JP2838164B2 - Emulsion composition - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は乳化組成物、特に非経口投与用製剤として利
用される乳化組成物の改良に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to an improvement in an emulsion composition, particularly an emulsion composition used as a preparation for parenteral administration.

［従来の技術］ 従来より医薬品、医薬部外品等の分野で各種乳化組成
物が用いられている。このような乳化組成物としては、
従来、平均粒子径が約0.2μｍのリピッドスフェアが水
相中に分散した静脈注射用脂肪乳剤がある。これは一般
に、レシチンを乳化剤として植物油脂を高圧ホモジナイ
ザーを用いて乳化したものであり、患者の栄養補給また
は脂溶性薬剤の非経口投与用製剤として利用されてい
る。[Prior Art] Conventionally, various emulsified compositions have been used in the fields of pharmaceuticals, quasi-drugs and the like. As such an emulsified composition,
Conventionally, there is an intravenous fat emulsion in which lipid spheres having an average particle size of about 0.2 μm are dispersed in an aqueous phase. This is generally obtained by emulsifying vegetable oils and fats with a high-pressure homogenizer using lecithin as an emulsifier, and is used as a nutritional supplement for patients or as a preparation for parenteral administration of fat-soluble drugs.

特に水溶液としては、静脈注射が不可能な脂溶性薬剤
の静脈注射用製剤として有効であり、ドラッグデリバリ
ーシステムの一つとして利用されている。In particular, an aqueous solution is effective as a formulation for intravenous injection of a fat-soluble drug that cannot be injected intravenously, and is used as one of drug delivery systems.

［発明が解決しようとする課題］ 従来技術の問題点 最近マイクロスフェアにより受動的または能動的指向
化ドラッグデリバリーシステムの研究が行なわれてお
り、0.100〜2.000μｍの粒子は静脈内、動脈内あるいは
腹腔内投与すると細網内皮系のマクロファージにより血
流から速やかに取り込まれ、肝臓のクッペル細胞のリソ
ソームに局在するようになり、0.050μｍ以下の粒子は
肝臓内皮系を通過し、おそらく腫瘍組織に集まると考え
られている（ファーマシイ・インタナショナル２（３）
1984）。このような観点からは、前記の平均粒子が0.2
μｍである静脈注射用脂肪乳剤は、細網内皮系、特に肝
臓に取り込まれ易い粒子径ではあるが、脂溶性薬剤の非
経口投与用製剤としては充分なものではなく、非経口投
与可能な0.050μｍ以下の粒子を調整することも製剤上
非常に重要な技術となる。[Problems to be Solved by the Invention] Problems in the Prior Art Recently, research on passive or active directed drug delivery systems using microspheres has been conducted, and particles of 0.100 to 2.000 μm are intravenously, intraarterially or intraperitoneally. When administered intracellularly, it is rapidly taken up from the bloodstream by macrophages of the reticuloendothelial system and becomes localized in the lysosomes of the Kuppel cells in the liver, and particles smaller than 0.050 μm pass through the liver endothelial system and are likely to be collected in tumor tissues (Pharmacy International 2 (3)
1984). From such a viewpoint, the average particle is 0.2
Although the intravenous fat emulsion having a particle size of μm has a particle size that is easily taken up by the reticuloendothelial system, particularly the liver, it is not sufficient as a preparation for parenteral administration of a fat-soluble drug, and it can be administered parenterally. Adjusting particles of μm or less is also a very important technique in formulation.

既に知られている非経口投与可能なものとしては、前
記の静脈注射用脂肪乳剤がある。しかしながら、この脂
肪乳剤の系で非経口投与可能な0.050μｍ以下の粒子す
なわちナノリピッドスフェアを調整することは非常に困
難であり、研究者の課題とされる。The known parenterally administrable fat emulsions include the above-mentioned fat emulsion for intravenous injection. However, it is very difficult to prepare parenterally administrable particles having a particle size of 0.050 μm or less, that is, nanolipid spheres, in this fat emulsion system.

発明の目的 本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであ
り、その目的は安定性に優れた、平均粒子径が0.010〜
0.070μｍであるリピッドスフェアが水相中に分散して
いる乳化組成物を得ることにある。Purpose of the invention The present invention has been made in view of the problems of the prior art, the purpose of which is excellent in stability, the average particle diameter is 0.010 ~
An object of the present invention is to obtain an emulsified composition in which a lipid sphere having a diameter of 0.070 μm is dispersed in an aqueous phase.

［課題を解決するための手段］ 前記目的を達成するために本発明者らが鋭意検討を行
った結果、乳化時のグリセリンと水の比を特定範囲とす
ること、或いはリン脂質と非イオン界面活性剤の比を特
定範囲とすることにより、微粒子で且つ安定性に優れた
リピッドスフェアが得られることを見いだし、本発明を
完成するに至った。[Means for Solving the Problems] As a result of intensive studies by the present inventors to achieve the above object, the ratio of glycerin to water during emulsification is set to a specific range, or the ratio of phospholipid to nonionic interface By setting the ratio of the activator to a specific range, it was found that a lipid sphere having fine particles and excellent stability was obtained, and the present invention was completed.

