KR100624214B1 - 약제학적 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 뉴클레오티드 유사체인 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌 및 알칼리성 부형제로 조성되는, L-카르니틴-L-타르트레이트 함유 또는 L-카르니틴-L-타르트레이트 무함유 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 종전의 조성물보다 안정적이다. 또한, 본 발명은 상기 조성물 및 그 중간체의 제조 방법도 제공한다.

Description

약제학적 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS}
본 발명은 뉴클레오티드 유사체인 9-[2[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌(아데포비르디피복실, 또는 이하 "AD"라고 부름)을 함유하는 인간 또는 동물용 약제학적 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
AD는 친화합물(親化合物)인 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌("PMEA")의 비스-피발로일옥시메틸 에스테르이며, 동물 및 사람에 대한 항바이러스 활성이 있다. AD 및 PMEA는 문헌들 (예컨대, 미국 특허 제4,724,233호 및 제4,808,716호, 유럽 특허 제481,214호, Benzaria et al., “Nucleosides and Nucleotides" 14(3-5):563- 565, 1995, Holy et al, "Collect. Czech. Chem. Commun.” 54:2190-2201, 1989, Holy et al, “Collect. Czech. Chem. Commun.”52:2801-2809, 1987, Rosenbeg et al., “Collect. Czech. Chem. Commun.” 53:2753-2777, 1988", Starrett et al., “Antiviral Res.”19:267-273, 1992 및 Starrett et al., “J. Med. Chem.” 37:1857- 1864, 1994)에 기재되어 있다. 고체 AD를 가열하면 가수 분해에 의하여 개시되는 분해 공정이 일어나는 결과를 낳는다 (Lee et al., Amer. Assoc. Pharm. Sci, Western Regional Meeting, poster Nos. F-1 and F-2, April 24-25, 1997).
종전의 AD 제제는 알칼리성 부형제를 함유하는 것이 없다. 전형적인 AD 제제는 예비 젤라틴화 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 락토스 일수화물(一水和物), 탈크 및 스테아르산마그네슘을 함유한다. 상기 조성물은 통상 건조제인 실리카 겔 최대 5 g과 함께 포장된다. AD를 실온에서 적어도 2년 정도 보관하려면 건조제가 필요하다.
발명의 목적
본 발명의 조성물 또는 방법은 다음의 목적 중 한 가지 이상의 목적을 달성한다.
본 발명의 주목적은 실리카 겔 또는 활성 탄소와 같은 안정화 수단의 양이나 함량을 감소 또는 제거시킴으로써 제제를 실온에서 보관할 수 있는 안정성이 개선된 AD 제제를 제공하려는 것이다.
또 다른 목적은 AD 제제용 중간체로 사용되는 조성물을 제공하려는 것이다.
기타의 목적은 AD 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
상기 목적들에 따라, 본 발명은 L-카르니틴-L-타르트레이트를 함유하거나 또는 L-카르니틴-L-타르트레이트를 함유하지 아니하는, AD와 알칼리성 부형제로 조성되는 제제를 제공한다.
구체적인 예로서는 AD를 함유하는 중간 조성물과, 통상 AD 약 2~50% 및 알칼리성 부형제 약 0.001~10%로 조성되는 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 투여형의 AD 제제가 있다.
또 하나의 구체적인 예로서는 AD 및 알칼리성 부형제로 조성되는 혼합물과 접촉시키는 공정에 의하여 생성되는 생성물이 있다.
다른 구체적인 예로서는 AD를 알칼리 부형제와 혼합하는 것으로 이루어지는 방법이 있다.
또 다른 구체적인 예로서는 습식 조립법(造粒法) 또는 직접 압착법에 의하여 AD 및 알칼리성 부형제로 조성되는 제제를 제조하는 방법이 있다.
기타의 구체적인 예로서는 습식 조립법 또는 직접 압착법에 의하여 AD 및 알칼리성 부형제로 조성되는 제제를 제조하는 방법에 의하여 제조된 생성물이 있다.
AD 및 알칼리성 부형제로 조성되는 정제와 같은 제제는 실온(본 발명에서 사용되는 바와 같이 약 15~25℃)에서 밀봉된 용기 내에 저장시 알칼리성 부형제를 함유하지 아니한 대조 제제에 비하여 안정성이 현저하게 개선된다는 사실이 밝혀졌다. 어떠한 이론에 구애되는 일이 없이, 알칼리성 부형제는 국부적(局部的)인 pH에 근접시키거나 또는 AD의 분해 생성물의 생성 비율을 저하시킴으로써 AD를 안정화시켜 주는 것으로 보인다. PMEA의 에스테르인 AD 내의 피발로일옥시메틸 부분은 산성 촉매 및 염기성 촉매에 의한 가수 분해에 일반적으로 민감하다. 수용성 AD 용액은 약 3~5의 낮은 pH에서 안정성이 최대이지만, 시트르산[구연산]과 같은 산성 부형제를 함유하는 AD 정제는 산성 부형제가 함유되지 아니한 대조 제제에 비하여 사실상 AD의 안정성을 위태롭게 하였다. 따라서, AD 중의 알칼리성 부형제의 안정화 효과를 합리적으로 예상할 수 없었다.
본 발명의 제제는 실온 보관이 가능하며, 실리카 켈이나 활성 탄소와 같은 포장(包裝) 보조제의 필요성이 감소 또는 제거된다. 또한, 본 발명의 제제는 AD의 순도가 약 97%인 AD 제제의 사용을 가능하게 하여 주는 한편, 실온에서 최소한 2년의 저장 수명이 유지되도록 하여 준다. 본 발명에서 사용되는 "저장 수명"이라는 용어는 AD의 순도가 ≥약 92% 순도인 채로 유지될 수 있는 제제의 실온 저장 기간을 의미한다.
AD는 HIV, HBV, CMV, 그리고 기타의 각종 바이러스에 대하여 항바이러스 활성이 있는 뉴클레오티드 유사체이며, 다음의 구조식으로 나타낸다.
Figure 112001014369828-pct00001
본 발명의 조성물에서는 종래의 무정형 AD에 비하여 무수 결정성 AD가 바람직하다. 스타레트(Starrett)와 그의 공동 연구자들의 논문 "J. Med. Chem." 19:1857-1864, 1994 참조. AD의 결정형은 미국 출원 제08/900,745호를 참조할 것.
무수 결정성 AD를 사용하여 본 발명의 조성물을 제조하는 경우, AD의 일부는 AD의 결정의 이수화물(ADㆍ2H2O) 또는 무정형 AD로 이루어질 수 있다. AD 결정의 이수화물 또는 무정형 AD의 부분은 일반적으로 존재하는 AD의 약 20% 미만으로 된다. 이들 제제는 중간 조성물 및 제제의 처리 공정 도중에 생기는 수가 있다. 예컨대, L-카르니틴-L-타르트레이트를 함유하는 몇 가지 본 발명의 조성물은 제조 공정 또는 저장 중에 약간의 ADㆍ타르트레이트산염을 생성하는 수가 있다. 본 발명의 조성물에서 사용되는 AD는 ADㆍ1/2H2SO4, ADㆍHBr, ADㆍHCl, ADㆍHNO3, ADㆍCH3SO3H, ADㆍC2H5SO3H, ADㆍβ-나프탈렌 술폰산, ADㆍα-나프탈렌 술폰산, ADㆍ(S)-캄파 술폰산, ADㆍ푸마르산, ADㆍ숙신산, ADㆍ말레산, ADㆍ아스코르브산, ADㆍ니코틴산과 같은 기타의 결정성염을 포함할 수 있다.
광산란법에 의하면, 무수 결정성 AD의 입도는 일반적으로 약 25~150 ㎛, 보통 약 30~80 ㎛로서 중간 입도이다. 각개의 무수 결정성 AD 제제는 길이가 약 1~200 ㎛이고, 제제 내에서의 각개 결정의 통상의 최대 입도가 약 60~200 ㎛인 결정으로 조성된다. 몇 가지 제제에 있어서, 상기 결정의 약 1~10%는 최대 입도가 250 ㎛ 이상으로 되게 된다. 무수 결정성 AD는 일반적으로 정제형, 판상(板狀), 침상(針狀) 및/또는 불규칙한 성상(性狀)이다. 또한, 무수 결정으로 이루어진 직경 범위가 통상 약 25~150 ㎛인 괴상체(塊狀體)도 역시 생성된다. 통상, 무수 결정성 AD가 본 발명의 조성물을 제조하는 데 사용된다. 그러나, 상기 제제의 제조에 필요한 습식 조립 및 기타 공정 단계 도중에, 상기 결정의 일부는 무정형 형태로 전환될 수 있고, 흡습하여 ADㆍ2H2O 결정을 형성할 수도 있다. 시차 주사 열량법(時差走査熱量法)에 의하여 측정시, 무수 결정성 AD의 흡열 전이 온도는 약 102℃(보통 102±1℃)이다.
광산란법에 의하면, ADㆍ2H2O 결정의 입도는 통상 약 15~85 ㎛, 보통 약 25~80 ㎛의 중간 입도이다. 각개 ADㆍ2H2O 결정으로 된 제제는 일반적으로 길이 범위가 약 1~300 ㎛인 결정으로 조성된다. 시차 주사 열량법에 의하여 측정되는 바와 같이, 무수 결정성 AD는 흡열 전이 온도가 약 73℃(보통 73±1℃)이다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, "부형제"라는 용어는 상기 제제의 다른 성분과의 혼화(混和)가 가능하고, 그 제제가 투여되는 환자 또는 동물에게 유해하지 아니하다는 의미에서 허용 가능한 구성 요소 또는 성분을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, "알칼리성 부형제"라는 용어는 짝산의 pKa가 적어도 약 4.0이고, Ksp가 약 1x10-3 내지 약 1x10-15, 일반적으로 약 1x10-4 내지 1x10-11인 부형제이다. 알칼리성 부형제는 대개 알칼리성 탄산염 또는 알칼리성 수산화물이다. 알칼리성 탄산염으로서는 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산아연, 탄산망간, 탄산알루미늄, 탄산제이철, 또는 탄산코발트가 있다. 알칼리성 수산화물로서는 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화알루미늄 또는 수산화철이 있다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이 또는 기타 문맥에 의하여 설명 또는 암시되는 바와 같이, 상기 "부형제" 또는 "알칼리성 부형제" 또는 특정 종류의 부형제는 1종 이상의 부형제, 알칼리성 부형제 또는 부형제형이 존재할 수 있다는 것을 의미한다. 예컨대, "윤활제" 또는 "결합제" (존재하는 경우)는 1종 이상의 윤활제 또는 결합제가 동시에 특정의 양으로 나타낸 성분을 구성한다는 것을 의미한다. 통상, 1종 또는 2종의 임의의 부형제만이 본 발명의 임의의 조성물 중에 존재하여도 좋다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이 또는 기타 문맥에 의하여 설명 또는 암시되는 바와 같이, 어떤 구성 성분의 백분률에 관한 표현은 성분의 중량(w/w) 백분률을 의미한다. 따라서, AD 20%라 함은 중간 조성물 또는 제제 중에 AD 20 중량%가 함유된다는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물에 지시된 부형제의 양은 사용된 성분이나 부형제의 상태, 즉 무수 상태 또는 수화 상태인가에 의한 영향을 받지 아니한다. 따라서, 락토스 약 50%를 함유하는 본 발명의 조성물은 그 대신 락토스 일수화물 약 50%를 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 습식 조립법에서 사용되는 용매의 양은 건식 입자내(粒子內) 성분의 중량 백분률로 표현된다. 따라서, 건식 입자내 성분 10 kg이 존재하는 경우, 습식 조립용으로 사용된 10%의 물은 물 1 kg을 의미한다. 제제 공정 중에, 건조 후의 잔류 용매의 양은 모든 성분의 중량 백분률로 표현되는데, 예를 들어 건조 후 본 발명 조성물 내의 용매 1.5%는 총중량의 1.5%가 특정 온도에서 제시된 방법에 의하여 건조된 후의 잔류 용매이다.
본 발명의 조성물은 제제 및 이 제제의 제조에 사용되는 중간 조성물의 양자를 모두 포함한다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, "제제"라는 용어는 AD, 알칼리성 부형제 및 필요한 경우 또 다른 부형제(들)를 함유하는 조성물(들)을 의미하는데, 이는 더 조제하는 일이 없이 치료용으로 사용하기 위한 것이다. 제제로서는 정제, 캡슐제, 또는 용액제 또는 현탁액제의 제조용 분말제와 같은 최종 투여형을 들 수 있다. 이들 제제는 인간 또는 동물에 적용하기에 적합하다. "중간 조성물"이라 함은 제제로 되기 이전에 추가의 가공 공정, 예컨대 혼합, 습식 조립, 건조, 분쇄, 압착 타정(打錠), 캡슐 충전, 또는 판매ㆍ배급용 포장 등의 가공 공정을 요하는 조성물을 의미한다.
상기 "습식 조립"이라는 용어는 액체를 중간 조성물 중의 AD를 1종 이상의 부형제("입자내 부형제")와 접촉시키는 공정을 의미한다. 이들 조성물을 "입자내 조성물"이라고 부른다. 상기 입자내 조성물을 혼련(混練)하여, 조립 용매와 혼합하고, 건조 및 분쇄시켜 목적하는 입도 또는 입도 범위의 과립을 얻는다. 상기 입자내 조성물을 직접 압착시켜 제제로 만들거나 추가 성분, 일반적으로 입자외(粒子外) 부형제 또는 성분이라 부르는 부형제와 혼합 또는 혼련시킨 다음, 일반적으로 압착에 의하여 투여형으로 변환시킨다. 일반적으로, AD, 알칼리성 부형제 및 희석제(락토스, 락토스 일수화물, 미세 결정성 셀룰로스 또는 L-카르니틴-L-타르트레이트)와 같은 1종 이상의 추가의 부형제가 입자내 성분으로 함유된다. 본 발명의 구체적인 예로서는 AD 및 알칼리성 부형제를 포함하는 입자내 조성물이 있다.
"직접 압착"이라 함은 중간 조성물 중에 AD 및 1종 이상의 부형제를 물리적으로 혼합 또는 혼련하고, 이어서 압착 및 분쇄하여 목적하는 입도 및 입도 범위의 과립을 얻는 공정을 의미한다. AD를 함유하는 과립은 직접 압착하여 제제로 만들거나, 추가의 부형제와 혼합 또는 혼련된 다음, 통상의 압착에 의하여 투여형으로 변환된다.
액체, 예컨대 수분 함량 및 정제, 분말제 및 과립제와 같은 고형분 함량을 측정하기 위한 방법, 예를 들면 카알 피셔법(Karl Fischer, KF) 또는 건조 감량법(loss on drying, LOD) 등의 방법이 설명되어 있다. LOD는 시료 중의 모든 휘발 성분을 측정하는 것인 반면에, 일반적으로 KF는 총수분을 측정하는 데 사용된다. 따라서, 단지 수분만을 함유하는 시료에 대하여, LOD 값은 일반적으로 제시된 시료에 대한 KF 값 이하이다. 예를 들면, LOD는 락토스 일수화물 결정 중의 수분을 측정하지 않지만, KF는 수분 측정을 포함한다. AD, 알칼리성 부형제 및 기타 부형제를 함유하는 과립은 공표된 방법 (U.S. Pharmacopoeia, vol. 23, 1995, chapter <921>, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD) 및 제조자의 전량계(電量計; Coulometer) 사용법에 따른 KF 전량계(Metrohm 684)를 사용하는 카알 피셔 적정법(滴定法)에 의하여 수분 함량이 용이하게 측정된다. 분석에 사용된 과립의 양 약 50~100 mg은 5 자리 분석용 저울 (Sartorius, 모델 RC210D, 또는 이것과 동등한 장치)을 사용하여 측정된다.
