KR20160060188A

KR20160060188A - 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20160060188A
Application number: KR1020140161371A
Authority: KR
Inventors: 이충렬; 조현창; 김재기; 조동옥
Original assignee: 주식회사 메디켐코리아
Priority date: 2014-11-19
Filing date: 2014-11-19
Publication date: 2016-05-30
Also published as: KR101752449B1

Abstract

본 발명은 경쟁적 콜린작용성 수용체 길항제(Competitive cholinergic receptor antagonist)의 약리활성을 가지며, 과민성 방광염(overactive bladder symtoms), 절박 요실금(urge urinary incontinence), 요절박(urgency) 및 빈뇨 (urinary frequency)의 치료제로 사용되고 있는 솔리페나신(Solifenacin)과 솔리페나신염의 효율적인 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 본 발명은 실온과 같은 온화한 반응 조건하에 산업적으로 사용중인 피리딘(Pyridine)과 벤질클로로 포르메이트(Benzylchloroformate) 또는 에틸클로로포르메이트(Ethylchloroformate)의 반응으로 제조한 신규 중간체를 제조하고, 이를 이용하여 고수율의 솔리페나신 또는 그의 염의 결정형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 의하면 반응조건이 온화하고, 수득율 및 순도가 높으며, 가격 역시 저렴하여 산업적으로 효율성이 높은 솔리페나신 및 그 염의 결정형을 제조할 수 있게 된다.

Description

솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 그 제조방법{Manufacturing process of solifenacin or solifenacin salt, the new intermediate in the process and manufacturing process therof}

본 발명은 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 피리딘과 벤질클로로포르메이트 또는 에틸클로로포르메이트의 반응에 의해 신규중간체를 제조하고, 이를 이용하여 산업적으로 매우 효율적인 고수율의 솔리페나신 또는 그 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

하기 화학식(1)로 표시되는 솔리페나신(Solifenacin: C₃₀H₃₉N₃O₃) 및 하기 화학식(2)로서 표시되는 솔리폐나신 숙신산염(Solifenacin succinate salt)은 경쟁적 콜린작용성 수용체 길항제(Competitive cholinergic receptor antagonist)로서, 과민성 방광염(overactive bladder symtoms), 절박 요실금(urge urinary incontinence), 요절박 (urgency) 및 빈뇨(urinary frequency)의 치료제로 유용하게 사용중이다.

[화학식 1]

[화학식 2]

그 예로서, 아스텔라스(Astellas, Yamanouchi)에서는 솔리페나신 숙신산염을 과민성 방광증 치료제 약물로 개발하여 베시케어(Vesicare)라는 상품명으로 판매하고 있다.

종래의 솔리페나신의 제조방법은 하기 반응식(1)과 반응식(2)로서 대표되는데, 이러한 반응식(1) 및 반응식(2)는 모두 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 (R)-퀴누클리딘-3-올이 카르보닐기(Carbonyl)로 링크(Linked)하기 위한 반응임을 알 수 있다.

먼저, 하기 반응식(1)에 의한 제조방법이 대한민국 등록특허 제10-0386487호 및 미국특허 제 6,017,927호에 게시되어 있다. 하지만, 이러한 제조방법은 상기 화학식(1)의 솔리페나신을 제조하기 위한 반응시간이 12시간 이상 소요됨에도 불구하고, 미반응물이 10~40%까지 남아있어 수율이 매우 저조하며 이로 인한 순도 역시 매우 낮은 단점이 있다. 또한, 수분에 민감하며, 소듐하이드라이드(NaH)의 사용으로 대량 생산시 폭발 위험성이 있어 산업적 사용에 매우 제한적인 단점이 있다.

[반응식 1]

또한, 미국특허 제7,829,715호 및 미국특허 제7,741,489호에는 하기 반응식(2)와 같은 제조방법이 공지되었는바, 이는 반응식(1)에 비해 개선된 제조방법이다.

이러한 반응식(2)는 카르보닐기를 도입하기 위해서 CDI((1,1'-carbonyldiimidazole) 또는 1,1`-카보닐디트리아졸(1,1'-carbonylditriazole)을 사용하는데, 이는 기존의 방법보다 반응조건이 온화하고, 반응 후 공정이 더 용이하다. 그러나 카르보닐기의 도입을 위한 화합물인 1,1`-카보닐디이미다졸(CDI) 또는 1,1`-카보닐디트리아졸은 매우 고가로 산업적으로 이용하기에는 제조단가가 상승하여 가격경쟁력을 확보할 수 없는 단점이 있다. 또한, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 (R)-퀴누클리딘-3-올을 커플링하는 카르보닐기 도입과정은 100℃ 이상의 고온에서 수 시간 동안 가열 환류을 해야하며 미 반응물이 약 7~15%가 잔존하는 단점이 있다.

