JPH08104620A - Fat emulsion containing medicine - Google Patents
Fat emulsion containing medicineInfo
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- JPH08104620A JPH08104620A JP24141994A JP24141994A JPH08104620A JP H08104620 A JPH08104620 A JP H08104620A JP 24141994 A JP24141994 A JP 24141994A JP 24141994 A JP24141994 A JP 24141994A JP H08104620 A JPH08104620 A JP H08104620A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、安定性に優れる薬物含
有脂肪乳剤に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a drug-containing fat emulsion having excellent stability.
【０００２】[0002]
【従来技術】従来、植物油、リン脂質及び水からなる脂
肪乳剤は、特異な薬物運搬体（ドラッグキャリアー）と
して用いられてきた。このドラッグキャリアーは、炎症
部位、血管内皮系、動脈硬化部位、細網内皮系、特に貪
食細胞の発達した組織（肝臓、ひ臓等）、マクロファー
ジに特異的親和性を有し、これに取り込まれることによ
り、薬物の効果をそれらの局所で最大限に発現させる点
が特徴である。すなわち、炎症部位、癌部位等の貪食細
胞が多く存在する部位に薬物が取り込まれて集積するこ
とによる効果発現及び滞留による効果の持続が立証され
ている（ＵＳＰ４０７３９４３号）。2. Description of the Related Art Heretofore, a fat emulsion composed of vegetable oil, phospholipid and water has been used as a specific drug carrier. This drug carrier has a specific affinity for inflammatory sites, vascular endothelial system, arteriosclerotic site, reticuloendothelial system, especially tissues with developed phagocytes (liver, spleen, etc.) and macrophages, and is taken up by these. Is characterized by maximizing the effect of the drug locally in those areas. That is, it has been proved that the drug is taken up and accumulated in a site where many phagocytic cells exist, such as an inflammatory site and a cancer site, and that the effect is retained and the effect is retained for a long time (USP4073943).
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、特に
安定性の点でさらに優れる薬物含有脂肪乳剤を提供する
ことである。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a drug-containing fat emulsion which is further excellent in stability.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】上記目的は、以下の本発
明により達成される。即ち、本発明の薬物含有脂肪乳剤
は、実質的に油滴のないことを特徴とする滅菌処理済の
ものである。The above object can be achieved by the present invention described below. That is, the drug-containing fat emulsion of the present invention has been sterilized, which is characterized in that it is substantially free of oil droplets.
【０００５】本発明に関する脂肪乳剤としては、例えば
主として薬効成分、油成分（例えば、大豆油、ゴマ油、
綿実油、サフラワー油等の植物油）、リン脂質、水など
よりなるものが例示される。さらに詳細には、有効量の
薬効成分、油成分（例えば、大豆油）１〜５０％（ｗ／
ｖ）、好ましくは５〜２０％（ｗ／ｖ）、油成分１００
部に対してリン脂質１〜５０部（好ましくは、１０〜４
０部）及び適量の水から主としてなるものが例示され
る。Examples of the fat emulsion relating to the present invention include mainly medicinal components and oil components (eg, soybean oil, sesame oil,
Examples thereof include vegetable oils such as cottonseed oil and safflower oil), phospholipids and water. More specifically, an effective amount of the medicinal component, the oil component (eg, soybean oil) 1 to 50% (w /
v), preferably 5-20% (w / v), oil component 100
1 part to 50 parts (preferably 10 to 4 parts) of phospholipid
0 part) and an appropriate amount of water are mainly exemplified.
