を４時間かけて 滴下した。室温まで放冷後、更に０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取した。こ の結晶を塩化メチレンに溶解し、水、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧下溶媒を留去した。同様の操作（１−ベンジル−２−n−ブチル−５, ８−ジメチル−５,８−エタノ−５,８−ジヒドロ−１Ｈ−１,３,４a,８a−テト ラアザ−シクロペンタナフタレン−４,９−ジオン、５６.５g）をして得られた 残渣と合わせて試薬由来の不純物除去のためシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー（アセトン:ヘキサン:塩化メチレン＝５:１:４０）を用いて精製し、標題化合 物（１０５g、９１％）を無色固体として得た。本ジイミド還元では標題化合物 のみを単一成績体として得ることができ、水酸化パラジウム還元において生じた 副生成物は全く見られなかった。このものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通り である。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃） δppm:０.８４（３Ｈ,t,J＝７.３Ｈz）、１.２５− １.３８（２Ｈ,m）、１.６３−１.８０（６Ｈ,m）、１.８２（３Ｈ,s）、１.８ ９(３Ｈ,s）、２.１３−２.２４（４Ｈ,m）、２.６５（２Ｈ,t,J＝８.０Ｈz）、 ５.６９（２Ｈ,s）、７.０９−７.１５（２Ｈ,m）、７.２４−７.３６（３Ｈ,m ）実施例２ 式： で表される２−n−ブチル−５,８−ジメチル−５,８−エタノ−５,６,７,８− テトラヒドロ−１Ｈ−１,３,４a,８a−テトラアザ−シクロペンタナフタレン− ４,９−ジオンの合成 １−ベンジル−２−n−ブチル−５,８−ジメチル−５,８−エタノ−５,６,７, ８−テトラヒドロ−１Ｈ−１,３,４a,８a−テトラアザ−シクロペンタナフタレ ン−４,９−ジオン（５３g、０.１３mol）をメタノール（３０0ml）−塩化メチ レン（８０ml）に溶解した。この溶液に２０％水酸化パラジウム（５０％含水、 １０ｇ）を加え、水素雰囲気下、３気圧、室温で４時間撹拌した。触媒を濾去し 、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール−トルエンに溶解し減圧下 溶媒を留去した。この操作を３回繰り返すことにより標題化合物（４１.１ｇ、 １００％）を無色固体として得た。このものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通 りである。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃＋ＣＤ₃ＯＤ） δppm:０.９７（３Ｈ,t,J＝７.２Ｈz） 、１.３４−１.４９（２Ｈ,m）、１.８０−１.９４（６Ｈ,m）、１.８６（６Ｈ, s）、２.１０−２.２１（４Ｈ,m）、３.１７（２Ｈ,t,J＝７.４Ｈz）発明の効果 本発明の製法により、ヒドラジン橋かけ構造を有するイミダゾール誘導体のＣ 環二重結合を選択的に還元する方法が提供され、大量合成においても高収率で、 さらに煩雑な精製工程を要せずして有用なイミダゾール誘導体の製造が可能とな った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 487/18 9271−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 487/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 藤田 芳司 千葉県我孫子市並木６丁目８―６―302

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： ［式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ オ基、低級アルキルアミノ基、低級アルケニル基、−ＣＦ₃基、アリール基また はアラルキル基； Ｒは水素原子、あるいは次に示す群から選択される基； ここに、Ｘは−ＣＨ₂−、−ＮＲ'−、酸素原子または−Ｓ（Ｏ）_n−を表し、 ここに、Ｒ'は水素原子または低級アルキル基、ここに、ｎは０、１または２； ここに、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々、独立して、水素原子、ハロゲン原子、 低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、１Ｈ−テトラゾール −５−イル基もしくはそのアルカリ金属塩、−ＣＯ₂Ｒ⁷基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"基、 −ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁸基、アミノ基、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃基または−ＳＯ₃Ｈ基、あ るいは次に示す群から選択される基； Ｙはシアノ基、ベンジル基、トシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基 、メトキシエトキシメチル基またはトリメチルシリルエトキシメチル基で置換さ れていてもよい１Ｈ−テトラゾール−５−イル基もしくはそのアルカリ金属塩、 −ＣＯ₂Ｒ⁷基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"基、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁸基、アミノ基、−ＮＨＳ Ｏ₂ＣＦ₃基または−ＳＯ₃Ｈ基； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々、独立して、水素原子または低級アルキル基 を表すか、あるいはＲ²およびＲ³、またはＲ⁴およびＲ⁵はそれそれ一緒になって ＝Ｏ結合を形成してもよく； Ｒ⁶は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、−ＣＦ₃基または−ＣＦ₂Ｃ Ｆ₃基； Ｒ⁷は水素原子、アルカリ金属原子または低級アルキル基； Ｒ'およびＲ"は、各々、独立して、水素原子または低級アルキル基を表すか、 あるいはＲ'およびＲ"は一緒になって脂環式構造を形成してもよく； Ｒ⁸は低級アルキル基、シクロアルキル基またはアリール基； Ｒ⁹は低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコ キシ基、アリール基またはアリールオキシ基； Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、各々、独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級ア ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯ₂Ｒ⁷基または−ＣＯ ＮＲ'Ｒ"基； Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、各々、独立して、水素原子、低 級アルキル基、低級フルオロアルキル基、−Ｃ（Ｒ'）（Ｒ"）−ＯＲ¹⁹基、−（ ＣＨ₂）j−ＣＯ₂Ｒ⁷基、−（ＣＨ₂）j−ＣＮ基、−（ＣＨ₂）j−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ' 基、−（ＣＨ₂）j−ＣＯＮＲ'Ｒ"基または−（ＣＨ₂）j−Ａryl基を表し、ここ に、ｊは０、１または２、ここに、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁸は一緒になって−（ＣＨ₂）i −基を形成してもよく、ここに、ｉは１、２または３、ここに、Ａrylはハロゲ ン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはシ アノ基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリ ダジニル基、フリル基、テニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル 基、オキサジアゾリル基またはイソオキサゾリル基； Ｒ¹⁹は水素原子、あるいはヒドロキシ基またはエーテル基で置換されていても よい低級アルキル基を表す］ で示される化合物にジイミド（ＨＮ＝ＮＨ）を反応させることを特徴とする一般 式； ［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷および Ｒ¹⁸は前記定義に同じ］ で示されるイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容されるエステルもしく は塩の製法。 ２． 一般式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＲ¹⁷は前記定義に同じ］ で示される化合物にジイミド（ＨＮ＝ＮＨ）を反応させた後、加水素分解するこ とを特徴とする一般式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＲ¹⁷は前記定義に同じ］ で示されるイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容されるエステルもしく は塩の製法。 ３． 一般式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³、Ｒ¹⁷およびＹは前記定義に同じ］ で示される化合物にジイミド（ＨＮ＝ＮＨ）を反応させることを特徴とする一般 式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³、Ｒ¹⁷およびＹは前記定義に同じ］ で示されるイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容されるエステルもしく は塩の製法。