[반응식 2]

즉, 상기 반응식(1) 및 반응식(2)에서 알 수 있는 바와 같이, 솔리페나신의 제조방법은 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 (R)-퀴누클리딘-3-올이 카르보닐기(Carbonyl)로 링크(Linked)하기 위한 반응으로, 에틸클로로포르메이트, 1,1`-카보닐디이미다졸(CDI) , 1,1`-카보닐디트리아졸와 같은 카르보닐기 유도체 화합물을 사용하여야 하는바, 이러한 유도체 화합물은 하기 화학식(3)으로서 대표할 수 있다.

[화학식 3]

상기 화학식(3)에서 A는 산소, 질소와 같은 헤테로 원자(Hetero atom)이며 R은 알킬 또는 알릴기를 나타내고, A-R은 이탈기(Leaving group)를 의미한다. 솔리페나신의 효율적인 제조방법은 상기 화학식(3)의 A-R인 효율적인 이탈기 개발이 관건이라 할 수 있다.

현재까지 화학식(3)과 같은 구조를 갖는 구체적인 화합물로는, 미국특허 제6,017,927호 및 대한민국 공개특허 제10-2010-16116호에 게시된 하기 화학식(4)의 에틸클로로카보네이트(Etylchlorocarbonate), 미국특허 제7,741,489호 및 미국특허 제7,829,715호에 게시된 하기 화학식(5)의 1,1'-카보닐디이미다졸(1,1'-carbonyldiimidazole) 및 하기 화학식(6)의 1,1'-카보닐디트리아졸(1,1'-carbonyl-di(1,2,4-triazole)), 대한민국 등록특허 제10-1298046호에 게시된 하기 화학식(7)의 화합물, 대한민국 등록특허 제10-1365849호에 게시된 하기 화학식(8)의 화합물이 있다.

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

그러나 상기 화학식(4)의 에틸클로로카보네이트는 15시간 반응시키더라도 10% 이상의 미반응물이 남아있는 단점이 있으며, 상기 화학식(5) 및 화학식(6)의 1,1'-카보닐디이미다졸 및 1,1'-카보닐디트리아졸은 산업용으로 사용하기에는 매우 고가라는 단점이 있다. 또한, 화학식(7)의 이탈기 활성을 증대시킨 1,1'-카보닐디이미다졸에 요오드와 같은 할라이드염이 있는 변형된 이미다졸염 화합물은, 고가의 1,1'-카보닐디이미다졸에 별도의 공정으로 염을 생성시켜야 하므로 솔리페나신의 제조단가 상승을 피할 수 없으며, 상기 화학식(8)의 화합물 역시 고가의 화합물로서 제조단가의 상승을 피할 수 없는 단점이 있다.

따라서, 현재까지 알려진 상기한 화합물들은 모두 반응의 미완결 또는 가격의 문제로 인해 산업적으로 이용하기에는 한계가 있다. 따라서, 상기 화학식(3)과 같은 구조를 갖고, 산업적으로 유용한 효율적인 이탈기를 갖는 카르보닐기 화합물의 개발과, 이를 이용한 효율적 솔리페나신의 제조방법이 절실히 요구된다.

KR 10-0386487 B1 US 6,017,927 B1 US 7,829,715 B1 US 7,741,489 B1 KR 10-2010-0016116 A KR 10-1298046 B1 KR 10-1365849 B1

따라서, 본 발명의 목적은 상기한 종래의 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법이 갖는 제반 문제점인 미완결 또는 고가의 가격을 해소하기 위한 것으로, 솔리페나신의 제조를 위한 반응성이 우수하고 가격 역시 저렴한 신규 중간체를 제조하고, 이를 이용하여 산업적으로 효율성이 높은 개선된 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법을 제공하는 것이다.

상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법은 하기의 반응식(3)과 같은 신규한 제조경로를 제안하는 것이다.

[반응식 3]

여기서, 화학식(1)의 솔리페나신을 하기 화학식(2)의 솔리페나신 숙신산염으로 전환시키는 단계 시 용매로 부탄올(n-butanol), 이소부탄올(isobutyl alcohol), 이소프로판올(Isopropyl alcohol), 아이소프로필아세테이트(Isopropyl acetate), 에틸아세테이트(Ethyl acetate)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것을 이용하는 것을 특징으로 한다.

상기 용매로서 알콜류와 아세테이트류를 혼합하여 사용하되, 그 혼합비가 0.1~2.0 : 0.1~2.0 부피비이며, 50~80℃의 온도 조건으로 솔리페나신을 솔리페나신 숙신산염으로 전환하는 것을 특징으로 한다.

화학식(10)으로 표시되는 화합물은 메틸클로로포르메이트(Methyl chloroformate), 에틸클로로포르메이트(Ethyl chloroformate), 벤질클로로포르메이트(Benzyl chloroformate)로 이루어진 군 중 선택된 1종의 화합물임을 특징으로 한다.

