JPH0820576A - Ｎ−アルキル環状アミドの製造方法 - Google Patents

Ｎ−アルキル環状アミドの製造方法

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JPH0820576A
JPH0820576A JP6152202A JP15220294A JPH0820576A JP H0820576 A JPH0820576 A JP H0820576A JP 6152202 A JP6152202 A JP 6152202A JP 15220294 A JP15220294 A JP 15220294A JP H0820576 A JPH0820576 A JP H0820576A
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JP6152202A
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English (en)
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Masashi Yamada
昌司 山田
Akihiro Okubo
明弘 大久保
Torataro Minegishi
寅太郎 峯岸
Masayuki Omori
正幸 大森
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Original Assignee
NKK Corp
Nippon Kokan Ltd
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Abstract

(57)【要約】 【目的】環状アミド化合物からＮ−アルキル誘導体を選
択的且つ効率的に製造する。 【構成】環状アミド化合物とハロゲン化アルキル誘導体
を、不活性エーテル溶媒中において炭酸セシウムを触媒
として用いて反応させることを特徴とするＮ−アルキル
誘導体の製造方法。 【効果】90％以上のＮ選択率で、高収率にＮ−アルキル
誘導体が得られる。そのため、ビフェニル誘導体などの
結晶化する化合物では反応後の分離精製過程を大幅に省
略でき、工業的に有利である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、環状アミド化合物とハ
ロゲン化アルキル化合物との反応により、該環状アミド
化合物のＮ−アルキル誘導体を製造する方法の改良に関
する。より詳しくは、Ｏ−アルキル置換体の副生を抑制
して、前記Ｎ−アルキル置換体を選択的かつ効率的に製
造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｎ−アルキル環状アミド（環状アミドの
Ｎ−アルキル誘導体）には、以下の例に示すとおり、産
業上有用な多くの化合物が含まれている。例えば、特開
平４−１２００７２号公報および発明者らの先願になる
特許出願（本願出願時未発表）には、アンジオテンシン
II拮抗作用をもった、ピリミジン−４−オン類のＮ−ビ
フェニルメチル誘導体が記載されている。また、ピリド
ンのＮ−アルキル誘導体には、抗ガン作用を有する化合
物の中間体として用い得るものが含まれる（薬学雑誌97
巻６号685-689 頁、1977年）。更に、Ｎ−アルキルピリ
ドン誘導体は抗動脈硬化薬の中間体として有用であると
の報告がある（ＷＯ９１−０９８４８号）。一方、フェ
ニルメチルピリドン誘導体は、心臓病薬の中間体（ＥＰ
９０−１１１９９６号）として、或いはアルカロイドの
中間体として（Heterocycles 16(11),p1947-50(1981)）
有用である。加えて、Ｎ−アルキルキノリン誘導体は、
糖尿病合併症治療薬であるアルドースレダクターゼ阻害
剤の中間体（J. Med. Chem. 29(10),p.2024(1986) ）と
して有用であり、また強心剤の中間体としても用いるこ
とができる（ＢＥ．８９−４１０５号およびＦＲ８１−
４３１１号）。
【０００３】このように多くの有用な用途を有するＮ−
アルキル環状アミドの製造方法としては、次式［１］に
示すように、環状アミド（Ｉ）を触媒の存在下でハロゲ
ン化アルキル誘導体（II）と反応させ、環状アミド
（Ｉ）をＮ−アルキル化する方法が従来用いられてい
る。この触媒として、従来の方法では、主にアルカリ金
属水素化物またはアルカリ金属アルコキシドが用いられ
ている。
【０００４】
【化５】
【０００５】しかし、上記従来の方法ではＮ−アルキル
誘導体（III)の選択性が低く、略等量のＯ−アルキル誘
導体（IV）が副生成物として生成してしまうため、効率
が悪いという問題があった。
【０００６】一般に、副生成物が生じる反応では、反応
の効率および精製段階でのコストの面から、目的物質の
反応選択性が重要である。この反応選択性は、下記の計
算式１に基づく選択率（％）として表すことができる。
【０００７】＜計算式１＞ 選択率（％）＝（目的物質の収率）／｛（目的物質の収
率）＋（副生成物の収率）｝×100 従って、上記反応式［１］におけるＮ−アルキル誘導体
（III ）の選択率は、生成物（III ）および（IV）の全
量に対するＮ−アルキル誘導体（III ）のパーセンテー
ジとして求めることができる。
【０００８】Ｎ−アルキル環状アミドを製造した具体的
な報告としては、例えば次のものが挙げられる。第一の
例は、アンジオテンシンII拮抗物質の製造を目的とし
た、特開平４−１２００７２号公報記載の方法である。
この公報では、触媒として水素化ナトリウムなどのアル
カリ金属水素化物を用い、ピリミジン-4- オン誘導体と
4'-ブロモメチル-2- （トリフェニルメチルテトラゾー
ル -5-イル）ビフェニルとを反応させることにより、ピ
リミジン-4- オンのＮ−ビフェニルアルキル誘導体を合
成している。この反応において、目的物質のＮ−ビフェ
ニルアルキル誘導体の収率は30〜45％、副生成物のＯ−
ビフェニルアルキル誘導体の収率は30〜40％であり、Ｎ
体の選択率は40〜60％と低かった。
【０００９】そこで、発明者らは特開平４−１２００７
２号の方法の改良を目的として、触媒としてアルカリ金
属水素化物の代わりに、Ｎ−アルキル化反応の触媒とし
て従来使用されているアルカリ金属アルコキシド（例え
ばナトリウムメトキシド等）を用いて、上記公報記載の
反応と同様の反応を行った。しかし、この場合にもＮ−
ビフェニルアルキル誘導体の収率は25〜35％、Ｏ−ビフ
ェニルアルキル誘導体の収率は25〜35％であった。従っ
て、Ｎ体の選択率は50％に過ぎず、反応生成物全体の収
率および選択率ともに改善は見られなかった。
【００１０】第二の具体的製造例としては、J. Heteroc
ycl. Chem. 14(2),p321 に記載の報告が挙げられる。こ
の例では、2-ピリドンまたは4-ピリドンからＮ−アルキ
ル置換体を製造するために、相間移動触媒（テトラブチ
ルアンモニウムブロマイド）が用られている。しかし、
この反応においても、Ｎ−アルキル置換体の選択率は40
〜80％、全体の収率は65〜85％と何れも顕著な改善結果
は得られていない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記事情に鑑
みてなされたものであり、その課題は、環状アミド化合
物をハロゲン化アルキルとの反応でアルキル化する方法
を改良し、Ｏ−アルキル誘導体の副生を抑制して、Ｎ−
アルキル誘導体（Ｎ−アルキレン誘導体およびＮ−アル
キニル誘導体を含む）を選択的かつ効率的に製造する方
法を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った結果、既述した反応
［１］の触媒として炭酸セシウムを用いることにより、
環状アミド化合物から該化合物のＮ−アルキル誘導体を
選択的且つ高収率で製造する方法を見出し、これに基づ
いて本発明を完成するに至った。
【００１３】即ち、本発明は、環状アミド化合物から、
そのアミド窒素にアルキル基が結合したＮ−アルキル誘
導体を製造する方法において、前記環状アミド化合物と
ハロゲン化アルキル化合物とを、炭酸セシウムの存在下
において液相で反応させることにより、前記Ｎ−アルキ
ル誘導体を選択的に製造することを特徴とする方法であ
る。
【００１４】なお、本発明の核心をなす特徴は、炭酸セ
シウム（Ｃｓ2ＣＯ3）を触媒に用いる点にある。炭酸セ
シウムは、従来から主に以下の５つの反応の触媒として
用いられているが、環状アミドの選択的Ｎ−アルキル化
に使用した例は知られていない。
【００１５】1)アリルエステルの選択的分解（J.O.C.,4
1,p.3419(1976)） 2)アミノ酸のエステル化（J.O.C.,41,p.3419(1976)） アミノ基を保護したアミノ酸のセシウム塩を、ハロゲン
化アルキルと反応させて、アミノ酸をエステル化する反
応。
【００１６】3)クラウンエーテルの合成（J.C.S.Chem.C
omm.,p.285(1979)） カテコール等のジセシウム塩を、ジブロモポリエチレン
グリコールと反応させてクラウンエーテルを合成する反
応。
【００１７】4)メチロール誘導体の合成（J.A.C.S.,10
4, p.7065(1982)） アミドとパラホルムアルデヒドとを炭酸セシウム存在下
で反応させて、メチロール誘導体を合成する反応。
【００１８】5)マクロサイクリックスルフィドの合成
（J.O.C.,46,p.4481(1981)） 炭酸セシウムから合成したω−ジチオールのセシウム塩
を、ω−ジブロモアルカンと反応させてマクロサイクリ
ックスルフィドを合成する反応。
【００１９】以下、本発明の詳細を説明する。 ＜出発原料＞本発明において、出発原料である環状アミ
ド化合物とは、既述した反応式［１］の一般式（Ｉ）に
示されるように、アミド窒素が環を構成している複素環
化合物をいう。環を構成する元素として、ＮおよびＣ以
外に、Ｓおよび／またはＯが含まれていてもよい。通
常、この複素環は５員環若しくは６員環である。また、
二以上の環が縮環した構造の複素環であってもよい。複
素環アミドの具体例としては、ピリミジン−４−オン、
ピリジン−２−オン、キノリン−２−オン、キナゾリン
−４−オン、２−ピリドンが挙げられる。上記環状アミ
ド化合物は、アミド基以外の部位に置換基を有していて
もよい。この置換基としては、例えば、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、スルホン基、カルボキシル基、低級アルコキシカル
ボニル基、フェニル基、又は置換フェニル基が挙げられ
