JPH06508365A - 抗炎症剤としてのりん酸ジアルキル（ジアルコキシホスフィニル）メチル類 - Google Patents

抗炎症剤としてのりん酸ジアルキル（ジアルコキシホスフィニル）メチル類

Info

Publication number
JPH06508365A
JPH06508365A JP5500856A JP50085692A JPH06508365A JP H06508365 A JPH06508365 A JP H06508365A JP 5500856 A JP5500856 A JP 5500856A JP 50085692 A JP50085692 A JP 50085692A JP H06508365 A JPH06508365 A JP H06508365A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
ethyl
alkyl
phenyl
diethoxyphosphinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5500856A
Other languages
English (en)
Inventor
ジョンソン，ロイ・アレン
Original Assignee
ジ・アップジョン・カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ジ・アップジョン・カンパニー filed Critical ジ・アップジョン・カンパニー
Publication of JPH06508365A publication Critical patent/JPH06508365A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症剤としてのりん酸ジアルキル（ジアルコキシホスフィニル）メチル類発明 の分野 本発明は、抗炎症剤および抗関節炎剤として有用な新規ホスホネート−ホスフェ ート類およびその酸ならびに塩に関する。本発明はまた、本発明化合物の新規製 法も提供する。
発明の背景 種々のホスホネート−ホスフェート類が当該分野で知られている。これらの中に は、同じ炭素原子に結合した１個のホスホネート基（−ＰＯ，Ｒ１）および１個 のホスフェート基（−０ＰＯＩＲ１）を有することにより構造的に特徴づけられ るｇｅｍ−ホスホネート−ホスフェート類がある。
既知のホスホネート−ホスフェート類の合成の特徴が記載されて１）る。ディー ・ブリテリ（Ｄ、Ｂｒ１ｔｔｅｌｌｉ）　、ジャーナル・オブ・オーガニック・ ケミストリー（Ｊ。
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）　、１９８５年、第５０巻：１８４５〜１８４７頁には 、エーテル中における塩化クロロアセチルおよび亜りん酸トリアルキルからのり ん酸ホスフィニルエチニルの生成が報告されている。ニス・ジエイ・ツイツチ（ Ｓ、　Ｊ、　Ｆｉｔｃｈ）およびケイφメドリッツアー（ＫＪｏｅｄｒｉｔｚｅ ｒ）　、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ、Ａｍｅ ｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　、１９６２年、第８４巻：１８７６〜１８７９頁に は、対応する１−ヒドロキシビスホスホネート類の塩基による異性体転位反応に ・よる１−ヒドロキシホスホネート−ホスフェート類の生成力４報告されている 。エイ・トロメリン（Ａ、Ｔｒｏｍｅｌｉｎ）ら、ホスホラス・アンド・サルレ フｙ　−（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　ａｎｄ　５ｕｌｆｕｒ）　、１９８６年、第 ２７巻：３０１〜３１２頁も参照。これらの文献には合成された化合物の有用性 につ０ては開示されて（１ない。
米国特許第４，８９４，４６９号には、まず、酸化アルケンおよび塩（ヒ１ノン ＩＩＩ）を反応させ、ついで、得られたりん酸トリアルキルエステル化ハロゲン −アシルと反応させることによるハロゲン化ホスホネート−ホスフェート類の製 法が開示されている。該生成物は炎症抑制剤として有用であるといわれている。
エル・エム・ヌグイエン（Ｌ、　Ｍ、　Ｎｇｕｙｅｎ）ら、ジャーナル・オブ・ メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ　）　、１９８７年、 第３０巻；１４２６〜１４３３頁には、ラットにおける脂質代謝および血漿中の 高密度リポ蛋白コレステロールのレベルを変化させる作用を有するｇｅｍ−ホス ホネート−ホスフェート類の合成が報告されている。英国特許第２，０７９，２ ８５号も参照。これらの化合物は、８０〜１００モル％のジアルキルアミンの存 在下、ホスホン酸ジアルキルアンル類の亜りん酸アルキルとの反応により合成さ れる。
他のビス−りん化合物、特にビスホスホネート類が、抗炎症活性を有するか（例 えば、米国特許第４，７４６，６５４号、オーストラリア特許第８５５１−５３ ４−Ａ号（ダーウェント８６−２１２２９３／３）参照）、または異常なカルシ ウム代謝／沈着の治療に有用（例えば、米国特許第３，６８３，０８０号および ＤＥ第３，７１９，５１３号（ダーウエント８９−０００５８０１０１）参照） であると報告されている。しかしながら、ｇｅｍ−ホスホネート−ホスフェート 類に関しては、抗炎症特性についての報告がない。
ホスホネート−ホスフェート類の一般的製法は十分に記載されている。典型的な 方法は、対応するビスホスホネートが過剰の塩基の存在下で転位反応を受けてホ スホネート−ホスフェートを生じる反応を利用する。例えば、エル・エム・ヌグ イエン（Ｌ、　Ｍ、　Ｎｇｕｙｅｎ）ら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケ ミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）　、１９８７年、第３０巻：　１ ４２６〜１４３３頁参照。しかしながら、米国特許第３．８０８，２３７号には 、置換エタンポリホスホネートをエポキシ化試薬と反応させて対応するエポキシ エタンジホスホネートを得る反応経路が記載されている。このようにして得られ たエポキシ環を開環（デーオキシラン化）してエタンジホスホネートを得る。米 国特許第３．９４０，４３６号、第３，９４４，５９９号、第３，９５７．８５ ８号および第３，９６２．３１８号に記載されている種々のジホスホネート類の 合成に、同一または類似の方法が用いられている。
本発明化合物は、メチレン残基の２位にアミノ基を有する点で、従来技術の化合 物と異なる。エポキシエタンジホスホネートをアミノ化合物と反応させることか らなる新規方法により、本発明化合物を調製する。エポキシエタンジホスホネー トの合成は知られており、米国特許第３，８０８．２３７号に記載されている。
アミノ−アルコール類を得るためのアミン類によるエポキシド類の開環は、文献 に先例がある。例えば、アール・シー・ラロック（Ｒ，Ｃ，Ｌａｒｏｃｋ）　、 コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅ ｈｅｎｓｉｖｅ　ＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）　、１９８ ９年、プイシーエイチ・パブリッシャーズ（ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）　、 ５０８〜５１１頁参照。しかしながら、アミン類によるエポキシド（オキシラニ リデンビスホスホン酸テトラメチル）の開環後、転位反応により本発明化合物を 得ることは報告されていない。
既知のｇｅｍ−ホスホネート−ホスフェート類が、脂質低下および抗アテローム 硬化症活性を有することが報告されている。しかしながら、抗炎症特性は、ｇｅ ｍ−ホスホネート−ホスフェート類については報告されていない。
本発明は、抗炎症剤として有用で、関節炎の治療に有用な新規ｇｅｍ−ホスホネ ートーホスフェート類を開示する。本発明はまた、本発明化合物の製法も提供す る。
情報開示の陳述 米国特許第４，７４６．６５４号には、抗炎症剤として有用なビスホスホネート 類が開示されている。しかしながら、該開示化合物は、本発明化合物とは関係が ない。
オーストラリア特許第８５５１−５３４−Ａ号（ダーウェント８６−２１２２９ ３／３３）には、異常なカルシウムおよびりん代謝の治療に有用で、関節炎の治 療に有用なビスホスホン酸および誘導体が開示されている。しかしながら、該開 示化合物は、本発明化合物とは構造的に関係がない。
英国特許第２　０７９　２８５号には、低脂血剤として有用なビスホスホン酸お よびホスホニック−ホスフェート類およびその誘導体が開示されている。該開示 された構造は本発明化合物を包含しておらず、また、該特許は抗炎症用途を開示 していない。
公開された欧州特許出願ＥＰ　３２０　４５５号には、カルシウム代謝調節剤お よび抗炎症剤として有用なビスホスホン酸類および誘導体が開示されている。
しかしながら、該開示化合物は、本発明化合物とは関係がない。
公開された欧州特許出願ＥＰ　２５２　５０４号には、カルシウム代謝調節剤と して有用なビスホスホン酸類およびその誘導体が開示されている。しかしながら 、該開示化合物は、本発明化合物とは関係がない。
エル・エム・ヌグイエン（Ｌ、　Ｍ、　Ｎｇｕｙｅｎ）ら、ジャーナル・オブ・ メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　）　、　１９８７年 、第３０巻：１４２６〜１４３３頁には、抗アテローム硬化症能を有するｇｅｍ −ホスホネート−ホスフェート類が開示されている。該化合物は本発明のアミノ 基を欠いている。
米国特許第４，８９４，４６９号には、゛炎症抑制剤として有用なハロゲン化ホ スホノりん酸およびそのエステルの合成法が開示されている。該化合物は、本発 明のアミノ基を欠いている。
米国特許第３，８０８．２３７号には、本発明化合物の出発物質として有用な置 換エポキシエタンポリホスホネート類（ビスホスホネート類）の合成が開示され ている。該化合物は、炎症抑制剤としての有用性があるものとして開示されてい る。
ニス・ジェイ・ツイツチ（Ｓ、　Ｊ、Ｐｉｔｃｈ）およびケイ・メトリッツ７− （Ｋ、　Ｍｏｅｄｒｉｔｚｅｒ）　、　ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ ル・ソサエティー（Ｊ、＾ｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　）　、１９６２年 、第８４巻：１８７６〜１８７９頁には、１−ヒドロキシホスホネート−ホスフ ェート類の生成が報告されている。しかしながら、該化合物は、本発明のアミノ 基を欠いている。
ディー・ブリテリ（Ｄ、Ｂｒ１ｔｔｅｌｌｉ）　、　ジャーナル・オブ・オーガ ニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、ＣｈｅＩ！、）　、１９８５年、第５０巻 ：１８４５〜１８４７頁には、塩化クロロアセチルからのホスホネート−ホスフ ェート類の合成が記載されている。しかしながら、該化合物は、本発明のアミノ 基を欠いている。
エイ・トロメリン（Ａ、　Ｔｒｏ■ｅｌｉｎ）ら、ホスホラス・アンド・サルフ ァー（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　ａｎｄ　５ｕｌｆｕｒ）、　１９８６年、第２７ 巻＝３０１〜３１２頁には、ヒドロキシメチレンジホスホネート類の異性化およ び加水分解に関する研究が報告されている。しかしながら、得られた化合物は、 本発明のアミノ基を欠いている。
エム・カナーン（Ｍ、Ｋａｎａａｎ）およびアール・ブルガダ（Ｒ，Ｂｕｒｇａ ｄａ）　、ホスホラス・アンド・サルフｙ　（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　ａｎｄ　 ５ｕｌｆｕｒ）　、１９８６年、第２７巻＝３０１〜３１２頁には、ビスホスホ ン酸の転移反応を介するホスホネート−ホスフェート類の合成が開示されている 。
発明の概要 本発明は、式ＩＶ（チャートＡ）： ［式中、亀は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ７゜アルキルおよび一〇　ｅ　Ｈｓからな る群より選択され； 隣接したＲ２は一緒になって−ＧＨｚ　（ＣＨｚ）、ＣＨｔ−または−ＣＨ２Ｃ （ＣＨｓ）ｚｃＨｔ−となってもく；Ｒ３は、水素、０１〜Ｃ４゜アルキル、０ ３〜Ｃ，シクロアルキル、−ＣＨｔ　ＣＨ＝　ＣＨｔ、−ＣＨｔＣＨｚＯＨｌ　 ＣＨｔ　（ＣＨｚ）−Ａｒ。
