KR101202209B1 - 무스카린 수용체 길항 작용약의 제조방법 및 이의 중간체 - Google Patents

무스카린 수용체 길항 작용약의 제조방법 및 이의 중간체 Download PDF

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Abstract

요실금 치료제 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드를 공업적으로 생산하기 위해, HP-20 등의 합성 흡착제를 사용하는 등, 이의 조작성, 정제 효율 등에 관한 과제 해결이 필요하다. 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 염산염, 인산염 등의 산성염 또는 이들 염의 수화물을 제조 중간체로 하여 중화후 정제하면 간편하고 조작 수율이 양호하고 고순도의 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드가 수득되는 것을 밝혀내고, 공업적 스케일의 제조방법을 확립하였다.
요실금 치료제, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 염, 수화물, 중간체, 합성 흡착제, 조작성, 정제 효율

Description

무스카린 수용체 길항 작용약의 제조방법 및 이의 중간체{Process for producing muscarine receptor antagonist and intermediate therefor}
본 발명은 선택적인 무스카린 수용체 길항 작용약인 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드(이하「화학식 1의 화합물」이라고 약칭한다)의 신규한 제조 중간체 및 이러한 중간체를 사용한 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 항콜린 작용, 특히 선택적이고 강력한 무스카린 수용체 길항 작용을 갖는 이미다졸 유도체이고, 과민성 장 증후군, 게실(憩室) 질환, 기능성 설사, 식도 무이완증, 분문(噴門) 경련 등의 소화관 자동 운동성 장해 치료, 담도, 요도의 경련, 요실금 등의 치료, 만성 기도 폐색성 질환의 치료 등의 의약 용도에 유용한 것이 알려져 있다[참조: 국제공개공보 제WO9515951호 팜플렛, 일본 공개특허공보 제(평)7-215943호의 실시예 11의 화합물].
Figure 112007042516751-pct00001
또한, 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관해서도 구체적으로 개시되어 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)7-215943호, 일본 공개특허공보 제2003-201281호 및 Bioorg. Med. Chem., 7(6), 1151-1161(1999)]. 그러나, 이들에 개시된 방법에서는, 정제시에 HP-20 등의 합성 흡착제를 사용하지 않으면 안되며, 이의 조작성, 정제 효율 등에 관해서 공업적인 스케일 상승을 도모함에 있어서는 문제가 있으며, 더욱 개선 고안을 하여 실생산에 적합한 제조법을 찾아낼 필요가 있었다.
발명의 개시
의약품으로서 고품질의 화학식 1의 화합물을 공업적으로 생산해 가기 위해서는, 실생산 레벨에 적합한 제조공정의 조작성이나 정제 효율의 개선, 또는 합성 흡착제의 원약으로의 혼입 가능성과 같은 과제를 해결할 필요가 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서, 예의 연구를 거듭한 결과, 제조 중간체로서 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 염산 또는 인산 등의 염 또는 이들의 염의 수화물을 단리 정제하고, 이어서 중화함으로써 화학식 1의 화합물을 간편한 조작으로, 정제 효율적으로 제조할 수 있음을 밝혀내고, 본 발명을 완성시킨 것이다.
즉, 본 발명은
1) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 염 또는 이의 염의 수화물,
2) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 염산염 또는 인산염 또는 이들 산성염의 수화물,
3) 상기 항목 2)에 있어서, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 제조 중간체임을 특징으로 하는 산성염 또는 이들 산성염의 수화물,
4) 상기 항목 2)에 있어서, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 정제품을 제조하기 위한 제조 중간체로서, 단리 정제가 용이함을 특징으로 하는 산성염 또는 이들 산성염의 수화물,
5) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 조결정에 무기산 또는 유기산을 작용시켜 산성염 또는 이들 산성염의 수화물을 단리 정제하는, 상기 항목 2)에 따르는 산성염 또는 이들 산성염의 수화물의 단리 정제품을 제조하는 방법,
6) 상기 항목 5)에 따르는 산성염 또는 이들 산성염의 수화물의 단리 정제품을 알칼리로 중화함으로써 정제된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드를 제조하는 방법,
7) 상기 항목 5)에 따르는 단리한 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 산성염 또는 이들 산성염의 수화물을 알콜 및 아세트산에틸로 재결정화 후, 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 중화하고, 수득된 결정을 알콜 또는 함수 알콜에 의해 재결정화하는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 정제품을 제조하는 방법,
8) 상기 항목 2) 또는 3)에 있어서, 간단한 재결정화만으로 수율이 양호한 고품질의 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드를 제공할 수 있는 산성염 또는 이들 산성염의 수화물에 관한 것이다.