る。本発明の方法に好適な環状アミド化合物としては、
下記式（Ｉ-1）〜（Ｉ-4）の化合物が挙げられる。
【００２０】
【化６】
【００２１】但し、上記一般式（Ｉ-1）〜（Ｉ-4）にお
けるＲ1 〜Ｒ4 及びＡは次のものを表す。 Ｒ1 及びＲ2 ：同一又は異なってもよく、夫々が独立
に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、ハロゲン原子、フェニル基、又は置換フェニル基を
示す。
【００２２】Ｒ3 〜Ｒ4 ：同一又は異なってもよく、
夫々が独立に、水素原子、または低級アルキル基を示
す。 Ａ ：水素原子または下記一般式（Ａ-1）の基
をしめす。
【００２３】
【化７】
【００２４】なお、式（Ａ-1）において、Ｒ5 、Ｒ6 、
及びｍは次のものを表す。 Ｒ5 及びＲ6 ：同一又は異なってもよく、夫々が独立
に、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基、スルホン基、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基を示す。
【００２５】ｍ：１〜２の整数を示す。 本発明で用いるハロゲン化アルキル化合物は、既述した
反応式［１］の一般式（Ｉ）で示される。ここで、Ｒは
低級アルキル基（α炭素を除く炭素鎖に、二重結合また
は三重結合を含んでもよい）を示し、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、
ＢｒまたはＩの何れかを示す。このハロゲン化アルキル
化合物は、環状アミドのアミド窒素にアルキル基を導入
するためのアルキル化剤として用いられる。
【００２６】本発明におけるアルキル化は、求核置換反
応によって行なわれる。即ち、上記ハロゲン化アルキル
化合物は、前記環状アミド化合物のアミド窒素と結合す
べき炭素原子上にハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
等）を有し、該ハロゲン原子を脱離基とする求核置換反
応によって前記アミド窒素に結合される。従って、ハロ
ゲン原子に対するα炭素が飽和炭素で、α炭素上での求
核置換反応が可能である限り、本発明のハロゲン化アル
キル化合物は二重結合および／または三重結合を含んで
いてもよい。この意味で、本発明で用いるハロゲン化ア
ルキル化合物にはは、ハロゲン化アルケニル化合物およ
びハロゲン化アルキニル化合物も含まれる。これらハロ
ゲン化アルキルは、直鎖状、分岐鎖状または環状の何れ
であってもよい。また、上記ハロゲン原子は求核置換反
応における脱離基として機能するものであるから、Ｃｌ
またはＢｒのように、優れた脱離基として機能し得るも
のが望ましい。
【００２７】更に、上記のハロゲン化アルキル化合物は
一以上の置換基を有していてもよい。これら置換基の好
ましい例には、フェニル基およびビフェニル基が含まれ
る。このフェニル基およびビフェニル基は、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ス
ルホン基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、テ
トラゾリル基、又は保護されたテトラゾリル基のような
置換基を有していてもよい。好ましいハロゲン化アルキ
ル化合物の例として、下記のものが挙げられる。
【００２８】
【化８】
【００２９】上記一般式（Ｒ-1）中、Ｙ及びｎは次のも
のを表す。 Ｙ：水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、スルホン基、カルボキシル基、
低級アルコキシカルボニル基又は下記一般式（Ｙ-1）で
表される基を示す。
【００３０】
【化９】
【００３１】但し、上記式（Ｙ-1）中のＢは、カルボキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、テトラゾリル
基、又は保護されているテトラゾリル基を示す。
【００３２】ｎ：１〜２の整数を示す。 ここで、上記説明に含まれる各種の置換基について、そ
の定義および例示を示せば次の通りである。
【００３３】「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６
（好ましくは１〜４）の直鎖または分岐鎖のアルキル基
を意味する。その例としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、n −ブチル基、イソブチル
基、sec −ブチル基、t −ブチル基、n −ペンチル基、
イソペンチル基、ネオペンチル基、t −ペンチル基、１
−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１, ２−ジメ
チルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メ
チルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペ
ンチル基、１, １−ジメチルブチル基、１, ２−ジメチ
ルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２, ２−ジメ
チルブチル基、２, ３−ジメチルブチル基、３, ３−ジ
メチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチ
ル基、１,１, ２−トリメチルプロピル基、１, ２, ２
−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロ
ピル基が挙げられる。なかでも特に好ましいのは、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n −ブ
チル基が挙げられる。
【００３４】「低級アルケニル基」とは、炭素数２〜６
（好ましくは２〜４）の直鎖または分岐鎖状のアルケニ
ル基を意味する。その例としては、ビニル基、アリル
基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニ
ル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−
１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１
−メチルアリル基、２−メチルアリル基、１−ペンテニ
ル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペン
テニル基、１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−
２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メ
チル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、
２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニ
ル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−
ブテニル基、１, １−ジメチルアリル基、１, ２−ジメ
チル−１−プロペニル基、１, ２−ジメチル−２−プロ
ペニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル
−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニ
ル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキ
セニル基が挙げられる。なかでも特に好ましいのは、ビ
ニル基、アリル基である。
【００３５】「低級アルキニル基」とは、炭素数２〜６
（好ましくは２〜４）の直鎖または分岐鎖状のアルキニ
ル基を意味する。その例としてはエチニル基、１−プロ
ピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブ
チニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニ
ル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペン
チニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニ
ル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−
ブチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、１, １−ジ
メチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘ
キシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５
−ヘキシニル基が挙げられる。なかでも特に好ましいの
は、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル
基、１−ブチニル基である。
【００３６】「低級アルコキシ基」とは、炭素数１〜６
（好ましくは１〜４）の直鎖または分岐鎖状のアルコキ
シ基を意味する。その例としては、メトキシ基、エトキ
シ基、n −プロポキシ基、イソプロポキシ基、n −ブト
キシ基、イソブトキシ基、t−ブトキシ基、n −ペンチ
ルオキシ基、n −ヘキサノキシ基が挙げられる。なかで
も特に好ましいのは、メトキシ基、エトキシ基、n −プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、n −ブトキシ基であ
る。
【００３７】「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１〜
６（好ましくは１〜４）の直鎖または分岐鎖状のアルキ
ルチオ基を意味する。その例としては、メチルチオ基、
エチルチオ基、n −プロピルチオ基、イソプロピルチオ
基、n −ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec −ブチ
ルチオ基、t −ブチルチオ基、n −ペンチルチオ基、n
−ヘキシルチオ基が挙げられる。なかでも特に好ましい
のは、メチルチオ基、エチルチオ基、n −プロピルチオ