−ＣＨ２ＣＨｚＯＣＨ２Ａｒ、−ＣＨ（ＣｇＨｓ）！および１°−または２”− （１’、２’、３°、４′−テトラヒドロ）ナフチレンからなる群より選択され ： Ｒ３は、水素、Ｃ２〜Ｃ１゜アルキル、−ＣＯ（ＣＨり　−ＣＨｓ、−ＣＯ，Ｃ Ｈ，Ａｒおよび−ＣＯＡｒからなる群より選択され；ｎは０．１または２； ｍは０ないし９； Ａｒは、 （ａ）フェニル、１−または２−ナフチル、３−インドリル、２−１３−または ４−ピリジニルあるいは１−イミダゾリル、（ｂ）所望により１ないし５個の− Ｆまたは−０１により置換されていてもよいフェニル、 （ｃ）所望により工ないし３個の−Ｂ　ｒ　ｓ−１、−ＣＦｓ、Ｒ４または一０ Ｒ４により置換されていてもよいフェニル、（ｄ）−ＣＯＯＲ４、−０ＣＯＲ４ 、Ｓ　Ｏｔ　Ｎ　Ｈｚ、−ＮＨ３ＯｎＲ４および−ＮＨＣＯＲ４で置換されたフ ェニル からなる群より選択され： Ｒ４は、Ｃ８〜Ｃ，アルキル； しかしながら、ただし、Ｒ５が−Ｃ，Ｈ，である場合には、Ｒ２、Ｒ３の両方と もがＣｓ　Ｈフであってはならないことを意味する］で表される化合物およびそ の医薬上許容される塩を提供する。
本発明はまた、 （ａ）実質的に式ＩＶからなる反応生成物が形成される温度および時間にて、式 ＩＩＩのエポキシエタンビスホスホネート化合物をアミンと反応させ、（ｂ）該 反応生成物を抽出し、次いで、（Ｃ）クロマトグラフィー法により該生成物を精 製する工程からなる、式ＩＶ：［式中、Ｒ３は独立して水素％　Ｃｌ　””’　 ＣＩ　Ｏアルキルおよび−Ｃ，Ｈ，からなる群より選択され； 隣接した亀は一緒になって−ＣＨ２（ＣＨ２）−ＣＨ２−または−ＣＨｘＣ（Ｃ Ｈｓ）ｔｃＨｔ−となってもく；Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ３゜アルキル、０３〜 Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ，ＣＨ，ＯＨ，−ＣＨ２（ ＣＨ２）＋＋Ａｒ。
−−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨｘＡｒ、ＣＨ（ＣｓＨｓ）！および１“−または２’−（ １°、２’、３’、４’−テトラヒドロ）ナフチレンからなる群より選択され： Ｒ３は、水素、ＣＩ−ＣＩｏアルキル、　Ｃｏ　（ＣＨｔ）−ＣＨｓ、−ＣＯ！ 　ＣＨ＊　Ａ　ｒおよび一〇〇Ａｒからなる群より選択され；ｎは０，１または ２； ｍは０ないし９； Ａｒは、 （ａ）フェニル、１−または２−ナフチル、３−インドリル、２−２３−または ４−ピリジニルあるいは１−イミダゾリル、（ｂ）所望により１ないし５個の− Ｆまたは−Ｃｔにより置換されていてもよいフェニル、 （ｃ）所望により１ないし３個の−Ｂｒ、−１．−ＣＦ３、−Ｒ，または−０Ｒ ４により置換されていてもよいフェニル、（ｄ）−ＣＯＯＲ４、−０ＣＯＲ４、 Ｓ　Ｏｔ　Ｎ　Ｈｚ、−ＮＨ５ＯｓＲ４および−Ｎ　ＨＣＯＲ４で置換されたフ ェニルからなる群より選択され； Ｒ４は、Ｃ，−Ｃｓアルキル； しかしながら、ただし、ＲＩが一〇、Ｈ，である場合には、Ｒ２、Ｒ３の両方と もが−Ｃ，Ｈ，であうではならないことを意味する］で表される化合物の製法を 提供する。
発明の詳細な説明 本発明化合物は、有機りん化学の分野の当業者に知られた以下の手法により合成 する。一般的概説として、アール・エンゲル（Ｒ，Ｅｎｇｅｌ）　、１９８８年 、シンセシス・オブ・カーボン−ホスホラス・ポンス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏ ｆ　Ｃａｒｂｏｎ−ＰｈｏｓｐｈｏｒｕｓＢｏｎｄｓ）　、シーアールシー・プ レス（ＣＲＣＰｒｅｓｓ）またはそれに代わるものを参照。
標準的な研究室用マニュアル、例えば、ビー・ニス・ファーニス（Ｂ、　Ｓ、　 Ｆｕｒｎｉｓｓ）ら、１９８９年、フォーゲルズ・テキストブック・オブ・プラ クティカル・オーガニック・ケミストリー（Ｖｏｇｅｌ’　ｓ　Ｔｅｘｔｂｏｏ ｋ　ｏｆ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。
第５版、ロングマン・サイエンティフィック・アンド−テクニカル（Ｌｏｎｇｓ ａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ）　（出版社）を参考 にすることにより、必要な手法を容易に習得することができる。これらすべてを 出典明示により本明細書の一部とする。
式Ｉｖの化合物の合成を、ここに簡単に記載し、以下により詳しく記載する。
チャートＡを参考にして、ジアルキルアミン−メタノール中のバラホルムアルデ ヒド（式１ａ）を、メチレンジホスホネート（式１ｂ）と反応させてエチリデン −１，１−ホスホネート（式ＴＩ）を得る。これらの反応物（ＩａおよびＩｂ） のみならず適切な反応条件も当業者に知られている。式ＩＩの化合物も知られて いる。
例えば、米国特許第４，８９４，４６９号および第３，８０８．２３７号参照。
該メチレンジホスホネート（１）を置換する。すなわち、Ｒ１を水素以外ものも のにする。さらに、メチレン（ジエチル）ジホスホネートは市販されており入手 可能である。Ｒ３がエチル（−ＣＨ２ＣＨｓ　）であるのが好ましい。隣接した Ｒ。
が−緒になる場合には、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨＩ）２ＣＨ！−となるのが好ましい。
Ｒ３が水素であって、Ｒｓがベンジルまたは−ＣＨ！　（３°−フルオロ）ベン ジルのいずれかであるのが好ましい。
ついで、該エチリデン−１，１−ホスホネート（ＩＩ）を、アルカリ性過酸化水 素と反応させてエポキシド（オキシラニリデンビスホスホネート（式ＩＩＩ）　 ）を得る。ついで、該エポキシドを、アミンで処理して開環および置換（式■ｖ ）を行う。該アミンはＲ２、Ｒ３のいずれかあるいは両方において置換されてい てもよ（、また該アミンは置換されていなくてもよい。該アミン類は当業者に知 られており、市販されていて容易に入手できる。
酸（ＩＶ）　、すなわち、Ｒ１が水素である酸の調製を、対応するメチルまたは エチルエステル（ｍをハロゲン化トリアルキルシリル類（ＲＩＲＴｈＲｃＳ　１ −Ｘ）、最も普通にはハロゲン化トリメチルシリルと接触させ、ついで、中間体 的に生じたシリルエステル（−３ｉＲ，Ｒ，Ｒ−）を加水分解することにより行 ９てもよい（シー・イー−７クケンナ（Ｃ，Ｅ、　ＭｃＫｅｎｎａ）ら、テトラ ヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒ。
Ｌｅｔｔ）　、１９７７年、１５５頁およびアール・ピットマン（Ｒ，Ｂｉｔｔ ｍａｎ）ら、ケムーフイジ・リビッズ（Ｃｈｅｗ、Ｐｈｙｓ、Ｌｉｐｉｄｓ）　 、１９８４年、第３４巻、２０１頁参照）。これらのエステル（ＩＶ）の開裂も 、当該分野で知られた方法に従い、フッ化セシウム（Ｃｓ　Ｆ）またはヨウ化ナ トリウム（Ｎａｌ）を用いて行ってもよい。
Ｒ１がトリクロロエチル（−ＣＨ，ＣＣ１，）である場合、式ＩＶの酸の別の調 製法を、例えば、亜鉛、亜鉛アマルガム、ナトリウムナツタリド、フッ化セシウ ムおよびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのごとき種々の試薬を用いるこ とにより行ってもよい。この方法は知られている。例えば、アール・エル・レト シンガー（Ｒ，Ｌ、　Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ）およびダブりニー・ビー・ルンスフ ォード（１１，Ｂ、Ｌｕｎ５ｆｏｒｄ）。
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｂ ｃ園、Ｓｏｃ、）。
１９７６年９第９８巻、３６５５頁およびケー・ケー・オギルビー（Ｋ、　Ｋ、 ０ｇ１ｌｖｉｅ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー （Ｊ、　Ａｓ＋、　Ｃｈｅ■、Ｓｏｃ、）。
１９７７年、第９９巻、１２７７頁参照。
本明細書中で議論する反応パラメーターに対して僅かな変更をすること、および 必要な場合の保護基の使用を含めることにより、当業者が式ＩＶのモノ−、ジー 、トリーおよびテトラ−酸の形態を合成できることは、容易に明らかである。さ らに、これらおよび他の知られた手法はＲ１に関するエステル（例えば、Ｒ１が ２個のメチルエステルおよび２個のエチルエステルからなる式ＩＶの化合物）の 個々の選択に役立つ。
式ＩＶの酸あるいはエステルいずれかの形態をそれぞれの塩に変換するために、 いかなる医薬上許容される塩を用いてもよい。式ＩＶの酸付加塩を、適当な酸、 例えば、塩酸、臭化水素、酒石酸、コハク酸等との反応により調製してもよい。
式ＩＶの酸形態の塩基付加塩を、適当な塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、 カルシウム、マグネシウム、エタノールアミン等と反応させることにより調製し てもよい。これらの付加反応は当該分野でよく知られており、特に説明を要しな い。
すべての合成ステップを完遂すれば、反応混合物を反応物から生成物を分離する ために、例えば、希釈、溶媒分配、濾過、濃縮および冷却のごとき慣用的な化学 的方法および／または精製方法により処理することができる。１回またはそれ以 上の抽出における１種またはそれ以上の溶媒の使用は、この目的に役立つことが 分かっている。例えば、エーテル、塩化メチレンおよび酢酸エチルは、開環およ びアミンによる置換の後の分離ならびに抽出に役立つことがわかっている。本発 明化合物は油状または液体であり、それゆえ、化学的精製および分析の分野の当 業者によりこの目的に有用であることが知られているクロマトグラフィー的方法 により容易に分離される。例えば、ビー・ニス・ファーニス（Ｂ、　Ｓ、　Ｆｕ ｒｎｉｓｓ）ら。
１９８９年、フォーゲルズ・テキストブック・オブ・プラクティカル・オーガニ ック・ケミストリー（Ｖｏｇｅｌｏｓ　Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｒａｃｔｉ ｃａｌ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　。
第５版、ロングマン・サイエンティフィック・アンド・テクニカル（Ｌｏｎｇｍ ａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ）　（出版社）参照。
本発明化合物は、抗炎症または抗関節炎剤としての薬理学的活性を有する。した がって、本発明化合物は、ヒトおよび動物の異常なりんおよび／またはカルシウ ム代謝により特徴づけられる疾病の治療に有用である。これらの疾病には以下の ものが含まれる：骨粗髭症、パリエツト病、歯周病、リューマチ性関節炎、変形 性関節症、軟骨石灰化症、敗血性関節炎、神経炎、滑液のう炎、軟組織無機質化 症、硬直性を椎炎、アテローム硬化症、多発性骨髄腫、転移性骨疾患、慢性肉芽 腫疾患および僧帽弁石灰化。本発明化合物はまた、ヒトおよび動物の炎症の治療 に有用である。
本発明のジアルキル（ジアルキルホスフィニル）メチルホスフェート類（ｍは、 経口的に、非経口的に（筋肉、静脈、皮下または腹腔内）、皮膚から、あるいは 関節内もしくは座剤として投与してもよい。投与量は約１０１ｍｇ／患者７日な いし約１．０ｍｇ／患者／日である。
ｇｅｍ−ホスホネート−ホスフェート類（ＩＶ）を、当業者に知られているよう に、単独または他の薬剤と組み合わせて用いることができる。ｇｅｍ−ホスホネ ート−ホスフェート（ＩＶ）の正確な投与経路、投与量、投与頻度は、当業者に 知られているように、個々の患者のそれぞれの疾病または症状、疾病または症状 の重篤性、年令、一般的身体状況、体重、他の臨床的異常等による。
上記疾病を最大限に有効に治療するためには当業者に知られているように、断続 的のみならず連続的な毎日の治療が必要である。例えば、「ロングーターム・エ フエクツ・オブ・ジクロロメチレンジホスホネート・イン・パジエツッ・ディシ ーズ・オブ・ボーンＪ　（”　Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｄ ｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅＤｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ　ｉｎ　Ｐａｇ ｅｔ’　ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　ｏｆ　Ｂｏｎｅ″）ｌ　ビーφディーΦデュマス ＣＰ。