상기 제조된 솔리페나신의 염은 솔리페나신 숙신산 결정형(MCK-I)으로서, 적외선 분광 분석하면 2935.84, 2448.29, 1721.91, 1685.44, 1589.92, 1424.50, 1319.78, 1226.88, 1122.60, 751.93, 698.03, 620.93 cm-1에서 흡수피크를 갖고, X-선 분말 회절 분석하면 상대강도가 10% 이상인 2θ 회절각이 3.692, 7.393, 11.087, 13.503, 14.145, 14.831, 18.126, 18.577, 19.263, 21.792, 22.338, 25.101°이며, 상대강도가 10% 미만인 2θ 회절각이 11.852, 15.540, 17.662, 20.188, 20.958, 22.674, 22.997, 23.184, 23.876, 25.819, 26.127, 26.546, 27.212, 27.604, 28.597, 29.501, 29.939, 30.579, 30.756, 31.750, 32.081, 33.023, 34.967, 35.735, 36.169, 36.646, 37.652, 38.368, 40.247, 41.606, 41.894, 42.662, 43.492, 44.432, 45.604, 46.675°인 것을 특징으로 한다.

상기 화학식(12)를 제조하는 단계는 0~30℃의 온도 조건으로 수행하는 것을 특징으로 한다.

그리고 솔리페나신 제조에 사용되는 신규 중간체로서, 하기 화학식(9)로 표시되는 화합물임을 특징으로 한다.

[화학식 9]

(여기서, R은 탄소수 1~10의 알킬기 또는 탄소수 6~10의 아릴기이고, X는 클로로, 브로모 또는 요오드이다.)

그리고 솔리페나신 제조에 사용되는 신규 중간체의 제조방법으로서, 하기 화학식(10)으로 표시되는 화합물과 피리딘을 반응시켜 하기 화학식(9)를 제조함을 특징으로 한다.

[화학식 9]

[화학식 10]

본 발명에 따르면 산업적으로 저가에 유통중인 피리딘을 이용하여 이탈기의 활성을 극대화함으로써, 종래의 반응조건보다 더 온화하고 수득율 및 순도가 높으며, 가격 역시 저렴하여 산업적으로 효율성이 높은 솔리페나신 및 그 염을 제조할 수 있게 된다.

따라서 본 발명은 과민성 방광염(overactive bladder symtoms), 절박 요실금 (urge urinary incontinence), 요절박 (urgency) 및 빈뇨 (urinary frequency)의 치료제로서 상업적으로 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 솔리페나신 숙신산 결정형(MCK-I)에 대한 IR 분석결과를 나타낸다.
도 2는 솔리페나신 숙신산 결정형(MCK-I)에 대한 DSC-TGA 분석결과를 나타낸다.
도 3은 솔리페나신 숙신산 결정형(MCK-I)에 대한 X-선 회절(XRD) 분석도이다.

본 발명은 솔리페나신 또는 그의 염을 제조하기 위한 것으로, 저렴하면서도 수득율 및 순도가 우수한 신규 중간체를 제조하고 이를 이용하여 고효율의 솔리페나신 또는 그 염을 제조하기 위한 방법을 제시한다. 즉, 본 발명은 하기 반응식(3)의 새로운 합성경로를 제공하는 것이다.

[반응식 3]

상기 반응식 3에서와 같이 본 발명의 제조방법은 (a) 하기 화학식(10)으로 표시되는 화합물과 피리딘(pyridin)을 반응시켜 하기 화학식(9)로 표시되는 화합물인 신규한 중간체를 제조하는 단계와, (b) 하기 화학식(9)로 표시되는 신규한 중간체와 하기 화학식(11)로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식(12)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계와, (c) 하기 화학식(12)로 표시되는 화합물과 하기 화학식(13)으로 표시되는 화합물을 강염기를 사용하여 반응시켜 하기 화학식(1)로 표시되는 솔리페나신을 제조하는 단계를 포함한다. 아울러, (d) 하기 화학식(1)로 표시 되는 솔리페나신을 하기 화학식(2)로 표시되는 솔리페나신 숙신산염으로 전환하는 단계를 더 포함한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12]

(여기서, R은 탄소수 1~10의 알킬기 또는 탄소수 6~10의 아릴기이다.)

[화학식 13]

이하에서 각 단계를 상세히 설명한다.

(a) 상기 화학식(10)으로 표시되는 화합물과 피리딘(pyridin)을 반응시켜 상기 화학식(9)로 표시되는 화합물인 신규한 중간체를 제조하는 단계.

