JPS6087294A

JPS6087294A - ホスホン酸誘導体

Info

Publication number: JPS6087294A
Application number: JP19501783A
Authority: JP
Inventors: Kinji Hashimoto; 謹治橋本; Yoshiaki Tsuda; 津田　嘉章
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1983-10-17
Filing date: 1983-10-17
Publication date: 1985-05-16
Also published as: JPH0150713B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なホスホン酸誘導体に関する。

本発明のホスホン酸誘導体は、文献未載の新規化合物で
あって、下記一般式（１）で表わされる。

一般式〔式中Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ１は水素原子又は水酸
基、を示す。１上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、降圧
作用、強心作用、血小板凝集阻害作用、抗菌作用を有し
、抗高血圧剤、うっ血性心不全等の心臓疾患に有用な強
心剤、血栓防止剤、抗菌剤の医薬品として有用である。

本明細書において、低級アルキル基としては例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数
１〜４のアルキル基を挙げることができる。

本発明の化合物は、種々の方法により製造されるが、そ
の好ましい一例を挙げれば下記反応行程式−１〜８に示
す方法に従い製造される。

反応行程式−１（２）　（ｌａ）（ｌｂ）　（ｌｃ）反応行程式−２（ａ）　（ｌｄ） −器一（ｌｅ）　（ｉｆ）反応行程式−８〔上記各式中Ｒ１及びＲ４は前記に同じ。Ｘはハロゲン
原子を示す。〕上記反応行程式−１によれば、一般式（１）で表わされ
る本発明の化合物のうちＲ８が水素原子を示す化合物〔
一般式（ｌａ）の化合物、一般式（１ｂ）の化合物及び
一般式（１ｃ）の化合物〕が製造される。反４一応行程式−２によれば、一般式（１）で表わされる本発
明の化合物のうちＲ２が水酸基を示す化合物〔一般式（
１ｄ）の化合物、一般式（ｌｅ）の化合物及び一般式（
１ｆ）の化合物〕が製造される。また反応行程式−８に
よれば、一般式（１）で表わされる本発明の化合物のう
ち一般式（１ｅ）の化合物が製造される。

上記反応行程式−１〜８において、出発原料として用い
られる一般式（２）の化合物、一般式（３）の化合物及
び一般式（４）の化合物は、いずれも公知の化合物であ
る。

反応行程式−１において、一般式（２）の化合物とン酸
トリアルキルとの反応は、通常無溶媒下にて行なわれる
。この反応には所謂アルブゾフ反応の反応条件を広く適
用できる。一般式（２）の化合物と亜すン酸トνアルキ
ルとの使用割合としては、特に限定されることなく広い
範囲内から適宜選択でき、通常前者に対して後者を１〜
１０倍当量、好ましくは２〜４倍当量とするのがよい。

該反応は通常８０〜１６０°Ｃ程度、好ましくは１００
〜１４０℃付近に加温することにより好適に進行し、一
般に５〜８０分程度で反応は完結する。斯くして一般式
（１ａ）の化合物が製造される。

反応行程式−１において、一般式（１ａ）の化合物から
一般式（ｌｂ）の化合物及び一般式（１ｃ）の化合物を
得る反応は、一般式（１ａ）の化合物を酸化的脱アルキ
ル化反応に付すことにより製造される。該反応は、例え
ばアセトニトリル、アセトン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等
の含水溶媒中、一般式（１ａ）の化合物に硝酸セリウム
アンモニウム等の４価のセリウム、或いは酸化銀−希硝
酸を作用させることにより実施される。４価のセリウム
を使用する場合、その使用量としては一般式（１ａ）の
化合物に対して通常２〜５当量、好ましくは２〜８当る
場合、その使用量としては一般式（１ａ）の化合物に対
して通常２〜１０当量、好ましくは４〜７当量とするの
がよい。希硝酸としては通常６規定の硝酸が用いられる
。該反応は、通常０〜８０°Ｃ１好ましくは室温付近で
行なわれ、一般に５〜２０分程度で終了する。斯くして
一般式（ｌｂ）の化合物及び一般式（１ｃ）の化合物が
製造される。