【０００６】この他、必要に応じて乳化補助剤〔例え
ば、0.３％（ｗ／ｖ）までの量の炭素数６〜２２、好ま
しくは１２〜２０の脂肪酸またはその薬理学的に許容さ
れる塩、あるいは、0.０００１〜0.１％（ｗ／ｖ）の脂
肪族アミン等〕、安定化剤〔例えば、0.５％（ｗ／ｖ）
以下、好ましくは0.１％（ｗ／ｖ）以下の量のコレステ
ロール類、または５％（ｗ／ｖ）以下、好ましくは１％
（ｗ／ｖ）以下の量のホスファチジン酸等〕、高分子物
質〔例えば、薬物１重量部に対して0.１〜５重量部（好
ましくは、0.５〜１重量部）のアルブミン、デキストラ
ン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、
ヒドロキシエチル澱粉等〕、等張化剤（例えば、グリセ
リン、ブドウ糖等）等を添加することもできる。In addition, if necessary, an emulsification aid [for example, a fatty acid having 6 to 22 carbon atoms, preferably 12 to 20 carbon atoms in an amount up to 0.3% (w / v) or a pharmacologically acceptable thereof. Salt, or 0.0001 to 0.1% (w / v) of aliphatic amine, etc.], stabilizer [eg, 0.5% (w / v)]
Below, preferably 0.1% (w / v) or less of cholesterol, or 5% (w / v) or less, preferably 1%
(W / v) amount of phosphatidic acid or less], polymeric substance (eg, 0.1 to 5 parts by weight (preferably 0.5 to 1 part by weight) albumin, dextran to 1 part by weight of drug) , Vinyl polymer, nonionic surfactant, gelatin,
Hydroxyethyl starch, etc.], a tonicity agent (eg, glycerin, glucose, etc.) and the like can also be added.
【０００７】本発明に関する薬効成分としては特に制限
はなく、各種広範な薬効成分を用いることができる。具
体的には、プロスタグランジン（Ｅ1 、Ｅ2 、Ｆ1 α、
Ｆ2α、Ａ1 、Ｉ2 、Ｂ1 、Ｄ2 等）、ステロイド系抗
炎症剤（デキサメサゾン、ハイドロコルチゾン、プレド
ニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、メチルプ
レドニゾロン等）、非ステロイド系抗炎症剤（インドメ
タシン、アセメタシン、フルルビプロフェン、アスピリ
ン、イブプロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン
等）、制癌剤（５−フルオロウラシル、アドリアマイシ
ン、スパディコマイシン、ベンゾイルウレア系化合物、
ダウノマイシン、ブレオマイシン等）、ビタミン（Ａ、
Ｋ、Ｅ、Ｄ、ＣｏＱ10等）、放射性同位元素（99m Ｔｃ
等）、抗生物質（セファロスポリン類、ペニシリン類
等）、抗ウィルス剤（インターフェロン等）、免疫抑制
剤（サイクロスポリン等）又はこれらの誘導体等が挙げ
られる。The medicinal ingredient relating to the present invention is not particularly limited, and various kinds of medicinal ingredients can be used. Specifically, prostaglandins (E 1 , E 2 , F 1 α,
F 2 α, A 1 , I 2 , B 1 , D 2 etc.), steroidal anti-inflammatory agents (dexamethasone, hydrocortisone, prednisolone, betamethasone, triamcinolone, methylprednisolone etc.), non-steroidal anti-inflammatory agents (indomethacin, acemetacin) , Flurbiprofen, aspirin, ibuprofen, flufenamic acid, ketoprofen, etc.), anticancer drug (5-fluorouracil, adriamycin, spadomycin, benzoylurea compound,
Daunomycin, bleomycin, etc.), vitamins (A,
K, E, D, CoQ 10, etc.), radioisotope ( 99m Tc
Etc.), antibiotics (cephalosporins, penicillins, etc.), antiviral agents (interferon, etc.), immunosuppressants (cyclosporin, etc.), and derivatives thereof.