LOD는 75℃에서 저울 (Mettler PM 400) 및 프린터(Mettler GA45)가 장착된 적외선 건조기(Mettler LP 16; Hightstown, NJ)를 사용하여 측정하였다. 과립, 분체(粉體) 혼합물, 또는 정제로부터 얻은 분쇄물 2 g을 정확하게 칭량(秤量)한 다음, 알루미늄 시료 팬(직경 10 cm 직경, Mettler, Cat. No.13865) 위에 고르게 산포하고, 이 시료를 적어도 75℃에서 15분간 건조시켜 LOD 값을 측정하였다.
구체적인 예로서는, 제조 방법의 공정 단계나 조작을 수행할 때 일어나는 일시적인 중간 조성물이 있다. 예를 들어, 알칼리성 부형제를 AD와 접촉시킬 경우, 혼합 또는 혼련 전의 조성물은 비균질(非均質) 혼합물이다. 알칼리성 부형제를 AD와 혼합 또는 혼련시킬 때, 그 혼합물의 균질성은 증가된다. 이들 일시적인 조성물 또는 중간 조성물은 공정 단계가 수행될 때 생성되며, 이들 조성물은 AD 및 알칼리성 부형제를 접촉시키거나 또는 함께 혼합시킬 때 경우 항상 본 발명의 구체적인 예에 명백히 포함된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제로서는 각각 미리 정해진 AD의 양을 함유하는 섀세이제(sachets), 캐세이제(cachets), 캡슐제 또는 정제와 같은 분할 단위 가 있다. 분말제 또는 과립제의 경우도 포함된다. 상기 제제는 대형 환약(丸藥), 연약(煉藥) 또는 페이스트제로서도 역시 존재할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 제제 또는 중간 조성물은 AD 약 2~50%, 통상 약 10~30% 및 알칼리성 부형제 0.001~20%, 통상 약 2~6%로 조성된다. AD가 비교적 소량, 즉 약 2~20%로 존재하는 본 발명의 제제에 있어서, 알칼리성 부형제는 통상 약 1~6%의 양으로 존재한다. 본 발명의 제제는 1일 1회 또는 2회의 경구 투여에 적합한 단위 투여형, 예컨대 정제나 캡슐제로서 존재한다. 압착하여 단위 투여형으로 만들기 위한 중간 조성물이 AD 약 15% 이하, 예컨대 약 2~15%를 함유하는 경우, 그 조성물은 압착물의 인장 응력을 증가시키기 위하여 일반적으로 약 10~40%, 통상 약 15~30%의 적당한 희석제, 예컨대 정제 피복 공정을 용이하게 하는 데 특히 유용한미세 결정성 셀룰로스를 함유하게 된다. 정제나 캡슐제와 같은 단위 투여형은 일반적으로 AD를 매단위 투여량마다 약 1~300 mg, 통상 약 1~150 mg을 함유하는데, 예컨대 HBV 치료용으로는 약 5~60 mg, 또는 HIV 치료용으로는 약 30~120 mg을 함유한다. 일반적으로, 단위 투여형은 AD 약 10~30% AD 및 알칼리성 부형제 약 2~6%를 함유하게 된다.
일반적으로, 알칼리성 부형제는 알칼리성 탄산염 또는 알칼리성 수산화물이다. 본 발명의 제제는 용매 건조 감량이 통상 75℃에서 약 2.0% 미만, 대개 약 1.5% 미만이라는 데에 특징이 있다. 일반적으로, 중간 조성물들은 이들이 건조될 때까지, LOD 값이 높다. 예컨대, LOD 값이 약 5% 이상이다.
각종 알칼리성 부형제는 다양한 화학적 형태로 입수 가능하다. 예를 들면, 탄산마그네슘은 아래에 나타낸 형태로 시판되고 있다. 본 발명의 제제 중에 탄산마그네슘이 존재하게 되는 경우, 이들 다양한 형태 중의 하나로서 존재할 수 있으나, 미국 약전급(藥典級; U.S.P. grade) 물질로서 시판되고 있는 중(重)탄산마그네슘 및 경(輕)탄산마그네슘이 바람직한 형태이다. 본 발명의 조성물에 사용되는 알칼리성 부형제의 양은 수분의 존재에도 불구하고, 사용되는 형태에 의한 영향을 받지 않는다.
Figure 112004038450244-pct00036
알칼리성 부형제는 본 발명의 조성물 중에서 입자내 부형제 형태로 AD와 양호하게 결합되어 AD 약물과의 물리적 접촉을 극대화시킨다. 입자외 성분으로서 사용되는 경우, 알칼리성 부형제는 고함량, 예컨대 약 6~30%, 통상 약 15~25%의 양으로 존재한다.
본 발명의 제제는 일반적으로 결합제, 붕해제, 희석제, 윤활제, 활택제, 착색제 또는 향미료와 같은 1종 이상의 기타의 부형제를 포함한다. 예컨대, 미국 특허 제4,254,099호, 제4,517,179호, 제4,888,177호, 제5,427,800호 및 제5,458,890호를 참조할 것. 이들 부형제는 제제의 안정성을 증가시키거나, 제조 중에 정제 압착을 용이하게 하거나 또는 섭취 후에 붕해를 촉진시킨다. 부형제들은 중간 조성물 및 제제에 대하여 바람직한 등급인 일반적으로 U.S.P.급 및 N.F.급, 또는 U.S.P./N.F.급이다. 제시된 부형제, 예컨대 결합제도 역시 기타 종류의 부형제의 성질과 중복되는 성질을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 락토스를 "희석제"로서 언급하고 있으나, 락토스 역시 제제의 붕해에 기여할 수 있다.
일반적으로, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 예비 젤라틴화 전분이나 또는 포비돈(폴리비닐피롤리돈) 등의 결합제가 본 발명의 조성물에 존재한다. 또한, 기타의 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 또는 전분이 사용될 수도 있다. 결합제는 정제의 인장 응력을 향상시키는 데 사용된다. 결합제는 통상 약 1~10%, 또는 4~6%의 양으로 존재한다.
크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 또는 가교 결합형 셀룰로스와 같은 붕해제는 필요한 경우 약 0.5~8%, 대개 약 0.5~6%의 양으로 존재한다. 붕해제는 정제의 용해를 촉진시킨다. 붕해제는 균일한 제제 또는 정제 용해를 촉진시키기 위하여 입자내 또는 입자외 부분, 예컨대 각 부분 중에 2~3%의 양으로 존재할 수 있다.
미세 결정성 셀룰로스, 카르니틴염, 예컨대 L-카르니틴-L-타르트레이트 또는L-카르니틴-푸마레이트, 단당류 또는 이당류 등의 희석제는 필요한 경우 약 20~80%, 통상 약 40~60%의 양으로 존재한다. 희석제로서는 락토스, 락토스 일수화물, 수크로스 및 덱스트로스가 있다. 상기 희석제는 일반적으로 AD의 물리적 성질을 차폐하거나 또는 정제 용해를 촉진시키는 데 사용된다. 상기 희석제인 미세 결정성 셀룰로스는 몇 가지 상이한 형태, 예컨대 공칭 평균 입도가 50 및 100 ㎛인 형태로 입수가 가능하며, 이는 Avicel™(FMC Corp., Newark, DE), Emcocel™(Edward Mendell Co. Inc., Carmel, N.J.) 또는 Vivacel™(J. Rettenmaier & Sohne GmbH)이라는 상품명으로 시판되고 있다. 본 발명의 제제에 있어서, 미세 결정성 셀룰로스는 일반적으로 Avicel PH-102 또는 Avicel PH-112로서 존재한다.
L-카르니틴-L-타르트레이트 또는 L-카르니틴-푸마레이트가 존재하는 경우, 제제 중에서의 AD:L-카르니틴-L-타르트레이트 또는 AD:L-카르니틴-푸마레이트의 중량비는 약 1:4 내지 1:12인데, 통상 그 중량비는 약 1:6이다. L-카르니틴-L-타르트레이트는 기하학적 평균 입도가 약 400~600 ㎛인 분말이며, 론자 엘티디(Lonza Ltd., Gampel, Switzerland)로부터 입수할 수 있다. 약 150~300 ㎛의 기하학적 평균 입도로 분쇄된 입자가 일반적으로 정제 강도를 증가시키며 바람직하다. L-카르니틴-L-타르트레이트 또는 L-카르니틴-푸마레이트가 존재하는 경우, 대개 이들은 약 20~50%, 통상 약 40~50% 정도의 양이다. 미국 특허 제5,073,376호에 L-카르니틴-L-타르트레이트가 기재되어 있다. L-카르니틴 유리(遊離) 염기는 흡습성이 있으며, 희석제로서는 바람직하지 않지만, 본 발명의 제제에 사용될 수 있다. 흡습성이 없는 카르니틴염이 본 발명의 제제에 바람직하다. 또한, 카르니틴의 HCl염은 이것이 흡습성과 산성이 있기 때문에 바람직하지 않으며, AD를 불안정하게 만든다.
아래의 도표는 L-카르니틴-L-타르트레이트를 함유하는 AD 중간 조성물을 얻기 위한 상이한 습식 조립 공정들, 즉 공통 조립 공정, 2 단계 조립 공정 및 물리적 분말 혼합 공정을 대략적으로 도시하고 있다. 이 도표 중에서 AD는 GS-0840으로나타나 있다. 이들 방법 역시 L-카르니틴-L-타르트레이트를 함유하지 않은 중간 조성물을 제조하는 데에도 적합하다.
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일반적으로, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 I형의 수소 첨가 식물성유(Lubrtab™, Mendell Co.; Sterotex™, Abitec) 또는 스테아릴푸마르산나트륨(Astra AB, Sweden)과 같은 윤활제를 약 0.25~10%, 통상 약 0.5~7%의 양으로 함유시켜서, 제조 중의 정제의 방출을 촉진시킨다. 또한, 기타 윤활제도 비슷한 양, 예컨대 베헨산글리세릴, 팔미토스테아르산글리세릴, 벤조산나트륨, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연을 약 0.5~8%의 양으로 사용할 수 있다. 예를 들면, 중간 조성물 또는 제제는 스테아르산마그네슘 약 0.5~1% 및 탈크 약 0~6%를 함유할 수 있으며, 또는 I형의 수소 첨가 식물성유 약 0.5~1% 및 탈크 약 2%, 또는 스테아릴푸마르산나트륨 약 0.5~3%를 함유할 수 있다. 일반적으로, 상기 제제는 1종 또는 2종의 윤활제를 함유한다. I형의 수소 첨가 식물성유가 존재하는 경우에는, 통상 0.5~2%의 양으로 존재한다. 또한, 탈크는 일반적으로 I형의 수소 첨가 식물성유와 함께 존재한다. 스테아릴푸마르산니트륨은 문헌(Shah et al., “Drug Dev. Ind. Pharm.” 12:1392-1346, 1986; Holzer and Sjogren, “Acta Pharm. Suec.”18:139-148, 1981)에 기재되어 있다.
AD 및 L-카르니틴-L-타르트레이트를 약 1:6의 중량비로 함유하는 과립은 대부분의 윤활제와 혼화성(混和性)이 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, 상기 과립은 스테아르산마그네슘 0.5%와는 화학적으로 완전하게 혼화되지 않는다. 상기 과립을 함유하는 중간 조성물 및 제제에 대하여, 스테아르산마그네슘은 바람직한 윤활제가 아니다. 스테아르산마그네슘은 AD 또는 L-카르니틴-L-타르트레이트의 각각과의 혼화성이 있다.
이산화실리콘 등의 1종 이상의 활택제는 이것이 존재하게 되는 경우, 필요하다면 약 0.25~5%, 통상 약 0.25~1%의 양으로 존재하는데, 이는 분말 성분의 유동성을 촉진시킨다. 상기 활택제는 본 발명의 조성물 성분의 혼합 과정에서 초기에 첨가할 수 있다. 따라서, 활택제는 예컨대 AD와 알칼리성 부형제 또는 기타의 부형제와의 혼합을 촉진시키는 데 이용될 수도 있다.
중간 조성물 및 제제는 필요에 따라 착색제, 수용성 염료 또는 합성 산화철 시약, 예컨대 시코팜 엘로우10(Sicopharm™ Yellow 10) 또는 시코팜 브라운 70(Sicopharm™ Brown 70)(Colorcon, West Point, PA) 등의 안료를 약 0.1~0.2%, 예컨대 약 0.15% 함유한다. 정제는 AD의 저장 중에 방출될 수 있는 포름알데히드를 포획하기 위하여 필요하다면 라이신이나 젤라틴과 같은 스카벤저(scavenzers)를 함유할 수 있다. 스카벤저가 존재하지 않는 것이 좋다.
부형제류는, 예를 들어 여러 가지 문헌들(Monograph for "Pregelatinzed Starch", Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, American Pharmaceutical Association, 1994, pp:491-493; Monograph for "Croscarmellose Sodium", Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, American Pharmaceutical Association, 1994, pp:141-142; Monograph for "Povidone", Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, American Pharmaceutical Association, 1994, pp:392-401; Monograph for "Crospovidone", Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, American Pharmaceutical Association, 1994, pp:143-144; Monograph for "Lactose Monohydrate and Anhydrous Lactose", Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, American Pharmaceutical Association, 1994, pp:252-261; Monograph for "Talc", Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, American Pharmaceutical Association, 1994, pp:519-521; Monograph for "Magnesium Stearate", Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, American Pharmaceutical Association, 1994, pp:280-282; Monograph for "Silicon Dioxide", Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, American Pharmaceutical Association, 1994, pp:424-427; Monograph for "Microcrystalline Cellulose", Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, American Pharmaceutical Association, 1994, pp:84-87; Monograph for "Hydrogenated Vegetable Oil, Type I", Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, American Pharmaceutical Association, 1994, pp:544-5450)에 설명되어 있다.
본 발명의 제제로서는 경구 투여용에 적당한 것들이 있다. 일반적으로, 이들 제제는 단위 투여형이며, 제약 분야에서 널리 알려진 방법들 중의 어느 한 가지 방법에 의하여 마련된다. 이들 방법은 필요하다면 기타의 부형제와 함께 존재하는 AD를 알칼리성 부형제에 접촉시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제제는 AD 및 알칼리성 부형제를 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 부형제 또는 이들 양자와 균일하고도 치밀하게 혼합한 다음, 필요에 따라 그 생성물을 건조, 압착 또는 성형함으로써 제조된다.
단위 투여 제제는 습식 조립법 또는 직접 압착법에 의하여 제조된다. 일반적으로, 정제 또는 캡슐제는 AD, 알칼리성 부형제 및 통상 1종 이상의 추가의 부형제를 습식 조립한 다음, 필요하다면 습식 분쇄에 의하여 목적하는 입도의 과립을 얻음으로써 제조된다. 이어서, 상기 과립을 75℃에서 약 2% 이하, 통상 약 1.5% 이하의 LOD를 얻을 때까지 건조한다. 습식 조립법은 물 또는 아세톤, 디-n-부틸 에테르 또는 탄소 원자 수가 약 1~8개인 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, t-부탄올, n-펜탄올, i-펜탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 액체를 사용하여 수행한다. 유동층 건조법이 건조 기간이 짧고 효율적이기 때문에 트레이 건조법(tray drying)에 비하여 바람직하다. 일반적으로, 습식 조립법에 의한 제조 공정에는 물이 사용된다.