すなわち、本発明にかかる乳化組成物は、 （Ａ）脂溶性薬剤及び脂質 （Ｂ）グリセリン及び水 （Ｃ）リン脂質及び／または分子量が1000以上の水溶性
の非イオン性界面活性物質 上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を少なくとも含有し、
（Ａ）／（Ｃ）＝0.5〜５（重量比）であり、 乳化時のグリセリンと水の比（重量比）が3:7〜9:1で
あることを特徴とする また、本発明の他の形態においては、 （Ａ）脂溶性薬剤及び脂質 （Ｂ）グリセリン及び水 （Ｃ）リン脂質及び分子量が1000以上の水溶性の非イオ
ン性界面活性物質 上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を少なくとも含有し、
（Ａ）／（Ｃ）＝0.5〜５（重量比）であり、 且つ、前記リン脂質と非イオン性界面活性物質との比
が9:1〜2.5:7.5であることを特徴とする。That is, the emulsified composition according to the present invention comprises: (A) a fat-soluble drug and lipid; (B) glycerin and water; (C) a phospholipid and / or a water-soluble nonionic surfactant having a molecular weight of 1,000 or more. ), (B) and (C),
(A) / (C) = 0.5 to 5 (weight ratio), and the ratio (weight ratio) of glycerin to water at the time of emulsification is 3: 7 to 9: 1. In another embodiment, (A) a fat-soluble drug and lipid (B) glycerin and water (C) a phospholipid and a water-soluble nonionic surfactant having a molecular weight of 1000 or more (A), (B) and ( C) at least
(A) / (C) = 0.5 to 5 (weight ratio), and the ratio of the phospholipid to the nonionic surfactant is 9: 1 to 2.5: 7.5.

なお、ここで用いられる平均粒子径は、全て動的光散
乱法により測定されたものであり、具体的にはNICOMP−
270（HIAC/ROYCO社製）によって測定したものである。The average particle diameter used here is all measured by the dynamic light scattering method, and specifically, NICOMP-
270 (manufactured by HIAC / ROYCO).

以下、本発明の構成について詳述する。 Hereinafter, the configuration of the present invention will be described in detail.

本発明において用いられる脂質は、大豆油、トウモロ
コシ油、サフラワー油、綿実油、ヤシ油等の植物油脂、
合成または半合成モノ、ジ、トリグリセリド、コレステ
ロール、ケノデオキシコリン酸等のステロール、コレス
テリルリノレート、コレステリルカプリレート等のコレ
ステロールエステル、オレイルオレート、エチルリノレ
ート、エチルラウレート等のモノエステルがあり、併用
して用いる場合もある。一般に脂質の炭素数が小さい
程、薬剤を良く溶かすが、乳化の安定性が劣ったものと
なる。そのため、炭素数が33以下のモル、ジ、トリグリ
セリド及び／または炭素数が22以下のモノエステルを用
いる場合は、炭素数が45以上のトリグリセリド及び／ま
たは炭素数が26以上のモノエステルを脂質中に１％以上
含有させることが必要となる。これは炭素数が33以下の
モノ、ジ、トリグリセリド及び／または炭素数が22以下
のモノエステルを用いて乳化組成物を調整すると、その
経時安定性が悪く粒子径が大きくなるためである。Lipids used in the present invention, soybean oil, corn oil, safflower oil, cottonseed oil, vegetable oils such as coconut oil,
Synthetic or semi-synthetic mono, di, triglyceride, cholesterol, sterols such as chenodeoxycholinic acid, cholesteryl linoleate, cholesterol esters such as cholesteryl caprylate, oleyl oleate, ethyl linoleate, monoesters such as ethyl laurate, etc. Sometimes used. In general, the smaller the carbon number of the lipid, the better the drug is dissolved, but the less stable the emulsification. Therefore, when using a mole of di-, triglyceride and / or a monoester having a carbon number of 22 or less, a triglyceride having a carbon number of 45 or more and / or a monoester having a carbon number of 26 or more is contained in the lipid. Must be contained at 1% or more. This is because when an emulsified composition is prepared using a mono-, di-, or triglyceride having a carbon number of 33 or less and / or a monoester having a carbon number of 22 or less, the stability over time is poor and the particle diameter becomes large.

本発明において用いられる脂溶性薬剤は前記脂質に溶
解するものであれば何れの薬剤でもよく、例えば、マイ
トマイシン、ブレオマイシン、ドクソルビシン、ヘキサ
メチルメラミン、フトラフールオレイン酸エステル、５
−FUのジラウリン酸エステル等の抗癌剤、ペニシリン、
エリスロマイシン、セファロスポリン、ストレプトマイ
シン、カナマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェ
ニコール、イソニアジド、シクロセリン、アムホテリシ
Ｂ、グリセオフルビン等の抗菌剤、抗真菌剤、サリチレ
ート、インドメタシン、アミノピリン、フェナセチン、
イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェ
ン、ジクロフェナク等の非ステロイド性消炎剤、プロス
タグランジン、合成ステロイド等のホルモン剤、シクロ
スポリン等の免疫調整剤、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビ
タミンＥ等の脂肪可溶性ビタミン等が挙げられる。The fat-soluble drug used in the present invention may be any drug as long as it dissolves in the lipid, and examples thereof include mitomycin, bleomycin, doxorubicin, hexamethylmelamine, phthalafluor oleate, and
Antitumor agents such as dilaurate of FU, penicillin,
Antibacterial agents such as erythromycin, cephalosporin, streptomycin, kanamycin, tetracycline, chloramphenicol, isoniazid, cycloserine, amphotericin B, griseofulvin, antifungal agents, salicylate, indomethacin, aminopyrine, phenacetin,
Non-steroidal anti-inflammatory agents such as ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, diclofenac, hormonal agents such as prostaglandins and synthetic steroids, immunomodulators such as cyclosporin, fat-soluble vitamins such as vitamin A, vitamin D, vitamin E, etc. Is mentioned.

本発明におけるリン脂質と分子量が1000以上の水溶性
の非イオン性界面活性物質は乳化剤として機能するもの
である。The phospholipid and the water-soluble nonionic surfactant having a molecular weight of 1000 or more in the present invention function as an emulsifier.