Ｄ、Ｄｕｍａｓ）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル−エンドクリノロジー・ア ンド・メタボリズム（Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、　Ｍｅｔａｂ 、　）　、第５４巻、８３７頁（１９８２年）；「バジエツッ・ディシーズ・オ ブ・ボーン・トリーテッド・イン・ファイブ・ディグ・ウィズ−ＡＨＰｒＢＰ（ ＡＰＤ）　Ｐｅｒ　ＯｓＪ　（”Ｐａｇｅｔ’５ＤｉｓｅａｓｅｏｆＢｏｎｅ　 Ｔｒｅａｔｅｄ　ｉｎ　Ｆｉｖｅ　Ｄａｙｓ　Ｗｉｔｈ　ＡｆｌＰｒＢＰ（ＡＰ Ｄ）　Ｐｅｒ　Ｏｓ”　）　、ディー・チーボー（Ｄ、　Ｔｈ１ｅｂａｕｄ）ら 、ジャーナル・ボーン・ミネ・レス（Ｊ、　Ｂｏｎｅ、　Ｍｉｎ、　Ｒｅ５）　 、第２巻、４５頁（１９８７年）；［ア・シングル・インフュージョン・オブ・ ザ・ビスホスホネートＡＨＰｒＢＰ　（ＡＰＤ）　・アズ・トリートメント・オ ブ・パジェッツ・ディシーズ・オブ・ボーン」（”＾Ｓｉｎｇｌｅ　Ｉｎｆｕｓ ｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｂ１５ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅＡＨＰｒ（ＡＰＤ）　ａ ｓ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐａｇｅｔ’　ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　ｏｆ　Ｂ ｏｎｅ”　）　、ディー・チーボー（Ｄ、　Ｔｈ１ｅｂａｕｄ）ら、ザ・アメリ カン・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ　Ａｍ、　Ｊ。
Ｍｅｄ、）、第８５巻、２０７頁（１９８８年）；［ア・ダブル・ブラインド・ ブラセボーコントロールド・トライアル・オブ・ジホスホネート（ＡＰＤ）　・ セラピー・イン・リューマドイド・アースリティスープレリミナリー・リザルッ 」（＾Ｄｏｕｂｌｅ　Ｂ１１ｎｄ　Ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｔ ｒｉａｌ　ｏｆ　Ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ（ＡＰＤ）　Ｔ■■窒≠垂■ ｉｎ　Ｒｈｅｕｍａｔｏ昆＾ｒｔｈｒｉｔｉｓ−Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ　Ｒｅ ５ｕ１．ｔｓ”　）　、ニス・エイチ・ラルストン（Ｓ、　Ｈ，Ｒａ１ｓｔｏｎ ）ら、カルシフ・インド（Ｃａｌｃｉｆ、　Ｉｎｔ、　）　、第４２巻、Ａ２３ （１９８８年）；［トリートメント・オブ・ハイバー力ルセミア・オブ・マリグ ナンシー・ウィズ・インターミツテント・シングル・インフユージ式ンズ・オブ ・３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホネート（Ａ　 Ｐ　Ｄ　）Ｊ（’　Ｔｒｅａｔ＋ａｅｎｔ　ｏｆ取ｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ　ｏ ｆ　ｉｌａｌｉｇｎａｎｃｙ　ｆｉｔｈ　Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ　Ｓ■獅■ 撃■@Ｉｎ ｆｕｓｏｉｎｓ　ｏｆ　３−＾ａ＋１ｎｏ−１−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｆ ｄｅｎｅ−１，１−ｂｆｓｐｈｏｓｐｈｎａｔｅ（ＡＰＤ）h　）　、ディ ー・リシン（Ｄ、　Ｒ１５ｃｈｉｎ）ら、オースト・ニューシーラント・ジャー ナル・メディ（＾ｕｓｔ、　ＮＺ、　Ｊ、Ｍｅｄ、　）　、第１８巻、７３６頁 （１９８８年）；「レデュースト・モービリティ−・フロム・スケレタル・メタ スタシズ・イン・ブリースト・キャンサー・ペイシャンツ・デユーリング・ロン グーターム・ビスホスホネート（ＡＰＤ）トリートメントＪ　（”　Ｒｅｄｕｃ ｅｄ　１ｌｏｂｆｌｉｔｙ　Ｆｒｏｍ　５ｋｅｌｅｔａｌ　Ｍｅｔａｓｔａｓｅ ｓ　１ｎＢｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒｓ　Ｄｕｒｉｎｇ　Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｔｓ 　Ｂｆｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ（ＡＰＤ）　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”@）　、エ イ・ ティーエイチ・パン・ホルテジーベルザントボールト（＾、７ｈ、　ｙｇｎＢｏ ｌｔｅｎ−Ｖｅｒｚａｎｔｖｏｏｒｔ）ら、ザ・ランセト（ＴｈｅＬａｎｃｅｔ ）　（１０−３１−８７）、９８３頁、「スクレロシス・オブ・リティック・ボ ーン・メタスタシズ・アフター・ジソディウムアミノヒドロキシプロピリデン　 ビスホスホネート（ＡＰＤ）　・イン・ペイシャンツ・ウィズ・ブリースト・カ ルシノーマＪ　（”　５ｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｏｆ　ＬｙｔｉｃＢｏｎｅ　Ｍｅｔ ａｓｔａｓｅｓ　Ａｆｔｅｒ　Ｄｉｓｏｄｉｕｍ　Ａｍ１ｎｏｈｙｄｒｏｘｙｐ ｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ　Ｂ１５ｐｈｏｓｐ■≠狽■iＡＰＤ） ｆｎ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ”　） 、ｘイ・アール・モートン（＾、　Ｒ，Ｍｏｒｔｏｎ）ら、ブリティッシュ・メ ディカル・ジャーナル（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｍｅｄ、　Ｊ、）　、第２９７巻。
７７２頁（１９８８年）：「ツー・イヤー・フォロウーアップ・オブ・ビスホス ホネート（ＡＰＤ）　・トリートメント・イン・ステロイド・オステオポロシス 」（”　丁ｗｏ　Ｙｅａｒ　Ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ　ｏｆ　Ｂ１５ｐｈｏｓｐｈｏ ｎａｔｅ（ＡＰＤ）Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉ■ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ”　）　、アイ・アール・レイド（１，Ｒ，Ｒｅ１ｄ ）ら、ザ・ランセト（ＴｈｅＬａｎｃｅｔ）（１１−１２−８８）、１１４４頁 参照。
定義 以下の定義は、明細書および請求の範囲全体にわたり用いる用語である。
すべての温度はセ氏温度である。
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーをいう。
ｐ−ＴＳＡはｐ−１−ルエンスルホン酸１水和物をいう。
ＴＥＡはトリエチルアミンをいう。
ブラインは塩化ナトリウム飽和水溶液をいう。
ＩＲは赤外吸収スペクトル分析をいう。
ＣＭＲは１３（磁気共鳴スペクトル分析をいい、化学シフトをテトラメチルシラ ンからの低磁場へのｐｐｍ（δ）で表す。
ＮＭＲは磁気共鳴スペクトル分析をいい、化学シフトをテトラメチルシランから の低磁場へのｐｐｍ（δ）で表す。
φはフェニル（ＣｓＨｊ）をいう。
ＭＳはｍ／ｅまたは質量／電荷単位として表した質量スペクトル分析をいう。
［Ｍ＋Ｈ］″″は親物貰に水素原子を加えた陽イオンをいう。
Ｅ！は電子衝撃をいう。
ＣＩは化学オイン化をいう。
ＦＡＢは高速原子衝突をいう。
アルキルは、直鎖および分校炭素−炭素鎖をいう。
エーテルはジエチルエーテルをいう。
医薬上許容されるとは、薬理学的／毒物学的見地から患者に適用可能であり、組 成物、処方、安定性、患者の許容性ならびに生体利用性に関して物理学的／化学 的見地から製造に携わる薬化学者に受け入れられる性質および／または物質であ ることをいう。
溶媒ペアーを用いる場合、用いる溶媒の比率は体積／体積（Ｖ／Ｖ）である。
調製例１　エチリデン−１，１−ジりん酸テトラエチル（ＩＩ）パラホルムアル デヒド（１０４，２ｇ）およびジエチルアミン（５０，８ｇ）をメタノール（２ Ｌ）中に合一し、透明になるまで暖め、ついで、メチレンビスホスホン酸テトラ エチルエステル（１９０，０９ｇ）で処理し、１８時間還流させる。ついで、該 試料を濃縮し、メタノールを添加し、加熱しつつメタノールを減圧除去し、トル エンを添加し、加熱しつつメタノールを減圧除去する。残渣をトルエン（１：　 １）に溶解し、ｐ−ＴＳＡ　（０，５ｇ）で処理し、ディーン・スターク（Ｄｅ ａｎ　５ｔａｒｋ）　トラップを通して１８時間還流させる。該試料を加熱しつ つ減圧濃縮し、塩化メチレンに溶解し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、加熱しつつ減圧濃縮する。該試料を減圧蒸留により精製して標記化合物を 得る。沸点１４０℃。ＭＳ　（ｍ／ｅ）３００，２８５，２７３，２５５，２４ ５゜２２７．２１７，１９９，１９２，１８１，１６３，１５３，１３５；ＩＲ に−ト）２９８４．　２９３４．　２９０９．　１６５１．　１５８０．　１４ ７９．　１４４４．１３９２．１２５４，１１６６．１０９８，１０４２，１０ ２５，９７４゜８５５．８１３，８００ｃｍ”；ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）７．１， ６．７，４．１゜１．３δ。
この化合物は既知である。公開された欧州特許出願ＥＰ２２１　６１１号参照。
調製例２　オキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル（ＩＩＩ）９５％エタ ノール（５ｍｌ）中のエチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチル（調製例 １，１．５１０ｇ、０．００５０モル）の溶液を、３０％過酸化水素水（１ｍｌ ）および重炭酸ナトリウム（０，４２４ｇ）で処理する。得られた混合物を室温 で２時間撹拌し、ブラインで希釈し、塩化メチレンで抽出（２回）する。合一し た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮してオキシラニリデン ビスホスホン酸テトラエチルを無色透明な油状物質（１，４７２ｇ。
０．００４６５モル）として得る。さらなる精製は行わない。ＩＲに−ト）：１ ２６０．１０２６，１０２３．９７８ｃｍ−’；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋　Ｔ ＭＳ）δ４．２８〜４．１９，３．２８．１．３７　；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ ）δ６３．４４゜４９．３６．４７．２４，１６．１７；”ＰＮＭＲ（ＣＤＣＩ ｇ）δ１３．８５；質量スペク）・ル分析：実測値３１６．０８４０ｍ／ｅ　（ Ｃ＋ｏＨｕＣｈＰｚとして計算値３１６．０８４１）。
調製例３２，２′−（１，１−オキシラニル）ビス［５，５−ジメチル−１゜３ ．２−ジオキサホスホリナン］−２，２°−ジオキシド（ＩＩＩ）１、　３．　 ２−ジオキサホスホリナン、２，２′　−エチリデンビス（５，５’　−ジメチ ル）−２，２’　−ジオキシドを、国際特許出願ＰＣＴ、／１Ｊｓ９１１０５５ ５４号（公開Ｗ０９２１０３４５１号）の記載に従い調製する。塩化メチレン（ ７ｍｌ）中の１．　３．　２−ジオキサホスホリナン、２，２°　−エチリデン ビス（５，５°−ジメチル）−２，２’−ジオキシド（１，１４６ｇ、０．００ ３５モル）の溶液を氷水浴にて０〜５℃に冷却する。この溶液を、単一ロットの 過酸化水素（０，７ｍｌ、３０％溶液）で処理し、ついで、固体重炭酸ナトリウ ム（０，４０ｇ、０．００４８モル）で処理する。該混合物を室温で一晩撹拌す る。
該混合物をＣＨｘＣｌｇおよび水で希釈し、層分離させる。水層を塩化メチレン で抽出（２回）する。合一した層を硫酸マグネシウム（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）で乾 燥し、濾過し、減圧濃縮して１．０２４ｇ（収率８６％）の標記化合物を白色固 体として得る。
組物質の一部を酢酸エチルから結晶化して無色結晶を得る。融点１４３．３〜１ ４４．３℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／ＴＭＳ）　δ４．５８（ｄ、Ｊ＝１０． ９Ｈｚ。