基である。
【００３８】「ハロゲン原子」とは、周期率表第７族に
属する典型元素を意味し、例えばフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素が含まれる。「置換フェニル基」における置換基
としては、例えば炭素数１〜６（好ましくは１〜４）の
低級アルキル基、炭素数１〜６（好ましくは１〜４）の
低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフル
オロメチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基などが挙げられる。
【００３９】「低級アルコキシカルボニル基」とは、炭
素数２〜６（好ましくは２〜４）のアルコキシカルボニ
ル基を意味する。その例としては、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、n −プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、n −ブトキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、sec −ブトキシカ
ルボニル基、t −ブトキシカルボニル基、n −ペンチル
オキシカルボニル基が挙げられる。なかでも特に好まし
いのは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
である。
【００４０】「テトラゾリル基の保護基」としては、例
えば、トリチル基、p-メトキシベンジル基、メトキシメ
チル基、2-シアノエチル基が好ましい。 ＜製造手順＞次に、本発明を実施する際の具体的手順に
ついて説明する。
【００４１】本反応に用いられる二つの出発原料の比率
は、環状アミド化合物（Ｉ）１当量に対して、ハロゲン
化アルキル誘導体（II）１〜10当量、好ましくは１〜３
当量である。
【００４２】まず、これらの原料化合物を適切な不活性
溶媒に溶解する。適切な不活性溶媒としては、例えばジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
グライム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
等の不活性エーテルが挙げられる。なかでもジオキサン
が好ましい。
【００４３】ここに、触媒として炭酸セシウム（Ｃｓ2
ＣＯ3）を添加し、本反応を開始する。その添加量は、
環状アミド化合物（Ｉ）１当量に対して、0.5 〜20当
量、好ましくは１〜５当量である。炭酸セシウムの添加
は、原料化合物の溶解前でも後でもよいが、同時に添加
するのが簡便でよい。
【００４４】本発明における合成反応は、10〜200 ℃、
好ましくは20〜110 ℃で実施され、１〜48時間で完結す
る。反応生成物は、反応混合液を高圧高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）にかけることによって分析する
ことができる。得られたクロマトグラフのピーク面積か
ら、未反応の残存原料、Ｎ−置換体（目的化合物）およ
びＯ−置換体（副生成物）のピーク面積の合計を 100％
として、夫々のピークの単純面積比（％）を求める。こ
の面積比を用いれば、Ｎ−置換体およびＯ−置換体を単
離することなく、Ｎ−置換体の選択率を簡便に計算する
ことができる。即ち、この場合のＮ−置換体選択率は、
前述の選択率計算式を応用した下記式に従って求めるこ
とができる。
【００４５】Ｎ体選択率(%) ＝（Ｎ体の単純面積比）／
{(Ｎ体の単純面積比)+ (Ｏ体の単純面積比)}×100 最後に、本反応で生成したＮ−置換体を単離する。Ｎ−
置換体およびＯ−置換体の分離は、一般的なシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを用いて行なうことができ
る。例えば、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１、あるいは
クロロホルム／メタノール＝９：１を溶離液とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーが使用できる。
【００４６】また、本発明の特別な態様（例えば生成物
が或る種のＮ−ビフェニルアルキル誘導体である場合）
においては、反応終了後に溶媒を留去し、水を添加する
と目的化合物のＮ−ビフェニルアルキル誘導体のみが晶
結する。従って、この場合には生じた結晶を適切な溶媒
で再結晶するだけで目的化合物を得ることができ、分離
・精製工程を大幅に簡略化することができる。再結晶に
用いる適切な溶媒には、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン
類が含まれる。特に、イソプロピルアルコールが好まし
い。
【００４７】単離したＮ−置換体およびＯ−置換体の構
造は、 1Ｈ−ＮＭＲおよび／または13Ｃ−ＮＭＲによっ
て確認することができる。例えば、Ｎ−ビフェニルアル
キル誘導体とＯ−ビフェニルアルキル誘導体とは、夫々
次のようにして確認し、識別することができる。 1Ｈ−
ＮＭＲの場合、Ｏ−ベンジリックプロトンのケミカルシ
フト値は、Ｎ−ベンジリックプロトンの値よりも 0.10
〜0.15 ppmだけ低磁場側にシフトする。また、13Ｃ−Ｎ
ＭＲの場合、Ｏ−ベンジリックカーボンのケミカルシフ
ト値は約68 ppmであるが、Ｎ−ベンジリックカーボンの
ケミカルシフト値は約46 ppmとなる（J. Med. Chem. 19
92, 35, p.4027 ; J. Med. Chem. 1992,35, p.4751）。
【００４８】本発明で用いる原料化合物は、何れも公知
または公知の方法に準じて合成することができる。環状
アミド化合物についていえば、既述した式（Ｉ-2）のピ
リミジン誘導体のうちでＡ＝（Ａ-1）で表わされるもの
は、特開平３−１３３９６４号公報に記載の方法に準
じ、アミジン誘導体とβ−ケトエステル誘導体から製造
することができる。また、ハロゲン化アルキルについて
は、既述した式（II）のうち、Ｒ＝（Ｒ-1）で且つＹ＝
（Ｙ-1）のビフェニル誘導体は、ＷＯ−８９／０６２３
３号、特開平１−１１７８７６号公報に記載の方法に準
じ、Ｏ−アニス酸を原料として製造することができる。
【００４９】以上説明した方法によれば、環状アミドを
アルキル化、アルケニル化またアルキニル化する際に、
従来よりも遥かに高い選択性で、そのＮ−置換体を得る
ことができる。このことは、後述する実施例の結果から
明らかである。即ち、実施例１〜２４において、本発明
の方法に従ってＮ−アルキル誘導体の合成を行うと共
に、従来法による比較例１〜４と比較した。その結果、
Ｎ−置換体選択率は従来法が約50％であったのに対し、
本発明の方法では、実施例２、３、４が夫々78.5％、8
2.0％、65.6％と若干低めであったが、他の実施例では9
4.1〜100 ％と飛躍的に高いＮ−置換体選択率で目的化
合物を製造できた。
【００５０】
【実施例】以下、実施例によって本発明の方法を具体的
に説明するとともに、比較例として従来法の結果を示
す。実施例１〜実施例８では、出発原料の環状アミドと
して次式（Ｉ-2a ）で示されるものを用い、ハロゲン化
脂肪族炭化水素として次式（IIa ）で示されるハロゲン
化アルキルを用いて本発明の方法を実施し、目的化合物
として次式（IIIa）で示されるＮ−アルキル化環状アミ
ドを製造した例である。
【００５１】なお、式（Ｉ-2a ）は、既述した式（Ｉ-
2）の環状アミドにおいて、Ｒ2 ＝メチル基、Ａ＝（Ａ-
1）、Ｒ6 ＝水素、ｍ＝１とした化合物である。また、
ハロゲン化アルキル（IIa ）は、既述した式（II）のハ
ロゲン化アルキルにおいて、Ｘ＝Br、Ｒ＝（Ｒ-1）、ｎ
＝１、Ｙ＝（Ｙ-1）、Ｂ＝テトラゾールトリチル基とし
た化合物である。
【００５２】
【化１０】
【００５３】
【化１１】
【００５４】
【化１２】
【００５５】但し、上記式（Ｉ-2a ）、（IIa ）、（II
Ia）中、基Ｒ1 とＲ5 は、各実施例中に示した。 実施例１： 不活性溶媒としてジオキサンを用いる方法 上記一般式（IIIa）のうち、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ5 ＝
メトキシカルボニル基である化合物、即ち、５−（３−
メトキシカルボニルベンジル）−６−メチル−２−プロ
ピル−３−［２´−（トリフェニルメチルテトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン
−４−オンを合成した。
【００５６】(a) 原料化合物（Ｉ-2a ）の合成 原料化合物として、5-（3-メトキシカルボニルベンジ
ル） -6-メチル -2-プロピルピリミジン-4(3H)- オンを
以下のように調製した。
【００５７】ナトリウムメトキシド18.9g を無水メタノ
ール450ml に溶解した。ここにn-プロピルアミジン塩酸
塩43.0g を加え、室温で10分間攪拌した。次に、2-（3-
メトキシカルボニルベンジル） -3-オキソブタン酸エチ
ル48.8g 及び無水メタノール450ml を加え、50℃にて終
夜攪拌した。反応液から溶媒を減圧下で留去し、水を加
えた。1N塩酸で弱酸性とした後、酢酸エチルで２回抽出
した。この酢酸エチル抽出層を、水及び飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
留去し、得られた結晶をn-ヘキサンで洗浄し、標記原料
化合物43.5g （収率83％）を得た。
【００５８】融点： 161〜162 ℃ (b) 標記化合物（IIIa）の合成反応 炭酸セシウム43.4g をジオキサン160ml に懸濁し、前記
(a) で調製した原料化合物 20.0gを加え、室温で20分攪
拌した。次いでこの反応液に上記式（IIa ）で示した
4'-ブロモメチル-2- （トリフェニルメチルテトラゾー
ル -5-イル）ビフェニル39.0g をジオキサン320ml に溶
解して滴下し、室温で一夜攪拌した。翌日、３時間還流
させた後、ＨＰＬＣにて以下のように分析した。
【００５９】(c) 反応生成物の分析 下記の条件にて、ＨＰＬＣにより反応液を分析した。前
述の通り、ピークの単純面積比（％）とＮ体選択率を計
算した。
【００６０】＜ＨＰＬＣ条件＞ カラム：島津 Shim-pack CLC-ODS 内径6mm ×長さ15cm 移動相：80％メタノール−0.05M ＮａＨ2 ＰＯ4 −pH3.