습식 조립법에 있어서, 용매의 양은 통상 건식 성분 중량의 약 5~50%이다. 일반적으로, 습식 조립법에 있어서 중간 조성물은 건조 전의 LOD 값이 75℃에서 약 5% 이상, 즉 5~50%이다. L-카르니틴-L-타르트레이트를 함유하지 않은 중간 조성물에 있어서, 용매의 사용량은 통상 건식 성분 중량의 약 35~45%이다. 예를 들면, 중간 조성물은 AD, 알칼리성 부형제 및 임의의 추가 부형제를 함유하는 건식 조성물 40 kg으로 이루어진 배치(batches) 내에 용매 약 40%, 예컨대 물 16 kg을 함유할 수 있다. L-카르니틴-L-타르트레이트가 존재하는 경우, 용매의 양은 통상 건식 성분 중량의 약 5~10%이다.
일반적으로, 본 발명의 조성물을 제조하기 위하여 습식 조립법을 사용하는 경우, 입자내 성분은 AD, 알칼리성 부형제, 희석제, 붕해제 및 결합제를 함유한다. 락토스, 락토스 일수화물 또는 L-카르니틴-L-타르트레이트를 희석제로 사용하는 경우, 일반적으로 총희석제의 약 50~70%, 통상 약 45~55%가 입자내 성분으로 존재한다. 일반적으로, 습식 조립법으로부터 얻은 과립을 분쇄하여 혼합기에 넣은 다음, 여기에 윤활제 이외의 입자외 성분이 첨가된다. 통상 윤활제는 다른 모든 성분들이 함께 혼합되고 난 후에 마지막으로 첨가된다. 일반적으로, 입자내 성분에는 윤활제가 포함되지 않는다. 용매의 첨가 전에 입자내 성분을 첨가하는 순서는 중요하지 않으며 달라질 수 있다. 그러나, 건식 입자내 성분은 용매의 첨가 전에 충분하게 혼합된다. 혼합은 통상 저속의 혼합 속도로 설정된 고전단(高剪斷) 혼합기를 사용하여 약 1~3분간 수행한다. 일단 건식 성분들이 혼합되고 나면, 이들 성분이 혼합되는 도중에 약 3~8분에 걸쳐 용매를 첨가하고, 이어서 저속의 혼합 속도로 설정된 고전단 혼합기 내에서 약 0~2분간 더 혼합한다. 혼합 후, 습식 성분을 #4 메쉬 스크린 또는 이에 상당하는 것을 통하여 분쇄 및 건조시킨 다음, 그 건조된 물질을 목적하는 기하학적 평균 입도로 분쇄한다. 통상, 상기 건조된 물질은 약 200~500 ㎛로 분쇄된다. 이러한 과정의 세부 사항은 상이한 입도의 제제를 얻는 데 상이한 장치를 사용할 수 있도록 수정ㆍ변경될 수 있다. 습식 조립법은, 예컨대 문헌들 (H.A. Lieberman et al., editors, Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd edition, volume 1, chapter 3, pages 131-197, 1989, Marcel Dekker, Inc., New York; J.T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Chapter 6, pages 95-104, 1992, Techonmic Publishing Co., Lancaster, PA.)에 기재되어 있다.
입상외 성분에는 통상적으로 희석제, 붕해제 및 윤활제가 있다. 또한, 활택제가 존재할 수 있다. 예를 들면, 습식 조립으로부터 얻은 과립과 윤활제를 제외한 입자외 성분을 혼합하여 10 kg의 배치를 얻을 수 있다. 윤활제는 마지막에 첨가되고, 혼합기 내에서 예컨대 약 3~5분간 다른 성분과의 혼합이 이루어진다.
미세 결정성 셀룰로스를 희석제로 사용하는 경우, 일반적으로 희석제 총량의 약 20~60%, 통상 20~40%가 입자내 성분으로서 존재하며, 입자외 성분은 나머지 성분을 이룬다. 정제의 LOD를 낮추고 또한 정제의 안정성을 증대시키려면, 입자외 성분 내에 Avicel™PH-112(FMC Corporation)과 같이 저수분도(低水分度)의 미세 결정성 셀룰로스를 입자외 성분 내에 사용하기에 바람직하다. 입자내 성분은 구입시의 기하학적 평균 입도가 통상 약 50~200 ㎛이거나, 또는 이들을 그 정도의 입도로 분쇄한다. 건식 입자내 및 입자외 성분들은 고속의 혼합 속도로 설정된 고전단 혼합기에서 통상 약 3~5분간 혼합된다. 이어서, 이들 혼합된 성분들을 압착하거나 또는 목적하는 바에 따라 성형한다. 압착 공정은 마찰 및 성분의 가열을 억제하는 방식으로 수행될 수 있다.
일반적으로, 중간 조성물 벌크의 온도는 AD 결정의 융점, 예컨대 무수 결정의 경우에는 약 85~90℃ 이하, 또는 ADㆍ2H2O 결정의 경우에는 약 65~70℃ 이하로 유지하는 것이 좋다. 압착 또는 타정 도중에 일시적으로 고온인 국부 영역이 존재할 수 있다. 또한, 마찰은 통상 본 발명의 조성물 내에 윤활제를 사용함으로써 감소된다. 일반적으로, 상기 윤활제는 기타의 성분들과 결합되는 최종 성분으로서 첨가된다.
본 발명의 조성물을 제조하기 위한 직접 압착법은 건식 AD, 알칼리성 부형제 및 기타 부형제를 접촉시키는 공정과, 이들을 고전단 혼합기 내에서 혼합시키는 공정을 포함한다. 개개의 성분을 일시에 첨가하여 혼합시킬 수도 있다. 별법으로서, 2개 또는 3개의 성분을 함께 첨가하고, 이들을 1종 이상의 성분을 첨가하기 전에 혼합하고, 이어서 이들 성분을 최초의 부형제군과 함께 혼합한다. 통상적으로, 직접 압착법에 사용되는 성분은 기하학적 평균 입도가 약 50~300 ㎛ 이하이다. 윤활제는 통상 기타의 성분들이 충분히 혼합된 후에 최종 첨가되며 나머지 성분과 약 3~5분간 혼합된다는 것을 제외 하고는, 첨가 성분의 순서는 중요하지 않으며 달라질 수 있다. 한 가지 구체적인 예에 있어서는, AD, 알칼리성 부형제 및 희석제를 동시에 첨가한 후에 이들 성분들을 혼합한다. 이어서, 나머지 성분들을 첨가하여 일시에 혼합한다. 다른 구체적인 예에서는, AD 및 알칼리성 부형제를 나머지 성분과 별도로 혼합하고, 이어서 모든 성분을 함께 혼합한다. 혼합 시간은 배치의 크기에 따라 통상 약 3~15분이며, 이 때 크기가 큰 배치, 예컨대 10~50 kg의 배치에 대한 혼합 시간은 그 만큼 더 길다. 건식 성분들이 충분히 혼합되고 나면, 그 결과 얻은 분체 혼합물을 일반적으로 압착 또는 성형함으로써 통상적인 단위 투여형을 얻는다. 직접 압착법 및 분체 혼합법에 관한 이론적 고찰은, 예컨대 문헌 (미국 특허 제3,873,694호, 제4,072,535호, D. Chulia et al., editors, Handbook of Powder Technology, volume 9, chapter 5, 10, 11, pages 115-161, 347-357, 359-393, 1994, Elsevier, Amsterdam)에 기재되어 있다.
본 발명의 구체적인 예를 들면, AD와 알칼리성 부형제를 결합, 혼합, 압착 하거나, 아니면 상기 성분들을 접촉시키는 방법에 의하여 생성된 생성물이 있다. 이들 생성물은 AD 및 알칼리성 부형제를 접촉시키는 보통의 방법에 의하여 생성된다. 필요하다면, 그러한 생성물은 희석제, 붕해제 및 결합제, 또는 본 발명에 기재되어 있거나 본 발명에서 인용하고 있는 참고 문헌에 기재된 기타의 부형제를 함유하는 수도 있다.
구체적인 예를 들면, (1) AD 약 3~30%, 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘 약 1~6%, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 크로스포비돈 약 3~8%, 예비 젤라틴화 전분 또는 포비돈 약 3~8%, 활택제 약 0~1%, 무수 락토스 또는 락토스 일수화물 약 16~79.5%, 미세 결정성 셀룰로스 약 10~30% 및 윤활제 약 0.5~1%; (2) AD 약 10~20%, 알칼리성 부형제 약 1.5~6%, 붕해제 약 6%, 결합제 약 5%, 활택제 약 0~1%, 락토스 약 40~77%, 미세 결정성 셀룰로스 약 0~15%, 탈크 약 0~6% 및 윤활제 약 0.5~1%; (3) AD 약 10~30%, 탄산마그네슘 및 탄산칼슘 약 10~20%, 크로스카르멜로스 나트륨 약 4%, 활택제 약 0~1%, 충전제 약 8~45%, 미세 결정성 셀룰로스 약 30%, 탈크 약 0~6% 및 스테아르산마그네슘 약 1%; (4) AD 약 30~50%, 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘 6~10%, 크로스카르멜로스 나트륨 약 4~8%, 예비 젤라틴화 전분 약 4~8%, 이산화실리콘 약 0~1%, 락토스 약 16~55.5%, 탈크 약 0~6% 및 윤활제 약 0~1%; (5) AD 5~20 mg, 탄산마그네슘 1~5 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 5~9 mg, 예비 젤라틴화 전분 5~9 mg, 락토스 0~83.5 mg, 미세 결정성 셀룰로스 25~75 mg, 탈크 0~6 mg 및 스테아르산마그네슘 0.5~1 mg; (6) AD 10~30 mg, 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘 3~10 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 6~14 mg, 예비 젤라틴화 전분 6~14 mg, 락토스 60~144 mg, 미세 결정성 셀룰로스 30~60 mg, 탈크 0~10 mg 및 스테아르산마그네슘 1~2 mg; (7) AD 30~60 mg, 탄산마그네슘 5~10 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 9 mg, 예비 젤라틴화 전분 7.5 mg, 이산화실리콘 0~2 mg, 락토스 28.5~97.75 mg, 미세 결정성 셀룰로스 0~22.5 mg, 탈크 0~9 mg 및 스테아르산마그네슘 0.75~1.5 mg; (8) AD 60~120 mg, 탄산마그네슘 12~48 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 16~32 mg, 예비 젤라틴화 전분 16~32 mg, 락토스 140~294 mg, 탈크 0~24 mg 및 스테아르산마그네슘 2~4 mg; (9) AD 약 30 mg, 탄산마그네슘 약 5~9 mg, 락토스 일수화물 또는 무수 락토스 약 61.5~75 mg, 미세 결정성 셀룰로스 약 22.5 mg, 예비 젤라틴화 전분 약 7.5 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 약 9 mg, 탈크 약 0~9 mg 및 스테아르산마그네슘 약 0.75~1.5 mg; (10) AD 약 60 mg, 탄산마그네슘 약 12 mg, 락토스 일수화물 또는 무수 락토스 약 70~147 mg, 미세 결정성 셀룰로스 약 0~60 mg, 예비 젤라틴화 전분 약 16 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 약 16 mg, 탈크 약 0~12 mg 및 스테아르산마그네슘 약 2~4 mg; 또는 (11) AD 약 120 mg, 탄산마그네슘 약 24 mg, 락토스 일수화물 또는 무수 락토스 약 160~294 mg, 미세 결정성 셀룰로스 약 0~60 mg, 예비 젤라틴화 전분 약 32 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 약 32 mg, 탈크 약 0~24 mg 및 스테아르산마그네슘 약 2~4 mg을 함유하는 분말형, 성형품 또는 단위 투여형, 예컨대 정제가 있다.
구체적인 예를 들면, (1) AD, 알칼리성 부형제 및 본 발명, 특히 바로 위의 단락에서 언급한 부형제들 중 1종 이상의 임의의 부형제를 접촉시켜 얻은 생성물과, (2) 모든 성분들이 함께 혼합된 분말형으로 존재하는 본 발명의 조성물 중 어느 한 가지 조성물을 압착시켜 얻은 생성물을 들 수 있다. 일반적으로, 그러한 압착법은 정제를 얻는 데 이용된다. 이들 생성물은 접촉 방법을 통상의 방식에 따라 변경시킴으로써, 예컨대 AD와 알칼리성 부형제를 다른 부형제(들)의 존재 또는 부재하에 접촉시킴으로써 생성될 수도 있다.
다른 구체적인 예를 들자면, AD 제제 또는 단위 투여형을 약 15~30℃에서 약 5일 이상 용착 밀봉식 또는 유도 밀봉식 용기 내에 저장함으로써, 예컨대 필요한 경우 실리카 겔이 들어 있는 밀봉된 용기 내에서 약 15~30℃하에 약 30일 내지 약 2년간 저장하여 얻은 생성물이 있다. 본 명세서 및 특허 청구의 범위는 이들 구체적인 예에 대한 적절한 제제와 단위 투여형을 예시하고 있다.