【０００８】本発明に関して、特に好ましいのは、ＰＧ
Ｅ1 類である。ＰＧＥ1 類はＰＧＥ1 活性を有するもの
であれば特に限定はないが、ＰＧＥ1よりも親油性の大
きい誘導体であってもよい。ＰＧＥ1 類としては、例え
ばＰＧＥ1 （特開昭５８−２２２０１４号公報参照）、
ＰＧＥ1 アルキルエステル（特開昭５９−２１６８２０
号公報参照）、ＰＧＥ1 アルコキシカルボニルアルキル
エステルまたはＰＧＥ1 アシルオキシアルキルエステル
（特開昭５９−２０６３４９号公報参照）、７−チアＰ
ＧＥ1 （特開昭５８−１１０５６２号公報参照）、９−
エノールアシレート型（特開昭５８−３９６６０号公
報、特開平３−２０４８５３号公報、特開平５−２１３
８６２号公報参照）等が例示される。With respect to the present invention, particularly preferred is PG
It is an E 1 class. The PGE 1 is not particularly limited as long as it has PGE 1 activity, but may be a derivative having a higher lipophilicity than PGE 1 . Examples of the PGE 1 class include PGE 1 (see JP-A-58-222014),
PGE 1 alkyl ester (JP-A-59-216820)
(See Japanese Patent Laid-Open Publication No. 59-206349), PGE 1 alkoxycarbonylalkyl ester or PGE 1 acyloxyalkyl ester (see JP-A-59-206349), and 7-thiaP.
GE 1 (see JP-A-58-110562), 9-
Enol acylate type (JP-A-58-39660, JP-A-3-204853, JP-A-5-213)
No. 862), etc. are exemplified.
【０００９】該薬効成分の脂肪乳剤中の含有量は、薬効
成分の種類、乳剤の形態及び用途等によって適宜増減す
ることができる。The content of the medicinal component in the fat emulsion can be appropriately increased or decreased depending on the kind of the medicinal component, the form of the emulsion and the use.
【００１０】本発明に関する油成分としては、植物油、
一般に高純度の精製大豆油、好ましくは、精製大豆油を
水蒸気蒸留法等により更に精製して得た高純度の精製大
豆油（純度：トリグリセリド、ジグリセリド及びモノグ
リセリドとして９9.９％以上含有）または中鎖脂肪酸ト
リグリセリド（ＭＣＴ）などが使用される。The oil component relating to the present invention includes vegetable oils,
Generally, high-purity refined soybean oil, preferably high-purity refined soybean oil obtained by further refining refined soybean oil by a steam distillation method or the like (purity: containing 99.9% or more as triglyceride, diglyceride and monoglyceride) or medium Chain fatty acid triglycerides (MCT) and the like are used.
【００１１】本発明に関するリン脂質としては、卵黄リ
ン脂質、大豆リン脂質またはこれらのリン脂質を水素添
加処理したもの等が挙げられ、特にこれらの精製リン脂
質が好ましく用いられる。この精製品は、常法に従い、
有機溶媒による分画法によって調製することができる。
これは主としてホスファチジルコリン、ホスファチジル
エタノールアミンからなり、これ以外のリン脂質とし
て、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリ
ン、スフィンゴミエリン等も含有する。また、ホスファ
チジルエタノールアミンを含まないリン脂質を用いても
よく、これは、卵黄、大豆等のリン脂質を使用し、常法
によって有機溶媒分画を行った後、シリカゲル、アルミ
ナ等の無機吸着剤によって精製することにより得られ
る。かくして得られたリン脂質は、主としてホスファチ
ジルコリンからなる（特開昭６０−１４９５２４号公報
参照）。更に、リン脂質として、ホスファチジルコリン
そのものを用いることもできる。Examples of the phospholipids relating to the present invention include egg yolk phospholipids, soybean phospholipids and those obtained by hydrogenating these phospholipids, and the purified phospholipids thereof are particularly preferably used. This refined product is
It can be prepared by a fractionation method using an organic solvent.
It mainly consists of phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine, and also contains phosphatidylinositol, phosphatidylserine, sphingomyelin and the like as other phospholipids. Alternatively, a phospholipid containing no phosphatidylethanolamine may be used, which is a phospholipid such as egg yolk or soybean, which is subjected to organic solvent fractionation by a conventional method, and then an inorganic adsorbent such as silica gel or alumina. It is obtained by purification by. The phospholipid thus obtained is mainly composed of phosphatidylcholine (see JP-A-60-149524). Furthermore, phosphatidylcholine itself can be used as the phospholipid.