本発明において用いられるリン脂質は、卵黄あるいは
植物種子由来のレシチン、たとえば、卵黄レシチン、大
豆レシチン、それらの水素添加物、合成されたあるいは
天然物から分取、精製されたホスファチジルコリン、ホ
スファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシ
トール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、
ホスファチジン酸、フィトグリコリピッド等がある。ま
た、非イオン性界面活性剤物質としては、ポリオキシエ
チレン（以下、POEという）ソルビタンモノオレエー
ト、POEソルビタンモノステアレート、POEソルビタント
リオレエート等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類、POE
ソルビットモノオレエート、POEソルビットペンタオレ
エート、POEソルビットモノステアレート等のPOEソルビ
ット脂肪酸エステル類、POEグリセリンモノステアレー
ト等のPOEグリセリン脂肪酸エステル類、POEモノオレエ
ート、POEジステアレート、POEジオレエート等のPOE脂
肪酸エステル類、POEオレイルエーテル、POEステアリル
エーテル、POEベヘニルエーテル等のPOEアルキルエーテ
ル類、POEコレスタノールエーテル、POEコレステロール
エーテル等のPOEステロールエーテル、POE・POPブロッ
クポリマー類、POE・POPセチルエーテル等のPOE・POPア
ルキルエーテル類、POEヒマシ油等のPOEヒマシ油または
硬化ヒマシ油誘導体、デカグリセリンジオレート等のポ
リグリセリン脂肪酸エステル等があり、これ等の中で分
子量が1000以上のものが用いられる。さらに、好ましい
分子量は1500以上であり、特に好ましいものとしてPOE
ステアリルエーテル、POEオレイルエーテル、POEモノス
テアレート、POEモノオレート、POEコレスタノールエー
テル、POEコレステロールエーテル、POE硬化ヒマシ油誘
導体が挙げられる。The phospholipid used in the present invention is lecithin derived from egg yolk or plant seed, for example, egg yolk lecithin, soy lecithin, hydrogenated products thereof, fractionated from synthesized or natural products, purified phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, Phosphatidylinositol, phosphatidylserine, sphingomyelin,
Examples include phosphatidic acid and phytoglycolipid. Examples of nonionic surfactant substances include POE sorbitan fatty acid esters such as polyoxyethylene (hereinafter, referred to as POE) sorbitan monooleate, POE sorbitan monostearate, POE sorbitan trioleate, and POE.
POE sorbit fatty acid esters such as sorbit monooleate, POE sorbit pentaoleate, POE sorbit monostearate, POE glycerin fatty acid esters such as POE glycerin monostearate, POE fatty acid esters such as POE monooleate, POE distearate, POE diolate, etc. , POE oleyl ether, POE stearyl ether, POE alkyl ethers such as POE behenyl ether, POE cholesterol ether, POE sterol ether such as POE cholesterol ether, POE POP block polymers, POE POP cetyl ether etc. Examples include POP alkyl ethers, POE castor oil or hardened castor oil derivatives such as POE castor oil, and polyglycerin fatty acid esters such as decaglycerindiolate. Of these, those having a molecular weight of 1,000 or more are used. Further, the preferred molecular weight is 1500 or more, particularly preferred POE
Examples include stearyl ether, POE oleyl ether, POE monostearate, POE monooleate, POE cholestanol ether, POE cholesterol ether, and POE hydrogenated castor oil derivatives.

ここで、非イオン性界面活性物質の分子量を1000以上
としたのは、1000未満の分子量の非イオン性界面活性物
質では生体に対する刺激性が高く、注射液として用いた
場合には溶血を生じる場合もある為である。Here, the reason why the molecular weight of the nonionic surfactant is 1000 or more is that nonionic surfactants having a molecular weight of less than 1000 are highly irritating to the living body and cause hemolysis when used as an injection. Because there is also.

また、リン脂質と分子量が1000以上の水溶性の非イオ
ン性界面活性物質は一方のみを用いても併用しても良い
が、併用した方がより好ましい。リン脂質と非イオン界
面活性物質との混合重量比は9.5〜0.5〜1:9、好ましく
は1:9〜2:8がよい。The phospholipid and the water-soluble nonionic surfactant having a molecular weight of 1000 or more may be used alone or in combination, but it is more preferable to use them in combination. The mixing weight ratio of the phospholipid to the nonionic surfactant is preferably 9.5 to 0.5 to 1: 9, and more preferably 1: 9 to 2: 8.

本発明の乳化組成物の粒子径は0.010〜0.070μｍであ
るが、好ましくは0.050以下、更に好ましくは0.040μｍ
以下である。The particle size of the emulsion composition of the present invention is 0.010 to 0.070 μm, preferably 0.050 or less, more preferably 0.040 μm
It is as follows.

本発明における乳化組成物の粒子径は（Ａ）及び
（Ｃ）の重量比に依存し、（Ａ）／（Ｃ）が小さいほど
粒子径は小さくなる傾向にある。それ故、その比が５を
越えると0.070μｍ以下の平均粒子径の乳化組成物を得
ることができず、好ましい粒子径である0.050μｍ以下
の乳化組成物を得るためには、その比は３以下でなけれ
ばならない。しかしながら、乳化剤として機能する界面
活性物質を多量に投与することは、血管系や血液に悪影
響を与え、好ましいものではない。故に可能なかぎり少
ない界面活性物質で小さな粒子を得ることが重要な課題
となる。従って、好ましい比率は1.0以上である。The particle size of the emulsified composition in the present invention depends on the weight ratio of (A) and (C), and the smaller (A) / (C), the smaller the particle size tends to be. Therefore, if the ratio exceeds 5, an emulsified composition having an average particle size of 0.070 μm or less cannot be obtained. In order to obtain an emulsified composition having a preferable particle size of 0.050 μm or less, the ratio must be 3 Must be: However, administration of a large amount of a surfactant that functions as an emulsifier has an adverse effect on the vascular system and blood, and is not preferable. Therefore, it is important to obtain small particles with as little surfactant as possible. Therefore, a preferable ratio is 1.0 or more.