또 다른 구체적인 예를 들면, L-카르니틴-L-타르트레이트 또는 L-카르니틴-L-푸마레이트 약 20~65%, AD 약 4~20% 및 알칼리성 부형제 약 1~6%를 함유하는 분말, 성형품 또는 단위 투여형, 예컨대 정제가 있다. 일반적으로, L-카르니틴-L-타르트레이트는 정제와 같은 단위 투여형 중에 약 55% 이하의 양으로 존재한다. L-카르니틴-L-타르트레이트를 함유하는 제제는 습식 조립법 또는 직접 압착법에 의하여 제조된다. 본 발명의 제제로서는, (1) AD약 4~20%, L-카르니틴-L-타르트레이트 약 20~50%, 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘 약 1~6%, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 크로스포비돈 약 2~6%, 미세 결정성 셀룰로스 약 13~72.5% 및 윤활제 약 0.5~5%; (2) AD 약 4%, L-카르니틴-L-타르트레이트 약 24~48%, 알칼리성 부형제 약 1~2%, 붕해제 약 2~6%, 결합제 약 4~8%, 미세 결정성 셀룰로스 약 26~64.5%, 탈크 약 0~4% 및 윤활제 약 0.5~2%; (3) AD 약 7.5%, L-카르니틴-L-타르트레이트 약 45%, 탄산마그네슘 약 2%, 크로스카르멜로스 나트륨 약 4%, 예비 젤라틴화 전분 또는 포비돈 약 5%, 충전제 약 29.5~36%, 탈크 약 0~6% 및 푸마르산스테아릴릴나트륨 약 0.5~1%; (4) AD 약 7.5%, L-카르니틴-L-타르트레이트 약 45%, 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘약 2%, 크로스카르멜로스 나트륨 약 4%, 예비 젤라틴화 전분 약 5%, 활택제 약 0~1%, 미세 결정성 셀룰로스 약 31.3~35%, 산화철 안료 약 0~0.2%, 탈크 약 1~3% 및 I형의 수소 첨가 식물성유 약 0.5~1%; (5) AD 약 4-10%, L-카르니틴-L-타르트레이트 약 24~60%, 알칼리성 부형제 약 5~20%, 크로스카르멜로스 나트륨 약 4%, 활택제 약 0~1%, 미세 결정성 셀룰로스 약 2~62.5%, 탈크 약 0-2% 및 I형의 수소 첨가 식물성유 0.5~1%; (6) AD 5~30 mg, L-카르니틴-L-타르트레이트 30~180 mg, 탄산마그네슘 1~9 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 16 mg, 예비 젤라틴화 전분 20 mg, 락토스 0~209.5 mg, 미세 결정성 셀룰로스 116 mg, 산화철 안료 0.5~1 mg, 탈크 0~24 mg 및 푸마르산스테아릴나트륨 2~4 mg; (7) AD 30 mg, L-카르니틴-L-타르트레이트 180 mg, 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘 8 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 16 mg, 포비돈 20 mg, 미세 결정성 셀룰로스 135.4 mg, 산화철 색소 0.6 mg, 탈크 8 mg 및 I형의 수소 첨가 식물성유 2 mg; (8) AD 30~60 mg, L-카르니틴-L-타르트레이트180~360 mg, 탄산마그네슘 5~20 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 25~35 mg, 예비 젤라틴화 전분40~50 mg, 락토스 0~271 mg, 미세 결정성 셀룰로스 245 mg, 탈크 0~20 mg 및 I형 수소 첨가 식물성유 4~10 mg; (9) AD 60~120 mg, L-카르니틴-L-타르트레이트 360~720 mg, 탄산마그네슘 10~30 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 45~55 mg, 예비 젤라틴화 전분60~70 mg, 미세 결정성 세룰로스 360~860 mg, 탈크 0~30 mg 및 I형 수소 첨가 식물성유 또는 푸마르산스테아릴나트륨 5~15 mg; (10) AD 30 mg 및 L-카르니틴-L-타르트레이트 160~200 mg을 함유하는 정제 400 mg; (11) AD 60 mg 및 L-카르니틴-L-타르트레이트 320~400 mg을 함유하는 정제 800 mg으로 이루어지는 단위 투여형 제제, 예컨대 정제가 있다. 통상 이들 제제는 예컨대 물 약 5~10%를 사용하는 습식 조립법에 의하여 제조된다.
구체적인 예를 들자면, (1) AD, 알칼리성 부형제, L-카르니틴-L-타르트레이트 및 본 발명에서, 특히 바로 위의 단락에서 언급한 부형제들 중 임의의 부형제 1종 이상을 접촉시켜 얻은 생성물과, (2) 모든 성분을 함께 혼합된 분말형으로 존재하는 본 발명의 조성물 중 어느 한 가지 조성물을 압착시켜 얻은 생성물을 들 수 있다. 일반적으로, 그러한 압착법은 정제를 얻는 데 이용된다.
일반적으로, 본 발명의 제제를 저장하기 위한 용기는 그 안에 들어 있는 제제에 도달하는 물의 양을 억제하게 된다. 통상적으로, 제제 또는 그 투여형은 실리카 겔과 같은 건조제와 함께 용착 밀봉식 또는 유도 밀봉식 용기 내에 넣어 포장된다. 또한, 상기 제제는 실리카 겔, 활성 탄소 또는 이들 양자와 함께 포장될 수 있으나, 활성 탄소는 일반적으로 함유되지 않는다. 용기는 대개 유도 밀봉된다. 약 1~2 g, 통상 약 1 g의 실리카 겔 단독만으로도 본 발명의 제제가 들어 있는 밀봉 용기 내에 일반적으로 정제 또는 캡슐제 약 30~60개를 실온에서 보관하기에 충분한 건조제이다. 용기의 수분 투과성은 문헌[예컨대 Chapter <671>, Containers -Permeation, USP 23, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, pp:1787 et seq.(1995)]에 기재되어 있다.
정제는 통상 다른 부형제, 예컨대 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 표면 활성제 또는 표면 분산제와 혼합되는 건식 분체형 중간 조성물, 분체 혼합물 또는 과립을 압착 또는 성형시킴으로써 얻을 수 있다. 정제는 필요하다면 피복하여 인쇄 하거나 또는 엠보싱 또는 절단선을 형성할 수 있으며, 그 정제 내부의 AD를 즉방형(卽放形) 또는 서방형(徐放形) 또는 방출 억제형으로 되도록 제제할 수 있다. 본 발명의 구체적인 예를 들자면, 1일 투여량 또는 1일 부투여량(副投與量; daily sub-dose)을 제공하는 정제와 같은 단위 투여형이 있다. 본 발명의 구체적인 예를 들면, 사람이나 동물이 섭취 후, 약 45~120분 내에 경구 투여 단위 중의 적어도 약 90%의 AD가 생물학적으로 흡수 가능한 형태로 전환되는 즉방형 정제가 있다. 서방형 정제에 있어서, 이러한 생물학적으로 흡수 가능한 형태로의 전환은 일반적으로 섭취 후 약 2~4 시간 내에 일어나게 된다. 방출 억제형 정제는 통상 약 1~8 시간에 걸쳐 생물학적으로 흡수 가능한 AD를 방출하게 된다. 통상, AD의 모약(母藥)인 PMEA의 생체내 생물학적 반감기가 비교적 길기 때문에 즉방형 제제가 이용된다. 절단선이 마련되고 피복된 정제류는, 예컨대 미국 특허 제5,756,124호 및 제 5,756,123호에 기재되어 있다. 서방형 및 방출 억제형 조성물은 투여 빈도를 감소시키는 데 이용되는데, 그러한 조성물은 예컨대 미국 특허 제4,810,501호 및 제 5,316,774호에 기재되어 있다.
정제는 AD가 함유된 층 또는 부분 및 AD가 함유되지 않은 또 다른 층 또는 부분을 포함할 수 있다. 상기 "층" 단위 또는 정제는 AD를 비교적 소량, 즉 단위 투여량마다 약 1~10 mg을 함유하는 투여형을 제조하는 데 이용된다. 층형 정제는 일반적으로 2개층, 또는 최대 3개층으로 이루어진다. 이는 AD를 함유하는 층 내에 AD가 비교적 고함량, 예컨대 AD가 ≥약 5~15%의 양으로 함유되는 낮은 투여 단위를 얻는 것을 가능하게 하여 준다. 상기 층들은 존재하는 AD 이외에, 통상 1종 이상의 부형제, 예컨대 희석제 또는 결합제를 함유한다. 별법으로서, 상기 층들은 AD가 함유되지 않은 층 내에 L-카르니틴-L-타르트레이트와 같은 부형제와 필요시 1종 이상의 다른 부형제로 이루어지고, 나머지 성분 및 AD는 조성물의 나머지 층에 존재한다.
위에서 상세히 언급한 성분 이외에, 본 발명의 제제는 이 제제의 종류에 관련된 기술 분야에서 통상적인 다른 성분을 함유할 수도 있다. 예를 들면, 경구 투여에 적합한 성분으로서 향미료, 예컨대 아스파르탐을 함유할 수 있다.
본 발명은 수의학적 담체와 함께 AD 및 알칼리성 부형제를 함유하는 동물용 조성물도 역시 제공한다.
수의학적 담체는 조성물을 고양이, 개, 말, 토끼 및 기타 동물에 투여하기 위한 목적에 유용한 물질로서, 수의학 기술 분야에서 불활성이고 허용 가능하며, AD와 혼화성이 있는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 동물용 조성물은 경구 또는 비경구 또는 기타 목적하는 투여 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 고체 제제 중의 AD는 거의 또는 전혀 검출될 수 없는 무정형 AD, 즉 무정형 AD ≤약 10~20%인 결정성 AD 형태로 존재한다고 믿어진다. 본 발명의 제제 중의 결정성 AD는 적어도 무수 결정성 AD 약 85%와 결정성 ADㆍ2H2O 또는 무정형 AD 약 15% 미만을 함유하는 것으로 믿어진다. ADㆍ2H2O는 습식 조립 중에 무수 결정에 수분을 첨가함으로써 생성된다. 아래의 도표 A는 AD 및 무수 결정성 AD를 얻기 위한 대표적인 공정도를 나타내고 있다.
Figure 112004038450244-pct00034
필요한 경우, 상기 도표 A에 도시되어 있고, 아래에 설명되어 있는 공정 단계의 규모를 증대 또는 감소시킬 수 있다.
디에틸 p -톨루엔술포닐옥시메틸포스포네이트의 합성 방법
구체적인 예를 들면, 도표 A의 단계 1에 나타낸 디에틸 p-톨루엔술포닐옥시메틸포스포네이트의 합성은 다음과 같다. 불활성 대기, 예를 들어 질소가 들어 있는 반응기 내에서, 톨루엔(2.69 kg) 중에 아인산디에틸(0.8kg), 파라포름알데히드(0.22 kg) 및 트리에틸아민(TEA; 0.06 kg)이 용해된 혼합물을 진탕하면서 2 시간 동안 87℃(84 내지 110℃)로 가열한다. 이어서, 가열 환류시키고 반응이 완결될 때까지 1 시간 동안 환류 상태를 유지한다. 반응의 완결을 TLC로 검사하고(검출 가능한 미량의 아인산디에틸의 존재 여부), 1H NMR에 의하여 δ8.4-8.6 ppm에서 아인산디에틸 피크가 1% 이하로 나타나는 것을 확인한다. 상기 용액을 약 1℃(-2 내지 4℃)로 냉각시켜 염화p-톨루엔술포닐(1.0 kg)을 첨가한 다음, 10℃ 이하에서 트리에틸아민(0.82 kg)을 천천히 첨가한다(3~6 시간에 걸쳐서 발열 반응으로). 생성된 혼합물을 22℃(19-25℃)로 가온하고 반응이 완결될 때까지 5 시간 이상(통상 약 16~24 시간) 진탕한다. TLC에 의하여 반응의 완결을 검사하고(검출 가능한 미량의 염화p-톨루엔술포닐의 존재 여부), 1H NMR로 확인한다(δ7.9 ppm에서 염화p-톨루엔술포닐 이중선이 더 이상 검출되지 않음). 고체를 여과하여 제거하고 톨루엔(0.34 kg)으로 세척한다. 혼합된 세척액과 여액을 물(매회 1.15 kg)로 2회 세척하거나 또는 필요하다면 물(매회 1.15 kg), 탄산나트륨 5% 수용액(3.38 kg) 및 물 2회(매회 1.15 kg)의 순서로 세척한다. 유액[乳液; 에멀젼]이 생성되는 경우, 염수를 최초의 유기/물 혼합물에 첨가한다. 50℃ 이하에서 유기상을 진공 증류하여 [LOD 10% 이하 및 KF(카알 피셔) 적정법에 의한 수분 함량이 0.5% 이하로 될 때까지], 톨루엔을 제외한 순도 약 85~95%의 오일인 표제 화합물을 얻는다. 상기 오일을 냉각시키면 점성을 나타낸다.
9-(2-히드록시에틸)아데닌의 합성 방법
구체적인 예를 들면, 도표 A의 단계 2에 나타낸 9-(2-히드록시에틸)아데닌의 합성은 다음과 같다. 불활성 대기, 예를 들어 질소가 들어 있는 반응기 내에서, 수산화나트륨(6g)을 디메틸포름아마이드(DMF) 2.5 kg 중에 아데닌(1.0kg) 및 용융 탄산에틸렌(0.72 kg, 융점 37~39℃)으로 이루어진 슬러리에 첨가하고, 이 혼합물을 진탕하면서 125℃(95℃ 내지 환류 온도)로 반응이 완결될 때까지 가열한다(혼합물 환류 온도가 110℃일 경우 약 3~9 시간 또는 환류 온도가 95 내지 110℃일 경우 15~48 시간). 반응의 완결은 HPLC로 검사한다(잔류 아데닌이 0.5% 이하). 상기 혼합물을 50℃ 이하로 냉각하고 톨루엔(3.2 kg)으로 희석한다. 생성된 슬러리를 3℃(0~6℃)로 냉각하고 적어도 2 시간 동안 교반한다. 상기 슬러리를 여과하고, 여과 케익을 차가운(0~5℃) 톨루엔(각 0.6 kg)으로 2회 세척한다. 여과 케익을 35 내지 70℃에서 진공 건조시키고(1H NMR 또는 LOD에 의하여, 톨루엔 2% 이하), 필요시 분쇄하여 백색 내지 약간 백색의 분말형 고체인 표제 화합물을 얻는다.
9-[2-(디에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌의 합성 방법
구체적인 예를 들면, 도표 A의 단계 3에 나타낸 9-[2-(디에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌의 합성은 다음과 같다. 불활성 대기, 예를 들어 질소가 들어 있는 반응기 내에서, 9-(2-히드록시에틸)아데닌(1.0 kg) 및 DMF(4.79 kg)로 된 슬러리를 약 130℃(125~135℃)에서 30~60분간 가온한다. 반응기의 내용물을 격렬하게 진탕하면서 약 25℃(20~30℃)로 급냉하고, 격렬하게 진탕하면서 내용물 온도를 약 25℃ (20~30℃)로 유지하여, t-부톡시화나트륨(0.939 kg)을 약 1~3 시간에 걸쳐 소량씩 첨가한다. t-부톡시화나트륨을 모두 첨가한 후 약 15~45분간 상기 진탕 및 온도를 유지한다. 이어서, 반응기의 내용물을 -10℃(-13 내지 0℃)로 냉각하고, DMF(1.22 kg) 중에 디에틸 p-톨루엔술포닐옥시메틸포스포네이트(순수한 것을 기준으로 2.25 kg)가 용해된 용액을 약 5~10 시간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 약 -5℃(-10 내지 -0℃)로 유지하고, 디에틸 p-톨루엔술포닐옥시메틸포스포네이트의 최종 부분을 첨가한 후 통상 약 0.5~2 시간 그대로 방치한다. 반응의 완결은 HPLC에 의하여 검사한다 (9-(2-히드록시에틸)아데닌의 잔류량 3% 이하). 반응기의 온도를 20℃이하로 조절하면서 빙초산(0.67 kg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 22℃(15~25℃)에서 15~45분간 진탕한다. 급냉시킨 혼합물을 증류가 종료될 때까지 진공 농축시킨 다음, 내용물을 40℃ 이하로 냉각시킨다. 디클로로메탄(16.0 kg)을 첨가하고, 내용물을 20℃(15~25℃)에서 1 시간 이상 진탕한다. 총고형분 [NaOTs(토실산나트륨), NaOAc, Et2PMEA]에 대한 DMF 함량이 20% 이상일 경우(1H NMR에 의함), 혼합물을 증류가 종료될 때까지 진공 농축하여 내용물을 40℃ 이하로 냉각시키고, 이어서 디클로로메탄(16 kg)을 첨가한 다음 반응기의 내용물을 약 20℃(15~25℃)에서 1 시간 이상 진탕한다. 규조토(0.5 kg)를 첨가하고 약 20℃ (15~25℃)에서 내용물을 1 시간 이상 진탕한다. 고체를 여과에 의하여 제거하고 CH2Cl2(매회 약 1 kg)로 3회 세척한다. 여액 및 세척액을 80℃ 이하의 온도에서 증류가 종료될 때까지 진공 농축시키고 반응기의 내용물을 40℃ 이하로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄(5.0 kg)을 나머지 부분에 첨가하고, 그 내용물을 약 25℃ (20~40℃)에서 교반하여 고체를 용해시킨다. 생성된 용액을 80℃ 이하의 온도에서 증류가 종료될 때까지 진공 농축시킨다. 디클로로메탄(7.0 kg)을 첨가하고, 그 내용물을 약 25℃(20~40℃)에서 진탕하여 고체를 용해시킨다. 디에틸 PMEA에 대한 DMF 함량이 12% 이상일 경우, 혼합물을 80℃ 이하에서 진공 농축하여 내용물을 40℃ 이하로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄(7.0kg)을 첨가하고 그 내용물을 약 25℃(20~40℃)에서 교반하여 고체를 용해시킨다. 반응 혼합물을 진탕하면서 약 25°C(22~30°C)의 물(0.8kg)로 약 15~45분간 세척한다. 상분리가 일어나도록 4 시간 방치하여 상분리를 행한다. 약 15~45분간 교반하면서 수성상을 디클로로메탄(매회 1.5 kg)으로 2회 역추출시키고, 그 용액을 25℃(22~30℃)로 유지한다. 이어서, 상분리가 일어나도록 2 시간 이상 방치한다. 이어서, 증류가 종료될 때까지 한데 모은 유기물을 80°C 이하에서 진공 농축시킨다. 톨루엔(3.0 kg)을 첨가하여 25℃(22~30℃)에서 약 15-45분간 진탕하고, 생성된 혼합물을 80℃ 이하에서 진공하에 공비(共沸)시킨다. 톨루엔(3.0 kg)을 첨가하여 얻은 혼합물을 약 80℃(75~85℃)로 가열 및 약 15~45분간 진탕하고, 약 60~90분에 걸쳐 30℃ 이하로 냉각시킨 다음, 약 0℃(-3 내지 6℃)로 냉각시킨다. 약 0℃에서 12 시간 이상 천천히 진탕한 후에, 생성된 슬러리를 여과하여 여과 케익을 차가운(약 0~6℃) 톨루엔 (매회 0.2 kg)으로 3회 세척한다. 습식 케익을 약 50℃(35 내지 65℃)에서 진공 건조시키고, 건조 생성물을 분쇄한다. 생성물의 건조도를 수분 제거량으로 검사한다(KF 적정법에 의한 수분 검출량은 0.3% 이하). 불활성 대기는 단계 3 중에 계속 유지한다.