【００１２】本発明においては、必要に応じてこの分野
における既知の乳化補助剤を添加することもできる。例
えば、0.３％（ｗ／ｖ）までの量の炭素数６〜２２、好
ましくは１２〜２０の脂肪酸またはその薬理学的に許容
される塩、あるいは、0.０００１〜0.１％（ｗ／ｖ）の
脂肪族アミン等を添加することもできる。上記脂肪酸は
医薬品に添加可能なものであれば特に制限はなく、直鎖
状、分枝状のいずれでもよいが、具体的には直鎖状のス
テアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、
リノレン酸、ミリスチン酸等を用いるのが好ましい。ま
たこれらの塩としては、薬理学上許容される塩、例えば
アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アル
カリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）等
を挙げることができる。本発明に関する乳化補助剤とし
ての脂肪族アミンは、医薬品に添加可能なものであれば
特に制限はなく、例えば直鎖状または分枝状の炭素数２
〜２２の第１級アミン、第２級アミンが例示され、具体
的にはエチルアミン、プロピルアミン、オクチルアミ
ン、ステアリルアミン、オレイルアミン等が好ましいも
のとして例示される。In the present invention, an emulsification aid known in the art can be added, if necessary. For example, a fatty acid having 6 to 22 carbon atoms, preferably 12 to 20 carbon atoms or a pharmacologically acceptable salt thereof in an amount up to 0.3% (w / v), or 0.0001 to 0.1% ( It is also possible to add w / v) aliphatic amines and the like. The fatty acid is not particularly limited as long as it can be added to a pharmaceutical product, and may be linear or branched. Specifically, linear stearic acid, oleic acid, linoleic acid, palmitic acid,
It is preferable to use linolenic acid, myristic acid, or the like. Examples of these salts include pharmacologically acceptable salts such as alkali metal salts (sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (calcium salt, magnesium salt, etc.) and the like. The aliphatic amine as an emulsification auxiliary agent according to the present invention is not particularly limited as long as it can be added to a pharmaceutical product, and for example, a linear or branched carbon number 2
The primary amine and secondary amine of No. 22 to 22 are exemplified, and specifically, ethylamine, propylamine, octylamine, stearylamine, oleylamine and the like are exemplified as preferable ones.
【００１３】本発明に関する安定化剤としてのコレステ
ロール、ホスファチジン酸等は、医薬用として使用が可
能なものであれば特に制限はない。Cholesterol, phosphatidic acid and the like as the stabilizer relating to the present invention are not particularly limited as long as they can be used for medicinal purposes.
【００１４】本発明に関する高分子物質としてのアルブ
ミンとしては、抗原性の問題からヒト由来のものが好ま
しい。As the albumin as the polymer substance relating to the present invention, human-derived albumin is preferable from the viewpoint of antigenicity.
【００１５】本発明に関する高分子物質としてのビニル
重合体としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール等を挙げることができる。Examples of the vinyl polymer as the polymer substance relating to the present invention include polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol.
【００１６】本発明に関する高分子物質としての非イオ
ン性界面活性剤としては、ポリアルキレングリコール
（例えば、平均分子量1,000 〜10,000、好ましくは4,00
0 〜6,000 のポリエチレングリコール）、ポリオキシア
ルキレン共重合体（例えば、平均分子量1,000 〜20,00
0、好ましくは6,000 〜10,000のポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオ
キシアルキレン誘導体〔例えば、硬化ヒマシ油ポリオキ
シエチレン−（２０）−エーテル、同−（４０）−エー
テル、同−（１００）−エーテル等〕、ヒマシ油ポリオ
キシアルキレン誘導体〔例えば、ヒマシ油ポリオキシエ
チレン−（２０）−エーテル、同−（４０）−エーテ
ル、同−（１００）−エーテル等〕等を用いることがで
きる。Examples of the nonionic surfactant as the polymer substance relating to the present invention include polyalkylene glycols (for example, an average molecular weight of 1,000 to 10,000, preferably 4,000).
