JP3995414B2 - 安定な医薬組成物 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、強力なアルドース還元酵素(アルドースリダクターゼ)阻害作用を有する(R)−2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−スピロ−3’−ピロリジン−1,2’,3,5’−テトラオン(以下、「AS−3201」という)を含有する安定な医薬組成物に関する。
【0002】
背景技術
AS−3201は、下記式で表される化合物である。該化合物は、日本特許第2516147号公報(米国特許第5258382号明細書)の実施例22、特開平6−192222号公報[Chem. Abstr., 122, 9860 (1995)]の参考例12および特開平8−176105号公報[Chem. Abstr., 125, 221569 (1996)]の試験例において記載されており、その強力なアルドースリダクターゼ阻害作用が示されている。
【0003】
【0004】
日本特許第2516147号公報(米国特許第5258382号明細書)の実施例28は、AS−3201の特定の錠剤の製造方法を記載している。即ち、「常法に従って、AS−3201(1g)、トウモロコシデンプン(25g)、乳糖(58g)、結晶セルロース(11g)、ヒドロキシプロピルセルロース(3g)、軽質無水ケイ酸(1g)およびステアリン酸マグネシウム(1g)を混和し、顆粒状とし、圧縮成型して、1錠100mgの錠剤1000錠を調製する。」と記載されている。
【0005】
本発明者らは、保存性に優れたAS−3201含有医薬組成物の製造方法を検討する過程で、該物質の原末自体は温度および湿度に対して安定であるが、医薬品用添加物(担体)と配合すると、加温加湿条件下ではAS−3201の分解物の生成量が増加する傾向にあることを見いだした。
【0006】
本発明者らは鋭意研究を続けた結果、安定化剤としてAS−3201よりも酸性度の強い酸性物質を少なくとも1種添加することにより、AS−3201含有医薬組成物の安定性が著しく改善されることを見いだし、本発明を完成した。
【0007】
発明の開示
本発明は、安定化剤としてAS−3201よりも酸性度の強い酸性物質を少なくとも1種含有することからなるAS−3201含有医薬組成物を提供するものである。
【0008】
本明細書において「pKa1」とは、酸性物質の25℃、無限希釈溶液中の酸解離指数を意味し、多塩基酸の場合には、第1段階解離の指数を意味する。「水に対する溶解度」とは、水100ml中に溶解しうる溶質の最大質量を意味する。「約」という語は、勿論その次にくる数値を含む意図で使用されている。
【0009】
本発明の医薬組成物に使用しうる安定化剤としては、生理的に許容される酸性物質であって、AS−3201の酸性度(pKa=5.6)よりも強い酸性度を有するものであればよく、具体例としては、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸またはリン酸が挙げられる。さらに、pKa1が約4.5よりも小さく、かつ15℃〜25℃における水に対する溶解度が約10g/100mlよりも大きい酸性物質が好ましく、具体例としてはアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸またはリン酸が挙げられる。特に好ましい酸性物質は、pKa1が約3.3よりも小さく、かつ15℃〜25℃における水に対する溶解度が約50g/100mlよりも大きいもので、具体例としてはクエン酸、酒石酸、マレイン酸またはリン酸が挙げられ、これらの中で酒石酸が最も好ましい。
【0010】
酸性物質の添加量は、該物質の酸性度若しくは水に対する溶解度または配合する医薬品用添加物(担体)の種類等により異なるが、医薬組成物総重量に対し、通常約0.2重量%〜約10重量%、好ましくは約0.5重量%〜約2.5重量%の範囲である。酸性物質は単独で、或いは2種以上混合して添加することができる。
【0011】
本発明の医薬組成物としては、例えば固形製剤が挙げられ、具体的には錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられる。これらの医薬組成物は、AS−3201および賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤のような医薬品用添加物(担体)並びに安定化剤としての酸性物質とを常法に従って混合して製造することができる。酸性物質の添加方法は、医薬組成物の製造方法に応じて、酸性物質自体をそのまま添加するか、或いは医薬組成物の製造中に使用する水または適当な溶剤に溶解して添加される。本発明の医薬組成物は、必要によりコーティングを施してもよい。また、本発明の医薬組成物は、必要に応じて、界面活性剤、着色剤、矯味剤等を添加してもよい。
【0012】