본 발명은 솔리페나신 또는 그의 염 제조에 사용되는 신규 중간체, 즉 상기 화학식(11)의 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 화학식(12)의 (R)-퀴누클리딘-3-올을 커플링 반응(Coupling reaction)하기 위한 카르보닐기를 도입, 카바메이트 결합을 형성할 때 사용될 수 있는 상기 화학식(9)의 벤질옥시카르보닐 피리디니움 클로라이드염(Benzyloxycarbonylpyridinium chloride salt) 또는 에틸옥시카르보닐피리디니움염(Ethyloxycarbonylpyridinium chloride salt)을 제조한다.

이러한 신규 중간체인 상기 화학식(9)로 표시되는 화합물은, 상기 화학식(10)으로 표시되는 화합물과 피리딘(pyridin)을 실온과 같은 온화한 조건에서 반응시켜 쉽게 제조할 수 있는데, 그 반응식은 하기 반응식(4)와 같다. 이때, 상기 화학식(10)으로 표시되는 화합물로는, 구체적으로 메틸클로로포르메이트(Methyl chloroformate), 에틸클로로포르메이트(Ethyl chloroformate), 벤질클로로포르메이트(Benzyl chloroformate)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 것을 이용할 수 있다.

[반응식 4]

상기 반응식(4)에서 사용되는 반응 용매로는 통상의 유기 용매, 예를 들면 방향족탄화수소용매, 극성 유기 용매 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있는데, 구체적으로는 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 이때, 상기 용매의 사용량은 제한하지 않는데, 예를 들면 피리딘 1g 당 5~15ml의 용매를 사용할 수 있다.

그리고 상기 반응온도는 0~40℃를 유지하는데, 바람직하게는 20~40℃의 온도범위에서 반응시키는 것이다. 상기한 (a) 단계의 반응은 2시간 정도 교반하면 거의 완결되며, 생성된 신규 중간체인 상기 화학식(9)의 화합물은 반응 용액에서 백색고체로서 얻어진다. 이러한 백색고체는 통상의 분리 정제방법을 통해 분리하여 다음 반응에 사용할 수도 있지만, 별도의 분리 정제과정 없이 그대로 용액 상태로 사용하더라도 본 발명이 목적하는 화학식(12)의 화합물을 99.9% 이상의 고순도로서 수득할 수 있으므로, 이를 반드시 분리 정제할 필요는 없다.

상기와 같이 수득된, 상기 화학식(9)의 벤질옥시카르보닐 피리디니움 클로라이드염(Benzyloxycarbonylpyridinium chloride salt) 또는 에틸옥시카르보닐피리디니움염(Ethyloxycarbonylpyridinium chloride salt)은 상기 화학식(11)의 이소퀴놀란 화합물의 2차 아민이나 상기 화학식(12)의 (R)-퀴누클리딘-3-올의 2차 알콜처럼 약한 친핵성(Weak Nucleophile) 치환 반응시 뛰어난 이탈기가 될 수 있다. 즉, 본 발명에 의한 화학식(9)의 신규 중간체는 종래 상기 화학식(3) 내지 화학식(8)의 어떠한 화합물보다 매우 뛰어난 반응성을 보여 미반응물이 거의 남지않으면서도 저렴한 가격으로 합성이 가능하다.

(b) 상기 화학식(9)의 신규한 중간체와 상기 화학식(11)의 화합물을 반응시켜 상기 화학식(12)의 화합물을 제조하는 단계.

다음으로, 상기에서 수득한 화학식(9)의 신규 중간체를 상기 화학식(11)의 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 반응시켜 상기 화학식(12)의 (S)-벤질-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀라인-2(1H)-카복시레이트[(S)-benzyl-1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate] 또는 (S)-에틸-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀라인-2(1H)-카복시레이트[(S)-ethyl 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate]를 제조한다. 그 반응은 하기 반응식(5)와 같다.

상기한 반응은 0~30℃에서 수행될 수 있으며, (b) 단계의 반응은 교반 2~3시간 정도면 완료된다.

[반응식 5]

(c) 상기 화학식(12)로 표시되는 화합물과 상기 화학식(13)으로 표시되는 화합물을 강염기를 사용하여 반응시켜 하기 화학식(1)로 표시되는 솔리페나신을 제조하는 단계.

다음으로, 상기에서 제조한 화학식(12)의 화합물을 상기 화학식(13)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 솔리페나신을 제조한다. 그 반응은 하기 반응식(6)과 같다.

[반응식 6]

상기 반응식(6)은 염기 및 용매 존재하에서 진행되며, 이때 사용되는 염기는 통상의 유기염기 또는 무기염기를 사용할 수 있는데, 대표적으로는 알칼리금속 화합물을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 C₁-C₁₀알콕사이드 등을 사용하고, 가장 바람직하게는 포타슘, Tert-부톡사이드, 소디움히드리드(NaH)를 사용하는 것이다.