PMEA의 합성 방법
구체적인 예를 들면, 도표 A의 단계 4에 나타낸 PMEA의 합성은 다음과 같다. 불활성 대기, 예를 들어 질소가 들어 있는 반응기 내에서, 디에틸 PMEA(1.00kg), 아세토니트릴(2.00 kg) 및 브롬트리메틸실란(1.63 kg)의 혼합물을 반응이 완결될 때까지 진탕하면서 약 1~3 시간 동안 환류 가열하고, 동일 조건으로 유지한다. 반응의 완결은 31P NMR 또는 HPLC에 의하여 확인한다(디에틸 PMEA은 검출되지 않으며, 모노에틸 PMEA 2% 이하가 검출됨). 상기 용액을 ≤80℃에서 반고체로 될 때까지 진공 증류하고, 이 반고체를 물(2.00 kg)에 가하여 진탕하면서 약 30~60분간 약 55℃(52~58℃)로 가온함으로써 모든 고체를 용해시킨다. 그 결과 얻은 혼합물을 약 22℃(19~25℃)로 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 3.2로 조절하고, 그 내용물을 점도가 희박하게 될 때까지(약 15~120분) 약 75℃(72~80℃)로 가열한 다음, 약 3℃(0~6℃)로 냉각시키고, 적어도 3 시간(3~6 시간) 진탕한다. 슬러리를 여과하여, 여과 케익을 물(1.00 kg)로 세척한다. 젖은 케익을 물(3.75 kg)에 현탁시키고, 그 현탁액을 격렬하게 진탕하면서 약 75℃(72-78℃)로 가열한다. 약 2 시간의 진탕 후, 슬러리를 약 3℃(0~6℃)로 냉각시키고 적어도 2 시간 더 진탕한다. 상기 슬러리를 여과하고 여과 케익을 물(매회 0.50 kg)로 2회 및 아세톤(매회 1.00 kg)으로 2회의 순서로 세척한다. 단리시킨 고체를 수분 함량이 낮아지도록 약 90℃ 이하에서 진공 건조시켜(KF 적정에 의하여 검출되는 수분량은 0.5% 이하임), 백색 결정의 PMEA를 얻는다. 이 생성물을 미세 입도로 분쇄한다.
AD의 합성 방법
예시되는 AD의 제조 방법에서는, PMEA 1 몰당량을 이 PMEA 1 당량당 NMP (NMP/PMEA)약 5.68~56.8 당량에 현탁시키고, PMEA가 현탁된 후에 약한 진탕 내지 온화한 진탕에 의하여 상기 용액에 트리에틸아민(“TEA”) 약 2~5 몰당량, 때로는 약 2.5~3.5 몰당량, 통상 약 3 몰당량을 첨가한다. 이어서, 피발산클로로메틸 약 3~6 몰당량, 때로는 약 4.5~5.5 몰당량, 통상 약 5 몰당량을 첨가하여 반응 혼합물을 얻는다. 이 반응 혼합물의 제조는 일반적으로 실온에서 이루어진다. 66℃ 미만, 전형적으로는 약 28~65℃, 통상 약 55~65℃ 범위의 온도가 유지되도록, 상기 반응 혼합물을 약 2~4 시간 가열하여 반응을 수행한다. 상기 반응 혼합물을 약 28~65℃로 가열하는 데 요하는 시간은 중요한 것이 아니며, 그 반응 혼합물의 용량 및 그 반응 혼합물을 가열시키는 데 이용되는 장치의 용량에 따라 달라질 수 있다. 약한 교반 내지 온화한 진탕은 반응의 진행 중에 고체를 현탁된 상태로 유지시키고, 반응 물질들이 반응 용기 내에서 다량으로 튀기는 현상을 극소화한다. 일반적으로, 이 방법은 제시된 조건하에서 위에 열거된 반응 물질들을 반응시키는 방법에 의하여 생성된 AD를 함유하는 생성물을 생성하게 된다.
구체적인 예를 들자면, 도표 A의 단계 5에 나타낸 PMEA를 AD로 전환하는 방법은 이하의 설명과 같다. 불활성 대기, 예를 들어 질소가 들어 있는 반응기 내에서 1-메틸-2-피롤리디논(3.15 kg), PMEA(1.00 kg), 트리에틸아민(1.11 kg) 및 피발산클로로메틸(2.76 kg)의 혼합물을 약 60 ±3℃(66℃ 이하)로 가열하여 반응을 완결시키고, 온화하게 진탕하면서, ≤4 시간(1~4 시간) 동안 교반한다. 반응의 완결은 31P NMR 또는 HPLC에 의하여 확인할 수 있다[(모노(POM)PMEA가 15% 이하임]. 상기 혼합물을 아세트산이소프로필(12.00 kg)로 희석하여 25±3℃로 냉각시킨 다음, 약 30분간 진탕한다. 고체를 여과하여 제거하고, 아세트산이소프로필(5.0 kg)로 세척한다. 한데 모은 유기물을 혼합물 온도 25±3℃에서 약 15~45분간 온화하게 진탕하면서 물(매회 3.7 kg)로 2회 세척한다. 한데 모은 수성 세척액은 혼합물 온도 25±3℃에서 15~45분간 진탕하면서 아세트산이소프로필(매회 4.00 kg)로 2회 역추출시킨다. 한데 모은 유기물을 25±3℃에서 15~45분간 진탕하면서 물(1.80 kg)로 세척하고, 이어서 상기 유기물을 약 35±5℃(40℃ 이하)에서 원래 용량의 약 40%로 될 때까지 진공 농축시킨다. 마무리 여과기(1 ㎛ 필터) 및 아세트산이소프로필 1.5 kg을 사용하여 세척을 행한 후에, 담색 오일이 유기물로 잔류될 때까지, 유기물을 약 35±5℃(50℃ 이하)에서 다시 진공 농축시킨다. 상기 오일은 통상 약 6~45%, 대개 약 30~42% AD를 함유한다.
AD의 결정화 방법
유기 오일로부터의 AD 결정화는 일반적으로 (1) AD의 합성 반응 중에 반응 물질로서 존재하는 PMEA의 양에 비하여 상대적으로 소량의 NMP, 즉 PMEA 1 g당 NMP 약 10 mL 미만을 사용함으로써, 또는 (2) 진공 증류에 충분한 시간, 즉 통상 적어도 약 4~6 시간 동안 진공 증류시킨 후 유기 오일 내에 혼입된 체 잔류하는 아세트산이소프로필의 양을 최소화함으로써 달성된다. 상기 오일 중의 반응 출발 물질, 예컨대 NMP 또는 PMEA의 혼합물은 결정화 용액의 약 2~20%, 그러나 일반적으로 약 1~2% 미만의 양이라고 설명할 수 있다. 유기 오일로부터 결정을 제조하는 경우, 결정화 용매의 첨가 전에 상기 오일 중에는 AD가 약 20~45%, 때로는 약 30~42%, 통상 약 35~42% 존재한다.
필요하다면, 과포화 용액으로부터 AD를 결정화할 수도 있다. 그러한 과포화 용액 중에서는 핵형성이 일어나게 되고, 이 핵형성이 결정의 형성을 촉진한다. 과포화도 및 온도가 증가하면, 일반적으로 핵형성률이 증가한다. 일반적으로, 과포화 용액은, 온도의 변화(통상 온도를 내린다), 용매의 증발, 또는 용매 조성의 변경, 예컨대 혼화성 비용매(非溶媒) 또는 빈용매(貧溶媒)의 첨가에 의하여 제조된다. 또한, 이들 방법들의 조합 역시, 예컨대 감압 증발법을 사용하여 용액을 냉각시키는 한편 용질(容質)의 농도를 증가시킴으로써, AD의 과포화 용액을 형성한다.
결정성 AD는 AD를 적어도 약 6%, 일반적으로 적어도 약 30%, 통상 적어도 약 35% 함유하는 결정화 혼합물 중의 AD 용액으로부터 AD 조성물 내에서 결정이 형성되도록 함으로써 제조된다. 결정화는 일반적으로 AD 약 6~45% AD 및 결정화 용매 약 55~94%로 이루어지는 AD 용액을 마련함으로써 수행되게 된다. 실온에서의 대부분의 결정화 용매에 대한 AD 용해도의 상한은 약 10~41%이다. AD는 몇 가지 결정화 용매에 대한 용해성이 없다. 예컨대, 디-n-부틸 에테르 중에서의 AD 용해도는 약 0.3 mg/mL 미만이고, AD 용액에 이들 용매를 첨가하게 되면 용액의 포화도 또는 과포화도가 증가하게 된다. 통상, 결정화 용매 중에서의 용해도의 상한에 가까운 양의 AD를 함유하는 유기 용액이 사용된다. 소량, 즉 약 6%가 AD 결정을 연속 생성하기 위하여 용액 중에 필요한 AD의 최소량이다. 어떤 용매들, 예컨대 메탄올 또는 CH2Cl2는 AD 약 50% 이상을 함유할 수 있다.
결정화가 수행되는 온도는 중요하지 않으며, 결정화 과정은 일정의 온도 범위에 걸쳐 자발적으로 진행되므로 달라질 수 있다. 약 35℃ 이상, 특히 약 45~50℃이상의 온도에서 결정화를 수행하면, 수율의 감소 및/또는 결정에 관련된 불순도의 증가를 초래할 수 있다. 결정화는 일반적으로 약 -5℃ 내지 50℃, 때로는 약 0~35℃, 통상 약 4~23℃의 온도 범위에서 수행된다. 필요한 경우, 결정의 수득량 또는 결정 형성률을 증대시키려면, 약 -5℃ 이하의 결정화 온도를 사용할 수 있으나, 저온 결정화 공정은 부산물의 증가를 초래한다. 따라서, 대략 실온(약 15~23℃) 또는 대부분의 냉각 장치나 또는 방법에 의하여 쉽게 도달될 수 있는 전형적인 냉각 온도(약 0~4℃)의 용매를 사용하는 것이 일반적으로 더욱 편리하고 경제적이다. 용액이 비교적 저농도, 즉 약 10~20% 의 AD를 함유하는 경우, 비교적 저온, 즉 약 0~15℃에서 결정화하는 것이 결정의 수득량을 향상시키게 된다.
AD 및 결정화 용매를 함유하는 용액을 실온 이상의 어떤 온도, 바람직하게는 약 35℃로 가열시키는 것이 아마도 핵의 형성률을 증가시켜 결정화를 촉진시켜주는 것으로 보인다. 결정화 혼합물을 약 35℃로 가열시키는 시간은 중요하지 않으며, 사용된 장치의 용량에 따라 달라질 수 있는데, 통상 약 20~45분 이상이다. 이어서, 가열을 중단하여 냉각시킴으로써 또는 온도가 내려가도록 약 10~120분간 방치함으로써 온도를 감소시킨다. 이 기간 중에, 결정 형성이 일어나며, 결정 형성은 적어도 약 4~36 시간에 걸쳐 지속된다. 결정화는 일반적으로 결정화 혼합물이 35℃에 도달한 후 곧 바로 또는 얼마 되지 않아 시작된다. 결정화는 통상 용액이 35℃에 도달한 후에 온도를 약 0~23℃로 저하시킴으로써 수행된다. 약한 진탕 내지 온화한 진탕을 이용하거나 또는 이용하는 일이 없이, 일반적으로는 약한 진탕을 이용하여 결정화를 수행함으로써 양호한 결과를 얻는다.
현저한 결정화는 대개 약 5 분 내지 약 72 시간에 걸쳐 일어나는데, 사용되는 용매에 관계 없이 약 10~16 시간이 일반적으로 양호한 결과를 가져온다. 결정화 시간이 비교적 짧으면(약 30~90분) AD의 회수량이 저하되지만, 결정화 시간은 중요하지 않으며 달라질 수 있다. 기타의 유기 용매, 예컨대 NMP를 함유하는 반응 혼합물에 결정화 용매를 첨가시키는 경우, 일반적으로 결정화는 온도가 약 35°C 또는 그 이하에 도달되는 즉시 시작되고 그 용액은 혼탁 상태로 된다.
무수 AD 결정을 제조하는 데 사용되는 결정화 용매는 일반적으로 수분 함량이 약 0.2% 미만이다. 결정화 용매에 상당량의 수분, 즉 수분 함량이 약 1~2%일 경우, 상기 결정화 공정은 역시 무수 AD 결정과 함께 회수되는 다양한 양의 ADㆍ2H2O 결정을 생성한다, 결정화 반응에 존재하는 수분의 양은, 필요하다면 무수 시약을 사용하거나 또는 용매를 분자체(molecular sieve)나 기타 기지의 건조제를 사용하여 건조시키는 방법을 비롯한 공지의 수단에 의하여 감소시킬 수 있다. AD를 함유하는 유기 용액에 존재할 수 있는 수분의 양은, 필요하다면 결정화 용매의 첨가 전에 수분을 감소시키기 위하여 아세트산이소프로필과 같은 공비 공용매(共沸共溶媒)를 사용함으로써 예컨대 부산물이나 전술한 유기 오일과 같은 용매를 함유하는 AD 합성 반응액으로부터 감소시킬 수 있다.