医薬品用添加物(担体)としては、AS−3201と特に配合性の悪いもの以外は使用することができる。賦形剤の具体例としては、乳糖、デンプン、結晶セルロース、D−マンニトール、白糖、ブドウ糖、エリスリトール、キシリトール、D−ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。崩壊剤の具体例としては、デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチが挙げられる。結合剤の具体例としては、アラビアゴム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストリンが挙げられる。滑沢剤の具体例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、タルク、硬化油、マクロゴールが挙げられる。
【0013】
本発明の医薬組成物に添加しうる界面活性剤の具体例としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート類が挙げられる。着色剤の具体例としては、タール色素、カラメル、ベンガラが挙げられる。矯味剤としては、甘味剤、香料等を用いることができる。
本発明の医薬組成物におけるAS−3201の含有量は、通常、医薬組成物総重量に対し約0.5重量%〜約25重量%の範囲である。安定化剤としての酸性物質は、特にAS−3201含有量が低い医薬組成物の安定性の向上に有効である。AS−3201含有医薬組成物は、必要により、透湿性の低い素材を用いた瓶包装、ヒートシール包装等の防湿包装を施すことにより一層安定に保存することができる。
【0014】
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例および比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、AS−3201は微粉砕化して使用した。
実施例および比較例において、AS−3201含有医薬組成物の分解物量は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法で測定した。試料をアセトニトリルに溶解または分散し、AS−3201の2μg相当量をHPLCカラムに注入した。測定条件は以下の通りである。
【0015】
カラム:Develosil ODS−5(野村化学社製、日本)(φ5mm×150mm)
カラム温度:40℃
移動相:pH3.3、リン酸塩緩衝(0.1M)/アセトニトリル/テトラヒドロフラン(3:1:1)
流速:1.0ml/分
測定波長:紫外部吸収(220nm)
測定結果に基づき、AS−3201の分解率は次の計算式により算出した。
【0016】
Area(Total):全ピーク面積(保持時間2分〜30分)
Area(AS−3201):AS−3201のピーク面積(保持時間約10分)
【0017】
実施例1・比較例1 錠剤の調製:
【0018】
AS−3201、乳糖およびトウモロコシデンプンを高速攪拌造粒機に投入し、10%ポリビニルアルコール水溶液に酒石酸を溶解した液を加え造粒した。乾燥機で乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを加え、V型混合機で混合した。これをロータリー式打錠機で、AS−3201を1mg含有する1錠100mgの錠剤に圧縮成形した。
比較のために、実施例処方中の酒石酸を同量の乳糖で置き換えた錠剤を同様に製造した(比較例1)。
実施例1と比較例1の両錠剤をガラス瓶に入れ、密栓状態、50℃の条件で1カ月間または開栓状態、50℃−75%相対湿度(RH)の条件で1カ月間保存した後、AS−3201の分解物量を測定し分解率を算出した。結果を表1に示す。
【0019】
【0020】
実施例2・比較例2 錠剤の調製:
AS−3201、フマル酸、D−マンニトール、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースをV型混合機で混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加え、更に混合した。これを単発打錠機で、AS−3201を1mg含有する1錠100mgの錠剤に圧縮成形した。
比較のために、実施例処方中のフマル酸を同量のD−マンニトールで置き換えた錠剤を同様に製造した(比較例2)。
実施例2と比較例2の両錠剤をガラス瓶に入れ、密栓状態、50℃の条件で1カ月間または開栓状態、50℃−75%RHの条件で1カ月間保存した後、AS−3201の分解物量を測定し分解率を算出した。結果を表2に示す。
【0021】
【0022】
実施例3・比較例3 カプセル剤の調製:
AS−3201、カルメロースカルシウムおよび乳酸を乳鉢でよく混合した後、30メッシュ篩で篩過した。乳糖およびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910を加え、V型混合機で混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加え、更に混合した。これを3号カプセルに180mgずつ充填して、AS−3201を1.8mg含有するカプセル剤を製造した。
