JP2818298B2 - サイクロスポリン誘導体含有医薬組成物 - Google Patents
サイクロスポリン誘導体含有医薬組成物Info
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- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は活性成分としてサイクロスポリン（Cyclospo
rin）誘導体を含有し、多剤耐性症候群の処置に有用な
医薬製剤に関する。特に、本発明は（［３′−デスオキ
シ−３′−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロスポ
リン（Ciclosporin））を活性成分として含む医薬製剤
に関する。
rin）誘導体を含有し、多剤耐性症候群の処置に有用な
医薬製剤に関する。特に、本発明は（［３′−デスオキ
シ−３′−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロスポ
リン（Ciclosporin））を活性成分として含む医薬製剤
に関する。
癌細胞の化学治療剤に対する耐性は化学療法の失敗な
主な原因である。癌細胞が種々の化学療法剤、例えばア
ルカロイド、アントラサイクリン、アクチノマイシン
Ｄ、アドリアマイシンおよびコルヒチンに対して交叉耐
性となる場所で、人は化学療法剤に対して“多剤耐性”
を形成する。多剤耐性症候群は、多くの報告中で、Ｐ−
糖蛋白（Pgp）と呼ばれる膜透過糖蛋白の過剰発現との
相互作用と関連している。サイクロスポリンは、多剤耐
性症候群を戻すことが発見され、［３′−デスオキシ−
３′−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロスポリン
が特に有効であることが発見された。［３′−デスオキ
シ−３′−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロスポ
リンおよびその効用は、欧州特許公開第296122号に詳述
してある。
主な原因である。癌細胞が種々の化学療法剤、例えばア
ルカロイド、アントラサイクリン、アクチノマイシン
Ｄ、アドリアマイシンおよびコルヒチンに対して交叉耐
性となる場所で、人は化学療法剤に対して“多剤耐性”
を形成する。多剤耐性症候群は、多くの報告中で、Ｐ−
糖蛋白（Pgp）と呼ばれる膜透過糖蛋白の過剰発現との
相互作用と関連している。サイクロスポリンは、多剤耐
性症候群を戻すことが発見され、［３′−デスオキシ−
３′−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロスポリン
が特に有効であることが発見された。［３′−デスオキ
シ−３′−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロスポ
リンおよびその効用は、欧州特許公開第296122号に詳述
してある。
サイクロスポリンは、構造的に特徴のある環状、ポリ
−Ｎ−メチル化ウンデカペプチドの群を含み、一般に薬
理学的、特に免疫抑制、抗炎症および／まはは抗寄生虫
活性を、それぞれ大きいまたは少ない割合で有する。サ
イクロスポリンは、一般に水性媒体には非常に不溶性で
ある。従って、溶剤の運搬が、簡便な使用を可能にする
のに充分な高濃度ででき、薬剤の身体への効率のよいそ
して一貫した吸収ができる薬理学的に許容可能な担体の
開発において、難題を抱えている。また特別なサイクロ
スポリンは、その投与および特にそのガレヌス製剤の製
造において、特別な問題がある。種特異的問題がまた薬
剤生体学的利用能および患者容量反応における変異性に
関して発生している。これはまた、それを含むガレヌス
製剤の製造に関する非常に特異的な問題が存在する化合
物（［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］１−
［Val］２−シクロスポリン）にも当てはまる。
−Ｎ−メチル化ウンデカペプチドの群を含み、一般に薬
理学的、特に免疫抑制、抗炎症および／まはは抗寄生虫
活性を、それぞれ大きいまたは少ない割合で有する。サ
イクロスポリンは、一般に水性媒体には非常に不溶性で
ある。従って、溶剤の運搬が、簡便な使用を可能にする
のに充分な高濃度ででき、薬剤の身体への効率のよいそ
して一貫した吸収ができる薬理学的に許容可能な担体の
開発において、難題を抱えている。また特別なサイクロ
スポリンは、その投与および特にそのガレヌス製剤の製
造において、特別な問題がある。種特異的問題がまた薬
剤生体学的利用能および患者容量反応における変異性に
関して発生している。これはまた、それを含むガレヌス
製剤の製造に関する非常に特異的な問題が存在する化合
物（［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］１−
［Val］２−シクロスポリン）にも当てはまる。
サイクロスポリンの製剤化に関する一般的な問題を解
決するために、英国特許出願第2222770A号は、サイクロ
スポリンを含むガレヌス製剤を記載し、それはマイクロ
エマルジョンまたはマイクロエマルジョン予備濃縮物の
形である。これらの製剤は、親水相、親油相および界面
活性剤を含む。親水相に関しては以下の成分である：ト
ランスクトール、グリコフロールおよび1,2−プロピレ
ングリコール。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、親油相に
好適であると記載されている。天然または水素化植物油
およびエチレングリコールの反応生産物が界面活性剤と
して記載されている。しかしながら、この英国特許出願
は、ほとんどの他のサイクロスポリンより親油性である
（［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］１−［V
al］２−シクロスポリン）の製剤に関する問題は解決し
ていない。
決するために、英国特許出願第2222770A号は、サイクロ
スポリンを含むガレヌス製剤を記載し、それはマイクロ
エマルジョンまたはマイクロエマルジョン予備濃縮物の
形である。これらの製剤は、親水相、親油相および界面