２Ｈ，ＣＨ２ＰＯ（０））、４．４３　（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ！ ０Ｐ（０）　）　、４．０６〜３．９７　（ｍ、４Ｈ，ＣＨｘＯＰ　（０）　） 　、３．３４　（ｔ。
Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ，）、１．３１　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）、０．９４ 　（ｓ。
３Ｈ，ＣＨｓ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ７８．８２　（ｄ、Ｊ＝１０７． ９Ｈｚ。
ＣＨｚＯＰ　（０））、４９．２５（ｔ、Ｊ＝１７５．２Ｈｚ、Ｐ　（０）ＣＰ 　（０））。
４８．５２　（ＣＨＩＣＰ　（０））、３２．６０　（Ｃ（ＣＨｓ）ｚ）、２２ ．０９．２０゜５４　：　！Ｉ　ＰＮＭＲ（ＣＤＣ］　Ｓ）δ４．４２６゜元素 分析　ｃ＋ｚＬｔｏフＰ２として、計算値Ｃ，４２，３６；Ｈ，６，５２、実測 値Ｃ，４２，４１；Ｈ，６，６６゜ 実施例１２−（シクロへキシルアミノ）−１−（ジェトキシホスフィニル）エチ ルりん酸ジエチルエステル エーテル（３ｍｌ）中のシクロヘキシルアミン（３，６ｍｌ、３．１４ｇ。
０．０３１６モル）の溶液を、オキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル（ 調製例２．２．０６６ｇ、０．００６３２モル）と混合し、室温で２４時間撹拌 する。
さらに、シクロヘキシルアミン（２，６０１ｇ、０．０２６モル）を添加し、Ｔ ＬＣ（酢酸エチル中２５％アセトニトリル、塩化メチレン中５０％アセトン）で 大部分の出発エポキシドが消費されたことが示されるまで撹拌する。該反応混合 物をエーテル（６０ｍｌ）で希釈し、ブライン（６０ｍｌ）を添加する。層分離 させ、水層をエーテル（３Ｘ６０ｍｌ）　、塩化メチレンそして酢酸エチルで抽 出する。
合一した抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して３．２３３ｇ の粗生成物を得る。アセトニトリル中の１０％アンモニア水／メタノールの割合 を増加させていきながら（０から１０％まで）溶出して粗生成物のフラッシュク ロマトグラフィー（４００ｇシリカゲル）を行う。所望生成物を含む反応物を合 一して１．０４６ｇ　（０，００２５１モル、４０％）の２−（シクロへキシル アミノ）　−１−（ジェトキシホスフィニル）エチルりん酸ジエチルエステルを 無色油状物質として得る。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、ＴＭＳ）δ４．８０〜４． ７０．　４゜２６〜４．１３．　３．２１〜３．００．　２．５２〜２．４５． 　１．８９〜１．５９．　１゜３８〜１．０２　；　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ） δ７２．４６．　６４．１９．　６２．８０゜５５．６７、　４６．５７．　３ ３．１４．　３２．７３．　２５．８６．　２４．６６、　２４゜５９．１６． ３１〜１５．８４　；”ＰＮＭＲ（ＣＤＣ＋ｓ）δ１７．６１．−１．８９；質 量スペクトル分析　実測値４１６．１９６８　（Ｃ＋ａＨｓｉＮＯｖＰｚとして 計算値４１６．１９６７）。質量分析　Ｃ＋ａＨｓｓＮＯｔＰ２として計算値： Ｃ，４６，２６；Ｈ，８，４９：Ｎ、３．３７、実測値：Ｃ，４５，９６；Ｈ， ８，５８；Ｎ、３．５９゜実施例２１−（ジェトキシホスフィニル）−２−［（ ２°−ヒドロキシ）エチルアミノコエチルりん酸ジエチルエステルオキシラニリ デンビスホスホン酸テトラエチル（調製例２．　２．１０６ｇ。
０．００６６モル）およびエタノールアミン（４，０ｍ１．、　４．０７ｇ、０ ．０６６モル）の混合物を室温で１８時間撹拌した後、ＴＬＣ（アセトン中１０ ％メタノール）で反応完結が示される。エーテル（６０ｍｌ）およびブライン（ ６０ｍ　ｌ　）を該反応混合物に添加し、層分離させる。水層をさらにエーテル （３Ｘ６０ｍｌ）、酢酸エチルそして塩化メチレンで抽出する。合一した有機抽 出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して１．１７３ｇの粗生成物 を得る。この物質を、１０％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＩＯＨの５％溶液（塩化メチレン 中）を溶出に用いて、フラッシュクロマトグラフィー（１９２ｇシリカゲル上、 のフラッシュクロマトグラフィー、４５ｍ１フラクシヨン）により精製する。所 望生成物を含むフラクション３３〜５８を集めて０．６６５ｇ（０，００１７６ モル、２６％）の１−（ジェトキシホスフィニル）−２−［（２°−ヒドロキシ ）エチルアミノコエチルりん酸ジエチルエステルを無色油状物質として得る。’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、ＴＭＳ）６４．７８〜４．７０．　４．２６〜４．１２ ．　３．６３．　３．１５．　３．１３．　２．９３〜２．８６．　２．８１〜 ２．７４．１．３８〜１．３３；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）δ７２゜０２．６４ ．２８，６２．９６，６０．４５．５０．４０．４９．１２．１６．２７〜１５ 、６７　；”ＰＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　６１７．５８．−１．８７　；ｊｉ量Ｘ ベクトル分析　実測値３７８．１４４５（ＣｕＨｕＮＯａＰ　ｚトシテ計算ｆｌ １３７８．１４４７）。
実施例３２−（ベンジルアミノ）−１−（ジェトキシホスフィニル）エチルりん 酸ジエチルエステル エーテル（４ｍｌ）中のオキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル（調製例 ２，２．０８５ｇ、０．００６３２モル）およびペンジノげミン（３，４０ｇ。
０．０３１６モル）の混合物を、室温で１８時間撹拌して後、ＴＬＣ（メタノー ル中５０％酢酸エチル、ヘキサン中５０％アセトン）で、いくらかのエポキシド が未反応であることが示される。さらにベンジルアミン（２，９４ｇ、０．０２ ７４モル）を添加し、さらに２４時間撹拌を続ける。減圧して気化しゃすい物質 を除去し、残渣を、１０ＸＮＨ４０Ｈ／ＣＨ，０Ｈ（７）２．５ないＬ１０％溶 液（塩化メチレン中）をカラムの溶出に用いて、クロマトグラフィー（フラッシ ュ、４００ｇシリカゲル、４５ｍ１フラクシヨン）により精製する。所望生成物 はフラクション９４〜１０４に溶出され、これらを集めて標記化合物（１，０６ ９ｇ。
０、００２５３モル）を無色油状物質、！：して得！。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、 、ＴＭＳ）δ７．３４〜７．２３．　４．８７〜４．７７、　４．２４〜４．０ ７．　３．８８．３．７８゜３．１４〜３．０９，１．３６〜１．２４　；”Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）６１３９．８０゜１２８．３６，１２８．１４，１２６． ９８，７２．２９．６４．２６．６２．９９゜５３．０７．４９．２４．１６． ４９〜１５．９９；”ＰＮＭＲ（ＣＤＣ１１）　δ１７゜５５、−１．９０：質 量スペクトル分析　実測値４２４．１６５５゜Ｃ＋ｔＨｓ＋ＮＯフＰ２として計 算値４２４．１６５４゜実施例４１−（ジェトキシホスフィニル）　−２−［２ °−（１’　、２°、３°。
４°　−テトラヒドロ）ナフチルアミノコエチルりん酸ジエチルエステルオキシ ラニリデンビスホスホン酸テトラエチル（調製例２．　２．０１５ｇ。
０．００６３７モル）および１．２．　３．　４−テトラヒドロナフト−２−イ ルアミン（２，４１２ｇ、０．０１４６モル）の混合物を室温で２日間撹拌する 。さらに１．　２．　３．　４−テトラヒドロナフト−２−イルアミン（１，０ １７ｇ。
０．００３２モル）を添加し、該混合物をさらに８日間撹拌する。該混合物をク ロロホルム中１０％アセトンをカラムの溶出に用いて、クロマトグラフィー（フ ラッシュ、２００ｇシリカゲル）により精製する。生成物１−（ジェトキシホス フィニル）　−２−［２’　−（１’　、２°、３°、４゛　−テトラヒドロ） ナフチルアミノコエチルりん酸ジエチルエステル（１，２６２ｇ、０．００２７ ２モル、４２％）を粘性油状物質として得る。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ、ＴＭＳ ）δ７．０８．　４゜８４〜４．７２．　４．２３〜４．０９．　３．３２〜３ ．１０．　３．０５〜２．９０．　２゜８５〜２．７０．　２．６３〜２．５５ ．　２．１０〜１．９５．　１．７０〜１．　５０．　１゜３８〜１．２４　； 　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｍ）δ１３５．９６，１３４．８３，１２９゜０８． １２８．４２，１２５．５２．１２５．４２，７２．４８．６４．１５〜６３゜ ９４．６２．９５〜６２．５６．　５２．４０．　５２．３１．　４６．９０． 　４６．８５゜４６．８１．　３６．４３．　３５．９６．　２９．３１．　２ ８．５６．　２７．５０．　２７゜２２；３宜ＰＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１７． ７６、−２．００；質量スペクトル分析実測値４６４．１９７５．Ｃ！。Ｈｓ　 ｓ　Ｎ　Ｏｔ　Ｐ　２として計算値４６４．１９６７゜実施例５　２−［（３° 　−フルオロ）ベンジルアミノ］　−１−（ジェトキシホスフィニル）エチルり ん酸ジエチルエステルエーテル（２ｍｌ）中の３−フルオロベンジルアミン（２ ，１７１ｇ。
０．０１７３モル）およびオキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル（調製 例２，１．０９７ｇ、０．００３４モル）の溶液を、室温で２４時間撹拌する。
ＴＬＣ（塩化メチレン中４％メタノール）により出発物質（エポキシド）が消費 されたことが示される。溶媒を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（フラッ シュ、０．０４０〜０．０６３ｍｍシリカゲル、塩化メチレン中２％メタノール ）１；２回かけて２−［（３°　−フルオロ）ベンジルアミノ］　−１−（ヒエ トキシホスフィニル）エチルりん酸ジエチルエステル（０，３４４ｇ、０．００ ０７８モル。
２３％）を無色油状物質として得る。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ／ＴＭＳ）δ７． ３０〜７．２３．　７．１１〜７．０６．　６．９６〜６．８９．　４．８３〜 ４．７７、　４．２５〜４．０８．　３．８８．　３．７８．　３．１０．　１ ．９４．　１．３６〜１．２６；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ１６３．０．　１ ４２．５．　１２９．６．　１２３．４゜１１４．６．　１１３．６．　７２． ０．　６４．２〜６４．１．　６３．０〜６２．８．　５２゜３、　４９．０． 　１８．０〜１５．８　；”ＰＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ１７．４７．−１゜９５ ；質量スペクトル分析実測値４４１．１４７２　（Ｃ＋ｔＨｓ。ＦＮＯ，Ｐ、と して計算値４４１．１４８１）；元素分析　ＣｕＨｕＦＮＯｔＰｌとして計算値 ：Ｃ１４６，２６；Ｈ，６，８５；Ｎ、３．１７、実測値Ｃ，４６，２２；Ｈ， ６，９６；Ｎ、３．１６゜ 実施例６１−（ジェトキシホスフィニル）−２−［（３°−ピリジル）メチルア ミノコエチルりん酸ジエチルエステルエーテル（６ｍｌ）中の３−（アミノメチ ル）ピリジン（３，４０６ｇ。
０．０３１５モル）およびオキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル（調製 例２．２．００１ｇ、０．００６３モル）の溶液を、室温で２４時間撹拌する。
ＴＬＣ（１０％Ｎ　Ｈｓ／　ＣＨｓ　ＯＨの７％溶液（塩化メチレン中））によ り、いくらかのエポキシドが未反応であることが示される。溶媒を減圧除去し、 残渣をクロマトグラフィー（フラッシュ、０．０４０〜０．０６３ｍｍシリカゲ ル、高さ２３ｃｍ。