구체적인 예를 들면, 도표 A의 단계 6에 나타낸 무수 AD 결정의 결정화 방법은 다음과 같다. 전술한 AD를 함유하는 담색 오일을 아세톤(1.0 kg)에 용해하여 35±3℃로 가열시킨 다음, 약 32~38℃의 온도와 온화한 진탕을 유지하면서 디-n-부틸 에테르(5.00 kg)로 약 4회에 나누어 희석한다. 투명한 용액을 약 30~60분(90분 이하)에 걸쳐 약 25~30℃로 냉각시켜, 소량의 무수 AD 결정(약 5 g)을 얻은 다음, 그 내용물을 온화한 진탕을 유지하면서 약 30~60분(90분 이하)에 걸쳐 22±3℃로 냉각시킨다. 이 혼합물에 대하여 온화한 진탕을 최소 15 시간 22±3℃에서 유지한다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여과 케익을 디-n-부틸 에테르(2.4 kg) 중에 아세톤(0.27 kg)을 미리 혼합시킨 용액(1:9 v/v)으로 세척한다. 내용물을 진탕하면서 온도를 약 15~24 시간 동안 22±3℃에서 유지하고, 미리 준비된 아세톤(0.57 kg) 및 디-n-부틸 에테르(4.92kg)의 혼합물을 첨가함으써, 젖은 고체를 추가로 정제한다. 이어서, 상기 고체를 여과하고, 여과 케익을 미리 준비된 아세톤(0.27 kg)과 디-n-부틸 에테르(2.4 kg)의 혼합물로 세척한다. ≤35℃(약 25~35℃)에서 유지되는 상기 여과 케익을 약 1~3일 동안 진공 건조시켜 (LOD가 0.5% 이하임), 백색 내지 약간 백색을 띠는 분말상 고체인 무수 AD 결정을 얻는다. 상기 건식 생성물을 분쇄한다.
모든 인용 문헌들은 그 전체가 본 명세서에 참조 문헌으로 포함되어 있다.
실시예 1. 탄산마그네슘 함유 AD 제제.
습식 조립법에 의하여 제제를 조제하였다. 상기 제제는 AD(20%), 락토스 일수화물(58%), 예비 젤라틴화 전분(5%), 크로스카르멜로스 나트륨(6%), 스테아르산마그네슘(1%), 탈크(6%) 및 탄산마그네슘(4%)을 함유하였다. 탄산마그네슘은 수산화탄산마그네슘, 4MgCO3ㆍMg(OH)2ㆍ5H2O로 함유되어 있었다. 그 결과로 얻은 제제의 75℃에서 측정된 LOD는 약 3% 또는 그 이하, 통상 2% 이하이었다.
성분 30mg 정제 60mg 정제 120mg 정제
% mg/정제 w/w % mg/정제 w/w % mg/정제 w/w
AD 20.0 30.0 15.0 60.0 30.0 120.0
예비 젤라틴화 전분, NF 5.0 7.5 5.0 20.0 5.0 20.0
크로스카르멜로스 나트륨, NF1 6.0 9.0 6.0 24.0 6.0 24.0
락토스 일수화물, NF2 58.0 87.0 64.0 256.0 46.0 184.0
탄산마그네슘, USP/NF 4.0 6.0 3.0 12.0 6.0 24.0
탈크, USP 6.0 9.0 6.0 24.0 6.0 24.0
스테아르산마그네슘, NF 1.0 1.5 1.0 4.0 1.0 4.0
총량 100.0 150.0 100.0 400.0 100.0 400.0
1 제조 도중에 2개 부분(입상내 및 입상외)으로 투여형 내에 혼합된다.
각 부분에 대하여 약 50%가 이용된다.
2 입상내 부분(약 80%) 및 입상외 부분(약 20%)에 혼가된다.
성분 10mg 정제
% mg/정제 w/w
AD 8.0 10.0
예비 젤라틴화 전분, NF 5.0 6.3
크로스카르멜로스 나트륨, NF1 6.0 7.5
락토스 일수화물, NF2 72.0 90.0
탄산마그네슘, NF 2.0 2.5
탈크, USP 6.0 7.5
스테아르산마그네슘, NF 1.0 1.2
총량 100.0 125.0
정제당 AD를 10, 30, 60 또는 120 mg 함유하는 정제 중에 수종의 부형제가 들어 있는 AD 제제의 예는 이하의 방법으로 수행하였다. 상기 표에 나타낸 크로스카르멜로스 나트륨 중량의 절반과, 상기 표에 나타낸 탄산마그네슘의 전량, 예비 젤라틴화 전분 전량 및 락토스 일수화물 약 80%를 조립기 내에서 혼련하여 정제를 제조하였다. 물을 첨가하고 그 내용물을 조립기 (Colette, Gral-10) 내에서 혼합하여 습식 과립을 생성시켰다. 이 습식 과립을 분쇄기(Co-Mil 모델 197S, Quadro Corp., Waterloo, Canada)에서 분쇄하고, 유동층 건조기(Glatt, GPCG-1)에서 2.0% LOD 미만의 수분 함량까지 건조시킨 다음, 상기 건조된 과립을 분쇄기(Co-Mil 모델 197S, Quadro Corp., Waterloo, Canada)에 통과시켜 적당한 입도(기하학적 평균 입도 약 250 ㎛)로 분쇄하였다. 분쇄된 과립을 입상외 부형제인 락토스 일수화물(나머지 20%), 크로스카르멜로스 나트륨(나머지 절반) 및 탈크와 혼합하고, 혼련기(4 quart PK V-blender)에서 혼련시켜 균일한 분체 혼합물을 얻었다. 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합시킨 다음, 이 혼합물을 직경이 1/4~13/32 인치인 평편한 원형(圓形) 펀치를 이용하는 계기식 16 스테이션 회전형 압착기(β형, Manesty)를 사용하여 압착하여 정제를 얻었다. 이들 정제는 중량이 ≤200 mg인 직경 1/4 인치의 정제에 대하여는 3~10 Kp 범위의 경도로 압착시키고, 중량이 200~400 mg인 직경 5/16~13/32 인치의 정제에 대하여는 6~16 Kp 범위의 경도로 압착시켰다. 데이터 획득 시스템(data acquisition system, 모델 PC 30, SMI, Pittstown, NJ)을 사용하여, 각 압착 공정 진행 중의 상부 펀치압을 주기적으로 측정하였다. 정제를 폴리에스테르 섬유 충전 재료 및 필요하다면 실리카 겔 건조제와 함께 고밀도 폴리에틸렌제(HDPE) 병 또는 유리제 병에 담아 넣었다. 이어서, 그 병을 유도 밀봉시켰다.
실시예 2. 탄산마그네슘 및 미세 결정성 셀룰로스를 함유하는 AD 제제.
AD 및 알칼리성 부형제를 수종의 기타 부형제와 함께 제제하고, 정제당 AD를5, 10, 30, 60 또는 120 mg 함유하는 정제로 압착시켰다. 이 정제를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 습식 조립에 의하여 제조하였다. 탄산마그네슘은 수산화탄산마그네슘 또는 경탄산마그네슘으로서 존재하거나 또는 다른 제제에서는 중탄산마그네슘으로서 존재하였다.
성분 5mg %w/w 10mg %w/w 30mg %w/w 60mg %w/w 120mg %w/w
AD 4.0 8.0 20.0 30.0 50.0
락토스 일수화물, NF 또는 락토스 무수물, NF 67.5 62.5 48.5 36.5 14.5
미세 결정성 셀룰로스, NF 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0
크로스카르멜로스 나트륨, NF 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0
예비 젤라틴화 전분, NF 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
탄산마그네슘, USP 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0
이산화실리콘, NF 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
스테아르산마그네슘, NF 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
정제 중량(mg) 125 125 150 200 240
실시예 3. 탄산칼슘을 함유하는 AD 제제.
알칼리성 부형제를 함유하는 AD 정제를 전술한 바와 같이 하여 제제하고, 상이한 상대 습도 및 온도 조건하에서 AD의 안정성에 대하여 시험하였다. AD, 락토스, 예비 젤라틴화 전분, 아래 표에 나타나 있는 크로스카르멜로스 나트륨 50% 및 탄산칼슘을 혼합시킨 다음, 약 30~40%의 물을 사용하여 습식 조립을 행하였다. 습식 분쇄 후에, 과립을 건조 및 분쇄하여 적당한 입도(기하학적 평균 입도 약 250 ㎛)로 되도록 하였다. 과립을 나머지 50%의 크로스카르멜로스 나트륨, 이산화실리콘 및 미세 결정성 셀룰로스와 3~10분간 분체 혼합시켰다. 분체 혼합물을 다시 3~5분간 스테아르산마그네슘과 혼합시켰다. 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 상기 혼합물을 압착하여 정제를 제조하였다.
성분 5mg %w/w 10mg %w/w 30mg %w/w 60mg %w/w 120mg %w/w
AD 4.0 8.0 20.0 30.0 50.0
락토스 일수화물, NF 또는 락토스 무수물, NF 66.5 60.5 44.5 31.5 6.5
미세 결정성 셀룰로스, NF 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0
크로스카르멜로스 나트륨, NF 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0
예비 젤라틴화 전분, NF 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
탄산칼슘, USP/NF 2.0 4.0 8.0 10.0 16.0
이산화실리콘, NF 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
스테아르산마그네슘, NF 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
정제 중량(mg) 125 125 150 200 240
실시예 4. 알칼리성 부형제를 함유하는 AD 제제의 안정성.
탄산마그네슘(경분말, USP/NF), 탄산칼슘(경분말, USP/NF), 탄산아연(염기성 분말, 시약급) 및 이염기성 인산칼슘(무수 분말)은 스펙트럼 퀄리티 프로덕츠, 인크(Spectrum Quality Products, Inc., Gardena, CA)로부터 입수할 수 있었다.
AD 과립의 각 배치(batch)를 습식 조립법에 의하여 제조하였다. 상기 배치의 크기는 10 g이었다. 상기 제제 성분은 AD 15% w/w 및 알칼리성 부형제 0~5% w/w, 희석제(락토스 일수화물 72~77%), 결합제(예비 젤라틴화 전분 5%) 및 붕해제(크로스카르멜로스 나트륨 3%)로 조성되었다. 대조 제제는 AD 15% w/w를 함유하고, 염은 함유되지 않았다.
모든 부형제를 칭량하여 이를 혼합하고, #40 메쉬(mesh) 스크린 (Gilson Co., Worthington, OH)에 통과시켰다. 이어서, 체로 거른 분말을 막자사발에 옮기고 막자로 1분간 혼합하였다. 물(3.2~3.3 mL)을 19G 1.5인치 바늘(Becton Dickinson & Co., Franklin Lakes, NJ)이 꽂힌 5 mL 주사기(Becton Dickinson & Co.)를 통하여 천천히 첨가하였다. 습식 과립을 막자사발 내에서 막자 및 약주걱으로 3분간 혼합하여 #10 메쉬 스크린을 통과시킨 다음, 40℃의 오븐 내에서 철야 건조시켰다. 건조된 과립을 막자사발에서 분쇄하여 안정성 검사를 하기 위한 미세 분말을 얻었다.
HPLC법을 사용하여 안정성을 나타내는 AD의 역가와 분해 생성물의 특성을 분석하였다. 상기 HPLC 분석은 완전하게 자동화되고 컴퓨터로 제어되는 액체 크로마토그래피(Hewlett Packard Series II 1090,Palo Alto, CA)를 사용하여 실행하였다. 데이터를 얻는 데에는 HPLC3D ChemStation(Hewlett Packard)를 사용하였다. 상기 방법에는 실온에서 1.2 mL/분의 유속의 펠리큘라(Pellicular™) C8 입자(2×10 mm)로 건식 충전시킨 재충전식 알테크 디렉트-코넥트 (Alltech Direct-Connect™) 보호 컬럼이 장착되어 있는 알테크(Alltech™) 혼합식 음이온 교환 C8 컬럼(7 미크론, 공극 크기 100Å, 4.6×250 mm)과 파장이 260 nm인 UV 검출 파장을 사용하였다. 이동상 A는 아세토니트릴 30% 및 pH 6.0(200 mM) 인산염 완충액 70%로 구성되고, 이동상 B는 아세토니트릴 50% 및 pH 6.0(200 mM)의 인산염 완충액 50%로 구성되었다. 기울기 특성(gradient profile)은 1분간 이동상 A 100%, 이어서 19분 선형 기울기는 이동상 B 100%이었고, 그 후 5분간 이동상 B 100%로 유지되었다. 이동상 A 100%일 때 주입과 주입 작업간의 10분 평형을 이용하였다. 시료 15 μL를 분석 장치에 주입하였다. AD 및 분해 생성물의 양을 면적 표준화법(area normalization)에 의하여 기록하였다.
과립 약 50 mg를 칭량하여 이것을 25 mL의 용량 플라스크에 옮겨 넣었다. pH 2.8(25 mM)의 인산염 완충액 5 mL를 첨가하고, 이 혼합물을 15분간 초음파 처리하였다. 아세토니트릴을 용량 표지선 이하 약 1 cm까지 플라스크에 첨가한 다음, 이 혼합물을 다시 15분간 초음파 처리하였다. 초음파 처리 중에는 과도한 가온을 방지하였다. 초음파 처리기로부터 상기 용량 플라스크를 꺼낸 다음, 혼합물을 실온과 평형이 되도록 방치하였다. 아세토니트릴을 정확한 용량까지 채우고 충분히 혼합하였다. 용액을 0.45 ㎛ 나일론 66 격막 여과 장치(Rainin)에 통과시켜 여과하고, 최초의 분획 2 mL는 버렸다. AD의 최종 농도는 대략 0.3 mg/mL이었다.
과립 약 2 g을 칭량하여 이것을 섬광 유리제 바이알(Wheaton Scientific Products, Millville, NJ)에 옮겨 넣었다. 이들 시료는 마개를 덮지 않고, 밀봉된 용기 내에 브롬화마그네슘의 포화 용액을 넣어둠으로써 조절시킨 상대 습도(RH) 30%의 챔버에 투입하였다. 상기 용기를 60℃의 오븐(모델 DK-63 항온 오븐, Scientific Products, McGaw Park, IL)에 보관하였다. 시료 약 300 mg을 매시각마다 꺼내어 분석할 때까지 냉장고에서 보관하였다.
가속된 안정성 검토는 각종 제제간의 직접 비교를 감안하도록 개방 조건하에 온도 60℃ 및 상대 습도(RH) 30%에서 수행하였다. 상기 개방 조건은 AD의 안정성에 대한 제제 중의 LOD의 역할 및 포장 변수가 소거되도록 선택하였다.
4 가지 화합물, 즉 CaCO3, MgCO3, ZnCO3 및 CaHPO4를 입상내 부형제로서 AD 제제에 혼가하였다. 아래의 도표는 시간 함수로서의 CaCO3 3%, MgCO3 2%, ZnCO3 2% 및 CaHPO4 2%를 함유하는 제제의 60℃ 및 30% RH에서의 AD의 분해 백분률을 대조 화합물과 비교하여 나타내고 있다. 아래의 도표에 나타낸 바와 같이, MgCO3, CaCO3 및 ZnCO3가 2% 함유된 가장 안정한 제제 역시 AD에 대한 안정화 효과를 나타내었다. 이와 반대로, CaHPO4는 짝산 pKa가 약 2이며, 대조 제제에 비하여 AD 안정성의 면에서 현저한 개선을 나타내지 아니하였다.