活性剤を含む。親水相に関しては以下の成分である：ト
ランスクトール、グリコフロールおよび1,2−プロピレ
ングリコール。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、親油相に
好適であると記載されている。天然または水素化植物油
およびエチレングリコールの反応生産物が界面活性剤と
して記載されている。しかしながら、この英国特許出願
は、ほとんどの他のサイクロスポリンより親油性である
（［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］１−［V
al］２−シクロスポリン）の製剤に関する問題は解決し
ていない。
良好な生物学的利用能を有し、良好な内部対象変異性
特性が得られる（［３′−デスオキシ−３′−オキソ−
MeBmt］１−［Val］２−シクロスポリン）を含む安定な
製剤が驚くことに発見された。
特性が得られる（［３′−デスオキシ−３′−オキソ−
MeBmt］１−［Val］２−シクロスポリン）を含む安定な
製剤が驚くことに発見された。
従って、本発明は（［３′−デスオキシ−３′−オキ
ソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロスポリン）を活性成
分として含有し、担体媒質は（１）親水相；（２）トラ
ンスエステル化した（transesterified）エトキシル化
植物油；および（３）界面活性剤を含む医薬組成物を提
供する。好ましくは本製剤はマイクロエマルジョンまた
はマイクロエマルジョン予備濃縮物の形である。
ソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロスポリン）を活性成
分として含有し、担体媒質は（１）親水相；（２）トラ
ンスエステル化した（transesterified）エトキシル化
植物油；および（３）界面活性剤を含む医薬組成物を提
供する。好ましくは本製剤はマイクロエマルジョンまた
はマイクロエマルジョン予備濃縮物の形である。
なお、本明細書中、「MeBmt」とあるのは、Ｎ−メチ
ル−（4R）−４−ブタ−2E−エン−１−イル−４−メチ
ル（Ｌ）−スレオニル基を意味する（特開昭64−45396
号公報６頁参照）。
ル−（4R）−４−ブタ−2E−エン−１−イル−４−メチ
ル（Ｌ）−スレオニル基を意味する（特開昭64−45396
号公報６頁参照）。
本組成物は、驚くほど高い生体内利用能（既知のシク
ロスポリン製剤と比較して約２倍）を有し、従って、
（［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］１−［V
al］２−シクロスポリン）の運搬されるべき濃度は減少
できる。本組成物はまた使用するのに簡便であり、効率
のよいそして一貫した（［３′−デスオキシ−３′−オ
キソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロスポリン）の吸収
を可能にする。本組成物は、例えば化学療法を受けてい
る癌患者における多剤耐性症候群の処置に特に有用であ
る。
ロスポリン製剤と比較して約２倍）を有し、従って、
（［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］１−［V
al］２−シクロスポリン）の運搬されるべき濃度は減少
できる。本組成物はまた使用するのに簡便であり、効率
のよいそして一貫した（［３′−デスオキシ−３′−オ
キソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロスポリン）の吸収
を可能にする。本組成物は、例えば化学療法を受けてい
る癌患者における多剤耐性症候群の処置に特に有用であ
る。
好ましくは、本組成物は“マイクロエマルジョン予備
濃縮物または前濃縮物（microemulsion preconcentrat
e）”、特にo/w（水中油）型マイクロエマルジョンを提
供する形である。しかしながら、組成物は、水性層、好
ましくは水を更に含むマイクロエマルジョンの形であり
得る。
濃縮物または前濃縮物（microemulsion preconcentrat
e）”、特にo/w（水中油）型マイクロエマルジョンを提
供する形である。しかしながら、組成物は、水性層、好
ましくは水を更に含むマイクロエマルジョンの形であり
得る。
“マイクロエマルジョン予備濃縮物”は、本明細書で
は、自然に水性媒体、例えば水または胃液中で経口投与
後にマイクロエマルジョンを形成する製剤として定義し
ている。このようなマイクロエマルジョンの形は、上記
の問題を解決するために非常に望まれている。
は、自然に水性媒体、例えば水または胃液中で経口投与
後にマイクロエマルジョンを形成する製剤として定義し
ている。このようなマイクロエマルジョンの形は、上記
の問題を解決するために非常に望まれている。
“マイクロエマルジョン”は、その成分を接触させた
場合、自然に、または実質的に自然に形成される不透明
でないまたは実質的に不透明でないコロイド状分散物で
ある。マイクロエマルジョンは熱力学的に安定であり、
約2000Å以下の分散粒子を含む。一般に、マイクロエマ
ルジョンは直径約1500Å以下、典型的には100から1000
Åを有する小滴または粒子を含む。その内容を引用して
本明細書に包含する英国特許出願第2222770A号に、更な
る特徴付けが記載されている。
場合、自然に、または実質的に自然に形成される不透明
でないまたは実質的に不透明でないコロイド状分散物で
ある。マイクロエマルジョンは熱力学的に安定であり、
約2000Å以下の分散粒子を含む。一般に、マイクロエマ
ルジョンは直径約1500Å以下、典型的には100から1000
Åを有する小滴または粒子を含む。その内容を引用して
本明細書に包含する英国特許出願第2222770A号に、更な
る特徴付けが記載されている。
“医薬組成物”は、個々の要素または成分がそれ自身
薬理学的に許容可能であり、特定の投与状態が予知され
る場合、その投与形態に好適なまたは許容可能なもので
ある。
薬理学的に許容可能であり、特定の投与状態が予知され
る場合、その投与形態に好適なまたは許容可能なもので
ある。
トランスエステル化したエトキシル化植物油は担体媒