상기 염기는 0.2~3.0당량 범위, 바람직하게는 0.2~1.5당량 범위로 사용할 수 있는데, 이러한 커플링 반응온도는 60~110℃의 가열온도 조건을 유지하는 것이고, 바람직하기로는 사용된 용매의 환류온도를 유지하는 것이다. 여기서 상기 반응용매로는 방향족탄화수소용매, 극성 유기 용매 또는 이의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아마이드, 디케틸아세트아마이드 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 이 단계 역시 상기 용매의 사용량을 제한하지 않는다.

이러한 커플링 반응은 15시간 내에 완결되며, 반응 완결을 확인하면 반응액을 추출한 후 산처리하여 불순물을 제거하고, 다시 염기처리하여 유기층으로 솔리페나신을 추출하여 분리한 다음, 탈수 및 농축하여 솔리페나신을 수득한다.

한편, 본 발명은 솔리페나신 유리염기(free base) 이외에도 솔리페나신의 염 화합물을 제조할 수도 있는바, 이를 위하여 (d) 솔리페나신을 솔리페나신 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

상기 솔리페나신의 염 화합물은 통상의 약제학적으로 허용 가능한 염이 포함될 수 있으며, 구체적으로는 산부가염일 수 있다. 상기 산부가염은 약제학적 분야에서 이용되는 통상의 염으로서, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산을 부가하여 제조할 수 있다.

예를 들면, 산부가염으로서 솔리페나신의 숙신산염을 제조하는 방법은 상기 반응식(6)을 통해 수득한 솔리페나신에 숙신산을 첨가하고 -20~80℃에서 교반, 더욱 바람직하게는 50~80℃ 가열, 교반하여 제조한다. 이때, 사용되는 용매로는 방향족탄화수소, 케톤 및 알콜 중 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합용매, 바람직하게는 부탄올, 이소부탄올, 이소프로판올, 아이소프로필아세테이트, 에틸아세테이트로 이루어진 군 중 선택된 1종 이상의 것을 사용할 수 있다. 아울러, 바람직하게 알콜류와 아세테이트류를 0.1~2.0:0.1~2.0의 부피비로서 혼합하여 사용할 수도 있다.

그리고 상기 반응액을 상온으로 냉각하게 되면 솔리페나신 숙신산염은 결정으로 석출되므로, 간단한 여과에 의해 쉽게 회수가 가능하다. 또한, 솔리페나신 숙신산염의 순도를 높이기 위해 적절한 용매로 세척할 수도 있으며, 앞서 전환시 사용된 방향족탄화수소, 케톤 및 알콜 중 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합용매를 사용할 수 있다.

이렇게 제조된 솔리페나신 숙신산 결정형(MCK-I)의 결정구조는, 적외선 분광 분석하면 2935.84, 2448.29, 1721.91, 1685.44, 1589.92, 1424.50, 1319.78, 1226.88, 1122.60, 751.93, 698.03, 620.93 cm-1에서 흡수피크를 갖고, X-선 분말 회절 분석하면 상대강도가 10% 이상인 2θ 회절각이 3.692, 7.393, 11.087, 13.503, 14.145, 14.831, 18.126, 18.577, 19.263, 21.792, 22.338, 25.101°이며, 상대강도가 10% 미만인 2θ 회절각이 11.852, 15.540, 17.662, 20.188, 20.958, 22.674, 22.997, 23.184, 23.876, 25.819, 26.127, 26.546, 27.212, 27.604, 28.597, 29.501, 29.939, 30.579, 30.756, 31.750, 32.081, 33.023, 34.967, 35.735, 36.169, 36.646, 37.652, 38.368, 40.247, 41.606, 41.894, 42.662, 43.492, 44.432, 45.604, 46.675°이다..

그리고 이러한 솔리페나신 숙신산 결정형은 앞서 설명된 바와 같이 경쟁적 콜린작용성 수용체 길항제용 약제조성물 내에 유효성분으로서 함유될 수 있으며, 구체적으로는 과민성 방광염(overactive bladder symtoms), 절박 요실금 (urge urinary incontinence), 요절박 (urgency) 및 빈뇨 (urinary frequency)의 치료제로서 사용될 수 있다.

상기한 방법과 같이, 본 발명에 따른 솔리페나신 또는 그 염의 결정형을 제조할 경우, 반응성이 우수하고 가격이 저렴한 신규한 중간체로 인해 산업적으로 우수한 효율을 갖는 것이다.

이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

[실시예]

실시예 1. 솔리페나신의 제조

질소로 충진된 플라스크에 피리딘 69.6g(880mmol)과 톨루엔 600mL을 가하고 0~5℃까지 냉각하며 교반한다. 그리고 에틸클로로포르메이트 95.5g(880mmol)를 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하고 동 온도에서 30분간 교반한 후, (S)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐이소퀴놀린 122.8g을 30분간 서서히 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 이를 다시 15~20℃로 냉각한 후 정제수 600mL를 반응액에 가하고 25℃에서 10분 동안 교반한 후 층분리한다. 그리고 층분리한 유기층을 1N 염산 600mL로 세척하고 이어서 소금물 200mL로 세척한 후, 황산마그네슘 7g을 넣고 30분 교반 후 여과하고 감압농축하여 (S)-에틸 1-페닐-3,4-디하이드록시이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 165g을 얻었다.