발명에 의하면, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 공업적으로 유리한 제조방법이 확립되고, 고순도, 고품질의 의약품으로서 제공하는 것이 가능하다.
4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 염이란 염산, 황산, 브롬화수소산 또는 인산 등과의 무기산 부가염, 또는 말레산, 푸말산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 또는 벤젠설폰산 등과의 유기산 부가염을 의미한다. 이 중에서도, 염산염 또는 인산염이 바람직하다.
본 발명은 일본 공개특허공보 제2003-201281호에 따라서, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 조결정을 수득하고, 이를 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 등의 알콜에 용해시키고, 등몰의 염산 또는 인산 등의 산을 가하고, 이어서 아세트산에틸 등의 유기 용매를 가하거나, 또는 등몰의 염산 또는 인산 등의 산, 알콜, 아세트산에틸의 혼합액을 사용하여 결정화함으로써 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 염산 또는 인산염 등의 산성염 또는 이들의 수화물로서 단리하고, 이어서 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 중화한 후, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 등의 알콜 또는 이들의 함수 알콜로부터 재결정화함으로써, 간편한 조작으로 정제 효율적으로 고순도의 화학식 1의 화합물이 수득되는 것을 밝혀내고, 공업적 스케일의 제조방법을 완성한 것이다(반응식).
Figure 112007042516751-pct00002
본 발명의 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 염산염 또는 인산염 등의 산성염 또는 이들의 염의 수화물은 구체적 개시가 없는 신규 화합물이고, 이의 유용성에 관해서도 알려져 있지 않았다. 이러한 신규한 염 또는 이의 염의 수화물을 사용함으로써, 정제 효율이 향상되고 정제 조작도 간편하게 되는 것을 밝혀내고, 공업적 방법으로서 본 발명을 완성한 것이다.
본 발명의 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 염산염 또는 인산염 등의 산성염 또는 이들의 염의 수화물을 사용하면, 조생성물을 합성 흡착제를 사용하지 않고 간편한 재결정화만으로 수율 양호하게 고품질의 화학식 1의 화합물의 원약을 수득할 수 있다. 본 발명에 의해 화학식 1의 화합물의 우수한 공업적 생산 방법이 제공된 것이다.
<실시예>
다음에 본 발명을 구체예에 의해 설명하지만, 이러한 예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
4-(2-메틸이미다졸-1-일)-2,2-디페닐부탄아미드의 조결정
4-브로모-2,2-디페닐부티로니트릴 500g(1.67mol), 2-메틸이미다졸 685g(8.34mol) 및 디메틸설폭사이드(DMS0) 250mL의 혼합물을 95 내지 105℃에서 5시간 동안 교반후, 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 39℃에서 아세트산에틸 2L 및 물 2L를 가하여 5분 동안 교반후, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물 2L, 이어서 2.5% 아세트산 2L로 세정후, 유기층을 감압 농축시켰다. 잔유를 에탄올 2L에 용해시키고, 교반하 내부 온도 31℃에서 85% 인산 192g(1.67mol)/에탄올 1L 용액을 적가하고 백탁되었을 때에 적가를 중단하였다(약 500mL 적가). 30분 동안 교반하여 결정의 석출을 확인후, 나머지 인산 용액을 적가하고 계속해서 내부 온도 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과 취하고 에탄올 1L로 세정후, 60℃에서 5시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시켜 4-(2-메틸이미다졸-1-일)-2,2-디페닐부티로니트릴 인산염을 496g(74.5%) 수득하였다. 이 중 100g을 정제수 100mL/2-프로판올 400mL 혼합액에 가열 완전 용해시키고, 교반하 2-프로판올 500mL를 가하여 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 15℃ 이하에서 1시간 동안 교반후, 석출된 결정을 여과 취하고, 2-프로판올 100mL, 이어서 아세트산에틸 100mL로 세정하였다. 60℃에서 17시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시켜 흡습성을 갖는 백색의 결정성 분말인 4-(2-메 틸이미다졸-1-일)-2,2-디페닐부티로니트릴 인산염 정제품을 91.3g(통산 수율: 68%) 수득하였다. 수득된 정제품 80.0g(200mmol), 86% 수산화칼륨 132g(2.02mol) 및 2-프로판올 400mL의 혼합물을 아르곤 분위기하 5시간 동안 가열 환류후, 빙수 냉각시켰다. 