体の10から85重量％、更に好ましくは20から60重量％、
より好ましくは約20重量％で含み得る。
体の10から85重量％、更に好ましくは20から60重量％、
より好ましくは約20重量％で含み得る。
界面活性剤は担体媒体の５から80重量％、好ましくは
10から70％、更に好ましくは20から60重量％、より好ま
しくは約60％で含み得る。
10から70％、更に好ましくは20から60重量％、より好ま
しくは約60％で含み得る。
親水相は担体媒体の10から50重量％、好ましくは15か
ら40重量％、より好ましくは約20重量％で含み得る。
ら40重量％、より好ましくは約20重量％で含み得る。
親水相は、トランスクトール（式C2H5［Ｏ−（CH2）
２］２）−OHを有する）、グリコフロール（テトラヒド
ロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテ
ルとしてまた既知）および1,2−プロピレングリコール
またはその混合物から選択し得、好ましくは1,2−プロ
ピレングリコールである。親水相は、更に親水性共成
分、例えばエタノールを含み得る。共成分は一般に親水
相の他の成分の部分的置換として存在する。エタノール
の成分としての使用は本質ではないが、組成物をソフト
ゼラチン、カプセル化形態に製造しなければならない場
合、特に有利であることが発見された。なぜなら、保存
特性が改善され、得にカプセル化法の後のサイクロスポ
リン沈澱の危険性が減少する。従って、保存期間安定性
は、親水相の付加的成分としてのエタノールまたは他の
このような共成分を使用することにより延長し得る。エ
タノールは親水相の０から60重量％、好ましくは20から
55重量％および更に好ましくは約55重量％含み得る。
２］２）−OHを有する）、グリコフロール（テトラヒド
ロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテ
ルとしてまた既知）および1,2−プロピレングリコール
またはその混合物から選択し得、好ましくは1,2−プロ
ピレングリコールである。親水相は、更に親水性共成
分、例えばエタノールを含み得る。共成分は一般に親水
相の他の成分の部分的置換として存在する。エタノール
の成分としての使用は本質ではないが、組成物をソフト
ゼラチン、カプセル化形態に製造しなければならない場
合、特に有利であることが発見された。なぜなら、保存
特性が改善され、得にカプセル化法の後のサイクロスポ
リン沈澱の危険性が減少する。従って、保存期間安定性
は、親水相の付加的成分としてのエタノールまたは他の
このような共成分を使用することにより延長し得る。エ
タノールは親水相の０から60重量％、好ましくは20から
55重量％および更に好ましくは約55重量％含み得る。
活性成分は、好ましくは組成物の５から15重量％、更
に好ましくは約10％存在する。
に好ましくは約10％存在する。
好適なトランスエステル化したエトキシル化植物油
は、種々の天然植物油（例えばトウモロコシ油、仁油
（kernel oil）、アーモンド油、ピーナッツ油、オリー
ブ油、大豆油、ヒマワリ油、ベニバナ油およびヤシ油ま
たはそれらの混合物）と、平均分子量200から800のポリ
エチレングリコールを、触媒の存在下反応させて得られ
得る。これらの方法は既知であり、例は米国特許第3288
824号に記載されている。トランスエステル化したエト
キシル化トウモロコシ油が特に好ましい。
は、種々の天然植物油（例えばトウモロコシ油、仁油
（kernel oil）、アーモンド油、ピーナッツ油、オリー
ブ油、大豆油、ヒマワリ油、ベニバナ油およびヤシ油ま
たはそれらの混合物）と、平均分子量200から800のポリ
エチレングリコールを、触媒の存在下反応させて得られ
得る。これらの方法は既知であり、例は米国特許第3288
824号に記載されている。トランスエステル化したエト
キシル化トウモロコシ油が特に好ましい。
トランスエステル化したエトキシル化植物油は既知で
あり、商品名ラブラフィル（Labrafil）（エイチ・フィ
ドラー、レキシコン・デル・ヒルフストッフェ、第３
版、２号、707頁参照）の名前で商業的に入手可能であ
る。例はラブラフィルM2125CS（トウモロコシ油から得
られ、酸価が約２以下、鹸化価が155から175、HLB価が
３から４、ヨウ素化が90から110である）およびラブラ
フィルM1944CS（仁油から得られ、酸価が約２、鹸化価
が145から175およびヨウ素価が60から90である）であ
る。ラブラフィルM2130CS（C12-18グリセリドおよびポ
リエチレングリコールのエステル転移生産物であり、融
点約35から40℃を有し、酸価が約２以下、鹸化価が185
から200およびヨウ素価が約３以下）もまた使用し得
る。好ましいトランスエステル化したエトキシ化植物油
は、ラブラフィルM2152CSであり、例えばガテフォッセ
（Gattefosse）、サン−プリエ・セデックス（Saint−P
riest−Cedex）、フランスから得られ得る。
あり、商品名ラブラフィル（Labrafil）（エイチ・フィ
ドラー、レキシコン・デル・ヒルフストッフェ、第３
版、２号、707頁参照）の名前で商業的に入手可能であ
る。例はラブラフィルM2125CS（トウモロコシ油から得
られ、酸価が約２以下、鹸化価が155から175、HLB価が
３から４、ヨウ素化が90から110である）およびラブラ
フィルM1944CS（仁油から得られ、酸価が約２、鹸化価
が145から175およびヨウ素価が60から90である）であ
る。ラブラフィルM2130CS（C12-18グリセリドおよびポ
リエチレングリコールのエステル転移生産物であり、融
点約35から40℃を有し、酸価が約２以下、鹸化価が185
から200およびヨウ素価が約３以下）もまた使用し得
る。好ましいトランスエステル化したエトキシ化植物油
は、ラブラフィルM2152CSであり、例えばガテフォッセ
（Gattefosse）、サン−プリエ・セデックス（Saint−P
riest−Cedex）、フランスから得られ得る。
界面活性剤は、天然または水素化ヒマシ油およびエチ
レンオキシドの反応産物を含み得る。天然または水素化
ヒマシ油は、エチレンオキシドと、モル約1:35から約1:
60で反応し得、所望によりポリエチレングリコール成分