幅８ｃｍ、１０％ＮＨｓ／ＣＨ３０Ｈの４％溶液（塩化メチレン中）、３０ｍ１ フラクシコン）にかける。フラクション１０４〜１３２を集め、濃縮して１−（ ジェトキシホスフィニル）　−２−［（３°−ピリジル）メチルアミノコエチル りん酸ジエチルエステル（１，２１６ｇ、０．００２９モル、４５％）を黄色油 状物質として得る。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＳ／ＴＭＳ）δ８．５３．　８．４６ ．　７．６８゜７．２１．　４．８２〜４．７２．　４．２１〜４．０４．　３ ．８７．　３．７５．　３．０８゜１．９５．　１．３６〜１．２２　；”ＣＮ ＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）δ１４９．３９，１４８゜２４．１３５．５２，１３４．９ ２，１２３．０７，７１．８２．６４．０９〜６３゜９５．６２．８４〜６２． ６３．５０．０８．４８．９７．１６．２０〜１５．６９；１１ＰＮＭＲ（ＣＤ ＣＩｓ）δ１７．２８．−２．０３；質量スペクトル分析　実測値４２４．１５ ２９　（Ｃ＋ｓＨｓ。Ｎ１０）Ｐ！として計算値４２４．１５２８）；元素分析 　ＣｕＨｓｏＮｚＣｈＰｔとして計算値：Ｃ，４５，２９；Ｈ，７，１３；Ｎ、 ６゜６０、実測値：Ｃ，４５，３８；Ｈ，７，２４；Ｎ、６．６５゜実施例７１ −（ジェトキシホスフィニル）　−２−［２’　−（３°−インドリル）エチル アミノコエチルりん酸ジエチルエステルメタノール中のトリプタミン（５，０６ ｇ、０．０３１５モル）およびオキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル（ 調製例２，２．００１ｇ、０．００６３モル）の溶液を、室温で２４時間撹拌す る。ＴＬＣ（１０％ＮＨｓ／ＣＨｓＯＨの７％溶液（塩化メチレン中））により 、出発物質が消費されたことが示される。溶媒を減圧除去し、残渣をクロマトグ ラフィー（フラッシュ、０．０４０〜０．０６３ｍｍシリカゲル、高さ２３ｃｍ 、幅８ｃｍ、１０％ＮＨｓ／ＣＨｓＯＨの２ないし５％溶液（塩化メチレン中） 、４０ｍ１フラクシヨン）にかける。フラクション１１８〜１５６を集め、濃縮 して１−（ジェトキシホスフィニル）　−２−［２゜−（３゛−インドリル）エ チルアミノコエチルりん酸ジエチルエステル（１，６７２ｇ、０．００３６モル 、５７％）を、暗黄色油状物質として得る。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／ＴＭＳ） δ８．１６．　７．６１．　７．３６〜７．３４．　７．２０〜７゜０４．４． ８０〜４．７２．　４．２１〜４．０２．　３．１６〜３．１１．　３．０９〜 ２゜９２、　１．３７　；　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）δ１３６．０８．１２ ７．１８，１２１゜７３．１２１．６４，１１８．９３，１１８．５４，１１３ ．４９，１１０．８４゜７２．１４，６４．０１〜６３．８９，６２．８１〜６ ２．５８．　４９．６０．　４９゜２０．２５．５２，１６．２３〜１５．７３ 　；”ＰＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１７．７５゜−２，１６：　元素分析　Ｃｚｏ Ｈｓ４ＮｚＯｔＰｚとして計算１：　Ｃ，５０，４２；Ｈ。
７．１９：Ｎ、５．８８；実測値Ｃ，５０，２９；Ｈ，７，２１；Ｎ、５．８９ ゜実施例８２−［アセチル（３゛　−フルオロ）ベンジルアミノ］　−１−（シ ェドキンホスフィニル）エチルりん酸ジエチルエステル水（０，０８ｍ１）およ び酢酸（０，０８１ｍ１）中の２−［（３°　−フルオロ）ベンジルアミノ］　 −１−（ジェトキシホスフィニル）エチルりん酸ジエチルエステル（実施例５， ０．１２０ｇ、０．２７２ｍモル）の溶液を室温で調製し、氷水浴により０〜５ ℃に冷却する。該溶液を無水酢酸（０，０３ｇ、０．３０ｍモル）で処理し、半 時間撹拌する。低温浴を取り除き、該混合物を室温で１時間撹拌する。気化しや すい物質を高真空で除去して２−［アセチル（３°−フルオロ）ベンジルアミノ ］　−１−（ジェトキシホスフィニル）エチルりん酸ジエチルエステルを、無色 油状物質として定量的収率で得る。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ／ＴＭＳ）δ７．３ ７〜７．４２．　７．１０〜６．８５．　５．１７．　５．０６．　４．９０． 　４．７５゜４．６１．　４．２６〜４．０９．３．８６〜３．６６、　３．５ ２〜３．４０．　２．２３゜２．１１．　１．３９〜１．２６；”ＣＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩＩ）δ１７１．８８，１７７゜１５．１６３．２８，１３９．４９，１３ ０．６１，１３０．１７，１２３．８３゜１２１．７７．１１５．０６．１１４ ．５７，１１４．４６，１１３．２１．７０゜５７．６９．８０．６４．６９〜 ６３．１３．５２．９１．４７．３６〜４６．７２゜２１．７８，１６．４９〜 １６．１０　；”ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２１．２１．　２０゜９３、−２．８ ３．−２．６３；質量スペクトル分析　実測値４８３．１５７４（Ｃ，。Ｈｓｘ ＦＮＯｓＰ、として計算値４８３．１５８７）。
実施例９１−（ジェトキシホスフィニル）　−２−［３°−（１°　−イミダゾ リル）プロピルアミノコエチルりん酸ジエチルエステルエーテル（４ｍｌ）およ びメタノール（４ｍｌ）中の１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（３，９ ６ｇ、０．０３１７モル）およびオキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル （調製例２．２．００３ｇ、０．００６３モル）を、室温で２４時間撹拌する。
ＴＬＣ（１０％Ｎ　Ｈｓ／　ＣＨｓ　ＯＨの１５％溶液（塩化メチレン中））に より、いくらかのエポキシドが未反応のままであることが示される。
該反応混合物をさらに２４時間撹拌し、冷蔵庫に７２時間置く。溶媒を減圧除去 し、残渣をクロマトグラフィー（フラッシュ、０．０４０〜０．０６３ｍｍシリ カゲル、高さ２８ｃｍ、幅８ｃｍ、１０％ＮＨ３／ＣＨ３０Ｈの３％溶液（塩化 メチシン中））シて１．１６７ｇの僅かに不純な生成物を得る。２度目のクロマ トグラフィー（酢酸エチル中８ないし２４％メタノールおよび１０％Ｎ　Ｈｓ／ 　ＣＨｓ　ＯＨの５％溶液（酢酸エチル中））を行って１−（ジェトキシホスフ ィニル）−２−［３’　−（１°　−イミダゾリル）プロピルアミノコエチルり ん酸ジエチルエステル（１，００１ｇ、０．００２３モル、３６％）を、暗黄色 油状物質として得る。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！／ＴＭＳ）δ７．４９．　７．０５．　６．９３．　４ ．７８〜４゜６８．４．２５〜４．１１．　４．０６．　３．０７．　２．６８ ．　２．５４．　１．９１．　１゜７７、　１．３８〜１．３２　；　”ＣＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ　ｇ）δ１３７．３０，１２９．４３゜１１８．８９，７２．１１ ，６４．３６，６３．１５〜６２．９４．　４９．８０．　４５゜２７．４４． ３５．３１．１９，１６．５５〜１６．０９．１１ＰＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ１７ ．４０．−１．９５；元素分析　Ｃ＋　ｓ　Ｈｓ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｔ　Ｐ　ｔと して計算値：Ｃ１４３，５４；Ｈ，７，５３；Ｎ、９．５２、実測値：Ｃ，４３ ，２３：Ｈ，７，３８；Ｎ、９．６５゜ 実施例１０　１−（ジェトキシホスフィニル）　−２−（２’−プロペン−１゛ −イルアミノ）エチルりん酸ジエチルエステルメタノール（２０ｍｌ）中のアリ ルアミン（２，８６ｇ、０．０５モル）およびオキシラニリデンビスホスホン酸 テトラエチル（調製例２．　３．００ｇ、０．００９５モル）の溶液を、氷水浴 により０〜５℃に冷却する。該混合物を、低温浴が尽きるまで撹拌し、ついで、 室温で一晩撹拌を続ける。ＴＬＣ（１０％ＮＨｚ／ＣＨｓＯＨの１０％溶液（塩 化メチレン中））により、出発物質が消費されたことが示される。溶媒および過 剰のアリルアミンを減圧除去して３．６２１ｇの組物質を得、そのうち１．０２ ５ｇをクロマトグラフィー（フラッシュ、１６０ｇ。
０、０４０〜０．０６３ｍｍシリカゲル、幅４ｃｍ、塩化メチレン中２０ないし ３０％アセトン）にかけて１−（ジェトキシホスフィニル）−２−（２’　−プ ロペン−１゛　−イルアミノ）エチルりん酸ジエチルエステル（０，６３５ｇ、 最終収率６３％）を透明油状物質として得る。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ５． ８７゜５．１９，５．０９，４．８３〜４．７２．　４．２６〜４．１２．　３ ．３４．　３．２４゜３．１２〜３．０７．　１．３８〜１．３’２　；”ＣＮ ＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１３６．２２゜１１６．００，７２．１５．６４．２３〜 ６４．０５，６２．９５〜６２．４ｇ、５１゜４０．４８．９８．１６．３８〜 １５．９０　；ｌｌＰＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７．３０、−２．０４；元素分 析　Ｃ＋５ＨｕＮＯｔＰ＊として計算値：Ｃ，４１，８２；Ｈ，７゜８３；Ｎ、 ３．７５、実測値：Ｃ，４２，１４；Ｈ，７，８４；Ｎ、３．５８゜実施例１１ 　２−［ベンジルオキシホルミル（２゛　−プロペン−１′　−イル）アミノ］ 　−１−（ジェトキシホスフィニル）エチルりん酸ジエチルエステルアリルアミ ン（２，８６ｇ、０．０５０モル）の溶液を、氷水浴にて０〜５℃に冷却し、オ キシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル（調製例２．　３．ＯＯｇ、。
０．００９５モル）で処理する。該混合物を、低温浴が尽きるまで撹拌し、つい で、室温で一晩撹拌を続ける。溶媒および過剰のアリルアミンを減圧除去し、残 渣を水（７０ｍｌ）に溶解する。水酸化ナトリウム溶液（４，７５ｍ１．水中２ ．ＯＮ溶液、０．００９５モル）をゆっくりと加え、ついで、該混合物を０〜５ ℃に冷却する。２０分後、該混合物を、テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中のク ロロぎ酸ベンジル（２，２６９ｇ、０．０１３３モル）および水酸化ナトリウム 溶液（２，３８ｍ１．水中４．ＯＮ溶液、０．００９５モル）で同時に処理する 。添加完了後、該混合物を４５分撹拌する。ＴＬＣ（塩化メチレン中３０％アセ トン）により、出発物質が消費されたことが示される。該混合物をエーテルで希 釈し、層分離させる。水層をエーテルで抽出（２回）する。合一したエーテル抽 出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮する。粗生成物をクロマトグ ラフィー（フラッシュ、３００ｇ、０．０４０〜０．０６３ｍｍシリカゲル、塩 化メチレン中５〜３０％アセトン）にかけて２−［ベンジルオキシホルミル（２ °−プロペン−１°−イル）アミノ］−１−（ジェトキシホスフィニル）エチル りん酸ジエチルエステル（２，７１６ｇ、０．００５４モル、５６％）を、透明 油状物質として得る。宜ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）６７．４２〜７．３０，５．８ ７〜５．７０，５゜７０〜５．１０．５３０５〜５．８７．　４．２９〜３．９ ０．３．７２〜３．６５．　１゜３８〜１．２６　；　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　 ｓ）δ１５５．９１，１５５．４２，１３６゜１４．１３２．８２，１２８．１ ８，１２７．８１，１２７．７４，１２７．５４゜１１７．１７，１１６．６０ ，７１．７２〜６９．１８，６７．２６，６７．００゜６３．９１．６２．８７ ．５０．２４．５０．０４．４７．１６．４６．１０．１６゜１４〜１５．７３ 　；”ＰＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１６．４３．　１６．２７．−１．