比較のために、実施例処方中の乳酸を同量の乳糖で置き換えたカプセル剤を同様に製造した(比較例3)。
実施例3と比較例3の両カプセル剤をガラス瓶に入れ、密栓状態、50℃の条件で1カ月間または開栓状態、50℃−75%RHの条件で1カ月間保存した後、AS−3201の分解物量を測定し分解率を算出した。結果を表3に示す。
【0023】
【0024】
実施例4・比較例4 散剤の調製:
AS−3201、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒乾燥機に投入し、5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液にクエン酸を溶解した液を噴霧し造粒した。乾燥後、30メッシュ篩で篩過し、AS−3201を1%含有する散剤を得た。
比較のために、実施例処方中のクエン酸を同量の乳糖で置き換えた散剤を同様に製造した(比較例4)。
実施例4と比較例4の両散剤をガラス瓶に入れ、密栓状態、50℃の条件で1カ月間または開栓状態、50℃−75%RHの条件で1カ月間保存した後、AS−3201の分解物量を測定し分解率を算出した。結果を表4に示す。
【0025】
【0026】
実施例5・比較例5 錠剤の調製:
AS−3201、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒乾燥機に投入し、5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液にリン酸を溶解した液を噴霧し造粒した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを加え、V型混合機で混合した。これをロータリー式打錠機で、AS−3201を1mg含有する1錠100mgの錠剤に圧縮成形した。
比較のために、実施例処方中のリン酸を同量の乳糖で置き換えた錠剤を同様に製造した(比較例5)。
実施例5と比較例5の両錠剤をガラス瓶に入れ、密栓状態、50℃の条件で1カ月間または開栓状態、50℃−75%RHの条件で1カ月間保存した後、AS−3201の分解物量を測定し分解率を算出した。結果を表5に示す。
【0027】
【0028】
実施例6 錠剤の調製:
AS−3201をシングルトラックジェットミル(セイシン企業製)を用い圧縮圧6kgf/cm2で粉砕した後、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとともに流動層造粒乾燥機に投入し、5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液に酒石酸を溶解した液を噴霧し造粒した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを加え、V型混合機で混合した。これをロータリー式打錠機で、AS−3201を2.5mg含有する1錠125mgの錠剤に圧縮成形した。
本錠剤を密栓または開栓状態、50℃−75%RHの条件で1カ月間保存した後のAS−3201の分解率は、それぞれ0.1%または0.8%であった。
【0029】
実施例7 錠剤の調製:
実施例6と同様にして、AS−3201を20mg含有する1錠125mgの錠剤に圧縮成形した。本錠剤を密栓または開栓状態、50℃−75%RHの条件で1カ月間保存した後のAS−3201の分解率は、それぞれ0.1%または0.2%であった。
【0030】
産業上の利用の可能性
以上のように、本発明のAS−3201含有医薬組成物は安定性に優れている。特に、AS−3201の含有量が低い医薬組成物において安定性が著しく改善される。
Claims (6)
- 活性成分の(R)−2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−スピロ−3’−ピロリジン−1,2’,3,5’−テトラオンおよび安定化剤として該活性成分の化合物の酸性度(pKa1=5.6)よりも酸性度の強い、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸およびリン酸から選ばれる、酸性物質を少なくとも1種含有することを特徴とする医薬組成物。
- 該酸性物質がアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸およびリン酸から選ばれる1種または2種以上である請求項1記載の医薬組成物。
- 該酸性物質がクエン酸、マレイン酸およびリン酸から選ばれる1種または2種以上である請求項1記載の医薬組成物。
- 該酸性物質が酒石酸である請求項1記載の医薬組成物。
- 該酸性物質の添加量が医薬組成物総重量に対して0.2重量%〜10重量%である請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 該酸性物質の添加量が医薬組成物総重量に対して0.5重量%〜2.5重量%である請求項5記載の医薬組成物。
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