교반하, 내부 온도 30℃에서 2mol/L 염산 800mL를 가하고(50℃로 승온) 결정 석출시켜 내부 온도 15℃ 이하에서 1시간 동안 교반후, 결정을 여과 취하였다. 2-프로판올 30mL/정제수 60mL 혼합액, 이어서 정제수 250mL×5회(5회째 세정액: pH 8.80)로 세정하였다. 40℃에서 16시간 동안 송풍 건조시키고, 조결정을 55.2g(86.4%) 수득하였다. 이 중 27.6g을 95% 2-프로판올 200mL 혼합액에 가열 완전 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반 결정 석출후, 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 15℃ 이하에서 1시간 동안 교반후, 석출된 결정을 여과 취하고 2-프로판올 10mL로 세정하였다. 60℃에서 3시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시켜 백색의 결정성 분말인 4-(2-메틸이미다졸-1-일)-2,2-디페닐부탄아미드 조결정을 25.7g(통산 수율: 80%) 수득하였다.
실시예 1
4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 염산염
참고예 1에서 수득된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 조결정19.2g(60.0mmol)을 진한 염산 5mL/2-프로판올 95mL 혼합액에 가열 완전 용해시킨 후, 아세트산에틸 100mL를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반 결정 석출후, 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 15℃ 이하에서 1시간 동안 교반후, 결정을 여과 취하고 아세 트산에틸 10mL로 세정하였다. 습윤 결정을 95% 2-프로판올 100mL에 가열 완전 용해시킨 후, 아세트산에틸 100mL를 가하고 실온으로 1시간 동안 교반 결정 석출후, 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 15℃ 이하에서 1시간 동안 교반후, 결정을 여과 취하고 아세트산에틸 10mL로 세정하였다. 60℃에서 3시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시키고, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 염산염을 16.9g(79.3%) 수득하였다. 이러한 염산염을 90% 2-프로판올 80mL에 가열 완전 용해시킨 후, 아세트산에틸 160mL를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반 결정 석출후, 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 15℃ 이하에서 1시간 동안 교반후, 결정을 여과 취하고, 아세트산에틸 10mL로 세정하였다. 60℃에서 3시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시켜 백색의 결정성 분말인 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 염산염을 14.5g(통산 수율: 68%) 수득하였다.
Figure 112007042516751-pct00003
실시예 2
4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드
실시예 1에서 수득된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 염산염 7.12g(20.0mmol)을 정제수 71mL에 용해시키고, 활성탄 0.71g을 가하고 1시간 동안 교반후, 셀룰로스파우더 1.00g을 깐 2.1cm 키리야마 깔때기로 여과하여, 정제수 3mL로 세정하였다. 여과액 및 세정액에 에탄올 56mL를 가하고 교반하 2mol/L 수산화나트륨 수용액 10mL를 가하여 중화 결정 석출하였다. 실온에서 1시간 동안 교반후, 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 15℃ 이하에서 1시간 동안 교반후 결정을 여과 취하고, 40% 에탄올 10mL에 이어서 정제수 100mL×5회(5회째 세정액: pH 8.57)로 세정하였다. 60℃에서 5시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시켜 5.88g(92.0%)의 결정을 수득하였다. 이 중 5.78g을 90% 에탄올 30mL에 가열 완전 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반 결정 석출후, 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 15℃ 이하에서 1시간 동안 교반후, 결정을 여과 취하고 에탄올 5mL로 세정하였다. 60℃에서 3시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시켜 백색의 결정성 분말인 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드를 5.22g(통산 수율: 83%) 수득하였다.