７５゜−２ ，２６；元素分析　Ｃ＋ＨｕＮＯｔＰ＊として計算値：Ｃ，４９，７１；Ｈ，６ ゜９５：Ｎ、２．７６、実測値：Ｃ，４９，８２；Ｈ，７，０３；Ｎ、２．７１ ゜実施例１２　１−（ジェトキシホスフィニル）−２−（ジフェニルメチルアミ ノ）エチルりん酸ジエチルエステル メタノール（１０ｍ　ｌ　）中のジフェニルアミノメタン（５，８６ｇ、０．０ ３２モル）およびオキシラニリデンビスホスホン酸テトラエチル（調製例２．　 ２．０２６ｇ、０．０６４モル）の溶液を、室温で２４時間撹拌する。ＴＬＣ（ ヘキサン９５０％酢酸エチル）により、いくらかのエポキシドが未反応のままで あることが示される。さらに２４時間撹拌を続ける。溶媒を減圧除去し、残渣を クロマトグラフィー（フラッシュ、０．０４０〜０．０６３ｍｍシリカゲル、ヘ キサン９５０％酢酸エチル、２％メタノール添加ヘキサン中５０％酢酸エチル） にかけて２．０６３ｇの所望生成物（わずかに１−（ジェトキシホスフィニル） エチニルジエチルエステルが混入）を得る。この混合物を更にクロマトグラフィ ー（フラッシュ、０．０４０〜０．０６３ｍｍンリカゲル、ヘキサン中３０％ア セトン）にかけて１−（ジェトキシホスフィニル）−２−（ジフェニルメチルア ミノ）エチルりん酸ジエチルエステル（０，７２８ｇ、０．００１６モル、最終 収率５５％）を、うす黄色油状物質として得る。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）６７ ．４３〜７．３９．　７゜３０〜７．２５．　７．２１〜７．１６．　４．９１ 〜４．７０．　４．２１〜３．９８．３゜０６、　２．２５．　１．３４〜１． ２６，１．１７　；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１１）δ１４３゜５５．１４３．２７ ，１２８．３９，１２７．２３，１２７．１６，１２６．９８゜７２．４８．６ ６．３９，６４．２０〜６４．０８．６２．９６〜６２．８０．　４７゜８２． １６．３５〜１５．１６　；”ＰＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１７．４４．−１．９ ０；質量スペクトル分析　実測値５００．２０１５　（ＣｔｓＨｓｓＮＯ７Ｐ２ として計算値５００．１９６７）；元素分析　Ｃ＊５ＨｓｓＮＣｈＰ＊ｈＬｉ＝ 計算値：Ｃ，５５，３１；Ｈ，？、０６；Ｎ、２．８０、実測値Ｃ，５５，０８ ；Ｈ，７，０５，Ｎ、２．４７゜実施例１３　（ＩＲ３，１’　Ｒ）−１−（ジ ェトキシホスフィニル）−２−［（１′−フェニル）エチルアミノコニチルジエ チルエステルメタノール（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル アミン（６，０６ｇ、０．０５モル）およびオキシラニリデンビスホスホン酸テ トラエチル（ＩＩ製例２．３．１６１ｇ、０．０１０モル）の溶液を、室温で７ ２時間撹拌する。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％アセトン）により、出発物質が消費 されたことが示される。溶媒を減圧除去して２．３６ｇの組物質を得る。該組物 質をクロマトグラフィー（フラッシュ、０．０４０〜０．０６３ｍｍシリカゲル 、５０％アセトン／ヘキサン中２％メタノール）に３回かけてジアステレオマー 混合物（１，０４ｇ）をうす黄色油状物質として得る。該ジアステレオマーの分 割を行う：極性の小さいジアステレオ？　−（０，５３４ｇ、［ａ］−＋１９． ５°、（ｃ＝１．１０゜エタノール））をうす黄色油状物質として得、極性の大 きいジアステレオマー（０，２０５ｇ、［（２１Ｄ＋２４．５°、ｃ＝０．９５ ０．エタノール）も油状物質として得る。該反応の最終収率４３％。
ジアステレオマー混合物：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）δ７．３２〜７．２２．　 ４゜８４〜４．６９．　４．２０〜４．０８．　４．３８〜３．７８．２．９８ 〜２．９２．　１゜３６〜１．２８　：　’３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ１４ ４．８８，１４４．５７，１２８゜１０．１２６．６５，１２６．３９，１２６ ．３０．７２．４６．７１．９４．６４゜０２、６２．８８．　５７．５１．　 ５６．７９．　４７．４０．　４７．２３．　２４．２０゜２３．８７．１６． １５〜１５．６８　；”ＩＰＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１７．７２〜１７゜４２、 −１．８５〜−２．１５　；元素分析　Ｃ＋ｓＨｓ＊Ｎ０ｖＰｔとして計算値： Ｃ１４９，４３；Ｈ，７，６１；Ｎ、３．２０、実測値Ｃ，４９，６０：Ｈ，７ ，７０；Ｎ、３．１５゜ 極性の小さい方のジアステレオマー：Ｒｆ＝０．５３（展開プレート、まず３０ ％アセトン／ヘキサン、ついで、９８％（５０％アセトン／ヘキサン）中２％メ タノール）；ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）６７．３２〜７．２２．４．８０〜６． ９９．　４゜２１〜４．０５．　３．７９．　２．９５．　１．３６〜１．２６ 　；　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ１４５．０１，１２８．２０，１２６．７４ ，１２６．４１．７２．５７．　６４゜０３〜６３．９１．６２．８３〜６２． ５８，５７．６２．４７．５１．３２．９７；”　Ｐ　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ） δ１７．６６、−２．０１；質量スペクトル分析　実測値４３７．１７２３．　 ＣｎＨｓｓＮＯｙＰ　茸として計算値４３７．１７３２゜極性の大きい方のジア ステレオマー：Ｒｆ＝０．４７　（展開プレートまず３０％アセトン／ヘキサン 、ついで、９８％（アセトン／ヘキサン）中２％メタノール）；’）（ＮＭＲ（ ＣＤＣＩｓ）６７．３２〜７．２２．４．８３〜４．７２，４゜２０〜４．０９ ．　３．８４．　２．９５〜２．９０．　１．３６〜１．２６　；”ＣＮＭＲ（ ＣＤＣＩｇ）δ１４４．８１，１２８．３５，１２６．８９，１２６．６１，７ ２゜１９．６４．２６〜６４．１０，６２．９５〜６２．７１．　５７．０３． 　４７．４６゜２４．４１　；”ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１７．５５．−１． ９４；質量スペクトル分析　実測値４３７．１７３２（Ｃ＋５ＨｓｓＮＯｖＰｔ として計算値４３７．１７３２）。
実施例１４５．５−ジメチル−２−［２−（３−フルオロベンジル）アミノ−１ −［（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）オキ シ〕エチル］−１，３，２−ジオキサホスホリナンＰ、２−ジオキシドメタノー ル（６ｍｌ）中の３−フルオロベンジルアミン（１，１０ｇ。
０．００８８モル）を、２．　２’　−（１，１−オキシラニル）ビス［５，５ −ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン］−２，２’　−ジオキシド（ 調製例３．１．ＯＯｇ、０．００２９４モル）で処理し、１６時間撹拌する。溶 媒を減圧除去し、残った油状物質を、アセトンおよびヘキサンの混合物から結晶 化させる。
該結晶（１水和物）を集め、濾液を濃縮して０．９５１ｇの組物質を得る。該組 物質をフラッシュシリカゲル（１００ｇ、０．０４０〜０．０６３ｍｍ）上のク ロマトグラフィーにより精製し、４％ＣＨｓＯＨ／ＣＨＩＣ１ｔで溶出して０． ５１５ｇ（０，００１１モル、３８％）の透明のこってりした油状物質を得る。
該油状物質は、４〜５℃で放置すると固化する。該固体をヘキサンから結晶化し て標記化合物の最初の生成物（０，２６２ｇ、融点１１０℃）を得る。’ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１ｓ／ＴＭＳ）δ７．３１〜７．２３（ｍ、ＩＨ，ＡｒＨ）、５．０ １（ｍ、ＬＨ，ＣＨＯ）。
４．２９〜４．１８　（ｍ、９Ｈ，ＣＨｓＯＰ　（０）、ＣＨＡｒ）、３．８０ 　（ｄ。
Ｊ＝１３．６）１ｚ、ＩＨ，ＣＨＡｒ）、３．２２〜３．１６　（ｍ、２Ｈ，Ｐ 　（０）ＣＨＣ旦５ＮＨ）　、　１．２５　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ）　、１．２ ２　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）　。
０．９８　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）、０．９０　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）；”ＣＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩｇ）δ１６２．７３　（ｄ、Ｊ＝２４４：２Ｈｚ、Ｃ−Ｆ）、１４ ２．２３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、Ａｒ）、１２９．５８　（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ 、Ａｒ）。
１２３．４３　（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ａｒ）１１４．６４　（ｄ、Ｊ＝２１． ３Ｈｚ。
Ａｒ）、１１３．６　（ｄ、Ｊ＝２１．１Ｈｚ、Ａｒ）、７８．７９〜７６．８ ５　（ｍ。
Ｐ　（０）ＯＣＨｚ）、７０．８２　（ｄ、Ｊ＝１６０．５．７．５Ｈｚ、Ｐ　 （０）ＣＨ（ＣＨｓ）　２）、２１．５５．　２１．３７．　２０．６６、　２ ０．０４；”百ＰＮＭＲ元素分析　ＣＩＩＨ３゜ＦＮＯ７Ｐ１として計算値＋Ｃ ，４９，０４；Ｈ，６，５０；Ｎ。
３．０１；Ｐ、１３．３１、実測値：Ｃ，４９，２２；Ｈ，６，４７：Ｎ、、３ ．ｏ’７；−［’（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２ −イル）オキシ］エチル］−１，３，２−ジオキサホスホリナンＰ、２−ジオキ シドアセトニトリル（２５ｍｌ）中の２．　２’　−（１，１−オキシラニル） ビス［５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン］−２，２°−ジ オキシド（調製例３．２．ＯＯｇ、０．００５９モル）の溶液を、室温にて、フ ェネチルアミン（０，７８４ｇ、０．００６５モル）、ついで炭酸カリウム（０ ，４０ｇ。
０．００３０モル）で処理し、１６時間撹拌する。該混合物をジクロロメタンで 希釈し、ブラインで洗浄する。水層をジクロロメタンで洗浄（２回）する。合一 した有機層を乾燥（硫酸マグネシウムで）し、濾過し、濃縮して３．０２３ｇの 組物質を得る。該組物質をクロマトグラフィー（フラッシュ、０．０４２〜０． ０６０ｍｍ、シリカゲル、３００ｇ１〜３％メタノール／酢酸エチル、前以て５ ００ｍ１流す、２２８フラクシ８ン、各３５〜３０ｍ１）にかけて１．８６０ｇ のわずかに不純な所望生成物を得る。２度目のクロマトグラフィー（フラッシュ 。
０、０４２〜０．０６０ｍｍシリカゲル、１３８ｇ、４％メタノール／ジクロロ メタン、前以て１００ｍ１流す）が必要で、これにより１．０４９ｇ　（０，０ ０２３モル、３９％）の５．５−ジメチル−２−［２−（２−フェニル）エチル アミン−１−［（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２− イル）オキシ〕エチル］−１，３，２−ジオキサホスホリナンＰ、２−ジオキシ ドを、色の薄いこってりした油状物質として得る。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ／Ｔ ＭＳ）δ７．３１〜７．１９　（ｍ、５Ｈ，ＡｒＨ）、５．０２〜４．９３　（ ｍ、ＩＨ，Ｐ　（０）ＣＨＯＰ　（０））、４．２６〜４．２２　（ｍ、２Ｈ， ＣＨ！ＯＰ　（０））、４．１５〜４、０９　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ！ＯＰ　（０） 　）　、４．０３〜３．７９　（ｍ、４Ｈ−、ＣＨ！ＯＰ　（０））、３．２４ 〜３．１９　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｔＣＨＯＰ　（０））、３．０４〜２．９６　（ ｍ、　ＩＨ，ＣＨＨＣＨｔＡｒ）　、　２．９３〜２．８９　（ｍ、　ＩＨ，Ｃ Ｈ旦ＣＨｚＡｒ）、２．８４〜２．８０　（ｍ、’２Ｈ，ＣＨｔＡｒ）、１．２ ４　（ｓ、３Ｈ。