本発明において、（Ａ）／（Ｃ）の重量比は0.5〜５
であって、好ましくは1.0〜3.0である。In the present invention, the weight ratio of (A) / (C) is 0.5 to 5
And it is preferably 1.0 to 3.0.

本発明において、乳化時のグリセリンと水の重量比は
3:7〜9:1にすることが望ましく、さらに好ましくは、1:
1〜8:2である。In the present invention, the weight ratio of glycerin and water during emulsification is
3: 7 to 9: 1 is desirable, and more preferably, 1: 7.
1 to 8: 2.

乳化時のグリセリンと水の重量比が3:7より小さくな
るとその添加効果が発揮されないし、9:1より大きくな
っても粒子径を小さくする効果が充分に発揮されない。If the weight ratio of glycerin and water at the time of emulsification is smaller than 3: 7, the effect of the addition is not exhibited, and if it is larger than 9: 1, the effect of reducing the particle diameter is not sufficiently exhibited.

本発明によって得られる乳化組成物の平均粒子径は、
0.010〜0.070μｍである。The average particle size of the emulsion composition obtained according to the present invention,
0.010 to 0.070 μm.

また、本発明において、強力な剪断力を与え得る乳化
機、例えば高圧ホモジナイザー、あるいは超音波乳化機
等を用いて乳化することによって、0.050μｍ以下の粒
子径のリピッドスフェアを得ることができる。Further, in the present invention, lipid spheres having a particle diameter of 0.050 μm or less can be obtained by emulsification using an emulsifier capable of giving a strong shearing force, for example, a high-pressure homogenizer or an ultrasonic emulsifier.

例えば、（Ａ）／（Ｃ）の３つの乳化組成物を製造す
るに際して、グリセリンを加えずに乳化する場合は、高
圧ホモジナイザーの乳化条件を種々検討して調整して
も、0.100μｍ以下の粒子径のリピッドスフェアを得る
ことは非常に困難であり、0.070μｍ以下のものを得る
ことはできない。しかしながら、乳化時のグリセリンと
水の重量比が3:7〜9:1において乳化すれば、0.050μｍ
以下の粒子径のリピッドスフェアを得ることができる。
また、（Ａ）／（Ｃ）が１においては、グリセリンを用
いない場合は0.070μｍ以下の粒子径のリピッドスフェ
アを得ることは非常に困難であり、0.050μｍ以下のも
のを得ることがでない。しかしながら、乳化時のグリセ
リンと水の重量比を3:7〜9:1として乳化すれば、0.020
μｍ以下の粒子径のリピッドスフェアを得ることもでき
る。For example, when producing three emulsion compositions (A) / (C), when emulsification is performed without adding glycerin, even if the emulsification conditions of a high-pressure homogenizer are variously adjusted and adjusted, particles having a size of 0.100 μm or less can be obtained. It is very difficult to obtain a lipid sphere with a diameter of 0.070 μm or less. However, if emulsification is performed at a weight ratio of glycerin and water of 3: 7 to 9: 1 at the time of emulsification, 0.050 μm
A lipid sphere having the following particle diameter can be obtained.
When (A) / (C) is 1, it is extremely difficult to obtain lipid spheres having a particle diameter of 0.070 μm or less without using glycerin, and it is not possible to obtain lipid spheres of 0.050 μm or less. However, if emulsifying with a weight ratio of glycerin and water at the time of emulsification of 3: 7 to 9: 1, 0.020
It is also possible to obtain a lipid sphere having a particle diameter of not more than μm.

また高圧ホモジナイザーを用いる場合には、200気圧
以上の圧力下で乳化するのが好ましいが、さらに0.050
μｍ以下の粒子を得る場合には、70℃以下の温度で300
気圧以上の圧力下で乳化するのが良く、更に小さな粒子
を得る場合は50℃以下の温度で500気圧以上の圧力で乳
化するのが良い。When using a high-pressure homogenizer, it is preferable to emulsify under a pressure of 200 atm or more, more preferably 0.050
In order to obtain particles of μm or less, 300 ° C or less
It is preferable to emulsify under a pressure of not less than atmospheric pressure, and to obtain smaller particles, it is preferable to emulsify at a temperature of not more than 50 ° C. and a pressure of not less than 500 atm.

かかる乳化組成物は乳化後に所定のグリセリン濃度ま
で水を加え希釈して用いることもできる。After the emulsification, such an emulsified composition may be diluted by adding water to a predetermined glycerin concentration.

本発明において所定のグリセリン濃度は、用途に応じ
て異なるが等張濃度以上である。In the present invention, the predetermined glycerin concentration varies depending on the application but is equal to or higher than the isotonic concentration.

なお、本発明の乳化組成物は必須成分に加えて、必要
に応じ本発明の効果を損なわない範囲で、各種の非経口
投与可能な成分を配合することができる。そのような成
分の中で水相成分として挙げられるものは、アミノ酸及
び関連化合物、電解質、水溶性ビタミン等がある。The emulsion composition of the present invention may contain, in addition to the essential components, various parenterally administrable components as needed, as long as the effects of the present invention are not impaired. Among such components, those listed as the aqueous phase component include amino acids and related compounds, electrolytes, and water-soluble vitamins.

以上の説明したように、従来技術において、その平均
粒子径がマイクロオーダーの微粒子しか得られなかった
のに対し、本発明においては、ナノオーダーの安定な超
微粒子が得られる。As described above, in the prior art, only fine particles having an average particle diameter of micro order were obtained, whereas in the present invention, stable ultra fine particles of nano order were obtained.