反応行程式−２において、一般式（８）の化合物と亜リ
ン酸ジアルキルとの反応は、通常熱溶媒下反応系内に第
８級アミンを存在させて行なわれる。

亜リン酸ジアルキルとしては例えば亜リン酸ジメチル、
亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジイソプロピル、亜すン酸
ジｎ−ブチル等を挙げることができる。また第８級アミ
ンとしては例えばトリエチルアミン、ピリジン等を挙げ
ることができる。斯かる第８級アミンの使用量としては
、特に制限されないが、通常一般式（３）の化合物に対
して触媒量〜−丁− ８当量、好ましくは０．１〜１．５当量とするのがよい
。一般式（３）の化合物と亜リン酸ジアルキルとの使用
割合としては、特に制限されることなく広い範囲内から
適宜選択でき、通常前者に対して後者を１〜８当量、好
ましくは１−１．２当量とするのがよい。該反応は室温
下、加温下及び冷却下のいずれでも進行するが、通常０
〜ｔ　ｏ　ｏ　’ｃ程度、好ましくは０〜８０℃で８者
を混合したのち７０〜８０℃で１〜２時間程度加熱反応
を行なうのがよい。該反応は一般に１〜２時間程度で完
了する。

斯くして一般式（１ｄ）の化合物が製造される。

反応行程式−２において、一般式（ｌｄ）の化合物から
一般式（ｌｅ）の化合物及び一般式（１ｆ）の化合物を
得る反応は、一般式（ｌｄ）の化合物を酸化的脱アルキ
ル化反応に付すことにより製造される。該反応の反応条
件は、上述の一般式（１ａ）の化合物の酸化的脱アルキ
ル化反応の反応条件と同様でよい。

反応行程式−８において、一般式（４）の化合物が８− ら一般式（１ｅ）の化合物を得る反応は、まず一般式（
４）の化合物をパラジウム炭素触媒下に接触水添或いは
塩化第−錫等の通常公知の還元剤にて還元し、次に生成
する化合物と西リン酸ジアルキルとを反応させ、更に得
られる反応混合物を酸化処理することにより行なわれる
。一般式（４）の化合物の還元は、溶解性の問題からＤ
ＭＦ又はＤＭＦ−エタノール、ＤＭＦ−メタノールの混
合溶媒中、パラジウム炭素を触媒とした接触還元が好ま
しい。次に生成する化合物と亜リン酸ジアルキルとの反
応は、上記一般式（３）の化合物と亜リン酸ジアルキル
との反応と同様の反応条件下にて行なわれる。また酸化
処理は、例えば塩化第２鉄へ水溶液（通常１０％程度）
等の酸化剤を反応系内に存在させるのがよい。綜合酸化
を連続で行なう場合、酢酸、希塩酸（０，１規定）等の
酸を用い反応系内を酸性にするのがよい。該酸化処理は
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル等の
溶媒中を加えて行なわれる。酸化剤の使用量は酸化処理
すべき化合物に対し通常６〜７０当量、好ましくは５〜
２０当量とするのがよい。該処理は通常０〜８０°Ｃ１
好ましくは２０〜２５℃にて行なわれ、処理時間は一般
に４０〜６０分程度である。

斯くして生成する本発明の化合物は、慣用の分離手段、
例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー等
により容易に単離精製される。尚、本発明の化合物には
、光学異性体も当然に包含される。

以下に実施例を挙げる。

実施例１２−ジェトキシ−ホスフィニルメチル−１，４゜６．８
．−テトラメトキシナフタレン（一般式（ｌａ）の化合
物、Ｒ４＝　ＣＨ３、Ｒ１＝　Ｃ２Ｈ６）の製造２−ブ
ロモメチル−１，４，５，８−テトラメトキシナフタレ
ン８ｆと亜リン酸トリエチル８ｆとを１８０℃で５分加
熱する。冷浸、析出した結晶を炉取し、ベンゼン−エー
テルの混合溶媒で再結晶すると２，５ｇの２−ジエトキ
シーホスフイ二ルメチル−１，４，５，８−テトラメト
キシナフタレンを得る。

融点　１０１〜１０２°ＣＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌａ　、　１）Ｉ）ｍ）７゜０８（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ）　、　６．８２（２Ｈ。

Ｓ）、８．８９〜４．２２（４ＩＬｍ）、８．９８（８
Ｈ，Ｓ　）　、　８．９２（８１１，Ｓ）　、　８．８
９（８Ｈ。

Ｓ）、８．’１ｒ（８１１，８）、８．８９（２Ｈ，ｄ
。

Ｊ　＝２２．０ｔＩＺ　）　、　１．２５　（６Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝’１．ＯＨ２）実施例２６〜ジェトキシ−ホスフィニルメチル−５，８−ジメト
キシ−１，４−ナフトキノン（一般式（１ｂ）の化合物
、Ｒ４＝　ＣＨ３、Ｒ’　＝　Ｃ２Ｈ５）及び２−ジェ
トキシ−ホスフィニル−５，８−ジメトキシ−１，４−
ナフトキノン（一般式（１ｃ）の化合物、Ｒ４＝　ＣＨ
ａ、１１− Ｒ”　＝　Ｃ２Ｈ５）の製造２−ジェトキシ−ホスフィニルメチル−１，４゜５．８
−テトラメトキシナフタレン８，６ｆとＡｇ０１Ｏｆの
懸濁波に６Ｎ硝酸２２ｍ１ｌを徐々に滴加する。反応温
度はこの節約５０″Ｃまで上昇する。