ＣＨｓ）　、１．２３　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）　、０．９６　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ ｓ）　、０．８７（Ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）：Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１３９ ．８７，１２８．７９゜１２８．４３．１２６．１０．７８．０９（ｔ、Ｊ＝６ ．１５Ｈｚ、ＣＨ２０）、７１゜０１（ｄｄ、Ｊ＝７．５，１６０．８Ｈｚ、Ｐ 　（０）ＣＨＯＰ　（０））、５０．５５゜４９．４６．　３６．４１．　３２ ．５５　（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｃ（ＣＨｓ）　ｔ）　、３２゜０９　（ｄ、Ｊ ＝５．６Ｈｚ、Ｃ（ＣＨｓ）ｚ）、２１．８５．２１．６５．２０．９０゜２０ 、２８　；　３１　ＰＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）６１１．８７　（ｄ、ＪＰｃＯＰ ＝２２．６１Ｈ２゜元素分析　Ｃ１ｏＨｓｓＯｔＮＰｚとして計算値：Ｃ，５２ ，０６，Ｈ，７，２１；Ｎ。
３．０４、実測値Ｃ，５１，７７；Ｈ，７，３３；Ｎ、　３．０９゜チャートＡ ＋ （Ｒ＋０）２Ｐ　Ｃ１１２−Ｐ（ＯＲ＋）２ｌ１２ チャートＡ（続き） 国際調査報告　０３，２゜、。１３ フロントベージの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５°　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｆ　９１５８ 　Ｚ　９１５５−４Ｈ９／６５０６　９１５５−４Ｈ ９／６５７４　Ｚ　９１５５−４Ｈ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。
ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＵＳ Ｉ

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［気中、Ｒ１は独立して水素、Ｃ１ 〜Ｃ１０アルキルおよび−Ｃ６Ｈ５からなる群より選択され； 隣接したＲ１は一緒になって−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（ ＣＨ３）２ＣＨ２−となってもく；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ （ＣＨ２）ｎＡｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ａｒ、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２および １′−または２′−（１′，２′，３′，４′−テトラヒドロ）ナフチレンから なる群より選択され； Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ Ｈ２Ａｒおよび−ＣＯＡｒからなる群より選択され；ｎは０、１または２； ｍは０ないし９； Ａｒは、 （ａ）フェニル、１−または２−ナフチル、３−インドリル、２−，３−または ４−ピリジニルあるいは１−イミダゾリル、（ｂ）所望により１ないし５個の− Ｆまたは−Ｃ１により置換されていてもよいフェニル、 （ｃ）所望により１ないし３個の−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−Ｒ４または−ＯＲ ４により置換されていてもよいフェニル、（ｄ）−ＣＯＯＲ４、−ＯＣＯＲ４、 −ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４および−ＮＨＣＯＲ４で置換されたフェニル からなる群より選択され； Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル； しかしながら、ただし、Ｒ１が−Ｃ２Ｈ５である場合には、Ｒ２、Ｒ３の両方と もが−Ｃ３Ｈ７であってはならないことを意味する］で表される化合物およびそ の医薬上許容される塩。
  2. ２．Ｒ１が独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群より選択され；Ｒ２が、Ｃ １〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ Ｈ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＡｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ａｒ、− ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２および１′−または２′−（１′，２′，３′，４′−テト ラヒドロ）ナフチレンからなる群より選択され； Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＯ２ＣＨ２Ａｒおよび−ＣＯＡｒか らなる群より選択される請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２および１′−または２′ −（１′，２′，３′，４−テトラヒドロ）ナフチレンからなる群より選択され ； Ｒ３が水素である請求項２記載の化合物。
  4. ４．２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（ジエトキシホスフィニル）エチルり ん酸ジエチルエステル、 １−（ジエトキシホスフィニル）−２−［（２′−ヒドロキシ）エチルアミノ］ エチルりん酸ジエチルエステル、 １−（ジエトキシホスフィニル）−２−［２′−（１′，２′，３′，４′−テ トラヒドロ）ナフチルアミノ］エチルりん酸ジエチルエステル、１−（ジエトキ シホスフィニル）−２−（２′−プロペン−１′−イルアミノ）エチルりん酸ジ エチルエステルおよび、１−（ジエトキシホスフィニル）−２−（ジフェニルメ チルアミノ）エチルりん酸ジエチルエステル からなる群より選択される請求項３記載の化合物。
  5. ５．Ｒ２が−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＡｒ；Ｒ３が水素； Ａｒが、（ａ）フェニル、 （ｂ）１ないし５個の−Ｆまたは−Ｃｌで置換されているフェニル、（ｃ）１〜 ３個の−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−Ｒ４または−ＯＲ４で置換されているフェニ ル、 （ｄ）−ＣＯＯＲ４、−ＯＣＯＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４および −ＮＨＣＯＲ４で置換されているフェニルからなる群より選択され；Ｒ４がＣ１ 〜Ｃ５アルキルである請求項２記載の化合物。
  6. ６．２−（ベンジルアミノ）−１−（ジエトキシホスフィニル）エチルりん酸ジ エチルエステル、 ２−［（３′−フルオロ）ベンジルアミノ］−１−（ジエトキシホスフィニル） エチルりん酸ジエチルエステルおよび、（１ＲＳ，１′Ｒ）−１−（ジエトキシ ホスフィニル）−２−［（１′−フェニル）エチルアミノ］エチルジエチルエス テルからなる群より選択される請求項５記載の化合物。
  7. ７．２−（ベンジルアミノ）−１−（ジエトキシホスフィニル）エチルりん酸ジ エチルエステルである請求項６記載の化合物。
  8. ８．２−［（３′−フルオロ）ベンジルアミノ］−１−（ジエトキシホスフィニ ル）エチルりん酸ジエチルエステルである請求項６記載の化合物。
  9. ９．Ｒ２が−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＡｒ；Ｒ３が水素； Ａｒが、１−または２−ナフチル、３−インドリル、２−、３−または４−ピリ ジニルあるいは１−イミダゾリルからなる群より選択される請求項２記載の化合 物。
  10. １０．１−（ジエトキシホスフィニル）−２−［（３′−ピリジル）メチルアミ ノ］エチルりん酸ジエチルエステル、 １−（ジエトキシホスフィニル）−２−［２′−（３′−インドリル）エチルア ミノ］エチルりん酸ジエチルエステルおよび、１−（ジエトキシホスフィニル） −２−［３′−（１′−イミダゾリル）プロピルアミノ］エチルりん酸ジエチル エステルからなる群より選択される請求項９記載の化合物。
  11. １１．１−（ジエトキシホスフィニル）−２−［（３′−ピリジル）メチルアミ ノ］エチルりん酸ジエチルエステルである請求項１０記載の化合物。
  12. １２．Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＡｒおよび−ＣＨ ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ａｒからなる群より選択され；Ｒ３が、−ＣＯ２ＣＨ２Ａｒ、 −ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３および−ＣＯＡｒからなる群より選択され； Ａｒが、（ａ）フェニル、 （ｂ）所望により１ないし５個の−Ｆまたは−Ｃｌで置換されていてもよいフェ ニル、 （ｃ）所望により１ないし３個の−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−Ｒ４または−ＯＲ ４で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され； Ｒ４がＣ１〜Ｃ５アルキルである請求項２記載の化合物。
  13. １３．２−［アセチル（３′−フルオロ）ベンジルアミノ］−１−（ジエトキシ ホスフィニル）エチルりん酸ジエチルエステルおよび、２−［ベンジルオキシホ ルミル（２′−プロペン−１′−イル）アミノ］−１−（ジエトキシホスフィニ ル）エチルりん酸ジエチルエステルからなる群より選択される請求項１２記載の 化合物。
  14. １４．隣接したＲ１が−緒になって、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−または−Ｃ Ｈ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−となっている請求項１記載の化合物。
  15. １５．５，５−ジメチル−２−［２−（３−フルオロベンジル）アミノ−１−［ （５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）オキシ］ エチル］−１，３，２−ジオキサホスホリナンＰ，２−ジオキシドおよび、５， ５−ジメチル−２−［２−（２−フェニル）エチルアミン−１−［（５，５−ジ メチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）オキシ］エチル］−１ ，３，２−ジオキサホスホリナンＰ，２−ジオキシドからなる群より選択される 請求項１４記載の化合物。
  16. １６．実質的に式ＩＶで表される化合物からなる反応生成物が形成されるに十分 な温度および時間にてエポキシエタンビスホスホネートをアミンと反応させ、該 反応生成物を抽出し、ついで 該生成物をクロマトグラフィー法により精製する段階からなる、式（１Ｖ）：▲ 数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１は独立してＣ１〜Ｃ１０ アルキルおよび−Ｃ６Ｈ５からなる群より選択され； 隣接したＲ１は一緒になって−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（ ＣＨ３）ＣＨ２−となってもよく；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ （ＣＨ２）ｎＡｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ａｒ、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２および １′−または２′−（１′，２′，３′，４′−テトラヒドロ）ナフチレンから なる群より選択され； Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ Ｈ２Ａｒおよび−ＣＯＡｒからなる群より選択され；ｎは０、１または２； ｍは０ないし９； Ａｒは、 （ａ）フェニル、１−または２−ナフチル、３−インドリル、２−，３−または ４−ピリジニルあるいは１−イミダゾリル、（ｂ）所望により１ないし５個の− Ｆまたは−Ｃｌにより置換されていてもよいフェニル、 （ｃ）所望により１ないし３個の−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−Ｒ４または−ＯＲ ４により置換されていてもよいフェニル、（ｄ）−ＣＯＯＲ４、−ＯＣＯＲ４、 −ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４および−ＮＨＣＯＲ４で置換されたフェニル からなる群より選択され； Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル； しかしながら、ただし、Ｒ１が−Ｃ２Ｈ５である場合には、Ｒ２、Ｒ３の両方と もが−Ｃ３Ｈ７であってはならないことを意味する］で表される化合物の製法。