を生産物から除去する。種々のこのような界面活性剤
は、商業的に入手可能である。商品名クレモフォール
（Cremophor）で入手可能なポリエチレングリコール−
水素化ヒマシ油が、特に有用である。特に好ましくは、
鹸化価約50から60、酸化価約１以下、水分含量（フィッ
シャー）約２％以下、nD 60約1.453から1.457およびHLB
約14から16であるクレモフォールRH40;鹸化価約40から5
0、酸化価約１以下、ヨウ素価約１以下、水分含量（フ
ィッシャー）約4.5から5.5％、nD 251.453から1.457およ
びHLB約15から17のクレモフォールRH60;および分子量
（スチーム浸透圧測定）約1630、鹸化価約65から70、酸
化価約２、ヨウ素価約28から32およびnD 25約1.471のク
レモフォールELである。
レンオキシドの反応産物を含み得る。天然または水素化
ヒマシ油は、エチレンオキシドと、モル約1:35から約1:
60で反応し得、所望によりポリエチレングリコール成分
を生産物から除去する。種々のこのような界面活性剤
は、商業的に入手可能である。商品名クレモフォール
（Cremophor）で入手可能なポリエチレングリコール−
水素化ヒマシ油が、特に有用である。特に好ましくは、
鹸化価約50から60、酸化価約１以下、水分含量（フィッ
シャー）約２％以下、nD 60約1.453から1.457およびHLB
約14から16であるクレモフォールRH40;鹸化価約40から5
0、酸化価約１以下、ヨウ素価約１以下、水分含量（フ
ィッシャー）約4.5から5.5％、nD 251.453から1.457およ
びHLB約15から17のクレモフォールRH60;および分子量
（スチーム浸透圧測定）約1630、鹸化価約65から70、酸
化価約２、ヨウ素価約28から32およびnD 25約1.471のク
レモフォールELである。
また使用し得る類似のまたは同一の生産物が、商品名
ニッコル（Nikkol）（例えばニッコルHCO−40およびHCO
−60）、マペグ（Mapeg）（例えばマペグCO−40h）、イ
ンクロカス（Incrocas）（例えばインクロカス40）およ
びタガト（Tagat）（例えばタガトRH40）として商業的
に入手可能である。これらの界面活性剤はフィドラー、
前掲に更に詳述してある。
ニッコル（Nikkol）（例えばニッコルHCO−40およびHCO
−60）、マペグ（Mapeg）（例えばマペグCO−40h）、イ
ンクロカス（Incrocas）（例えばインクロカス40）およ
びタガト（Tagat）（例えばタガトRH40）として商業的
に入手可能である。これらの界面活性剤はフィドラー、
前掲に更に詳述してある。
界面活性剤は、モノ−およびトリ−ラウリル、パルミ
チル、ステアリルおよびオレイルエステルのようなポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからもまた選
択し得る。商業的に入手可能なエステルの例は、商品名
トゥイン（Tween）（フィドラー、1300から1304頁参
照）で入手可能なもの、特にトゥイン60（ポリオキシエ
チレン（20）ソルビタンモノステアレート）およびトゥ
イン80（ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレ
エート）である。
チル、ステアリルおよびオレイルエステルのようなポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからもまた選
択し得る。商業的に入手可能なエステルの例は、商品名
トゥイン（Tween）（フィドラー、1300から1304頁参
照）で入手可能なもの、特にトゥイン60（ポリオキシエ
チレン（20）ソルビタンモノステアレート）およびトゥ
イン80（ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレ
エート）である。
好ましくは界面活性剤はクレモフォールRH40である。
組成物は更なる添加剤または成分、例べば抗酸化剤
（例えばアスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシ
アニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）
およびトコフェロール）および／または保存剤また含み
得る。これらの添加剤または成分は、組成物の全重量の
約0.05から１重量％含まれ得る。組成物は甘味剤または
香味剤を、組成物の全重量を基本にして、約2.5または
５重量％までの量で含み得る。好ましくは抗酸化剤はα
−トコフェロール（ビタミンＥ）である。
（例えばアスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシ
アニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）
およびトコフェロール）および／または保存剤また含み
得る。これらの添加剤または成分は、組成物の全重量の
約0.05から１重量％含まれ得る。組成物は甘味剤または
香味剤を、組成物の全重量を基本にして、約2.5または
５重量％までの量で含み得る。好ましくは抗酸化剤はα
−トコフェロール（ビタミンＥ）である。
組成物は、経口で投与した場合、例えば標準生体内利
用能試験で得られる一貫性および高濃度の生体内利用能
の点から、特に有利な利点を示す。これらの試験は、非
特異的モノクローナルキットを使用して、（［３′−デ
スオキシ−３′−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−シク
ロスポリン）の濃度を測定するために、健康な患者で行
った。結果は、少なくとも170％のより多い生体内利用
能が哺乳類で示され、ひとでは約200％であった（商業
的に入手可能な経口用シクロスポリン製剤と比較し
て）。これは、送達されるべき容量が、市販の経口形態
と比較して減少できることを意味する。本組成物はま
た、少ない食事との相互作用を提供し、それは商業的に
入手可能なシクロスポリンで、特に脂肪に富む食事と共
に見られる。更に、薬物動態パラメーターの対象間おも
び対象内変化性は、シクロスポリンの商業的経口製剤と