0 to 6,000 polyethylene glycol), polyoxyalkylene copolymer (for example, average molecular weight 1,000 to 20,00)
0, preferably 6,000 to 10,000 polyoxyethylene
Polyoxypropylene copolymer), hydrogenated castor oil polyoxyalkylene derivative [eg, hydrogenated castor oil polyoxyethylene- (20) -ether, the same- (40) -ether, the same- (100) -ether, etc.], castor Oil polyoxyalkylene derivatives such as castor oil polyoxyethylene- (20) -ether,-(40) -ether and-(100) -ether can be used.
【００１７】本発明に関する脂肪乳剤は、公知の手法
（特開昭５８−２２２０１４号公報に記載の方法等）に
より調製される。その一例を以下に示す。即ち、所定量
の油成分（例えば、大豆油）、リン脂質及びその他前記
の添加剤等を加熱または常温下で、常用のホモジナイザ
ー（例えば、高圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジ
ナイザー等）を用いて混合することにより、均質な油相
を調製する。ついで、必要量の水を加え、再び前記ホモ
ジナイザーで均質化を行って水中油型乳剤を調製する。
製造上の都合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化
剤、等張化剤等の添加剤を加えてもよい。薬物は各々の
溶解性に応じ、水溶性のものは水相に溶解し、脂溶性の
ものは油相に懸濁または溶解することにより添加され得
る。The fat emulsion relating to the present invention is prepared by a known method (such as the method described in JP-A-58-222014). An example is shown below. That is, a predetermined amount of an oil component (for example, soybean oil), phospholipids, and other additives described above are heated or mixed at room temperature using a conventional homogenizer (for example, a high-pressure jet homogenizer, an ultrasonic homogenizer, etc.). To prepare a homogeneous oil phase. Then, a required amount of water is added, and homogenization is performed again with the homogenizer to prepare an oil-in-water emulsion.
Depending on the production convenience, additives such as a stabilizer and a tonicity agent may be added after the fat emulsion is produced. The drug may be added by suspending or dissolving the water-soluble drug in the aqueous phase and the fat-soluble drug in the oil phase depending on the solubility of each drug.
【００１８】このようにして製造された薬物含有脂肪乳
剤は、極めて微細で、脂肪粒子の平均粒子径は0.５μｍ
以下である。The drug-containing fat emulsion produced in this manner is extremely fine, and the average particle size of fat particles is 0.5 μm.
It is the following.
【００１９】上記乳化処理後に、高圧加熱処理法による
滅菌処理を施す。かかる処理によっても、本発明の乳剤
中の薬物は安定でかつ粒子径も一定である。After the emulsification treatment, a sterilization treatment by a high pressure heat treatment method is performed. Even by such treatment, the drug in the emulsion of the present invention is stable and has a constant particle size.
【００２０】本発明の薬物含有脂肪乳剤は、上記高圧加
熱処理法による滅菌処理を施した後に実質的に油滴のな
い（あるいは、当該滅菌処理後に油滴が生成しない）こ
とを特徴とするものである。このような薬物含有脂肪乳
剤は、その製造を好ましくは以下の１）および／または
２）に示すような条件下で行うことにより得られる。 １）高圧加熱処理法による滅菌処理には、回転式オート
クレーブを用いる。 ２）加熱処理は、１００〜１３０℃（好ましくは１１５
〜１２８℃）で、１〜３０分間（好ましくは２〜２０分
間）程度行う。The drug-containing fat emulsion of the present invention is characterized in that it has substantially no oil droplets (or no oil droplets are formed after the sterilization treatment) after the sterilization treatment by the high-pressure heat treatment method. Is. Such a drug-containing fat emulsion can be obtained by carrying out its production preferably under the following conditions 1) and / or 2). 1) A rotary autoclave is used for the sterilization treatment by the high-pressure heat treatment method. 2) The heat treatment is performed at 100 to 130 ° C. (preferably 115 ° C.).