Figure 112007042516751-pct00004
[HPLC 측정 조건]
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 227nm)
칼럼: 내부 직경 4.6mm, 길이 15cm의 스테인레스관에 5㎛의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화 실리카 겔을 충전한다(Inertsil ODS-3V).
칼럼 온도: 30℃ 부근의 일정 온도
이동상: 1-옥탄설폰산나트륨 2.16g을 묽게 한 인산(1→100O)에 용해시켜 100OmL로 한 액을 이동상 A로 하고, 아세토니트릴을 이동상 B로 하고, 메탄올을 이동상 C로 한다. 시료 주입후 40분 동안은 이동상 A/이동상 B/이동상 C 혼합액(12:5:3)으로부터 이동상 B/이동상 A/이동상 C 혼합액(12:5:3)으로 직선 농도 구배 제어에 의해 송액하고, 다음 10분 동안은 이동상 B/이동상 A/이동상 C 혼합액(12:5:3)을 송액한다.
유량: KRP-197의 유지 시간이 9 내지 10분이 되도록 조정한다(약 1mL/min).
면적 측정 범위: KRP-197의 유지 시간의 약 5배의 범위(약 45분)
HPLC 순도: 100%
실시예 3
4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 인산염
참고예 1과 동일하게 하여 수득된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 조결정을 11배량의 90% 2-프로판올에 가열 용해시키고, 등몰의 85% 인산을 가한 후, 석출된 불용물을 가열 용해시키고, 실온에서 1시간, 이어서 빙수 냉각하에 1시간 동안 교반하여 인염 결정으로 한 후, 여과하였다. 이를 건조후, 10배량의 70% 2-프로판올로 재결정화하였다. 60℃에서 3시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시켜 백색의 결정성 분말인 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 인산염을 37.3g(통산 수율: 89%) 수득하였다.
Figure 112007042516751-pct00005
실시예 4
4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드
실시예 3에서 수득된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 인산염13.3g(32.0mmol)을 1mol/L 염산 32mL와 정제수 101mL의 혼합액에 용해시키고, 활성탄 1.33g을 가하고 1시간 동안 교반후, 셀룰로스파우더 2.66g을 깐 4cm 키리야마 깔때기로 여과하고, 정제수 13mL로 세정하였다. 여과액 및 세정액에 에탄올 130mL를 가하고, 교반하 2mol/L 수산화나트륨 수용액 48mL를 가하고 중화 결정 석출하였다. 빙수 냉각하, 내부 온도 15℃ 이하에서 1시간 동안 교반후, 결정을 여과 취하고, 40% 에탄올 50mL에 이어서 정제수 200mL×5회(5회째 세정액: pH 8.80)로 세정하였다. 습윤 결정 10.6g을 에탄올 53mL에 가열 완전 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반 결정 석출후, 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 15℃ 이하에서 1시간 동안 교반후, 결정을 여과 취하고, 에탄올 5mL로 세정하였다. 60℃에서 3시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시켜 백색의 결정성 분말인 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드를 7.80g(수율: 76.3%) 수득하였다.
HPLC 순도: 100%
4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드를 제조함에 있어서, 중간체로서 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드를 염산염, 인산염 등의 산성염 또는 이의 수화물로서 단리하여 정제한 후, 알칼리금속 수산화물로 중화시키고, 알콜을 사용하여 재결정화함으로써 고품질의 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드를 수율 양호하게 제공할 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명에 의해, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 공업적으로 유리한 제조방법이 확립되어 고순도, 고품질의 의약품으로서 제공하는 것이 가능해졌다.

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  6. 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 조결정에 염산을 작용시켜 생성된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 염산염 또는 염산염의 수화물을 단리 정제하고,
    수득된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 염산염 또는 염산염의 수화물의 단리 정제품을 알칼리로 중화하는 것을 포함하는, 정제된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드를 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 생성된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 염산염 또는 염산염의 수화물을 알콜 및 아세트산에틸로 재결정하고,
    수득된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드의 염산염 또는 염산염의 수화물의 단리 정제품을 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 중화시키고, 수득된 결정을 알콜 또는 함수 알콜에 의해 재결정하는 것을 포함하는, 정제된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드를 제조하는 방법.
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