比較して、本組成物では著しく低い。特に、食事摂取し
ながらおよび食事摂取なしの薬理動態パラメーターの変
化、または日中の吸収および液間の吸収の変化でさえ、
減少し得る。
用能試験で得られる一貫性および高濃度の生体内利用能
の点から、特に有利な利点を示す。これらの試験は、非
特異的モノクローナルキットを使用して、（［３′−デ
スオキシ−３′−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−シク
ロスポリン）の濃度を測定するために、健康な患者で行
った。結果は、少なくとも170％のより多い生体内利用
能が哺乳類で示され、ひとでは約200％であった（商業
的に入手可能な経口用シクロスポリン製剤と比較し
て）。これは、送達されるべき容量が、市販の経口形態
と比較して減少できることを意味する。本組成物はま
た、少ない食事との相互作用を提供し、それは商業的に
入手可能なシクロスポリンで、特に脂肪に富む食事と共
に見られる。更に、薬物動態パラメーターの対象間おも
び対象内変化性は、シクロスポリンの商業的経口製剤と
比較して、本組成物では著しく低い。特に、食事摂取し
ながらおよび食事摂取なしの薬理動態パラメーターの変
化、または日中の吸収および液間の吸収の変化でさえ、
減少し得る。
従って、薬理動態パラメーター、例えば吸収および血
中濃度は、驚くほどに予測でき、不規則な吸収に伴う投
与の問題は、除かれるか減少し得る。更に、本組成物
は、胃腸管に存在するテンサイド（tenside）物質、例
えば胆汁塩と互換性がある。本組成物は、このような天
然テンサイドを含む水性系で充分に分散し、従って、本
来の場所で安定で、活性成分または他の微小粒子構造の
分散の沈澱が存在しないマイクロエマルジョン系の提供
を可能にする。経口投与における組成物の機能は、いか
なる特定の時または個人に与えても胆汁塩の存在または
不存在と実質的に独立しておよび／または損なわれずに
残っている。
中濃度は、驚くほどに予測でき、不規則な吸収に伴う投
与の問題は、除かれるか減少し得る。更に、本組成物
は、胃腸管に存在するテンサイド（tenside）物質、例
えば胆汁塩と互換性がある。本組成物は、このような天
然テンサイドを含む水性系で充分に分散し、従って、本
来の場所で安定で、活性成分または他の微小粒子構造の
分散の沈澱が存在しないマイクロエマルジョン系の提供
を可能にする。経口投与における組成物の機能は、いか
なる特定の時または個人に与えても胆汁塩の存在または
不存在と実質的に独立しておよび／または損なわれずに
残っている。
本組成物は、好ましくは単位容量形で、例えば経口投
与可能なカプセル殻にそれらを充填することにより調剤
されている。カプセル殻は、ソフトまたはハードゼラチ
ンカプセル殻であり得る。組成物が単位容量形である場
合、各々の単位容量は、好まくは10から200mgの［３′
−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−
シクロスポリン、更に好ましくは10および150mg、例え
ば15、20、25、50または100mgの［３′−デスオキシ−
３′−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロスポリン
を含む。このような単位容量形は、治療の特別の目的、
治療の相等に依存して、一日一回から五回投与するのが
好適である。
与可能なカプセル殻にそれらを充填することにより調剤
されている。カプセル殻は、ソフトまたはハードゼラチ
ンカプセル殻であり得る。組成物が単位容量形である場
合、各々の単位容量は、好まくは10から200mgの［３′
−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−
シクロスポリン、更に好ましくは10および150mg、例え
ば15、20、25、50または100mgの［３′−デスオキシ−
３′−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロスポリン
を含む。このような単位容量形は、治療の特別の目的、
治療の相等に依存して、一日一回から五回投与するのが
好適である。
しかしながら、所望により、組成物は飲料溶液であり
得、飲むのに好適なマイクロエマルジョン系を提供する
ために、水または他の任意の水性系を含み得る。
得、飲むのに好適なマイクロエマルジョン系を提供する
ために、水または他の任意の水性系を含み得る。
本組成物の実用性は、EP296122に記載されているよう
な標準臨床試験で、容量範囲一日当たり200mgから1800m
gを、75キログラムの成人に使用してまたは標準動物モ
デルで観察できる。本組成物により提供される活性成分
の増加した生体内利用能は、実施例13に記載されている
ような標準動物試験および臨床試験で観察できる。
な標準臨床試験で、容量範囲一日当たり200mgから1800m
gを、75キログラムの成人に使用してまたは標準動物モ
デルで観察できる。本組成物により提供される活性成分
の増加した生体内利用能は、実施例13に記載されている
ような標準動物試験および臨床試験で観察できる。
特定の患者に投与すべき最適な量は、［３′−デスオ
キシ−３′−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロス
ポリンに対する個人の反応および代謝が変化し得るた
め、治療している医師が注意深く考慮しなければならな
い。サイクロスポリンの血清濃度を放射免疫測定、モノ
クローナル抗体測定または他の好適な通常の方法により
追跡することは賢明であり得る。多剤耐性症候群を治療
するための［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBm
t］１−［Val］２−シクロスポリンの量は、一般に75キ
ログラムの成人で一日当たり200mgから1800mg、好まし
くは300mgから1500mgの範囲で、最適な容量は、一日当
たり約500mgである。一日当たり約500mgを、100mgを含
むカプセル５個または50mgを含むカプセルを10個の形で
投与することにより、充分な結果が得られる。
キシ−３′−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロス
ポリンに対する個人の反応および代謝が変化し得るた
め、治療している医師が注意深く考慮しなければならな
い。サイクロスポリンの血清濃度を放射免疫測定、モノ
クローナル抗体測定または他の好適な通常の方法により
追跡することは賢明であり得る。多剤耐性症候群を治療
するための［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBm
t］１−［Val］２−シクロスポリンの量は、一般に75キ
ログラムの成人で一日当たり200mgから1800mg、好まし
くは300mgから1500mgの範囲で、最適な容量は、一日当
たり約500mgである。一日当たり約500mgを、100mgを含
むカプセル５個または50mgを含むカプセルを10個の形で
投与することにより、充分な結果が得られる。
更なる態様において、本発明はまた上記の医薬組成物
を製造する方法を提供し、その方法は、（１）親水相；
（２）トランスエステル化したエトキシル化植物油；お
よび（３）界面活性剤を、成分（１）、（２）および
（３）の相対的な量の緊密な混合物にし、活性成分を加
えることを含む。必要な場合、組成物を単位容量形態
に、例えばゼラチンカプセルに本組成物を充たして製剤
する。
を製造する方法を提供し、その方法は、（１）親水相；
（２）トランスエステル化したエトキシル化植物油；お
よび（３）界面活性剤を、成分（１）、（２）および
（３）の相対的な量の緊密な混合物にし、活性成分を加
えることを含む。必要な場合、組成物を単位容量形態
に、例えばゼラチンカプセルに本組成物を充たして製剤
する。
所望により、更なる成分または添加剤、特に親水相共
成分、例えばエタノールを、成分（１）、（２）および
（３）と共に、または活性成分を添加した後に混合し得
る。
成分、例えばエタノールを、成分（１）、（２）および
（３）と共に、または活性成分を添加した後に混合し得
る。
組成物は、マイクロエマルジョンが得られるような充
分な水または充分な水性媒体と混合し得る。
分な水または充分な水性媒体と混合し得る。
本発明の具体例を、ここに、図を参照した実施例のみ
の方法で記載する。
の方法で記載する。
図１は、活性成分の濃度が10％で、エタノールが15％
で一定に残っているマイクロエマルジョン予備濃縮物と
なる担体媒体の成分の好ましい濃度の３次元プロットを
示す。斜線内の製剤が、自然に水性媒体中でマイクロエ
マルジョンを形成する。斜線外の製剤は、他の分散系、
例えばエマルジョンを水性媒体中で形成する。
で一定に残っているマイクロエマルジョン予備濃縮物と
なる担体媒体の成分の好ましい濃度の３次元プロットを
示す。斜線内の製剤が、自然に水性媒体中でマイクロエ
マルジョンを形成する。斜線外の製剤は、他の分散系、
例えばエマルジョンを水性媒体中で形成する。
以下の実施例は、本発明のある好ましい形を説明す
る。
る。
本組成物を製造するために、ラブラフィルM2125CS、
クレモフォールRH40（またはトゥイン）およびポリプロ
ピレングリコールを完全に撹拌し、次いで脱気しする。
［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］１−［Va
l］２−シクロスポリンを次いで混合物中に懸濁し、混
合物を再び脱気する。エタノールを次いで混合物に加え
る。PEG−水素化ヒマシ油を、それが透明な液体に溶解
するまで僅かに（例えば約30℃まで）暖める必要があり
得る。得られた組成物は、正確な量、例えば1mlの組成
物を含む飲料用溶液としてまたはソフトゼラチンカプセ
ルとして経口投与に好適である。組成物をカプセルに満
たし、例えばクアリ−シール（Quali−Seal）技術を使
用して封入し得る。
クレモフォールRH40（またはトゥイン）およびポリプロ
ピレングリコールを完全に撹拌し、次いで脱気しする。
［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］１−［Va
l］２−シクロスポリンを次いで混合物中に懸濁し、混
合物を再び脱気する。エタノールを次いで混合物に加え
る。PEG−水素化ヒマシ油を、それが透明な液体に溶解
するまで僅かに（例えば約30℃まで）暖める必要があり
得る。得られた組成物は、正確な量、例えば1mlの組成
物を含む飲料用溶液としてまたはソフトゼラチンカプセ
ルとして経口投与に好適である。組成物をカプセルに満
たし、例えばクアリ−シール（Quali−Seal）技術を使
用して封入し得る。
安定性 カプセルを２面のアルミニウム発泡剤に包装し、５
℃、25℃（50％の湿度）および30℃（65％の湿度）で保
存した。カプセルを６カ月および12カ月後に試験した。
充填物およびカプセル殻の見掛けの変化は観察されなか
った。従って、カプセルは非常に安定である。
℃、25℃（50％の湿度）および30℃（65％の湿度）で保
存した。カプセルを６カ月および12カ月後に試験した。
充填物およびカプセル殻の見掛けの変化は観察されなか
った。従って、カプセルは非常に安定である。
実施例13:犬における生体学的利用能 実施例１の組成物の製薬学的特性を市販のシクロスポ
リンのソフトゼラチンカプセルと比較した。形状を、ク
ロスオーバー計画において７匹の雄のビーグル犬に経口
投与した後、比較した。活性成分の薬理動態を24時間に
わたる全血で測定した。血液濃度曲線対時間曲線の下面
積（AUC）、CmaxおよびTmaxを測定する。50mgまたは350
mgの活性成分の濃度を使用する:2匹の犬が50mgおよび５
匹の犬が350mg。
リンのソフトゼラチンカプセルと比較した。形状を、ク
ロスオーバー計画において７匹の雄のビーグル犬に経口
投与した後、比較した。活性成分の薬理動態を24時間に
わたる全血で測定した。血液濃度曲線対時間曲線の下面
積（AUC）、CmaxおよびTmaxを測定する。50mgまたは350
mgの活性成分の濃度を使用する:2匹の犬が50mgおよび５
匹の犬が350mg。
組成物Ｘ（市販形、ソフトゼラチンカプセル）組成： シクロスポリン 11重量％ ラブラフィル 32重量％ エタノール 11重量％ トウモロコシ油 46重量％ 医薬投与 体重12kg程度の７匹の雄ビーグル犬を試験に使用す
る。医薬投与前20時間は食物は与えないが、水は試験開