The temperature is up to 128 ° C. for about 1 to 30 minutes (preferably 2 to 20 minutes).
【００２１】さらに、脂肪乳剤は従来大容量のものほど
滅菌処理後に油滴を生じやすく安定性に劣っていたた
め、本発明は脂肪乳剤がこのような大容量のもの、具体
的には容量が５ml以上のものである場合に特に有用なも
のである。Further, since the fat emulsion having a large volume has a tendency to form oil droplets after sterilization and is inferior in stability, the fat emulsion of the present invention has such a large volume, specifically 5 ml. It is particularly useful when the above is the case.
【００２２】本発明に関する薬物含有脂肪乳剤は、注射
等の非経口で投与（例えば、静脈内投与、関節内投与、
筋肉内投与）され、特に静脈内投与が好ましい。The drug-containing fat emulsion relating to the present invention is parenterally administered by injection (eg, intravenous administration, intraarticular administration,
Intramuscular administration), and especially intravenous administration is preferable.
【００２３】[0023]
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。 実施例１ 油相として、精製大豆油３０ｇおよびパルミチン酸デキ
サメタゾン２４０mg、水相として日本薬局方グリセリン
7.５ｇ及び注射用蒸留水１００ｇをとり、乳化剤とし
て、卵黄リン脂質3.６ｇを混合し、ホモミキサーを用い
て粗乳化を行った。さらに、これをマントン−ガウリン
型ホモジナイザーを用い、合計圧５００kg／cm2 の加圧
下にて乳化して、均質化された極めて微細な脂肪乳剤を
得た後、適量の注射用蒸留水を加えて全量３００mlとし
た。ついで、ｐＨ6.５〜8.５に調整した後、アンプルま
たはバイアルに５mlずつ分注し、回転式オートクレーブ
を用いて（回転数４ rpm）１２５℃で２分間高圧蒸気滅
菌処理を行った。該乳剤には実質的に油滴がなく、その
平均粒子径は0.５μｍ以下であった。EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 As an oil phase, 30 g of refined soybean oil and 240 mg of dexamethasone palmitate, and as an aqueous phase, glycerin of Japanese Pharmacopoeia
7.5 g and 100 g of distilled water for injection were taken, 3.6 g of egg yolk phospholipid was mixed as an emulsifier, and coarse emulsification was performed using a homomixer. Furthermore, this was emulsified using a Manton-Gaulin homogenizer under a total pressure of 500 kg / cm 2 to obtain a homogenized extremely fine fat emulsion, and then an appropriate amount of distilled water for injection was added. The total volume was 300 ml. Then, after adjusting the pH to 6.5 to 8.5, 5 ml each was dispensed into ampoules or vials, and high-pressure steam sterilization treatment was performed at 125 ° C. for 2 minutes using a rotary autoclave (rotation speed 4 rpm). The emulsion was substantially free of oil droplets and had an average particle size of 0.5 μm or less.
【００２４】実施例２ 実施例１のパルミチン酸デキサメタゾンの代わりにＰＧ
Ｅ1 1.５mgを、卵黄リン脂質3.６ｇの代わりに5.４ｇを
使う以外はほぼ実施例１の方法に準じた。これにより均
質化された極めて微細な脂肪乳剤（ｐＨを4.５〜6.０に
調整、５mlずつ分注）を得た。該乳剤には実質的に油滴
がなく、その平均粒子径は0.５μｍ以下であった。Example 2 PG was used instead of dexamethasone palmitate of Example 1.
The procedure of Example 1 was followed, except that E 1 of 1.5 mg was used instead of egg yolk phospholipid of 3.6 g. As a result, a homogenized extremely fine fat emulsion (pH adjusted to 4.5 to 6.0 and dispensed in 5 ml aliquots) was obtained. The emulsion was substantially free of oil droplets and had an average particle size of 0.5 μm or less.