0 リン酸緩衝液 流速：1.0ml/min 検出器ＵＶ波長：254nm HPLCピーク単純面積比：原料 1.3％、Ｎ体94.4％、Ｏ体
4.3 ％ Ｎ体選択率：95.6％ (d) 標記化合物（IIIa）の単離、分析 上記(b) で得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去し、
水を加えた。析出した結晶を濾取し、水洗した。この結
晶を、乾燥後イソプロピルアルコールで再結晶を行い、
標記化合物 46.5gを得た。
【００６１】収率：90％ 融点：61〜61℃ IR(CHCl3 )(cm-1) ：2960,1720,1655,12801 H-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.65(2
H,m),2.32(3H,s),2.50(3H,t,J=7.5Hz),3.86(3H,s),3.99
(2H,s),5.21(2H,s),6.89-6.95(8H,m),7.09(2H,d,J=7.0H
z),7.21-7.35(12H,m),7.41-7.51(2H,m),7.84-7.94(3H,
m)13 C-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：46.49 （Ｎ−ベンジリック
プロトン） MS(FAB)m/z：777(M+1)
【００６２】実施例２： 不活性溶媒としてジメトキシエタンを用いる方法 実施例１と同一の標記化合物を、実施例１(b) の方法に
おいて不活性溶媒としてジオキサンの代わりにジメトキ
シエタンを用いて、実施例１(b) と同様に反応した。こ
の反応液を実施例１(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分
析し、原料、Ｎ体、Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体
選択率を求めた。 HPLCピーク単純面積比：原料2.2 ％、Ｎ体76.8％、Ｏ体
21.1％ Ｎ体選択率：78.5％
【００６３】実施例３： 不活性溶媒としてテトラヒドロフランを用いる方法 実施例１と同一の標記化合物を、実施例１(b) の方法に
おいて不活性溶媒としてジオキサンの代わりにテトラヒ
ドロフランを用いて、実施例１(b) と同様に反応した。
この反応液を実施例１(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて
分析し、原料、Ｎ体、Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ
体選択率を求めた。 HPLCピーク単純面積比：原料 6.1％、Ｎ体77.0％、Ｏ体
16.9％ Ｎ体選択率：82.0％
【００６４】実施例４： 不活性溶媒としてジグライムを用いる方法 実施例１と同一の標記化合物を、実施例１(b) の方法に
おいて不活性溶媒としてジオキサンの代わりにジグライ
ムを用いて、実施例１(b) と同様に反応した。この反応
液を実施例１(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、
原料、Ｎ体、Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率
を求めた。 HPLCピーク単純面積比：原料 7.0％、Ｎ体61.0％、Ｏ体
32.0％ Ｎ体選択率：65.6％
【００６５】実施例５： 炭酸セシウムの量を変えた方法 実施例１と同一の標記化合物を、実施例１(b) の方法に
おいて炭酸セシウムの添加量を10.8g に変え、実施例１
(b) と同様に反応した。この反応液を実施例１(c) と同
様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ体、Ｏ体のピ
ークの単純面積比及びＮ体選択率を求めた。 HPLCピーク単純面積比：原料 5.3％、Ｎ体86.9％、Ｏ体
7.8 ％ Ｎ体選択率：91.7％
【００６６】実施例６： 上記式（IIIa）で表される他の化合物を実施例１の方法
で合成した例 上記一般式（IIIa）のうち、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ5 ＝
メチル基である化合物、即ち、６−メチル−５−（３−
メチルベンジル）−２−プロピル−３−［２´−（トリ
フェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチルピリミジン−４−オンを合成した。
【００６７】(a) 原料化合物（Ｉ-2a ）の合成 原料化合物として、6-メチル-5- （3-メチルベンジル）
-2-プロピルピリミジン-4(3H)- オンを以下のように調
製した。
【００６８】実施例１(a) の方法において、2-（3-メト
キシカルボニルベンジル） -3-オキソブタン酸エチルを
2-（3-メチルベンジル）-3- オキソブタン酸エチルに変
更して、実施例１(a) の方法に従い調製した。
【００６９】(b) 標記化合物（IIIa）の合成 実施例１(b) において、原料化合物を本実施例(a) で調
製した化合物に置き換えて、実施例１(b) の方法に従い
標記化合物（IIIa）を合成した。この反応液を実施例１
(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ体、
Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率を求めた。 HPLCピーク単純面積比：原料 9.8％、Ｎ体84.9％、Ｏ体
5.3％ Ｎ体選択率：94.1％
【００７０】実施例７： 上記式（IIIa）で表される他の化合物を実施例１の方法
で合成した例 上記一般式（IIIa）のうち、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ5 ＝
Ｃｌである化合物、即ち、５−（３−クロロベンジル）
−６−メチル−２−プロピル−３−［２´−（トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチルピリミジン−４−オンを合成した。
【００７１】(a) 原料化合物（Ｉ-2a ）の合成 原料化合物として、5-（3-クロロベンジル） -6-メチル
-2- プロピルピリミジン-4(3H)- オンを以下のように調
製した。
【００７２】実施例１(a) の方法において、2-（3-メト
キシカルボニルベンジル） -3-オキソブタン酸エチルを
2-（3-クロロベンジル） -3-オキソブタン酸エチルに変
更して、実施例１(a) の方法に従い調製した。
【００７３】(b) 標記化合物（IIIa）の合成 実施例１(b) において、原料化合物を本実施例(a) で調
製した化合物に置き換えて、実施例１(b) の方法に従い
標記化合物（IIIa）を合成した。この反応液を実施例１
(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ体、
Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率を求めた。 HPLCピーク単純面積比：原料 8.1％、Ｎ体87.0％、Ｏ体
4.9％ Ｎ体選択率：94.7％
【００７４】実施例８： 上記式（IIIa）で表される他の化合物を実施例１の方法
で合成した例 上記一般式（IIIa）のうち、Ｒ1 ＝ブチル基、Ｒ5 ＝メ
チル基である化合物、即ち、２−ブチル−６−メチル−
５−（４−メチルベンジル）−３−［２´−（トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチルピリミジン−４−オンを合成した。
【００７５】(a) 原料化合物（Ｉ-2a ）の合成 原料化合物として、2-ブチル -6-メチル-5- （4-メチル
ベンジル）ピリミジン-4(3H)- オンを以下のように調製
した。
【００７６】実施例１(a) の方法において、n-プロピル
アミジン塩酸塩をn-ブチルアミジン塩酸塩に、また2-
（3-メトキシカルボニルベンジル）-3- オキソブタン酸
エチルを2-（4-メチルベンジル） -3-オキソブタン酸エ
チルに夫々置き換え、実施例１(a) の方法に従い調製し
た。
【００７７】(b) 標記化合物（IIIa）の合成 実施例１(b) において、原料化合物を本実施例(a) で調
製した化合物に置き換えて、実施例１(b) の方法に従い
標記化合物（IIIa）を合成した。この反応液を実施例１
(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ体、
Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率を求めた。 HPLCピーク単純面積比：原料 11.2 ％、Ｎ体83.7％、Ｏ
体 5.1％ Ｎ体選択率：94.3％
【００７８】以下の実施例９〜実施例２０は、前記反応
式［１］における原料化合物（Ｉ）（II）が表１に示す
構造である化合物を用いて、本発明の方法を実施し、表
１中に示した目的化合物（III ）を製造した例である。
以下にその詳細な方法、計算値及び分析値を記し、反応
式、化合物の構造式及び収率は表１にまとめた。
【００７９】実施例９： １−［２´−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリジン−２−オ