約１０分検水に移し、クロロポルムで抽出する。

有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）濃縮して得られる粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
：メタノール＝５０：１で展開すると６−ジエトキシー
ホスフイニルメチルー５，８−ジメトキシ−１，４−ナ
フトキノン８ｆを得る。

融点　６８〜７０℃ ＩＨＭＲ（ＣＤＣｈ　、　ｐｐｍ）　’、７．５０　（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１！、４Ｈ２）　、　６．７８（２Ｈ
。

Ｓ　）　、　８．９４〜４．１８　（４Ｈ，ｍ）　、　
８．９８（！ＩＨ，Ｓ）　、　８．８６（８Ｈ，Ｓ　）
　、　８．８４（２１１゜ｄ、Ｊ＝２２．６Ｈｚ）、１
．２９（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）１２− さらに展開すると２−ジェトキシ−ホスフィニル−５，
８−ジメトキシ−１，４−ナフトキノン１．５ｆを得る
。

１）ｆＮＭＲ（ＣＤＣ１３、１）ｐｍ）７．８１２Ｈ，
Ｓ）、６．８４（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝５．２　、０．９
　Ｈ２）　、　４．０４〜４．２９　（４Ｈ，ｍ）。

８．９４（６Ｈ，Ｓ）、８．１５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２１
８Ｈｚ）、　１．２９（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０）実施例
８２−（１−ジェトキシ−ホスフィニル−１−ヒドロキシ
メチル）　−１，４，５，８−テトラメトキシナフタレ
ン（一般式（ｌｄ）　ノ化合物、Ｒ４＝　ＣＨ３、Ｒ１
＝　Ｃ２Ｈ５）の製造１．４，５．８−テトラメトキシナフタレン−２−力ル
ボアルデヒド６．６ｆＪＥ：亜リン酸ジエチル８ｆ及び
トリエチルアミン１１の混合物の中に加え、次いで７０
℃で１．５時間加熱する。冷浸、シリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−８＝１で展
開すると６Ｆの２−（１−ジェトキシ−ホスフィニル−
１−ヒドロキシメチル）　−１，４，５，８−テトラメ
トキシナフタレンを得る。

融点　１１４〜１１６℃ ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　、　ｐｐｍ）７．２２　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１．８Ｈ２）　、　６．８８（２Ｈ。

Ｓ、）　、　５．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．６）１
２　）　。

８．７０〜４．２５　（４Ｈ，ｍ）　、　８．９５　（
８Ｈ，Ｓ）。

８．９０（８Ｈ，Ｓ）、８．８８（８Ｈ，Ｓ）、８．７
７（８Ｈ，Ｓ　）　、　１．８２　（８Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
７．ＯＨ２）。

１．１５（８Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ　）実施例４６−（１−ジェトキシ−ホスフィニル−１−ヒドロキシ
メチル）−５，８−ジメトキシ−１，４−ナフトキノン
（一般式（１ｅ）の化合物、Ｂ４　＝　ＣＨ３、Ｒ１＝
　Ｃ２Ｈ，）及び２−（１−ジェトキシ−ホスフィニル
−１−ヒドロキシメチル）　−５，８−ジメトキシ−１
，４−ナフトキノン（一般式（１ｆ）の化合物、Ｒ４＝
　ＣＨ３、Ｒ１＝　Ｃ２Ｈ５）２−（１−ジェトキシ−ホスフィニル−１−ヒドロキシ
メチル）　−１，４，５，８−テトラメトキシナフタレ
ン１．４ｆをアセトニトリル８０ｍ６に溶解し、その溶
液に水冷下で硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム４．６
ｆＩの水２０ｍ１溶液を加える。５分間撹拌の後、水に
移し、クロロホルムで抽出する。

有機層を乾燥、濃縮して得られる粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィー酢酸エチル：クロロホルム−８：１
で展開すると６−（１−ジェトキシ−ポスフィニル−１
−ヒドロキシメチル）−５，８−ジメトキシ−１，４−
ナフトキノン７００ｍＮを得る。

融点　１４８″ＣＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ　、　ｐＩ）ｍ）７．６９（１）
１．ｄ、Ｊ＝２．２１（Ｚ　）　、　６．７８（２Ｈ。