かかる乳化組成物のリピッドナノスフェア、特に粒子
径が0.050μｍ以下のものは、静脈内、動脈内あるいは
腹腔内投与すると細網内皮系を通過し、おそらく腫瘍組
織に集ると考えられており、新規で有効な非経口投与用
製剤として、また、抗癌剤などのドラッグデリバリーシ
ステムの基剤としても利用される。Lipid nanospheres of such an emulsified composition, particularly those having a particle size of 0.050 μm or less, are thought to pass through the reticuloendothelial system when administered intravenously, intraarterially or intraperitoneally and possibly to collect in tumor tissues, For parenteral administration, and as a base for drug delivery systems such as anticancer agents.

［発明の効果］ 以上詳述したごとく、本発明によれば、脂溶性薬剤及
び脂質、グリセリン及び水、リン脂質及び／又は分子量
が1000以上の水溶性の非イオン性界面活性剤を配合する
こととしたので、平均粒子径が0.010〜0.070μｍである
安定なリピッドナノスフェアが水相中に分散している乳
化組成物が得られる。[Effects of the Invention] As described in detail above, according to the present invention, a fat-soluble drug and a lipid, glycerin and water, a phospholipid and / or a water-soluble nonionic surfactant having a molecular weight of 1000 or more are blended. Thus, an emulsified composition in which stable lipid nanospheres having an average particle diameter of 0.010 to 0.070 μm are dispersed in the aqueous phase is obtained.

［実施例］ 次に本発明に係わる乳化組成物を、実施例および比較
例をもって詳細に説明する。なお、本発明はこれにより
限定されるものではない。[Examples] Next, the emulsion composition according to the present invention will be described in detail with reference to Examples and Comparative Examples. Note that the present invention is not limited to this.

（Ａ）／（Ｃ）と平行粒子径の関係 まず、脂溶性薬剤及び脂質と、リン脂質及び／又は分
子量が1000以上の水溶性の非イオン性界面活性物質の重
量比と平均粒子径の関係について説明する。Relationship between (A) / (C) and parallel particle diameter First, the relationship between the weight ratio of fat-soluble drugs and lipids, phospholipids and / or water-soluble nonionic surfactants having a molecular weight of 1000 or more, and the average particle diameter. Will be described.

乳化時の処方を次の表−１のように調整し、それぞれ
高圧ホモジナイザーにより乳化圧900atmで30回処理し、
その平均粒子径を測定した。尚、配合量は各重量％であ
る。The formulation at the time of emulsification was adjusted as shown in Table 1 below, and each was treated 30 times with a high-pressure homogenizer at an emulsification pressure of 900 atm,
The average particle size was measured. In addition, the compounding amount is each weight%.

第１図には、Ａ成分（脂溶性薬剤及び脂質）としてノ
ニルオキシカルボニルMMC（NOC・MMC）１％大豆油溶液
を用い、Ｃ成分（リン脂質）として卵黄ホスファチジル
コリンを用いた場合の、（Ａ）／（Ｃ）と粒子径の関係
が示されている。 FIG. 1 shows the case where nonyloxycarbonyl MMC (NOC.MMC) 1% soybean oil solution was used as the component A (fat-soluble drug and lipid) and egg yolk phosphatidylcholine was used as the component C (phospholipid). 2) / (C) and the particle size are shown.

同図より明らかなように、（Ａ）／（Ｃ）と粒子径は
ほぼ正比例の関係にあり、（Ａ）／（Ｃ）が５程度で粒
子径は70nm（0.070μｍ）となり、それ以上では粒子径
が大きくなりすぎてしまう。As is clear from the figure, (A) / (C) and the particle size are almost directly proportional, and when (A) / (C) is about 5, the particle size is 70 nm (0.070 μm). The particle size becomes too large.

この結果より、（Ａ）／（Ｃ）は粒子径と密接に関係
しており、その比が５以下で本発明の目的とする70nm以
下の粒子径が得られることが理解される。From these results, it is understood that (A) / (C) is closely related to the particle diameter, and that the particle diameter of 70 nm or less, which is the object of the present invention, can be obtained when the ratio is 5 or less.

なお、粒子径は（Ａ）／（Ｃ）にほぼ正比例して小さ
くなるが、（Ａ）／（Ｃ）が３以下では直線性が悪くな
り（Ａ）／（Ｃ）の低下に比例して粒子径が小さくなら
なくなる。従って、卵黄ホスファチジルコリン単独で粒
子径を50nm以下とことはあまり効率的ではなく、卵黄ホ
スファチジルコリンを多量に添加しなければならないこ
とが解る。Although the particle diameter decreases almost directly in proportion to (A) / (C), if (A) / (C) is 3 or less, the linearity deteriorates and the particle diameter decreases in proportion to (A) / (C). The particle size does not decrease. Therefore, it is understood that it is not very efficient that the particle diameter of yolk phosphatidylcholine alone is 50 nm or less, and that a large amount of yolk phosphatidylcholine must be added.

これに対し、第２図にはＣ成分として卵黄ホスファチ
ジルコリンとPOE（50）オレイルエーテルの3:1混合物を
用いた場合の（Ａ）／（Ｃ）と粒子径の関係が示されて
いる。On the other hand, FIG. 2 shows the relationship between (A) / (C) and particle size when a 3: 1 mixture of egg yolk phosphatidylcholine and POE (50) oleyl ether is used as the C component.

同図より明らかなように、（Ａ）／（Ｃ）が３以下に
おいても良好な直線性が担保されている。As is clear from the figure, good linearity is secured even when (A) / (C) is 3 or less.

従って、特に50nm以下の粒子径を得る場合には、リン
脂質に加えて分子量が1000以上の水溶性に非イオン性界
面活性物質を用いることが好適である。Therefore, particularly when obtaining a particle diameter of 50 nm or less, it is preferable to use a water-soluble nonionic surfactant having a molecular weight of 1000 or more in addition to the phospholipid.