ンの調製 炭酸セシウム4.28g をジオキサン4ml に懸濁し、2-ピリ
ジノール0.25g を加え、室温で20分間攪拌した。次い
で、この反応液に 4'-ブロモメチル -2-（トリフェニル
メチルテトラゾール -5-イル）ビフェニル 1.46gをジオ
キサン 8mlに溶解して滴下し、室温で一夜攪拌した。翌
日、３時間還流後、反応液を少量とり、実施例１(c) と
同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ体、Ｏ体の
ピークの単純面積比及びＮ体選択率を求めた。
【００８０】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、水を加えた。ここに酢酸エチルを加えて抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=2:
1）にて精製し、標記化合物1.28g を得た。
【００８１】HPLCピーク単純面積比：原料11.0％、Ｎ体
89.0％、Ｏ体 0％ Ｎ体選択率：100 ％ 収率：85％ 融点：69〜70℃ IR(CHCl3 )(cm-1) ：2925,1665,1585,14451 H-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：5.02(2H,s),5.99(1H,m),6.6
2(1H,d,J=10.0Hz),6.88-7.64(24H,m),7.93-7.99(1H,m)13 C-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：51.33 （Ｎ−ベンジリック
プロトン） MS(FAB)m/z：５７２（Ｍ＋１）
【００８２】実施例１０： ３−［２´−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−
オンの調製 炭酸セシウム４．２４ｇ をジオキサン4ml に懸濁し、
4-ピリミドン0.25g を加え、室温で20分間攪拌した。次
いで、この反応液に 4'-ブロモメチル -2-（トリフェニ
ルメチルテトラゾール -5-イル）ビフェニル 1.45gをジ
オキサン 8mlに溶解して滴下し、室温で一夜攪拌した。
翌日、３時間還流後、反応液を少量とり、実施例１(c)
と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ体、Ｏ体
のピークの単純面積比及びＮ体選択率を求めた。
【００８３】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、水を加えた。ここに酢酸エチルを加えて抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=2:
1）にて精製し、標記化合物1.28g を得た。
【００８４】HPLCピーク単純面積比：原料8.0 ％、Ｎ体
90.0％、Ｏ体 2.0％ Ｎ体選択率：97.8％ 収率：86％ 融点：48〜49℃ IR(CHCl3 )(cm-1) ：2925,1680,1600,1530,14451 H-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：4.97(2H,s),6.46(1H,d,J=6.
6Hz),6.88-7.52(23H,m),7.83(1H,d,J=6.6Hz),7.99(1H,
s)13 C-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：49.35 （Ｎ−ベンジリック
プロトン） MS(FAB)m/z：573(M+1)
【００８５】実施例１１： ２，６−ジメチル−３−［２´−（トリフェニルメチル
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ルピリミジン−４−オンの調製 炭酸セシウム3.28g をジオキサン4ml に懸濁し、2,6-ジ
メチルピリミジン -4-オン0.25g を加え、室温で20分間
攪拌した。次いで、この反応液に 4'-ブロモメチル -2-
（トリフェニルメチルテトラゾール -5-イル）ビフェニ
ル 1.12gをジオキサン 8mlに溶解して滴下し、室温で一
夜攪拌した。翌日、３時間還流後、反応液を少量とり、
実施例１(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原
料、Ｎ体、Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率を
求めた。
【００８６】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、水を加えた。ここに酢酸エチルを加えて抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=2:
1）にて精製し、標記化合物1.02g を得た。
【００８７】HPLCピーク単純面積比：原料 9.4％、Ｎ体
85.6％、Ｏ体 5.0％ Ｎ体選択率：94.5％ 収率：84％ 融点：61〜62℃ IR(CHCl3 )(cm-1) ：2955,1680,1540,1470,14501 H-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：2.17(3H,s),2.27(3H,s),5.1
5(2H,s), 6.30(1H,s),6.88-7.51(22H,m),7.95(1H,m)13 C-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：46.56 （Ｎ−ベンジリック
プロトン） MS(FAB)m/z：601(M+1)
【００８８】実施例１２： １−［２´−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルキノリン−２−オ
ンの調製 炭酸セシウム2.8gをジオキサン4ml に懸濁し、2-ヒドロ
キシキノリン0.25g を加え、室温で20分間攪拌した。次
いで、この反応液に 4'-ブロモメチル -2-（トリフェニ
ルメチルテトラゾール -5-イル）ビフェニル 0.96gをジ
オキサン 8mlに溶解して滴下し、室温で一夜攪拌した。
翌日、３時間還流後、反応液を少量とり、実施例１(c)
と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ体、Ｏ体
のピークの単純面積比及びＮ体選択率を求めた。
【００８９】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、水を加えた。ここに酢酸エチルを加えて抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=2:
1）にて精製し、標記化合物0.88g を得た。
【００９０】HPLCピーク単純面積比(%) ：原料 13.6
％、Ｎ体86.4％、Ｏ体 0％ Ｎ体選択率： 100％ 収率：82％ 融点：62〜63℃ IR(CHCl3 )(cm-1) ：2960,2925,1650,1590,14501 H-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：5.44(2H,s),6.79-7.92(29H,
m)13 C-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：45.76 （Ｎ−ベンジリック
プロトン） MS(FAB)m/z：622(M+1)
【００９１】実施例１３： ４−メチル−１−［２´−（トリフェニルメチルテトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルキノ
リン−２−オンの調製 炭酸セシウム2.55g をジオキサン4ml に懸濁し、2-ヒド
ロキシ -4-メチルキノリン0.25g を加え、室温で20分間
攪拌した。次いで、この反応液に 4'-ブロモメチル -2-
（トリフェニルメチルテトラゾール -5-イル）ビフェニ
ル 0.88gをジオキサン 8mlに溶解して滴下し、室温で一
夜攪拌した。翌日、３時間還流後、反応液を少量とり、
実施例１(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原
料、Ｎ体、Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率を
求めた。
【００９２】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、水を加えた。ここに酢酸エチルを加えて抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=2:
1）にて精製し、標記化合物0.79g を得た。
【００９３】HPLCピーク単純面積比(%) ：原料16.7％、
Ｎ体83.3％、Ｏ体 0％ Ｎ体選択率： 100％ 収率：79％ 融点： 103〜104 ℃ IR(CHCl3 )(cm-1) ：2920,2855,1665,1585,14501 H-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：2.52(3H,s),5.43(2H,s),6.7