始前まで自由に飲めるようにする。用量形態は、早朝
（８時頃）に、続いてNaCl0.9％溶液20mlを動物に強制
的に食べさせることにより投与した。投与３時間後、動
物に再び水と食物を自由に摂取させた。洗い出し期間１
週間が同じ動物で２回投与する間に必要である。
る。医薬投与前20時間は食物は与えないが、水は試験開
始前まで自由に飲めるようにする。用量形態は、早朝
（８時頃）に、続いてNaCl0.9％溶液20mlを動物に強制
的に食べさせることにより投与した。投与３時間後、動
物に再び水と食物を自由に摂取させた。洗い出し期間１
週間が同じ動物で２回投与する間に必要である。
血液採取： 2mlの血液サンプル（または5mlの対象サンプル）を、
滅菌針（直径約2mm）を使用して橈側皮膚静脈（前腕
部）から採取し、EDTAを含む5mlのプラスティック管に
回収する。サンプルは投与前、医薬経口投与後15分、30
分、45分、１時間、1.5時間、２時間、３時間、４時
間、６時間、８時間、12時間および24時間に採取する。
血液サンプルは医薬測定を行うまで−20℃で保存する。
血液サンプルは非特異的放射免疫測定（RA）で分析す
る。血中医薬濃度対時間曲線下面積（AUC）を台形公式
（trapeziodal rule）に従って計算する。変動の分析
（CV）を行い、平均AUC、CmaxおよびTmaxをツキー（Tuk
ey）試験により統計的に比較する。得られた結果は以下
の表に示す。
滅菌針（直径約2mm）を使用して橈側皮膚静脈（前腕
部）から採取し、EDTAを含む5mlのプラスティック管に
回収する。サンプルは投与前、医薬経口投与後15分、30
分、45分、１時間、1.5時間、２時間、３時間、４時
間、６時間、８時間、12時間および24時間に採取する。
血液サンプルは医薬測定を行うまで−20℃で保存する。
血液サンプルは非特異的放射免疫測定（RA）で分析す
る。血中医薬濃度対時間曲線下面積（AUC）を台形公式
（trapeziodal rule）に従って計算する。変動の分析
（CV）を行い、平均AUC、CmaxおよびTmaxをツキー（Tuk
ey）試験により統計的に比較する。得られた結果は以下
の表に示す。
結論：実施例１の組成物は市販のシクロスポリンのソ
フトカプセルよりも有意に高い生体内利用能を有する
（用量350mgで因子:1.7および用量50mgで因子2.1）。
フトカプセルよりも有意に高い生体内利用能を有する
（用量350mgで因子:1.7および用量50mgで因子2.1）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴォンデルシェー、ジャッキー・フラン シス フランス国エフ―68400リエディシェム、 リュ・デ・ブリュバッシュ29番 (56)参考文献 特開 平２−121929（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−45396（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−132223（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58
Claims (12)
- 【請求項１】活性成分として［３′−デスオキシ−３′
−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロスポリン（Ci
closporin）および（１）親水相、（２）トランスエス
テル化したエトキシル化植物油および（３）界面活性剤
から成る担体媒質を含む医薬組成物であって、o/w（水
中油）型マイクロエマルジョンを提供するマイクロエマ
ルジョン予備濃縮物の形である組成物。 - 【請求項２】トランスエステル化したエトキシル化植物
油を担体媒質の10から85重量％、界面活性剤を担体媒質
の５から80重量％、親水相を担体媒質の10から50重量％
で含む、請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】トランスエステル化したエトキシル化植物
油を担体媒質の15から70重量％、界面活性剤を担体媒質
の10から70重量％、親水相を担体媒質の15から40重量％
で含む、請求項２記載の組成物。 - 【請求項４】トランスエステル化したエトキシル化植物
油を担体媒質の約20重量％、界面活性剤を担体媒質の約
60重量％、親水相を担体媒質の20重量％で含む、請求項
３記載の組成物。 - 【請求項５】親水相がジエチレングリコールモノエチル
エーテル、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチ
レングリコールエーテルおよび1,2−プロピレングリコ
ールまたはその混合物を含む、請求項１〜４のいずれか
に記載の組成物。 - 【請求項６】親水相が更に親水性共成分としてエタノー
ルを含む、請求項５記載の組成物。 - 【請求項７】エタノールを親水相の０から60重量％で含
む、請求項６記載の組成物。 - 【請求項８】活性成分が組成物の５から15重量％で存在
する、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項９】トランスエステル化したエトキシル化植物
油がトランスエステル化したエトキシル化トウモロコシ
油である、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項１０】界面活性剤が天然または水素化ヒマシ油
とエチレンオキシドの反応成積体もしくはポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項１〜９
のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項１１】人における多剤耐性症候群を治療するた
めに使用する、請求項１〜10のいずれかに記載の組成
物。 - 【請求項１２】親水相、トランスエステル化したエトキ
シル化植物油および界面活性剤を相対的な量の緊密な混
合物にし、活性成分を加えることからなる、請求項１記
載の組成物の製造法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9208712.1 | 1992-04-22 | ||