グリセリンと水の比と粒子径の関係 次に乳化時のグリセリンと水の比と粒子径との関係に
ついて説明する。Next, the relationship between the ratio of glycerin to water and the particle size during emulsification will be described.

NOC・MMC1％大豆油溶液20重量部、乳化剤10重量部、
グリセリン水溶液70重量部を配合し、高圧ホモジナイザ
ーにて乳化圧600atmで30回処理し、乳化組成物を得た。NOC / MMC 1% soybean oil solution 20 parts by weight, emulsifier 10 parts by weight,
A glycerin aqueous solution (70 parts by weight) was mixed, and the mixture was treated 30 times with a high-pressure homogenizer at an emulsifying pressure of 600 atm to obtain an emulsified composition.

そして、前記グリセリン水溶液のグリセリン濃度を順
次変更し、粒子径を測定した。Then, the glycerin concentration of the aqueous glycerin solution was sequentially changed, and the particle diameter was measured.

その結果を第３図に示す。同図より明らかなように、
乳化剤として卵黄ホスファチジルコリンを用いた場合
（同図中実線で示す）には、グリセリン濃度が50％以上
で粒子径が70nm以下となる。また。粒径の極小値はグリ
セリン濃度が70〜80重量％の時であり、それ以下になる
と急激に粒径が大きくなる傾向がある。FIG. 3 shows the results. As is clear from the figure,
When egg yolk phosphatidylcholine is used as an emulsifier (shown by a solid line in the figure), the glycerin concentration is 50% or more and the particle size becomes 70 nm or less. Also. The minimum value of the particle size is when the glycerin concentration is 70 to 80% by weight, and when the glycerin concentration is less than that, the particle size tends to increase rapidly.

また、乳化剤として卵黄ホスファチジルコリンとPOE
（50）オレイルエーテルの3:1混合物を用いた場合（同
図中点線で示す）には、グリセリン濃度が30重量％以上
の場合に粒子径が70nm以下となり、極小値は同じく70〜
80重量％の時であることが理解される。Also, yolk phosphatidylcholine and POE as emulsifiers
(50) When a 3: 1 mixture of oleyl ether is used (shown by a dotted line in the figure), when the glycerin concentration is 30% by weight or more, the particle diameter becomes 70 nm or less, and the minimum value is also 70 to
It is understood that it is at 80% by weight.

従って、グリセリン濃度は30〜90重量％が好適であ
り、特に70〜80重量％で極めて小さい粒子径が得られる
こととなる。Therefore, the glycerin concentration is preferably 30 to 90% by weight, and particularly when the glycerin concentration is 70 to 80% by weight, an extremely small particle size can be obtained.

リン脂質と非イオン性界面活性物質の比と粒径の関係 酢酸トコフェロール5.0重量％、大豆油15.0重量％、
乳化剤10重量％、水30重量％、グリセリン40.0重量％を
予備乳化した後、50℃においてマイクロフルイタイザー
を用いて800気圧、30回処理の条件で乳化して乳化物を
得た。Relationship between ratio of phospholipid to nonionic surfactant and particle size 5.0% by weight of tocopherol acetate, 15.0% by weight of soybean oil,
After emulsifying 10% by weight of emulsifier, 30% by weight of water and 40.0% by weight of glycerin in advance, the mixture was emulsified at 50 ° C. using a microfluidizer at 800 atmospheres and 30 times to obtain an emulsified product.

その際の乳化剤の組成比、及び粒子径を以下の表−２
に示す。The composition ratio of the emulsifier and the particle size at that time are shown in Table 2 below.
Shown in

上記表より明らかなように、レシチン（リン脂質）
と、POE（50）ステアリルエーテル（分子量が1000以上
の水溶性の非イオン性界面活性物質）が単独の場合より
混合の場合の方が粒子径が細かくなり、特にレシチンが
75〜50％の割合の時に粒子径が非常に細かくなることが
理解される。 As is clear from the above table, lecithin (phospholipid)
And POE (50) stearyl ether (a water-soluble nonionic surfactant with a molecular weight of 1000 or more) has a smaller particle size than when used alone, especially when lecithin is used.
It is understood that the particle size becomes very fine at a ratio of 75 to 50%.

実施例１〜９ ジクロフェナック1.1重量部、大豆油20.9重量部、水2
8重量部、グリセリン41.3重量部と表−３に示すリン脂
質及び／または分子量が1000以上の水溶性の非イオン性
界面活性物質（乳化剤）8.7重量部を予備乳化した後、5
0℃においてミクロフルイダイザー（ミクロフルイデイ
スク社）を用いて1000気圧、20回処理の条件で乳化し、
その後、水120重量部を加え、0.22μｍ膜ろ過機をとし
て無菌にした。これらの乳化組成物の調整直後の粒子径
を表−３に示す。これらは、半透明もしくはほぼ透明で
ある。Examples 1 to 9 1.1 parts by weight of diclofenac, 20.9 parts by weight of soybean oil, water 2
After pre-emulsifying 8 parts by weight, 41.3 parts by weight of glycerin, and 8.7 parts by weight of a water-soluble nonionic surfactant (emulsifier) having a phospholipid and / or a molecular weight of 1000 or more shown in Table 3, 5
At 0 ° C, emulsification was carried out using a microfluidizer (Microfluidic) under the conditions of 1000 atmospheres and 20 treatments,
Thereafter, 120 parts by weight of water was added, and the mixture was sterilized using a 0.22 μm membrane filter. Table 3 shows the particle size of these emulsion compositions immediately after preparation. These are translucent or almost transparent.

これらは室温に放置し３ヶ月後の状態及び粒子径を評
価した結果、変化は認められなかった。These were allowed to stand at room temperature, and after 3 months, the state and the particle size were evaluated. As a result, no change was observed.