0(1H,s),6.89-7.98(27H,m)13 C-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：45.50 （Ｎ−ベンジリック
プロトン） MS(FAB)m/z：636(M+1)
【００９４】実施例１４： ２−メチル−３−［２´−（トリフェニルメチルテトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルキナ
ゾリン−４−オンの調製 炭酸セシウム2.54g をジオキサン4ml に懸濁し、2-メチ
ル -4-キナゾリン0.25g を加え、室温で20分間攪拌し
た。次いで、この反応液に 4'-ブロモメチル -2-（トリ
フェニルメチルテトラゾール -5-イル）ビフェニル 0.8
7gをジオキサン 8mlに溶解して滴下し、室温で一夜攪拌
した。翌日、３時間還流後、反応液を少量とり、実施例
１(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ
体、Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率を求め
た。
【００９５】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、水を加えた。ここに酢酸エチルを加えて抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=2:
1）にて精製し、標記化合物0.79g を得た。
【００９６】HPLCピーク単純面積比(%) ：原料19.4％、
Ｎ体80.6％、Ｏ体 0％ Ｎ体選択率： 100％ 収率：79％ 融点：92〜93℃ IR(CHCl3 )(cm-1) ：2925,1675,1600,1495,14801 H-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：2.46(3H,s),5.28(2H,s),7.9
5-6.88(27H,m)13 C-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：46.93 （Ｎ−ベンジリック
プロトン） MS(FAB)m/z：637(M+1)
【００９７】実施例１５： １−フェニルメチルピリジン−２−オンの調製 炭酸セシウム4.28g をジオキサン4ml に懸濁し、2-ピリ
ジノール0.25g を加え、室温で20分間攪拌した。次い
で、この反応液にベンジルブロマイド0.45g をジオキサ
ン 8mlに溶解して滴下し、室温で５時間反応した。反応
液を少量とり、実施例１(c) と同様の条件でＨＰＬＣに
て分析し、原料、Ｎ体、Ｏ体のピークの単純面積比及び
Ｎ体選択率を求めた。
【００９８】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、水を加えた。ここに酢酸エチルを加えて抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=2:
1）にて精製し、標記化合物0.45g を得た。
【００９９】HPLCピーク単純面積比(%) ：原料 4.8％、
Ｎ体95.2％、Ｏ体 0％ Ｎ体選択率： 100％ 収率：92％ 融点：64〜65℃ IR(CHCl3 )(cm-1) ：2925,2850,1660,1585,1540,14601 H-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：5.15(2H,s),6.13(1H,m),6.6
1(1H,d,J=9.0Hz),7.24-7.66(7H,m)13 C-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：51.84 （Ｎ−ベンジリック
プロトン） MS(FAB)m/z：186(M+1)
【０１００】実施例１６： ３−フェニルメチルピリミジン−４−オンの調製 炭酸セシウム4.24g をジオキサン4ml に懸濁し、4-ピリ
ミドン0.25g を加え、室温で20分間攪拌した。次いで、
この反応液にベンジルブロマイド0.45g をジオキサン 8
mlに溶解して滴下し、室温で一夜攪拌した。翌日、３時
間還流後、反応液を少量とり、実施例１(c) と同様の条
件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ体、Ｏ体のピークの
単純面積比及びＮ体選択率を求めた。
【０１０１】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、水を加えた。ここに酢酸エチルを加えて抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=2:
1）にて精製し、標記化合物0.44g を得た。
【０１０２】HPLCピーク単純面積比(%) ：原料 4.4％、
Ｎ体95.6％、Ｏ体 0％ Ｎ体選択率： 100％ 収率：90％ 融点： 105〜106 ℃ IR(CHCl3 )(cm-1) ：2958,1680,,1590,1525,1455,13951 H-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：5.11(2H,s),6.47(1H,d,J=6.
6Hz),7.30-7.41(5H,m),7.86(1H,d,J=6.6Hz),8.14(1H,s)13 C-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：50.16 （Ｎ−ベンジリック
プロトン） MS(FAB)m/z：187(M+1)
【０１０３】実施例１７： ２，６−ジメチル−３−フェニルメチルピリミジン−４
−オンの調製 炭酸セシウム3.28g をジオキサン4ml に懸濁し、2,6-ジ
メチルピリミジン -4-オン0.25g を加え、室温で20分間攪
拌した。次いで、この反応液にベンジルブロマイド0.35
g をジオキサン 8mlに溶解して滴下し、室温で一夜攪拌
した。翌日、３時間還流後、反応液を少量とり、実施例
１(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ
体、Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率を求め
た。
【０１０４】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、水を加えた。ここに酢酸エチルを加えて抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=2:
1）にて精製し、標記化合物0.37g を得た。
【０１０５】HPLCピーク単純面積比(%) ：原料12.0％、
Ｎ体88.0％、Ｏ体 0％ Ｎ体選択率： 100％ 収率：85％ 性状：油状物 IR(CHCl3 )(cm-1) ：2960,1675,,1540,14451 H-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：2.26(3H,s),2.43(3H,s),5.2
8(2H,s), 6.29(1H,s),7.16-7.37(5H,m)13 C-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：46.49 （Ｎ−ベンジリック
プロトン） MS(FAB)m/z：215(M+1)
【０１０６】実施例１８： １−フェニルメチルキノリン−２−オンの調製 炭酸セシウム2.8gをジオキサン4ml に懸濁し、2-ヒドロ
キシキノリン0.25g を加え、室温で20分間攪拌した。次
いで、この反応液にベンジルブロマイド0.30gをジオキ
サン 8mlに溶解して滴下し、室温で一夜攪拌した。翌
日、３時間還流後、反応液を少量とり、実施例１(c) と
同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ体、Ｏ体の
ピークの単純面積比及びＮ体選択率を求めた。
【０１０７】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、水を加えた。ここに酢酸エチルを加えて抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=2:
1）にて精製し、標記化合物0.36g を得た。
【０１０８】HPLCピーク単純面積比(%) ：原料 8.9％、
Ｎ体91.1％、Ｏ体 0％ Ｎ体選択率： 100％ 収率：88％ 性状：油状物 IR(CHCl3 )(cm-1) ：3005,1655,,1590,1565,14501 H-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：5.56(2H,s),6.80(1H,d,J=9.
5Hz),7.15-7.57(9H,m),7.73(1H,d,J=9.5Hz)13 C-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：45.94 （Ｎ−ベンジリック
プロトン） MS(FAB)m/z：236(M+1)
【０１０９】実施例１９： ４−メチル−１−フェニルメチルキノリン−２−オンの
調製 炭酸セシウム2.55g をジオキサン4ml に懸濁し、2-ヒド
ロキシ -4-メチルキノリン0.25g を加え、室温で20分間
攪拌した。次いで、この反応液にベンジルブロマイド0.