다음으로, 상기 수득한 농축물에 톨루엔 1400mL, 디메틸포름아미드 150mL 그리고 (R)-퀴누클리딘-3-올 75g(587mmol)을 순차적으로 넣고, 25℃에서 교반하면서 소듐하이드라이드(NaH) 4.7g(118mmol)을 천천히 첨가하고 동 온도에서 30분간 교반 후, Dean stark trap과 환류콘덴서를 설치하고 14시간 동안 환류하면서 교반하였다. 다음으로, 반응액을 25℃로 냉각하고 10% 소금물 900mL를 가하여 층분리하였다. 그리고 이에 1N 염산 880mL를 첨가한 후 10분간 교반하고 정치하여 층분리한다. 상기 층분리한 수층에 탄산칼륨 160g과 에틸아세테이트 1500mL를 넣고 10분간 교반 후 정치하여 층분리한다. 그리고 층분리한 유기층에 황산마그네슘 8g을 넣고 수분을 제거한 다음, 여과하고 감압농축하여 솔리페나신 173g(수율:81.4%)을 얻었다.[1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm δ1.55-2.18 (5H, m), 2.53-3.16 (10H, m), 3.90-4.20 (1H, m), 6.17-6.55 (1H, m), 7.13-7.42 (9H, m).]

실시예 2: 솔리페나신 숙신산의 제조.

상기 실시예 1을 통해 수득한 솔리페나신 148g에 부탄올(n-butanol) 900mL, 아이소프로필아세테이트(Isopropyl acetate) 400mL, 그리고 숙신산 48g을 순차적으로 첨가하고, 65~70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 50~65℃ 사이에서 솔리페나신 숙신산 결정(MCK-I) 1~2g을 첨가하고 온도를 25℃로 냉각한 후, 1시간 동안 교반하였다. 석출된 백색결정을 여과한 후, 50℃에서 12시간 동안 감압건조하여 목적화합물인 솔리페나신 숙신산 결정형(MCK-I) 167g을 수득하였다. HPLC 순도(purity)는 99.97%이다. 수득된 솔리페나신 숙신산 결정형(MCK-I)은 1H NMR, DSC-TGA, FT-IR, XRD를 통해 결정형 구조를 확인하였다. [순도 99.97% (HPLC); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ1.46-2.18(5H, m), 1.98-2.11(1H, d), 2.25-2.58(4H, m), 2.64-2.99(7H, m), 3.11-3.58(2H, d), 3.81-3.85(1H, m), 4.65-4.81(1H, d), 6.09-6.18(1H, m), 7.18-7.37(9H, m), Melting point ; 144-146℃]

FT-IR, DSX-TGA, XRD의 측정결과는 첨부된 도 1 내지 도 3과 같았다. 첨부된 도 1 내지 도 3에서와 같이, 솔리페나신 숙신산 결정형 MCK-I는 적외선 분광 분석결과 2935.84, 2448.29, 1721.91, 1685.44, 1589.92, 1424.50, 1319.78, 1226.88, 1122.60, 751.93, 698.03, 620.93 cm^-1에서 흡수피크 가졌으며, X-선 분말 회절 분석결과 상대강도가 10% 이상인 2θ 회절각이 3.692, 7.393, 11.087, 13.503, 14.145, 14.831, 18.126, 18.577, 19.263, 21.792, 22.338, 25.101°이고, 상대강도가 10% 미만인 2θ 회절각이 11.852, 15.540, 17.662, 20.188, 20.958, 22.674, 22.997, 23.184, 23.876, 25.819, 26.127, 26.546, 27.212, 27.604, 28.597, 29.501, 29.939, 30.579, 30.756, 31.750, 32.081, 33.023, 34.967, 35.735, 36.169, 36.646, 37.652, 38.368, 40.247, 41.606, 41.894, 42.662, 43.492, 44.432, 45.604, 46.675° 임을 확인할 수 있었다.