比較例１〜９ 実施例１〜９に示した処方のグリセリンを水に置換し
たものを同じく調整し比較例とした。ただし、これらは
オートクレーブにより滅菌した。これらの乳化組成物の
調整直後の粒子径を表−４に示す。これらはやや乳濁し
ている。これらを室温に放置し３ヶ月後の状態及び粒子
径を評価した結果、変化は認められなかった。 Comparative Examples 1 to 9 Comparative examples in which glycerin of the formulation shown in Examples 1 to 9 was replaced with water were similarly prepared and used as comparative examples. However, these were sterilized by an autoclave. Table 4 shows the particle size of these emulsion compositions immediately after preparation. These are slightly milky. These were allowed to stand at room temperature, and the state and particle size after 3 months were evaluated. As a result, no change was observed.

表−3,表−４に示すように、本発明によるグリセリン
を配合した実施例１〜９の優位性が明かとなった。 As shown in Tables 3 and 4, the superiority of Examples 1 to 9 in which glycerin according to the present invention was blended was clarified.

実施例10 ５−FUパルミチン酸エステルの10重量％を含む大豆油
15重量部、水16重量部、グリセリン56重量部とPOE40コ
レスタノールエーテル15重量部を予備乳化した後、50℃
においてマントンゴーリンを用いて500気圧、30回処理
の条件で乳化し、その後、水100重量部を加え、0.22μ
ｍ膜ろ過機をとおして無菌にした。これらの乳化組成物
の調整直後の粒子径は0.022μｍであり、透明である。
これらを室温に放置し３ヶ月後の状態および粒子径を評
価した結果、変化は認められなかった。Example 10 Soybean oil containing 10% by weight of 5-FU palmitate
15 parts by weight, 16 parts by weight of water, 56 parts by weight of glycerin and 15 parts by weight of POE40 cholestanol ether are pre-emulsified, and then heated to 50 ° C.
In Menton Gorin at 500 atm, emulsification under the conditions of 30 times treatment, then add 100 parts by weight of water, 0.22μ
The solution was sterilized through a membrane filter. The particle size of these emulsified compositions immediately after preparation is 0.022 μm, and they are transparent.
These were allowed to stand at room temperature, and the state and particle size after 3 months were evaluated. As a result, no change was observed.

実施例11 ５−FUパルミチン酸エステルの10重量％を含む大豆油
20重量部、水16重量部、グリセリン56重量部とPOE40コ
レスタノールエーテル10重量部を予備乳化した後、50℃
においてマントンゴーリンを用いて500気圧、30回処理
の条件で乳化し、その後、水100重量部を加え、0.22μ
ｍ膜ろ過機をとおして無菌にした。これらの乳化組成物
の調整直後の粒子径は0.042μｍであり、ほぼ透明であ
る。これらを室温に放置し３ヶ月後の状態および粒子径
を評価した結果、変化は認められなかった。Example 11 Soybean oil containing 10% by weight of 5-FU palmitate
After pre-emulsifying 20 parts by weight, 16 parts by weight of water, 56 parts by weight of glycerin and 10 parts by weight of POE40 cholestanol ether, 50 ° C.
In Menton Gorin at 500 atm, emulsification under the conditions of 30 times treatment, then add 100 parts by weight of water, 0.22μ
The solution was sterilized through a membrane filter. The particle diameter of these emulsion compositions immediately after preparation is 0.042 μm, and they are almost transparent. These were allowed to stand at room temperature, and the state and particle size after 3 months were evaluated. As a result, no change was observed.

実施例12 ５−FUパルミチン酸エステルの10重量％を含む大豆油
24重量部、水16重量部、グリセリン54重量部とPOE40コ
レスタノールエステル８重量部を予備乳化した後、50℃
においてマントンゴーリン用いて500気圧、30回処理の
条件で乳化し、その後、水100重量部を加え、0.22μｍ
膜ろ過機をとおして無菌にした。これらの乳化組成物の
調整直後の粒子径は0.062μｍであり、半透明である。
これらを室温に放置し３ヶ月後の状態および粒子径を評
価した結果、変化は認められなかった。Example 12 Soybean oil containing 10% by weight of 5-FU palmitate
After pre-emulsifying 24 parts by weight, 16 parts by weight of water, 54 parts by weight of glycerin and 8 parts by weight of POE40 cholestanol ester, 50 ° C.
Emulsified under the conditions of 500 atm, 30 treatments using Menton Gorin, and then 100 parts by weight of water was added, and 0.22 μm
The solution was sterilized through a membrane filter. The particle size of these emulsified compositions immediately after adjustment is 0.062 μm, and they are translucent.
These were allowed to stand at room temperature, and the state and particle size after 3 months were evaluated. As a result, no change was observed.

実施例10〜12の結果に示されるように、本発明によれ
ば、脂質と乳化剤の比によって粒子径が制御されること
がわかる。As shown in the results of Examples 10 to 12, it is understood that according to the present invention, the particle diameter is controlled by the ratio of the lipid to the emulsifier.

実施例13 フトラフールパルミチン酸エステル２重量部、大豆油
１重量部、オレイン酸エチル19重量部、水14重量部、グ
リセリン54重量部、精製卵黄レシチン５重量部とPOE60
硬化ヒマシ油５重量部を予備乳化した後、50℃において
マントンゴーリンを用いて500気圧、10回処理の条件で
乳化し、その後、水100重量部を加え、0.22μｍ膜ろ過
機をとおして無菌にした。これらの乳化組成物の調整直
後の粒子径は0.028μｍであり、透明である。これらを
室温に放置し３ヶ月後の状態および粒子径を評価した結
果、変化は認められなかった。Example 13 2 parts by weight of futrafur palmitate, 1 part by weight of soybean oil, 19 parts by weight of ethyl oleate, 14 parts by weight of water, 54 parts by weight of glycerin, 5 parts by weight of purified egg yolk lecithin and POE60
After pre-emulsifying 5 parts by weight of hydrogenated castor oil, emulsifying at 50 ° C. using Manton-Gaulin at 500 atmospheres and 10 times, then adding 100 parts by weight of water and aseptic through a 0.22 μm membrane filter. I made it. The particle size of these emulsion compositions immediately after preparation is 0.028 μm, and the emulsion composition is transparent. These were allowed to stand at room temperature, and the state and particle size after 3 months were evaluated. As a result, no change was observed.