  17. １７．温度が０℃ないし１００℃の間であって、時間が０．５ないし７２時間の 間である請求項１６記載の方法。
  18. １８．温度が０℃ないし３０℃の間であって、時間が１ないし２４時間の間であ る請求項１７記載の方法。
JP5500856A 1991-06-19 1992-05-21 抗炎症剤としてのりん酸ジアルキル（ジアルコキシホスフィニル）メチル類 Pending JPH06508365A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71742891A 1991-06-19 1991-06-19
US717,428 1991-06-19
PCT/US1992/004013 WO1992022559A1 (en) 1991-06-19 1992-05-21 Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphates as anti-inflammatory agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06508365A true JPH06508365A (ja) 1994-09-22

Family

ID=24881993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5500856A Pending JPH06508365A (ja) 1991-06-19 1992-05-21 抗炎症剤としてのりん酸ジアルキル（ジアルコキシホスフィニル）メチル類

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5347029A (ja)
EP (1) EP0590009B1 (ja)
JP (1) JPH06508365A (ja)
AT (1) ATE164163T1 (ja)
AU (1) AU657554B2 (ja)
CA (1) CA2102303A1 (ja)
DE (1) DE69224830D1 (ja)
MX (1) MX9202997A (ja)
TW (1) TW201751B (ja)
WO (1) WO1992022559A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013508459A (ja) * 2009-10-26 2013-03-07 ワーナー・チルコット・カンパニー・エルエルシー 骨代謝疾患を治療するためのビスホスホネート化合物

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681798A (en) * 1996-08-01 1997-10-28 Farng; Liehpao O. Load-carrying additives based on organo-phosphites and amine phosphates
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
JP4582713B2 (ja) * 2003-06-09 2010-11-17 大八化学工業株式会社 ホスフェート−ホスホネート結合を有する有機リン化合物、およびそれを用いた難燃性ポリエステル繊維、難燃性ポリウレタン樹脂組成物
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
EP2282735B1 (en) 2008-04-21 2019-01-16 Signum Biosciences, Inc. Pp2a modulators for treating alzheimer, parkinson, diabetes
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
ES2686880T3 (es) * 2016-03-31 2018-10-22 Ivoclar Vivadent Ag Monómeros híbridos ácidos y materiales dentales basados en los mismos

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB207285A (en) * 1922-09-06 1923-11-29 Herbert Cowburn Improvements in artificial flowers
US3808237A (en) * 1970-04-13 1974-04-30 Monsanto Co Substituted epoxy ethane polyphosphonic acids and salts
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3643684A1 (de) * 1986-12-20 1988-06-30 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von halogenierten phosphono-phosphorsaeureestern und ihre verwendung
US5190930A (en) * 1987-12-11 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
CA1339805C (en) * 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
CA2058012A1 (en) * 1990-12-19 1992-06-20 Takashi Sohda Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
US5254544A (en) * 1992-09-25 1993-10-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxyphosphinyl phosphonate squalene synthetase inhibitors and method

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013508459A (ja) * 2009-10-26 2013-03-07 ワーナー・チルコット・カンパニー・エルエルシー 骨代謝疾患を治療するためのビスホスホネート化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE164163T1 (de) 1998-04-15
DE69224830D1 (en) 1998-04-23
EP0590009A1 (en) 1994-04-06
TW201751B (ja) 1993-03-11
WO1992022559A1 (en) 1992-12-23
AU657554B2 (en) 1995-03-16
AU2029292A (en) 1993-01-12
EP0590009B1 (en) 1998-03-18
CA2102303A1 (en) 1992-12-20
MX9202997A (es) 1993-02-01
US5347029A (en) 1994-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0147830B1 (ko) 페놀 치환된 젬-디포스포네이트 유도체, 이의 제조방법 및 제약학적 조성물
US4687768A (en) Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
JP2859271B2 (ja) メチレンホスホノアルキルホスフィネート類、医薬組成物、及び異常カルシウム及びホスフェート代謝の治療方法
EP0324421A2 (en) Phosporus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
JPH06508365A (ja) 抗炎症剤としてのりん酸ジアルキル（ジアルコキシホスフィニル）メチル類
JPH02101088A (ja) 含リン化合物およびスクアレンシンセターゼ抑制剤
Prishchenko et al. Synthesis of new functionalized mono‐and bisphosphinates with 2, 6‐di‐tert‐butyl‐4‐methylphenol fragments
CZ119593A3 (en) Novel derivatives of methylene-bisphosphonic acid
US5278153A (en) Aryl and heteroaryl (phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method
AU670457B2 (en) Alpha-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors and method
JPH0368591A (ja) リン含有スクアレンシンセターゼ抑制剤
Prishchenko et al. Synthesis of organophosphorus derivatives of 2, 6‐di‐tert‐butyl‐4‐methylphenol
JP2929236B2 (ja) カルシウム代謝異常による疾病用治療剤
JPH08501794A (ja) 抗炎症剤として有用なアリールメチルホスホネートおよびホスホン酸
US5025003A (en) Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors
US5212164A (en) Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
KR20010031269A (ko) 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체
Tatarinov et al. Reactions of unsaturated ketones with bis (trimethylsilyl) hypophosphite
US5273969A (en) Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method
Brachwitz et al. Synthesis and antiproliferative activity of cytidine-5′-alkylphosphonophosphates and structurally related compounds
US5107011A (en) Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors and method
US5166386A (en) Process of making isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors
Dobrynin et al. Reactions of Unsaturated Ketones with Bis (trimethylsilyl) Hypophosphite.
Moschidis Synthesis of 1, 2-dipalmitoyloxypropyl-3-(2-ammoniumethyl) phosphinate
JPH0370715B2 (ja)