실시예 3: 에틸옥시카르보닐피리디움염의 제조

질소로 충진된 플라스크에 피리딘 69.6g(880mmol)과 톨루엔 600mL을 가하고 0~5℃까지 냉각하며 교반하였다. 에틸클로로포르메이트 95.5g(880mmol)를 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하고 동 온도에서 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 질소 하에서 여과하고 감압건조하여 에틸옥시카르보닐피리디니움염 98g을 얻었다. [1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.55 (t, J=7.14Hz, 3H); 4.69 (q, J=7.14Hz, 2H); 8.18 (t, J=6.9Hz, 2H); 8.62 (dd, J=6.9, 6.24Hz, 1H); 9.21 (d, J=6.24Hz, 2H)]

실시예 4: 벤질옥시카르보닐피리디니움염의 제조

질소로 충진된 플라스크에 피리딘 69.6g(880mmol)과 톨루엔 600mL을 가하고 0~5℃까지 냉각하며 교반하였다. 벤질클로로포르메이트 150.1g(880mmol)를 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하고 동 온도에서 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 질소 하에서 여과하고 감압건조하여 벤질옥시카르보닐피리디니움염 160g을 얻었다.[1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ5.21 (s, 1H); 7.37-7.48 (m, 5H); 8.13 (t, J=6.82Hz, 2H); 8.64 (dd, J=6.82, 6.21Hz, 1H); 9.24 (d, J=6.21Hz, 2H)]

실시예 5: 솔리페나신의 제조

실시예 1과 동일하게 실시하되, 피리딘과 에틸크롤로포르메이트를 대신하여 실시예 3을 통해 수득된 에틸옥시카르보닐피리디움염을 사용하였다.

실시예 6: 솔리페나신의 제조

실시예 1과 동일하게 실시하되, 피리딘과 에틸크롤로포르메이트를 대신하여 실시예 4를 통해 수득된 벤질옥시카르보닐피리디니움염을 사용하였다.

실시예 7: 솔리페나신 숙신산의 제조

실시예 2와 동일하게 실시하되, 부탄올(n-butanol) 대신에 이소부틸알콜(isobutyl alcohol)을 사용하였다. 수득된 결정은 MCK-I 결정형이다.

실시예 8: 솔리페나신 숙신산의 제조

실시예 2와 동일하게 실시하되, 부탄올(n-butanol) 대신에 이소프로필 알콜(isobutyl alcohol)을 사용하였다. 수득된 결정은 MCK-I 결정형이다.

실시예 9: 솔리페나신 숙신산의 제조

실시예 2와 동일하게 실시하되, 이소프로필아세테이트(isopropyl acetate) 대신에 에틸아세테이트(Ethyl acetate)을 사용하였다. 수득된 결정은 MCK-I 결정형이다.

실시예 10: 액체크로마토그래피 분석(함량측정)

상기 실시예 2, 7, 8, 9 에서 수득한 솔리페나신 숙신산 결정형(MCK-I) 10 mg과 순도 99.9%의 표준품 10 mg을 정밀하게 달아 아세토니트릴 50mL에 녹여 시료액을 준비하였다. 50mL 용량 플라스크에 준비한 시료액 5mL를 넣고 아세토니트릴로 표선을 맞추어 검액과 표준액으로 사용하였다. 하기 분석조건에 의해 HPLC 분석하여 피크 면적으로 솔리페나신 숙신산 결정형(MCK-I)의 함량을 계산하였다.

[액체크로마토그래피(HPLC)의 분석조건]

컬럼 : Develosil ODS-UG-5(4.6mm X 150 mm)

컬럼온도 : 40℃

검출기 : UV Detector(210nm)

유속 : 1.0 mL/min

시간 : 40분

이동상 : Buffer/아세토니트릴(700:300 부피비)

Buffer 용액 : 인산수소이칼륨 8.7g을 물에 녹여 1L를 만든 후 이 용액에 인산을 가하여 pH를 6.0으로 조정한다.

보관방법 : HDPE bottle

실시예 11: 솔리페나신 숙신산 안정성 실험(함량측정)

상기 실시예 2, 7, 8, 9 에서 수득한 솔리페나신 숙신산 결정형(MCK-I)에 대해서 상기 실시예 10의 분석조건에 의해 HPLC 분석하여 피크면적으로 솔리페나신 숙신산 결정형(MCK-I)의 함량을 계산한 후, 가속조건(40±2℃, 상대습도 75±5%) 및 장기보존조건(25±2℃, 상대습도 60±5%)에서 1개월, 2개월, 3개월, 6개월에 걸쳐 그 함량변화를 측정하였다.

그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.

솔리페나신 숙신산의 안정성 실험결과.

구분	보존조건	유효성분의 함량(%)
구분	보존조건	1개월	2개월	3개월	6개월
결정형 MCK-I	25℃, 60% RH	99.92	99.94	99.89	99.90
결정형 MCK-I	40℃, 75% RH	99.91	99.88	99.86	99.85
무정형	25℃, 60% RH	99.04	98.88	98.47	97.98
무정형	40℃, 75% RH	98.96	98.37	98.01	97.02

상기 표 1에 의하면, 실온에서의 장기보존시험 및 가속시험조건에서 6개월 경과시 결정형 MCK-I는 함량이 거의 유지되었고, 전체 시험기간 동안 각 결정의 불순물의 총량은 개시 전과 비교하여 변화가 거의 없었다. 즉 결정형 MCK-I는 6개월이 경과되어도 안정성 적합 함량 조건인 98.0~102.0% 범위를 유지하고 있다. 따라서 본 발명에 따른 결정형 MCK-I는 우수한 안정성을 나타냄을 확인할 수 있었다.