| GB929208712A GB9208712D0 (en) | 1992-04-22 | 1992-04-22 | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
| PCT/EP1993/000955 WO1993020833A1 (en) | 1992-04-22 | 1993-04-20 | Pharmaceutical composition containing cyclosporin derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07505872A JPH07505872A (ja) | 1995-06-29 |
| JP2818298B2 true JP2818298B2 (ja) | 1998-10-30 |
Family
ID=10714386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5517998A Expired - Fee Related JP2818298B2 (ja) | 1992-04-22 | 1993-04-20 | サイクロスポリン誘導体含有医薬組成物 |
Country Status (22)
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|---|---|
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| JP (1) | JP2818298B2 (ja) |
| KR (2) | KR950701227A (ja) |
| AT (1) | ATE219940T1 (ja) |
| AU (1) | AU672793B2 (ja) |
| CA (1) | CA2132740C (ja) |
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| CZ (1) | CZ287359B6 (ja) |
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| HU (1) | HU218279B (ja) |
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| NZ (1) | NZ252681A (ja) |
| PT (1) | PT637248E (ja) |
| RU (1) | RU2126263C1 (ja) |
| SG (1) | SG50692A1 (ja) |
| SK (1) | SK282745B6 (ja) |
| UA (1) | UA34454C2 (ja) |
| WO (1) | WO1993020833A1 (ja) |
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| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
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| GB2278780B (en) * | 1993-05-27 | 1998-10-14 | Sandoz Ltd | Macrolide formulations |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| GB2315216B (en) * | 1993-10-05 | 1998-10-14 | Ciba Geigy Ag | Microemulsion preconcentrates comprising FK506 or 33-epi-chloro-33-desoxy-ascomycin |
| RU2158601C2 (ru) | 1994-11-03 | 2000-11-10 | Новартис Аг | Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения |
| HU215966B (hu) * | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| DE19544507B4 (de) | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
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| WO1999006024A1 (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
| ATE225174T1 (de) * | 1997-07-29 | 2002-10-15 | Upjohn Co | Selbstemulgierende formulierung enthaltend saure lipophile verbindungen |
| US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| IL158765A0 (en) | 2001-06-21 | 2004-05-12 | Pfizer Prod Inc | Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
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Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| ATE95193T1 (de) * | 1987-06-17 | 1993-10-15 | Sandoz Ag | Cyclosporine und deren benutzung als arzneimittel. |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
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