Figure 112001014369828-pct00028
아래에 나타낸 도표는 AD 분해 정도에 따른 MgCO3 농도의 영향을 보여주고 있다. MgCO3 농도가 0에서 3%로 증가하면, AD의 안정성이 향상되지만, 이들 분석 조건하에서 3~5%의 MgCO3 농도는 AD의 안정성을 더 개선시키지 못하였다.
Figure 112001014369828-pct00029
또한, 입상외 부형제인 탄산염들의 영향도 역시 검토되었다. 입상외 CaCO3 및 MgCO3를 2% 함유하는 2 가지의 분체 혼합물을 마련하였다. 21일간 보관 후에, CaCO3(86.3%) 및 MgCO3(86.8%)를 함유하는 제제에 대한 잔류 AD의 백분률(%)은 대조 제제(86.4%)와 유사하였는데, 이는 입상외 CaCO3 및 MgCO3의 첨가가 AD의 안정성에 큰 영향을 끼치지 아니한다는 사실을 암시하는 것이다. 이들 2 가지 분체 혼합물의 생성물 분포는 대조물과 유사하였는데, 이는 입상내 알칼리성 부형제와 동일한 효과를 달성하려면, 더 다량의 알칼리성 부형제를 필요로 한다는 것을 나타내는 것이다.
3 가지 화합물, 즉 NaHCO3 2%, Na2CO3 2% 및 NaH2PO4 2%를 AD 제제에 입상내 부형제로서 혼가하였다. 이들 3 가지 제제에 대한 안정성 결과를 대조 제제와 비교하였다. 그 결과, AD는 NaHCO3 및 Na2CO3의 존재하에서 불안정하다는 사실을 보여주었다. 그 밖에, 이들 과립의 보관은 갈변(褐變)을 초래하는 변색을 수반하였다. 또한, NaH2PO4를 함유하는 AD 과립의 안정성도 역시 손상되었다. AD의 탈안정화(脫安定化) 효과는 Na2CO3 > NaHCO3 > NaH2PO4의 순으로 나타났다.
실시예 5. AD를 함유하는 정제의 직접 압착.
AD 및 크로스카르멜로스 나트륨을 3~10분간 혼합한 다음, 락토스 및 탄산마그네슘과 3~10분간 혼합하였다. 이어서, 미세 결정성 셀룰로스와 3~10분간 혼합한 다음, 탈크와 3~10분간 혼합하고, 스테아르산마그네슘과 다시 3~10분간 혼합하였다. 계기식 16 스테이션 회전형 정제 압착기(β형, Manesty)를 사용하여 상기 혼합물을 직접 압착하여 정제를 제조하였다. 상기 정제는 아래의 표에 나타낸 성분을 함유하였다.
성분 5mg %w/w 10mg %w/w 30mg %w/w 60mg %w/w
AD 4.0 8.0 15.0 20.0
락토스 일수화물, NF 50.0 40.0 24.0 19.0
미세 결정성 셀룰로스, NF 30.0 30.0 30.0 30.0
크로스카르멜로스 나트륨, NF 4.0 4.0 4.0 4.0
탄산마그네슘, USP/NF 5.0 11.0 20.0 20.0
탈크, USP 6.0 6.0 6.0 6.0
스테아르산마그네슘, NF 1.0 1.0 1.0 1.0
정제 중량(mg) 125 125 200 300
실시예 6. L-카르니틴-L-타르트레이트를 함유하는 AD 제제.
L-카르니틴-L-타르트레이트 45% w/w를 함유하는 AD 제제의 10 kg(750g의 AD)짜리 배치 2개를 제조하였다. 한쪽 배치는 탄산마그네슘 2.0% w/w를 함유하였다. 나머지 배치는 탄산염을 함유하지 않았으며 대조 제제로서 사용하였다. AD, 미세 결정성 셀룰로스 약 35%, 예비 젤라틴화 전분, 크로스카르멜로스 나트륨 50% 및 탄산마그네슘을 혼합한 다음, 물 약 8.5%를 사용하여 습식 조립하였다. 고전단 혼합기(Niro-Fielder PMA 25, Niro-Aeromatic, Columbia, MD)를 상기 습식 조립에 사용하였다. 습식 분쇄기(Quadro Co-Mil)로 분쇄한 후에, 글라트(Glatt) GPCG-1 유동층 건조기를 사용하여 상기 과립을 건조(65~70℃에서 30~60분간)하여 약 1.4%의 LOD에 도달하였다. 건조 도중에 입구 온도, 배기 온도 및 생성물 온도를 준수하고, 주기적으로 기록하였다. 건조된 혼합물을 건식 분쇄시켜 적당한 입도(평균 입경 약 200~500 ㎛)로 되도록 하였다. 상기 건식 분쇄는 격자형 스크린(2A-050G037/19136) 및 0.175 인치 스페이서가 장착된 건식 분쇄기(Quadro Co-Mil, 모델 197S)를 사용하여 수행하였다.
이어서, 상기 과립을 나머지 크로스카르멜로스 나트륨 50%, 탈크 및 나머지 미세 결정성 셀룰로스 약 65%와 함께 분체 혼합하였다. 이 분체 혼합은 겜코 (Gemco) 1 입방 피이트 혼련기 내에서 수행하였다. 상기 과립을 수소 첨가 식물성 오일 윤활제를 제외한 모든 입상외 부형제와 5분간 혼합하였다. 상기 윤활제를 첨가한 후에, 최종 분체 혼합물을 다시 5분간 혼합하였다.
이어서, 0.3480 인치 × 0.6975 인치 직경의 캡슐형 펀치를 사용하는 계기식 16 스테이션 회전형 정제 압착기(β형, Manesty)에서 압착하여 정제를 얻었다. 펀치들을 터릿(turret) 위의 교호(交互) 위치에 배치하고, 상기 β형 압착기를 가장 느린 터릿 속도로 운전하여 총타정 시간을 최대화시켰다. 상기 정제는 그 경도가 12~16 Kp 범위로 되도록 압착시켰다. 데이터 획득 시스템(모델 PC30, SMI, Pittstown, NJ)을 사용하여 각 압착 과정 중의 상부 펀치압을 주기적으로 측정하였다. 정제 시료를 주기적으로 수집하여 정제 중량 및 정제 경도를 확인하였다.
AD 및 L-카르니틴-L-타르트레이트로 이루어진 기타 강도의 정제는 전술한 방법과 유사한 방법으로 제조되었으며, AD 및 L-카르니틴-L-타르트레이트로 이루어진 상이한 강도의 정제 조성물은 다음의 표에 요약되어 있다.
성분 5mg %w/w 10mg %w/w 30mg %w/w 60mg %w/w
AD 4.0 6.7 7.5 7.5
L-카르니틴-L-타르트레이트 24.0 49.3 45.0 45.0
미세 결정성 셀룰로스, NF 59.0 30.0 33.5 33.5
크로스카르멜로스 나트륨, NF 4.0 4.0 4.0 4.0
예비 젤라틴화 전분, NF 5.0 5.0 5.0 5.0
탄산마그네슘, USP/NF 1.0 2.0 2.0 2.0
탈크, USP 2.0 2.0 2.0 2.0
수소 첨가 식물성 오일, Ⅰ형, USP/NF 1.0 1.0 1.0 1.0
정제 중량(mg) 125 150 400 800
실시예 7. L-카르니틴-L-타르트레이트를 함유하는 AD 제제.
AD, 표에 나타낸 미세 결정성 셀룰로스 35~40%, 에비 젤라틴화 전분, 표에 나타낸 크로스카르멜로스 나트륨의 절반 및 탄산마그네슘을 혼합하고, 고전단 혼합기(Niro-Fielder 모델 PMA 25)에서 물(약 1%)을 사용하여 습식 조립하였다. 습식 분쇄 후에, 과립을 건조시키고 건식 분쇄기(Quadro Co-Mil 모델 197S)로 분쇄하여 적당한 입도(200~500 ㎛)를 얻었다. 이어서, 상기 과립을 나머지 크로스카르멜로스 나트륨 50% 및 나머지 미세 결정성 셀룰로스 60~65%와 3~10분간 분체 혼합하였다. 상기 분체 혼합물을 다시 3~5분간 스테아릴푸마르산나트륨과 혼합하였다.
상기 분체 혼합물을 계기식 16 스테이션 회전형 정제 압착기(β형, Manesty) 에서 압착하여 정제를 제조하였다.
성분 5mg %w/w 10mg %w/w 30mg %w/w 60mg %w/w 30mg %w/w
AD 4.0 6.7 7.5 7.5 4.0
L-카르니틴-L-타르트레이트 24.0 49.3 45.0 45.0 48.0
미세 결정성 셀룰로스, NF 61.0 32.0 35.5 35.5 36.0
크로스카르멜로스 나트륨, NF 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0
예비 젤라틴화 전분, NF 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
탄산마그네슘, USP 1.0 2.0 2.0 2.0 2.0
스테아릴 푸마르산나트륨 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
정제 중량(mg) 125 150 400 800 750
실시예 8. L-카르니틴-L-타르트레이트를 함유하는 AD 제제의 안정성.
정제당 L-카르니틴-L-타르트레이트 360 mg을 함유하고 중량이 800 mg인 3 가지의 상이한 제제로 이루어진 정제를 실시예 6에 기재된 방법대로 제조하였다. 상기 정제를 안정한 상태로 놓아두고, AD를 아래에 나타낸 지정된 시점에서 분석하였다. 제1 제제인 로트(lot) #A는 정제당 AD 60 mg 및 수산화탄산마그네슘 16 mg을 함유하였다. 제2 제제인 로트 #B는 AD 60 mg을 함유하고, 알칼리성 부형제는 함유하지 않으며, 추가의 미세 결정성 셀룰로스를 함유시켜 정제 중량이 800 mg으로 유지되도록 하였다. 제3 제제인 로트 #C는 AD 60 mg 및 탄산칼슘 16 mg을 함유하였다. 안정성을 검토하기 위하여, 30개의 정제를 각각 1, 3, 또는 5 g의 실리카 겔과 함께 유도 밀봉식의 용량 75 mL의 HDPE제 병(Wheaton Drawing No. B-23487B)에 넣어 포장하였다. 상이한 시점에서 면적 표준화법에 의하여 잔류 AD를 측정하였다.
60℃/75% RH(유도 밀봉식 HDPE제 병)의 조건하에 로트 #A~#C를 보온시켜 얻은 결과들을 아래에 나타낸다.
로트 잔류 % AD
SG(g) 0주 1주 2주 3주 4주
#A 1 99.6 96.7 94.8 88.5 -
3 99.6 97.3 95.2 93.6 -
5 99.6 - 96.9 94.6 92.0
#B 1 99.5 89.4 65.9 6.9 -
3 99.5 92.8 85.9 64.1 -
5 99.5 - 90.5 78.7 66.4
#C 1 99.6 97.0 97.8 - -
3 99.6 96.6 95.4 - -
5 99.6 - 95.2 92.8 -
40℃/75% RH(유도 밀봉식 HDPE제 병) 조건하에 로트 #A~#C를 보온시켜 얻은결과들을 아래에 나타낸다.
로트 SG (g) 잔류 % AD
0개월 2개월 3개월 4개월 5개월 6개월 7개월 8개월 9개월
#A 1 99.6 - 97.6 - 96.4 95.4 93.0 - -
3 99.6 - 97.8 - - 96.9 96.0 95.7 -
5 99.6 - - - - 96.8 95.2 95.9 96.2
#B 1 99.5 - 93.2 89.7 84.6 71.3 38.6 - -
3 99.5 - 95.4 - 93.9 92.6 90.0 88.0 -
5 99.5 - - - - 94.6 92.4 93.0 92.3
#C 1 99.6 - - - 94.8 93.6 91.9 - -
3 99.6 - - - - 95.6 94.3 93.7 -
5 99.6 - - - - 96.5 95.4 94.9 94.4
실시예 9. AD 분해 생성물.
연구ㆍ검토의 결과, AD는 아래에 나타낸 바와 같이 분해된다는 사실을 보여주었다. 분해 생성물은 AD 제제 중에 함유되어 있는 조성 성분들을 검토 및 분석하는 데에 유용하다. 예컨대, 상기 조성 성분들은 HPLC 또는 기타 분석 기준에 의하여 검출될 수 있다.
Figure 112004038450244-pct00035
Figure 112001014369828-pct00031
아래의 표는 60℃ 및 30% RH의 조건하에 보관한 후의 AD, L-카르니틴-L-타르트레이트 및 MgCO3(로트 #A) 2%, CaCO3(로트 #C) 2%를 함유하는 제제 또는 알칼리성 부형제(로트 #B)를 함유하지 않는 대조 제제에 대한 생성물 분포를 요약한 것이다. 전술한 실시예 8은 이러한 제제를 설명하고 있다. 30개의 정제를 각각 1, 3, 또는 5 g의 실리카 겔과 함께 유도 밀봉식의 용량 75mL의 HDPE제 병(Wheaton Drawing No. B-23487B)에 넣어 포장하였다. 이들 탄산염의 첨가에 의하여 교차 결합 반응 속도가 감소되고, 더 소량의 GS-6149 및 GS-6150을 형성하게 되는 것으로 나타났다.
로트 SG (g) 시간2 AD1 모노- POM GS -6147 GS- 6148 GS- 6149 GS- 6150 기타3
#A #C 1 5 6 6 95.4 94.6 2.8 2.8 0 0 0.9 1.0 0.6 0.9 0.4 0.7 0 0
#B #C 1 5 7 7 94.3 92.4 3.3 3.3 0 0 1.1 1.5 0.6 1.2 0.3 1.2 0.4 0.4
#B #C 1 3 7 7 91.9 90.0 4.4 4.2 0 0 1.6 1.9 0.6 1.7 0.6 1.6 1.0 0.5
#B #C 3 5 8 8 94.9 93.0 3.3 3.5 0 0 0 0 0.4 1.1 0.3 0.9 1.1 1.5
1잔류 AD (%)는 면적 표준화법을 이용하여 측정하였다.
2시간은 개월이다.
3기타 기지의 분해 생성물의 총량.
실시예 10. 결정성 AD의 제조.
미국 특허 출원 제08/900,745호에 기재된 바와 같이 하여 무수 결정성 AD를제조하였다. 예시적인 제조 방법은 다음과 같이 수행하였다. 용량 30 갤런의 유리 내장형(內裝形) 강철제 반응기(Pfaudler, Rochester, NY, model No. P20-30- 150-115) 내에서 N-메틸피롤리돈(NMP) 9.7 kg을 실온에서 PMEA 3kg에 첨가하고, 상기 NMP의 첨가 후의 혼합물을 온화하게 진탕하였다. 사용되는 상기 온화한 진탕은 고체 PMEA를 현탁 상태로 유지하는 데 충분하며, 얕은 소용돌이가 존재하였으나, 진탕은 격렬하지 않았으며 반응기 내용물이 튀는 현상이 일어나지 아니하였다. 이어서, 트리에틸아민(TEA) 5,6 kg을 첨가한 다음, 피발산클로로메틸 8.3 kg을 첨가한다. 이어서, NMP 2.7 kg을 추가하여 상기 반응기에 공급하는 데에 사용되는 이송관으로부터 나오는 잔류 물질을 세척였다. 온도를 약 48℃로 조정하고, 온화하게 진탕시키면서 온도를 38~48℃ 범위에서 18 시간 유지하였다. 반응이 완결된 후에, 아세트산이소프로필 48 kg을 실온에서 첨가하고, 그 결과 생성된 혼합물을 온화하게 진탕하면서 1 시간 동안 43~48℃로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시켜 고체를 제거하였다(Tyvek™ 필터, 직경 15.5", Kavon Filter Products, Wall, NJ, model No. 1058-D). 온도를 43~48℃로 유지하면서 여액을 용량 50 갤론의 유리 내장형 강철제 반응기(Pfaudler, model No. P24-50-150-105)로 옮기고, 전술한 용량 30 갤런의 반응기를 43~48℃에서 아세트산이소프로필 12 kg으로 세척하여 헹구어 내었다. 이 세척액을 상기 용량 50 갤론의 반응기로 옮겨 후속 단계 중에 온도가 주변 온도까지 내려가도록 하였다.