27g をジオキサン 8mlに溶解して滴下し、室温で一夜攪
拌した。翌日、３時間還流後、反応液を少量とり、実施
例１(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ
体、Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率を求め
た。
【０１１０】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、水を加えた。ここに酢酸エチルを加えて抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=2:
1）にて精製し、標記化合物0.33g を得た。
【０１１１】HPLCピーク単純面積比(%) ：原料12.9％、
Ｎ体87.1％、Ｏ体 0％ Ｎ体選択率： 100％ 収率：85％ 融点： 109〜110 ℃ IR(CHCl3 )(cm-1) ：2940,1650,1595,1500,14501 H-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：2.50(3H,s),5.55(2H,s),6.7
0(1H,s),7.16-7.72(9H,m)13 C-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：46.39 （Ｎ−ベンジリック
プロトン） MS(FAB)m/z：250(M+1)
【０１１２】実施例２０： ２−メチル−３−フェニルメチルキナゾリン−４−オン
の調製 炭酸セシウム2.54g をジオキサン4ml に懸濁し、2-メチ
ル -4-キナゾリン0.25g を加え、室温で20分間攪拌し
た。次いで、この反応液にベンジルブロマイド0.27g を
ジオキサン 8mlに溶解して滴下し、室温で一夜攪拌し
た。翌日、３時間還流後、反応液を少量とり、実施例１
(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ体、
Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率を求めた。
【０１１３】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、水を加えた。ここに酢酸エチルを加えて抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=2:
1）にて精製し、標記化合物0.27g を得た。
【０１１４】HPLCピーク単純面積比(%) ：原料27.0％、
Ｎ体73.0％、Ｏ体 0％ Ｎ体選択率： 100％ 収率：70％ 性状：油状物 IR(CHCl3 )(cm-1) ：2990,1670,1600,1570,1475,14551 H-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：2.55(3H,s),5.40(2H,s),7.1
8-8.39(9H,m)13 C-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：47.15 （Ｎ−ベンジリック
プロトン） MS(FAB)m/z：２５１（Ｍ＋１）
【０１１５】下記の実施例２１〜実施例２４は、前記反
応式［１］における原料化合物（Ｉ）の構造が（Ｉ−
１）である化合物と、数種類の（II）用いて、本発明の
方法を実施し、目的化合物（III ）を製造した例であ
る。
【０１１６】実施例２１： １−メチル−２−ピリドンの合成 炭酸セシウム0.86g をジオキサン4ml に懸濁し、2-ピリ
ドン0.25g を加え、室温で20分間攪拌した。次いで、こ
の反応液に、ヨウ化メチル（Ｘ＝Ｉ、Ｒ＝メチル基であ
る前記式（II）の１例）0.41g をジオキサン 8mlに溶解
して滴下し、室温で一夜攪拌した。この反応液を実施例
１(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ
体、Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率を求め
た。
【０１１７】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール=9:1）にて精製し、標記化合物0.28g を
得た。 HPLCピーク単純面積比：原料 0％、Ｎ体 100％、Ｏ体 0
％ Ｎ体選択率： 100％ 収率：98％
【０１１８】実施例２２： １−エチル−２−ピリドンの合成 炭酸セシウム0.86g をジオキサン4ml に懸濁し、2-ピリ
ドン0.25g を加え、室温で20分間攪拌した。次いで、こ
の反応液に、ヨウ化エチル（Ｘ＝Ｉ、Ｒ＝エチル基であ
る前記式（II）の１例）0.45g をジオキサン 8mlに溶解
して滴下し、室温で一夜攪拌した。この反応液を実施例
１(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ
体、Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率を求め
た。
【０１１９】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール=9:1）にて精製し、標記化合物0.31g を
得た。 HPLCピーク単純面積比：原料 0％、Ｎ体 100％、Ｏ体 0
％ Ｎ体選択率： 100％ 収率：96％
【０１２０】実施例２３： １−エチル−２−ピリドンの合成 炭酸セシウム1.29g をジオキサン4ml に懸濁し、2-ピリ
ドン0.25g を加え、室温で20分間攪拌した。次いで、こ
の反応液に、臭化エチル（Ｘ＝Ｉ、Ｒ＝エチル基である
前記式（II）の１例）0.32g をジオキサン 8mlに溶解し
て滴下し、室温で一夜攪拌した。この反応液を実施例１
(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ体、
Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率を求めた。
【０１２１】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール=9:1）にて精製し、標記化合物0.31g を
得た。 HPLCピーク単純面積比：原料 0％、Ｎ体 100％、Ｏ体 0
％ Ｎ体選択率： 100％ 収率：96％
【０１２２】実施例２４： １−アリル−２−ピリドンの合成 炭酸セシウム0.86g をジオキサン4ml に懸濁し、2-ピリ
ドン0.25g を加え、室温で20分間攪拌した。次いで、こ
の反応液に、臭化アリル（Ｘ＝Ｉ、Ｒ＝アリル基である
前記式（II）の１例）0.35g をジオキサン 8mlに溶解し
て滴下し、室温で一夜攪拌した。この反応液を実施例１
(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ体、
Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率を求めた。
【０１２３】得られた反応液の溶媒を、減圧下で留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール=9:1）にて精製し、標記化合物0.35g を
得た。 HPLCピーク単純面積比：原料 0％、Ｎ体 100％、Ｏ体 0
％ Ｎ体選択率： 100％ 収率：99％
【０１２４】以下の比較例１〜４は、従来法に従って、
実施例１の目的化合物である５−（３−メトキシカルボ
ニルベンジル）−６−メチル−２−プロピル−３−［２
´−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−オンを合
成した例である。
【０１２５】原料化合物には、実施例１と同様に、実施
例１(a) で調製した5-（3-メトキシカルボニルベンジ
ル） -6-メチル -2-プロピルピリミジン-4(3H)- オン
（前記式（Ｉ-2a ）の１例、以下「実施例１(a) 化合
物」）及び 4'-ブロモメチル -2-（トリフェニルメチル
テトラゾール -5-イル）ビフェニル（前記式（IIa ）、
以下「化合物（IIa ）」という）を用いた。
【０１２６】比較例１： 触媒としてナトリウムメトキシドを用いた方法 ナトリウムメトキシド10.0g を乾燥ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド）430ml に懸濁し、室温で20分間攪
拌した。次いで、この反応液に、実施例１(a)化合物56.
1g 及び乾燥ＤＭＦ200ml を加え、更に１時間攪拌し
た。ここに化合物（IIa ）114.5gを乾燥ＤＭＦ430ml に
溶解して滴下し、室温で終夜攪拌した。
【０１２７】この反応液から溶媒を留去し、水を加え、
酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を、水及び飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下で留去し、残渣を得た。得られた残渣を、n-
ヘキサン：酢酸エチル系で溶離するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって生成し、標記化合物（Ｎ−ビ
フェニルアルキル誘導体）50.8g （収率35％）を得た。
機器分析の結果は実施例１に示した。
【０１２８】また、同時に副生成物である5-（3-メトキ
シカルボニルベンジル） -6-メチル-2-プロピル -4-
［2'- （トリフェニルメチルテトラゾール -5-イル）ビ
フェニル -4-イル］メトキシピリミジン（Ｏ−ビフェニ
ルアルキル誘導体、前記化合物（IV）の１例）49.3g
（収率34％）を得た。機器分析の結果を下記に示した。
【０１２９】融点：86〜87℃ IR(CHCl3 )(cm-1) ：2960,1720,1575,12851 H-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.86(2
H,m),2.41(3H,s),2.79(3H,t,J=7.5Hz),3.85(3H,s),3.96
(2H,s),5.34(2H,s),6.87-6.91(8H,m),7.08(2H,s),7.17-
7.36(12H,m),7.41-7.52(2H,m),7.83-7.94(3H,m)13 C-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：67.50 （Ｏ−ベンジリック
プロトン） MS(FAB)m/z：777(M+1) Ｎ体、Ｏ体の収率から、Ｎ体選択率を計算したところ、
50.7％であった。
【０１３０】比較例２： 触媒として水素化ナトリウムを用いた方法 水素化ナトリウム0.49g を乾燥ＤＭＦ43mlに懸濁し、室
温で20分間攪拌した。次いで、この反応液に、実施例１
(a) 化合物5.6g及び乾燥ＤＭＦ20mlを加え、更に１時間
攪拌した。ここに化合物（IIa ）11.5g を乾燥ＤＭＦ43
mlに溶解して滴下し、室温で終夜攪拌した。
【０１３１】この反応液を実施例１(c) と同様の条件で
ＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ体、Ｏ体のピークの単純
面積比及びＮ体選択率を求めた。 HPLCピーク単純面積比：原料20.4％、Ｎ体39.3％、Ｏ体
40.3％ Ｎ体選択率：49.4％
【０１３２】比較例３： 触媒として炭酸カリウムを用いた方法 比較例２において、水素化ナトリウムを炭酸カリウム1