【００２５】実施例３ 実施例１のパルミチン酸デキサメタゾンの代わりに１−
アセトキシエチル＝２−〔２−フルオロ−４−ビフェニ
リル）プロピオネート３ｇを使う以外は実施例１の方法
に準じた。これにより均質化された極めて微細な脂肪乳
剤（ｐＨを4.５〜6.５に調整、１０mlずつ分注）を得
た。該乳剤には実質的に油滴がなく、その平均粒子径は
0.５μｍ以下であった。Example 3 Instead of the dexamethasone palmitate of Example 1, 1-
Acetoxyethyl = 2- [2-fluoro-4-biphenylyl) propionate The procedure of Example 1 was followed except that 3 g was used. As a result, a homogenized extremely fine fat emulsion (pH adjusted to 4.5 to 6.5 and dispensed in 10 ml aliquots) was obtained. The emulsion is substantially free of oil droplets and its average particle size is
It was 0.5 μm or less.
【００２６】実施例４ 卵黄リン脂質１００ｇをクロロホルム−メタノール
（１：１）混合溶媒６００mlに溶解した後、アルミナ６
００ｇを攪拌しながら加えた。５分間攪拌後、Ｇ４グラ
スフィルターにて吸引濾過し、分離したアルミナはクロ
ロホルム−メタノール混合溶媒４００mlで洗った。濾液
と洗液を併せたものに新たにアルミナ２００ｇを、攪拌
しながら加えた。５分間攪拌後、Ｇ４グラスフィルター
にて吸引濾過し、分離したアルミナはクロロホルム−メ
タノール混合溶媒２００mlで洗った。濾液と洗液を併せ
た後、４℃で１００００rpm 、１０分間遠心分離した。
上清を1.０μミリポアフィルターで吸引濾過した後、溶
媒を留去することによりリン脂質６０ｇ以上を得た（ホ
スファチジルエタノールアミンは実質的に含まれなかっ
た）。実施例２の卵黄リン脂質の代わりに上記の如くし
て得られた精製リン脂質を使う以外は実施例２の方法に
準じた。これにより均質化された極めて微細な脂肪乳剤
（ｐＨを4.５〜6.０に調整、１０mlずつ分注）を得た。
該乳剤には実質的に油滴がなく、その平均粒子径は0.５
μｍ以下であった。Example 4 100 g of egg yolk phospholipid was dissolved in 600 ml of chloroform-methanol (1: 1) mixed solvent, and alumina 6 was added.
00 g was added with stirring. After stirring for 5 minutes, suction filtration was performed using a G4 glass filter, and the separated alumina was washed with 400 ml of a chloroform-methanol mixed solvent. To the combined filtrate and washing solution, 200 g of alumina was newly added with stirring. After stirring for 5 minutes, suction filtration was performed using a G4 glass filter, and the separated alumina was washed with 200 ml of a chloroform-methanol mixed solvent. The filtrate and the washing solution were combined and then centrifuged at 4 ° C. at 10,000 rpm for 10 minutes.
The supernatant was subjected to suction filtration with a 1.0 μm Millipore filter and then the solvent was distilled off to obtain 60 g or more of the phospholipid (phosphatidylethanolamine was not substantially contained). The method of Example 2 was followed except that the purified phospholipid obtained as described above was used in place of the egg yolk phospholipid of Example 2. As a result, a homogenized extremely fine fat emulsion (pH adjusted to 4.5 to 6.0 and dispensed in 10 ml portions) was obtained.
The emulsion was substantially free of oil droplets and had an average particle size of 0.5.
It was less than μm.
【００２７】実施例５ 実施例２の方法に準じて、１アンプル中にＰＧＥ1 を５
０μｇ添加した以下の組成の脂肪乳剤を調製した。 ＰＧＥ1 ５０μｇ 精製大豆油 １０００mg 高度精製卵黄リン脂質 １８０mg オレイン酸 ２４mg 濃グリセリン ２２１mg 注射用蒸留水 適量 全量 １０ml 該乳剤には実質的に油滴がなく、そのｐＨは4.５〜6.