Ｓ　）　、　５．５０　（ＩＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ＝４．５
Ｈ２，１１，５１５− Ｒ２）、８．８５〜４．４５（４Ｈ，ｍ）、４．００（
８Ｈ，Ｓ）、８．８６（８Ｈ，Ｓ）、１．８４（８Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝＝７．０Ｈｚ　）　、１．２４　（８Ｈ，ｔ
。

Ｊ＝７．０Ｈｚ）さらにクロロホルム：メタノール＝１０：１で展開する
と２−（１−ジェトキシ−ホスフィニル−１−ヒドロキ
シメチル）　−５，８−ジメトキシ−１，４−ナフトキ
ノン２００　ｍＮを得る。

融点　１５１〜１５２℃ ＩＨＮＭＲ（ＣＩＸＪ３　、１）ｐｍ）７．８０（２Ｈ
，Ｓ）、６．９８（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝８．２　、１．
５Ｈ２）　、　５．４０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８．０
Ｈｚ）、８．８６〜４．２８（４Ｈ，ｍ）。

８．９５（８Ｈ，Ｓ）、８．９４（８Ｈ，Ｓ）。

１．８０　（８Ｈ，ｔ、　Ｊ−７，２Ｒ２）　、　１．
２７（８Ｈ。

ｔ−Ｊ＝７．１！Ｈｚ）実施例６６−（１−ジェトキシ−ホスフィニル−１−ヒ１６− ドロキシメチル）−５，８−ジメトキシ−１，４−ナフ
トキノン（一般式（１ｅ）の化合物、Ｒ４＝　ＣＨ３、
Ｒ１＝　Ｃ２Ｈｔ　）の製造５．８−ジメトキシ−１，４−ナフトキノン−６−カル
ボアルデヒド２１を、１０％Ｉ’ｄ／ｃ　２００ｍｆ存
在下、ＤＭＦ５０ｍｎ中室温で水添する。

原料が消失すれば触媒を炉別し、母液を減圧上濃縮する
。析出した結晶を枦取しヘキサンで洗浄する。乾燥後、
このものと亜リン酸ジエチル１．２Ｆの混合物に、トリ
エチルアミン１ｆを加え、その後７０℃で１時間加熱す
る。冷浸、ＴＨＦ８０ｍｌを加え、さらに１０％塩化第
２鉄溶液５０　ｍｌを加え、室温で４６分間撹拌する。

反応混合物を水層に移し、クロロホルムで抽出、溶媒の
乾燥（ＭｇＳＯ４）留去して得られた粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィークロロホルム：メタノール；１
０：１で展開すると、１１の６−（１−ジェトキシ−ホ
スフィニル−１−ヒドロキシメチル）−５．８−ジメト
キシ−１，４−ナフトキノンが得られる。

物理定数は、実施例４と同じである。

実施例６２−ジ−ｎ−ブトキシ−ホスフィニルメチル−１，４，
６，８−テトラメトキシナフタレン（一般式（１ａ）の
化合物、Ｒ４＝　ＣＨ３、Ｒ’＝ｎ−ブチル）の製造対応する出発原料を用い、実施例１と同様にして油状の
上記目的化合物を得る。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　、　ｐｍ）ｍ）７．０４　（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ　）　、　６．８２（２Ｈ
。

Ｓ）、８．９４（８Ｈ，Ｓ）、８．９１８Ｈ，Ｓ）。

８．８９　（８Ｈ，Ｓ　）　、　８．７７　（８，５）
　、　８．４０（４Ｈ，ｍ）　、１．１２〜１．７８　
（８Ｈ，ｍ　）　。

０．８６　（６Ｈ，（ｉｔ、Ｊ　＝　６．５　Ｒ２）（
以上）１ｖ− 手続補正書（自制く昭和５９年　４１．ハ４１７日特許庁長官　若杉和夫　殿１、事件の表示昭和５８年　特　許　願第１９５０１７　号２、発明の
名称ホスホン酸誘導体３、補正をする者事件との関係　特許出願人；　１、株式会社大塚製薬工場４、代理人大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ビル電話０６−２０３
−０９４１（代）自発６、補正により増加する発明の数なし２０− 補　正　の　内　容１）明細書第３頁第４〜５行に「医薬品」とあるを次の
通シ訂正する。

「医薬品として、また抗炎症作用、Ｃａ　−拮抗作用を
有し抗炎症剤」（以　上）

Claims

【特許請求の範囲】 ■　一般式〔式中Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２は水素原子又は水酸
基、を示す。］で表わされるホスホン酸誘導体。