이상, 본 발명을 바람직한 실시 예를 사용하여 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특정 실시 예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims

(a) 하기 화학식(10)으로 표시되는 화합물과 피리딘(pyridine)을 반응시켜 하기 화학식(9)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계와,
(b) 하기 화학식(9)로 표시되는 화합물과 하기 화학식(11)로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식(12)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계와,
(c) 하기 화학식(12)로 표시되는 화합물과 하기 화학식(13)으로 표시되는 화합물을 강염기를 사용하여 반응시켜 하기 화학식(1)로 표시되는 솔리페나신을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법.
[화학식 1]

[화학식 9]

(여기서, R은 탄소수 1~10의 알킬기 또는 탄소수 6~10의 아릴기이고, X는 클로로, 브로모 또는 요오드이다.)
[화학식 10]

(여기서, R은 탄소수 1~10의 알킬기 또는 탄소수 6~10의 아릴기이고, X는 클로로, 브로모 또는 요오드이다.)
[화학식 11]

[화학식 12]

(여기서, R은 탄소수 1~10의 알킬기 또는 탄소수 6~10의 아릴기이다.)
[화학식 13]
제 1항에 있어서,
(d) 상기 화학식(1)의 솔리페나신을 하기 화학식(2)의 솔리페나신 숙신산염으로 전환시키는 단계를 더 포함하는 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법.
[화학식 2]
제 2항에 있어서,
상기 (d) 단계 시 용매로 부탄올(n-butanol), 이소부탄올(isobutyl alcohol), 이소프로판올(Isopropyl alcohol), 아이소프로필아세테이트(Isopropyl acetate), 에틸아세테이트(Ethyl acetate)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것을 이용하는 것을 특징으로 하는 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법.
제 3항에 있어서,
상기 용매로서 알콜류와 아세테이트류를 혼합하여 사용하되,
그 혼합비가 0.1~2.0 : 0.1~2.0 부피비인 것을 특징으로 하는 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법.
제 2항에 있어서,
상기 (d)단계는 -20~80℃의 온도 조건으로 수행하는 것을 특징으로 하는 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법.
제 2항에 있어서,
상기 (d) 단계를 통해 제조된 솔리페나신의 염은 솔리페나신 숙신산 결정형( MCK-I)으로서, 적외선 분광 분석하면 2935.84, 2448.29, 1721.91, 1685.44, 1589.92, 1424.50, 1319.78, 1226.88, 1122.60, 751.93, 698.03, 620.93 cm-1에서 흡수피크를 갖고,
X-선 분말 회절 분석하면 상대강도가 10% 이상인 2θ 회절각이 3.692, 7.393, 11.087, 13.503, 14.145, 14.831, 18.126, 18.577, 19.263, 21.792, 22.338, 25.101°이며,
상대강도가 10% 미만인 2θ 회절각이 11.852, 15.540, 17.662, 20.188, 20.958, 22.674, 22.997, 23.184, 23.876, 25.819, 26.127, 26.546, 27.212, 27.604, 28.597, 29.501, 29.939, 30.579, 30.756, 31.750, 32.081, 33.023, 34.967, 35.735, 36.169, 36.646, 37.652, 38.368, 40.247, 41.606, 41.894, 42.662, 43.492, 44.432, 45.604, 46.675°인 것을 특징으로 하는 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 및 그의 제조방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 화학식(10)으로 표시되는 화합물은 메틸클로로포르메이트(Methyl chloroformate), 에틸클로로포르메이트(Ethyl chloroformate), 벤질클로로포르메이트(Benzyl chloroformate)로 이루어진 군 중 선택된 1종의 화합물임을 특징으로 하는 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법.
하기 화학식(9)로 표시되는 솔리페나신 제조에 사용되는 신규 중간체.
[화학식 9]

(여기서, R은 탄소수 1~10의 알킬기 또는 탄소수 6~10의 아릴기이고, X는 클로로, 브로모 또는 요오드이다.)
하기 화학식(10)으로 표시되는 화합물과 피리딘을 반응시켜 하기 화학식(9)로 표시되는 솔리페나신 제조에 사용되는 신규 중간체를 제조하는 방법.
[화학식 9]

(여기서, R은 탄소수 1~10의 알킬기 또는 탄소수 6~10의 아릴기이고, X는 클로로, 브로모 또는 요오드이다.)
[화학식 10]

(여기서, R은 탄소수 1~10의 알킬기 또는 탄소수 6~10의 아릴기이고, X는 클로로, 브로모 또는 요오드이다.)