2.8g に置き換え、比較例２の方法に従って合成反応を
行った。
【０１３３】この反応液を実施例１(c) と同様の条件で
ＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ体、Ｏ体のピークの単純
面積比及びＮ体選択率を求めた。 HPLCピーク単純面積比：原料36.3％、Ｎ体32.4％、Ｏ体
31.3％ Ｎ体選択率：50.8％
【０１３４】比較例４： 触媒としてナトリウムメトキシドを、溶媒としてジオキ
サンを用いた方法 比較例１において、溶媒としてＤＭＦではなくジオキサ
ンに置き換え、比較例１に従って合成反応を行った。こ
の反応液を実施例１(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分
析したところ、原料の単純面積比が 100％であり、反応
は進行しなかった。
【０１３５】
【表１】
【０１３６】
【発明の効果】以上説明した通り、本発明の方法によ
り、環状アミド化合物からＮ−アルキル誘導体を高収率
で選択的に製造することができる。前述した通り、Ｎ−
アルキル誘導体は、抗高血圧薬、抗ガン剤、抗動脈硬化
剤、糖尿病合併症治療薬、強心剤等の各種医薬品の有効
成分又はその中間体として有用である。中でも、Ｎ−ビ
フェニルアルキル誘導体は、強いアンジオテンシンII拮
抗作用を示し、医薬品の薬効成分又はその中間体として
使用できる。本発明の方法でこのＮ−ビフェニルアルキ
ル誘導体を選択的に合成すると、その合成反応後の分
離、精製工程を大幅に簡略化することが可能である。す
なわち、従来のアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金
属水素化物を触媒として用いた場合は副生成物のＯ−ビ
フェニルアルキル誘導体を除くためにシリカゲルカラム
クロマトグラフィーを要したが、本発明の方法では、反
応液から晶析するだけでＮ−ビフェニルアルキル誘導体
を得ることができる。従って、本発明の方法は、Ｎ−ビ
フェニルアルキル誘導体の製造を工業的に有利にし、ア
ンジオテンシンII拮抗作用物質の製造に特に有用であ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年２月２０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】ｍ：１〜２の整数を示す。 本発明で用いるハロゲン化アルキル化合物は、既述した
反応式［１］の一般式（II）で示される。ここで、Ｒは
低級アルキル基（α炭素を除く炭素鎖に、二重結合また
は三重結合を含んでもよい）を示し、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、
ＢｒまたはＩの何れかを示す。このハロゲン化アルキル
化合物は、環状アミドのアミド窒素にアルキル基を導入
するためのアルキル化剤として用いられる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】更に、上記のハロゲン化アルキル化合物は
一以上の置換基を有していてもよい。これら置換基の好
ましい例には、フェニル基およびビフェニル基が含まれ
る。このフェニル基およびビフェニル基は、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ス
ルホン基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、テトラゾリル基、又は保護されたテトラゾリル基の
ような置換基を有していてもよい。好ましいハロゲン化
アルキル化合物の例として、下記のものが挙げられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３８】「ハロゲン原子」とは、周期律表第７族に
属する典型元素を意味し、例えばフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素が含まれる。「置換フェニル基」における置換基
としては、例えば炭素数１〜６（好ましくは１〜４）の
低級アルキル基、炭素数１〜６（好ましくは１〜４）の
低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフル
オロメチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基などが挙げられる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６１】収率：90％ 融点：60〜61℃ IR(CHCl3 )(cm-1) ：2960,1720,1655,12801 H-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.65(2
H,m),2.32(3H,s),2.50(3H,t,J=7.5Hz),3.86(3H,s),3.99
(2H,s),5.21(2H,s),6.89-6.95(8H,m),7.09(2H,d,J=7.0H
z),7.21-7.35(12H,m),7.41-7.51(2H,m),7.84-7.94(3H,
m)13 C-NMR(CDCl3 ) δ(ppm) ：46.49 （Ｎ−ベンジリック
プロトン） MS(FAB)m/z：777(M+1)
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２０】実施例２３： １−エチル−２−ピリドンの合成 炭酸セシウム1.29g をジオキサン4ml に懸濁し、2-ピリ
ドン0.25g を加え、室温で20分間攪拌した。次いで、こ
の反応液に、臭化エチル（Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ＝エチル基であ
る前記式（II）の１例）0.32g をジオキサン 8mlに溶解
して滴下し、室温で一夜攪拌した。この反応液を実施例
１(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ
体、Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率を求め
た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２２】実施例２４： １−アリル−２−ピリドンの合成 炭酸セシウム0.86g をジオキサン4ml に懸濁し、2-ピリ
ドン0.25g を加え、室温で20分間攪拌した。次いで、こ
の反応液に、臭化アリル（Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ＝アリル基であ
る前記式（II）の１例）0.35g をジオキサン 8mlに溶解
して滴下し、室温で一夜攪拌した。この反応液を実施例
１(c) と同様の条件でＨＰＬＣにて分析し、原料、Ｎ
体、Ｏ体のピークの単純面積比及びＮ体選択率を求め
た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２７】この反応液から溶媒を留去し、水を加え、
酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を、水及び飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下で留去し、残渣を得た。得られた残渣を、n-
ヘキサン：酢酸エチル系で溶離するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（Ｎ−ビ
フェニルアルキル誘導体）50.8g （収率35％）を得た。
機器分析の結果は実施例１に示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/10 ２５７ 403/10 ２３９ // Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＱ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (Ｃ０７Ｄ 401/10 213:64 257:04） (Ｃ０７Ｄ 401/10 215:22 257:04） (Ｃ０７Ｄ 403/10 239:36 257:04） (Ｃ０７Ｄ 403/10 239:80 257:04） (72)発明者 大森 正幸 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 環状アミド化合物から、そのアミド窒素
    にアルキル基が結合したＮ−アルキル誘導体を製造する
    方法において、前記環状アミド化合物とハロゲン化アル
    キル化合物とを、炭酸セシウムの存在下において液相で
    反応させることにより、前記Ｎ−アルキル誘導体を選択
    的に製造することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、前記環
    状アミド化合物が、次式（Ｉ-1）、（Ｉ-2）、（Ｉ-
    3）、（Ｉ-4）で示される化合物である方法。 【化１】 但し、上記式（Ｉ-1）〜（Ｉ-4）におけるＲ1 〜Ｒ4 及
    びＡは、夫々次のものを表す。 Ｒ1 及びＲ2 ：同一又は異なってもよく、夫々が独立
    に、水素原子、 低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
    基、 低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原
    子、 フェニル基、又は置換されているフェニル基を示す。 Ｒ3 〜Ｒ4 ：同一又は異なってもよく、夫々が独立
    に、水素原子、 低級アルキル基を示す。 Ａ ：水素原子または下記一般式（Ａ-1）で示
    される基を示す。 【化２】 なお、上記（Ａ-1）中のＲ5 、Ｒ6 、及びｍは次のもの
    を示す。 Ｒ5 及びＲ6 ：同一又は異なってもよく、夫々が独立
    に、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
    子、ニトロ基、スルホン基、カルボキシル基、低級アル
    コキシカルボニル基を示す。 ｍ：１〜２の整数を示す。
  3. 【請求項３】 請求項１または２に記載の製造方法であ
    って、前記ハロゲン化アルキル化合物が次式で表される
    方法。 Ｒ−Ｘ 但し、Ｒは低級アルキル基（α炭素を除く炭素鎖には、
    二重結合または三重結合を含んでもよい）または次式
    （Ｒ-1）で示される基を示し、Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌま
    たはＩの何れかを示す。 【化３】 なお、上記式（Ｒ-1）中のＹおよびｎは次のものを表
    す。 Ｙ：水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
    ロゲン原子、 ニトロ基、スルホン基、カルボキシル基、低級アルコキ
    シカルボニル基又は下記一般式（Ｙ-1）で表される基を
    示す。 【化４】 但し、式（Ｙ-1）におけるＢは、カルボキシル基、低級
    アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、又は保護さ
    れているテトラゾリル基を示す。 ｎ：１〜２の整数を示す。
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