이어서, 상기 혼합물을 격렬하게 진탕(반응기 내용물이 튀기는 깊은 소용돌이)하면서 물 22 kg으로 1.5~2분간 세척하였다. 진탕을 멈추고, 상분리가 완결되도록 하였다(약 10분). 하층의 수성상(약 26L)을 용량 30 갤론의 유리 내장형 강철제 반응기로 옮겼다. 용량 50 갤론의 반응기에 남아 있는 유기상에 다시 물 22 kg을 첨가하여 약 1.5~2분 동안 격렬하게 진탕하였다. 진탕을 멈추고 상분리가 완결되도록 하였다(약 1시간 40분). 하층의 수성상을 현재 2개의 수성 세척액이 들어 있는 상기 용량 30 갤론의 유리 내장형 강철제 반응기로 옮겼다. 아세트산이소프로필 24 kg을 상기 용량 30 갤론의 반응기 중의 수성 세척액에 첨가하고 약 1.5~2분간 격렬하게 진탕한 다음, 진탕을 멈추고 충분한 시간 동안 상분리를 행하여 상분리를 완결시켰다(약 10분). 상층의 유기상을 취하고, 이를 앞에서 얻었던 유기상과 함께 상기 용량 50 갤론의 반응기 중에서 혼합하였다. 아세트산이소프로필 24 kg을 상기 용량 30 갤론의 반응기 중의 수성 세척액에 첨가하고, 약 1.5~2분간 격렬하게 진탕한 다음, 진탕을 멈추고 충분한 시간 동안 상분리를 행하여 상분리를 완결시켰다(약 20분). 상층의 유기상을 취하고, 이를 앞에서 얻었던 유기상과 함께 용량 50 갤론의 반응기에서 혼합하였다. 이어서, 한데 모은 상기 유기상을 약 1.5~2분간 격렬하게 진탕하면서 염수 용액(물 7 kg, NaCl 3.9 kg)으로 세척하였다. 이어서, 진탕을 멈추고 상분리를 완결시켰다(약 5분). 염수 세척액은 버렸다. 한데 모은 상기유기상을 용량 50 갤론의 반응기로부터 배출시키고, 상기 반응기에 황산나트륨 18 kg을 첨가한 다음, 그 반응기에 다시 유기상을 가하고 약 1.5~2분간 격렬하게 진탕하여 반응기 내용물을 혼합한 후, 그 혼합물을 1 시간 동안 그대로 방치하였다. 이 시점에서의 유기상의 중량은 98.5 kg이었다.
이어서, 상기 반응기 내용물을 부드럽게 진탕하고, 그 반응 내용물을 백 필터(bag filter)(American Felt and Filter Co, model No. RM C S/S 122)로 옮기고, 상기 반응기에 인가된 저압의 질소하에서 여과시켰다. AD를 함유하는 유기상을 깨끗한 용량 50 갤런의 반응기로 옮기고, 휘발 성분이 증류 수용기(受容器) 내에서 응축되는 것이 관찰되지 않을 때까지 2 시간 25분간 증류시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 유기상 용적이 50~55L로 될 때까지 유기상 온도를 26~30 인치 Hg의 진공하에서 33°~41℃로 유지하였다. 유기상을 면 스펀(cotton spun)이 감겨 있는 카트리지(폴리프로필렌 스펀 카트리지도 역시 사용할 수 있다)가 들어 있는 카트리지 필터(Memtec America, Corp., model No. 910044)를 사용하는 진공 여과를 통하여 용량 50 갤론의 반응기로부터 용량 30 갤론의 반응기로 옮겼다. 아세트산이소프로필 8.6 kg을 용량 50 갤론의 반응기에 첨가하고, 이것을 50 갤론 반응기로부터 옮겨서 진공 여과에 의하여 용량 30 갤런의 반응기 내의 유기상에 첨가하였다. 유기상을 5℃에서 철야 유지하였다. 용량 30 갤론의 반응기 중에서의 진공 증류를 3 시간 동안 26~41℃에서 계속 진행하여 AD를 함유하는 오일 약 7~9L를 얻었다. 아세톤 5.4 kg을 상기 오일에 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 상기 투명 용액을 진탕하고 43℃로 가온하여, 디-n-부틸 에테르 27 kg을 약 4분에 걸쳐서 실온에서 첨가한 다음, 다시 가온하여 온도를 43℃로 회복시켰다. 디-n-부틸 에테르 15 kg을 약 4분에 걸쳐 추가하고, 온도를 43~44℃로 회복시키고, 이 시점에서 온도가 약 7시간 15분에 걸쳐 20℃로 내려가도록 하였다. 이 기간 중에, AD 결정체가 반응기 내에 형성되었다. 결정체들은 질소하에서 대기압 이상의 약 5 psi에서 여과(Nutche 필터)하여 회수하였다. 건조된 무수 AD 결정 2.40 kg을 회수하였다(45.1%).

Claims (32)

  1. 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌 및 짝산의 pKa가 적어도 약 4.0이고, Ksp가 약 1x10-3 내지 약 1x10-15인 알칼리성 부형제를 함유하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 75℃에서의 건조 감량(LOD)은 약 5% 이하인 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 알칼리성 부형제는 알칼리성 탄산염 또는 알칼리성 수산화물인 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 알칼리성 탄산염은 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산아연, 탄산망간, 탄산알루미늄, 탄산제이철 또는 탄산코발트인 것인 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 알칼리성 수산화물은 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화알루미늄 또는 수산화철인 것인 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 조성물의 75℃에서의 LOD는 약 2% 이하인 것인 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 조성물의 75℃에서의 LOD는 약 1.5% 이하인 것인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌은 조성물의 약 2~50%이고, 상기 알칼리성 부형제는 조성물의 약 1~20%인 것인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 알칼리성 부형제는 알칼리성 탄산염 또는 알칼리성 수산화물인 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 알칼리성 탄산염은 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산아연, 탄산망간, 탄산알루미늄, 탄산제이철 또는 탄산코발트인 것인 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 알칼리성 수산화물은 수산화마그네슘, 수산화알루미늄 또는 수산화철인 것인 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 알칼리성 부형제의 함량은 약 2~6%인 것인 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 상기 조성물은 단위 투여형(unit dose)인 것인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌을 약 1.0-300mg 함유하는 정제를 포함하는 단위 투여형.
  15. 제13항에 있어서, 정제 또는 캡슐제가 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌을 약 5~30% w/w 함유하는 것인 정제 또는 캡슐제.
  16. 제15항에 있어서, 정제 또는 캡슐제는 알칼리성 부형제 약 2~6% w/w를 함유하는 것인 정제 또는 캡슐제.
  17. 제16항에 있어서, 정제는 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산아연, 탄산망간, 탄산알루미늄,탄산제이철 및 탄산코발트 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리성 부형제 약 2~6% w/w를 함유하는 것인 정제.
  18. 제17항에 있어서, 정제는 락토스 일수화물, 무수 락토스, 또는 미세 결정성 셀룰로스를 약 35~80% w/w 함유하는 것인 정제.
  19. 제17항에 있어서, 정제 또는 캡슐제는 L-카르니틴-L-타르트레이트, L-카르니틴-L-푸마레이트 또는 미세 캡슐화 L-카르니틴 약 20~50% w/w, 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌 약 4~20% w/w 및 알칼리성 부형제 약 1~6% w/w를 함유하는 것인 정제 또는 캡슐제.
  20. 제1항에 있어서, 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌 약 10 mg, 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘 약 1~5 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 약 4~8 mg, 예비 젤라틴화 전분 약 5 mg, 락토스 약 40~65 mg, 미세 결정성 셀룰로스 약 15~35 mg, 탈크 약 0~6mg 및 스테아르산마그네슘 약 0.5~2 mg을 함유하는 것인 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌 약 30 mg, 탄산마그네슘 약 4~10 mg, 락토스 일수화물 또는 무수 락토스 약 61.5~75.25 mg, 미세 결정성 셀룰로스 약 22.5 mg, 예비 젤라틴화 전분 약 7.5mg, 크로스카르멜로스 나트륨 약 9 mg, 탈크 약 0~9 mg 및 스테아르산마그네슘 약 0.75~1.5 mg을 함유하는 것인 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌 약 60 mg, 탄산마그네슘 약 12 mg, 락토스 일수화물 또는 무수 락토스 약 73 mg, 미세 결정성 셀룰로스 약 30 mg, 예비 젤라틴화 전분약 10 mg, 크로스카르멜로스 나트륨 약 12 mg, 이산화실리콘 약 1 mg 및 스테아르산마그네슘 약 2 mg을 함유하는 것인 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌 약 120 mg, 탄산마그네슘 약 12~24 mg, 락토스 일수화물 또는 무수 락토스 124~162 mg, 미세 결정성 셀룰로스 약 60 mg, 예비 젤라틴화 전분약 20mg, 크로스카르멜로스 나트륨 약 24 mg, 탈크 약 0~24 mg 및 스테아르산마그네슘 약 2~4 mg을 함유하는 것인 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌 약 4~8% w/w, 탄산마그네슘 약 1~6% w/w, L-카르니틴-L-타르트레이트 약 24~51% w/w, 미세 결정성 셀룰로스 약 20~36% w/w, 예비 젤라틴화 전분 약 5% w/w, 크로스카르멜로스 나트륨 약 4% w/w 및 (1) 스테아릴푸마르산나트륨 약 1% w/w 또는 (2) 탈크 약 2% w/w 및 I형 수소 첨가된 식물성 오일 약 1% w/w을 함유하는 것인 조성물.
  25. 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌 및 짝산의 pKa가 적어도 약 4.0이고, Ksp가 약 1x10-3 내지 약 1x10-15인 알칼리성 부형제를 접촉시키는 공정에 의하여 제조되는 것이 특징인 생성물.
  26. 제25항에 있어서, 혼합물은 건조 감량(LOD)이 약 2.0% 이하인 건조된 과립 형태의 AD 및 알칼리성 부형제를 함유하는 것인 생성물.
  27. 제25항에 있어서, 결합제, 붕해제, 희석제, 윤활제, 활택제, 착색제 또는 향미료로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 부형제를 함유하는 것인 생성물.
  28. 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌 및 짝산의 pKa가 적어도 약 4.0이고, Ksp가 약 1x10-3 내지 약 1x10-15인 알칼리성 부형제를 접촉시키는 것을 특징으로 하는, 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌 및 짝산의 pKa가 적어도 약 4.0이고, Ksp가 약 1x10-3 내지 약 1x10-15인 알칼리성 부형제를 함유하는 조성물의 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서, 액체가 상기 혼합물에 첨가되는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 액체는 물, 아세톤, 탄소 원자 수가 1~8개인 알코올 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 액체는 물인 것인 방법.
  32. 제28항에 있어서, 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌 및 알칼리성 부형제를 건식 조립, 직접 압착 또는 습식 조립에 의하여 접촉시키는 것인 방법.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010030132A2 (ko) 2008-09-11 2010-03-18 씨제이제일제당 주식회사 아데포비어 디피복실의 정제방법
WO2010032958A2 (ko) 2008-09-17 2010-03-25 씨제이제일제당 (주) 아데포비어 디피복실의 안정화된 고체 분산체 및 이의 제조 방법
KR101089620B1 (ko) * 2009-07-20 2011-12-06 경희대학교 산학협력단 무수결정형 아데포비어 디피복실 및 이온성 액체를 사용한 이의 제조 방법

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ535408A (en) * 2000-07-21 2006-09-29 Gilead Sciences Inc Method for selecting prodrugs of phosphonate nucleotide analogues
CN1660074A (zh) * 2001-07-31 2005-08-31 H·隆德贝克有限公司 含有依他普仑的晶体组合物
KR20050086519A (ko) * 2002-11-12 2005-08-30 티안진 킨슬리 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 새로운 결정 형태를 가진 아데포비어 디피복실 및 그조성물
WO2004110461A1 (en) 2003-06-13 2004-12-23 Idh Holding Aps Treatment of symptoms associated with bacterial vaginosis
ITMI20071594A1 (it) * 2007-08-02 2009-02-03 Solmag Spa Forma cristallina monoidrata di adefovir dipivoxil
EP2343056A1 (en) 2009-12-30 2011-07-13 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Producing stable adefovir dipivoxil solid dispersions
KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
SI3393468T1 (sl) * 2015-12-22 2023-01-31 X4 Pharmaceuticals, Inc. Postopki za zdravljenje bolezni imunske pomanjkljivosti

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58201726A (ja) * 1982-05-18 1983-11-24 Meiji Seika Kaisha Ltd 安定な製剤の製造法
CS263952B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
US4704365A (en) * 1986-02-24 1987-11-03 Abbott Laboratories Composition and method for stabilization of dinucleotides
CA2035841C (en) * 1990-02-22 1996-02-13 Harry B. Demopoulos Storage-stable glucosamine sulphate oral dosage forms and methods for their manufacture
ES2118069T3 (es) * 1990-09-14 1998-09-16 Acad Of Science Czech Republic Profarmacos de fosfonatos.
JPH0825905B2 (ja) * 1990-11-20 1996-03-13 武田薬品工業株式会社 医薬固形組成物用安定化剤および安定化方法
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
EP0680320B1 (en) * 1993-01-19 1999-04-14 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5817336A (en) * 1993-04-02 1998-10-06 Orion-Yhtyma Oy Composition containing selegiline
JP2974550B2 (ja) * 1993-06-01 1999-11-10 ビオフェルミン製薬株式会社 経口投与用固体組成物
US5919776A (en) * 1996-12-20 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
JP2762998B2 (ja) * 1997-04-25 1998-06-11 武田薬品工業株式会社 医薬固形組成物用安定化剤および安定化方法
JPH114666A (ja) * 1997-06-17 1999-01-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd マグネシウム補給発泡剤組成物
PT1256584E (pt) * 1997-07-25 2004-12-31 Gilead Sciences Inc Processo para a preparacao de adefovir-dipivoxil

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010030132A2 (ko) 2008-09-11 2010-03-18 씨제이제일제당 주식회사 아데포비어 디피복실의 정제방법
WO2010032958A2 (ko) 2008-09-17 2010-03-25 씨제이제일제당 (주) 아데포비어 디피복실의 안정화된 고체 분산체 및 이의 제조 방법
WO2010032958A3 (ko) * 2008-09-17 2010-06-24 씨제이제일제당 (주) 아데포비어 디피복실의 안정화된 고체 분산체 및 이의 제조 방법
KR101089620B1 (ko) * 2009-07-20 2011-12-06 경희대학교 산학협력단 무수결정형 아데포비어 디피복실 및 이온성 액체를 사용한 이의 제조 방법

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