０、平均粒子径は0.５μｍ以下であった。Example 5 According to the method of Example 2, 5 PGE 1 was added to 1 ampoule.
A fat emulsion having the following composition containing 0 μg was prepared. PGE 1 50 μg Purified soybean oil 1000 mg Highly purified egg yolk phospholipid 180 mg Oleic acid 24 mg Concentrated glycerin 221 mg Distilled water for injection Appropriate amount 10 ml The emulsion has virtually no oil droplets and its pH is 4.5 to 6.
0, the average particle size was 0.5 μm or less.
【００２８】実施例６ 実施例２の方法に準じて、１アンプル中にＰＧＥ1 を２
５μｇ添加した以下の組成の脂肪乳剤を調製した。 ＰＧＥ1 ２５ μｇ 精製大豆油 ５００ mg 高度精製卵黄リン脂質 ９０ mg オレイン酸 １２ mg 濃グリセリン １１0.５mg 注射用蒸留水 適量 全量 ５ ml 該乳剤には実質的に油滴がなく、そのｐＨは4.５〜6.
０、平均粒子径は0.５μｍ以下であった。Example 6 According to the method of Example 2, 2 PGE 1 are contained in one ampoule.
A fat emulsion having the following composition added with 5 μg was prepared. PGE 1 25 μg Purified soybean oil 500 mg Highly purified egg yolk phospholipid 90 mg Oleic acid 12 mg Concentrated glycerin 110.5 mg Distilled water for injection Appropriate amount 5 ml The emulsion has virtually no oil droplets and its pH is 4. 5-6.
0, the average particle size was 0.5 μm or less.
【００２９】[0029]
【発明の効果】本発明の薬物含有脂肪乳剤は、滅菌処理
後に実質的に油滴がないものであり、特に従来滅菌処理
後に油滴が生じやすかった容量５ml以上の大容量のもの
の場合でもこの性質を顕著に呈するものである。 した
がって、本発明によって、特に安定性に優れる薬物含有
脂肪乳剤を臨床に提供することができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY The drug-containing fat emulsion of the present invention has substantially no oil droplets after the sterilization treatment, and even in the case of a large volume of 5 ml or more, in which oil droplets are easily generated after the conventional sterilization treatment. The properties are remarkably exhibited. Therefore, the present invention can clinically provide a drug-containing fat emulsion having excellent stability.
Claims (2)
菌処理済の薬物含有脂肪乳剤。1. A sterilized drug-containing fat emulsion, which is substantially free of oil droplets.
物含有脂肪乳剤。2. The drug-containing fat emulsion according to claim 1, which has a volume of 5 ml or more.
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| JP24141994A JPH08104620A (en) | 1994-10-05 | 1994-10-05 | Fat emulsion containing medicine |
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| Publication Number | Publication Date |
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| JP (1) | JPH08104620A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008231117A (en) * | 1996-08-07 | 2008-10-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Fat emulsion containing xanthine derivative |
| JP2014224131A (en) * | 2007-07-13 | 2014-12-04 | 田辺三菱製薬株式会社 | Stable fat emulsion comprising prostaglandin e1 |
| CN110200913A (en) * | 2019-06-30 | 2019-09-06 | 重庆大学 | A kind of preparation method embedding Sulbactam amoxicillin amide compound |
-
1994
- 1994-10-05 JP JP24141994A patent/JPH08104620A/en active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP2008231117A (en) * | 1996-08-07 | 2008-10-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Fat emulsion containing xanthine derivative |
| JP2014224131A (en) * | 2007-07-13 | 2014-12-04 | 田辺三菱製薬株式会社 | Stable fat emulsion comprising prostaglandin e1 |
| JP5890599B2 (en) * | 2007-07-13 | 2016-03-22 | 田辺三菱製薬株式会社 | Stable fat emulsion containing prostaglandin E1 |
| CN110200913A (en) * | 2019-06-30 | 2019-09-06 | 重庆大学 | A kind of preparation method embedding Sulbactam amoxicillin amide compound |
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