実施例14 シクロスポリン１重量部、大豆油１重量部、ラウリン
酸エチル14重量部、水16重量部、グリセリン58重量部、
精製卵黄レシチン７重量部とPOE60硬化ヒマシ油３重量
部を予備乳化した後、50℃においてマントンゴーリンを
用いて500気圧、10回処理の条件で乳化し、その後、水1
00重量部を加え、0.22μｍ膜ろ過機をとおして無菌にし
た。これらの乳化組成物の調整直後の粒子は0.020μｍ
であり、透明である。これらを室温に放置し３ヶ月後の
状態および粒子径を評価した結果、変化は認められなか
った。Example 14 1 part by weight of cyclosporine, 1 part by weight of soybean oil, 14 parts by weight of ethyl laurate, 16 parts by weight of water, 58 parts by weight of glycerin,
After preliminarily emulsifying 7 parts by weight of purified egg yolk lecithin and 3 parts by weight of POE60 hydrogenated castor oil, the mixture was emulsified at 50 ° C. using manton gaulin at 500 atm and under the conditions of 10 treatments, and then water 1
00 parts by weight were added and sterilized through a 0.22 μm membrane filter. Particles of these emulsion compositions immediately after adjustment are 0.020 μm
And is transparent. These were allowed to stand at room temperature, and the state and particle size after 3 months were evaluated. As a result, no change was observed.

実施例15 エリスロマイシン２重量部、大豆油１重量部、トリカ
プリル酸グリセリン27重量部、水38重量部、グリセリン
26重量部、精製卵黄レシチン１重量部とPOE30コレスタ
ノールエーテル６重量部を予備乳化した後、70℃におい
てミクロフルイダイザー（ミクロフルイデイスク社）を
用いて1000気圧、20回処理の条件で乳化し、その後、水
100重量部を加え、0.22μｍの膜ろ過機をとおして無菌
にした。これらの乳化組成物の調整直後の粒子径は0.06
2μｍであり、半透明である。これらを室温に放置し３
ヶ月後の状態および粒子径を評価した結果、変化は認め
られなかった。Example 15 2 parts by weight of erythromycin, 1 part by weight of soybean oil, 27 parts by weight of glycerin tricaprylate, 38 parts by weight of water, glycerin
After pre-emulsifying 26 parts by weight, 1 part by weight of purified egg yolk lecithin and 6 parts by weight of POE30 cholestanol ether, the mixture was emulsified at 70 ° C. using a microfluidizer (Microfluidisc) at 1000 atm and 20 times treatment. And then water
100 parts by weight were added and sterilized through a 0.22 μm membrane filter. The particle size of these emulsion compositions immediately after adjustment was 0.06.
2 μm and translucent. Leave these at room temperature
As a result of evaluating the state and particle size after one month, no change was recognized.

実施例16 プロスタグランデインE₂1/1000重量％を含む大豆油24
重量部、水36重量部、グリセリン38重量部とPOE50コレ
スタノールエーテル10重量部を予備乳化した後、70℃に
おいてミクロフルイダイザー（ミクロフルイデイスク
社）を用いて1000気圧、20回処理の条件で乳化し、その
後、水100重量部を加え、0.22μｍ膜ろ過機をとおして
無菌にした。これらの乳化組成物の調整直後の粒子径は
0.047μｍであり、半透明である。これらを室温に放置
し３ヶ月後の状態および粒子径を評価した結果変化は認
められなかった。Example 16 Soybean oil 24 containing Prostaglandin E ₂ 1/1000% by weight
After pre-emulsifying 36 parts by weight of water, 36 parts by weight of water, 38 parts by weight of glycerin and 10 parts by weight of cholestanol ether of POE50, the mixture was treated at 1000 ° C. and 20 times at 70 ° C. using a microfluidizer (Microfluidisc) at 1,000 atmospheres. After emulsification, 100 parts by weight of water was added, and the mixture was sterilized through a 0.22 μm membrane filter. The particle size of these emulsion compositions immediately after adjustment is
0.047 μm, and is translucent. These were allowed to stand at room temperature, and the state and particle diameter after 3 months were evaluated. As a result, no change was observed.

実施例17 酢酸トコフェロール25重量部、大豆油２重量部、精製
卵黄レシチン９重量部、水32重量部、グリセリン32重量
部を予備乳化した後、50℃においてマントンゴーリンを
用いて500気圧、20回処理の条件で乳化し、その後、水1
00重量部を加え、0.22μｍ膜ろ過機をとおして無菌にし
た。更に、無菌水1050重量部を加え等張液とし、静脈注
射用ビタミンＥ剤を得た。このものの乳化粒子径は0.05
0μｍであった。Example 17 25 parts by weight of tocopherol acetate, 2 parts by weight of soybean oil, 9 parts by weight of purified egg yolk lecithin, 32 parts by weight of water, and 32 parts by weight of glycerin were preliminarily emulsified. Emulsify under processing conditions, then add water 1
00 parts by weight were added and sterilized through a 0.22 μm membrane filter. Further, 1050 parts by weight of sterile water was added to make an isotonic solution to obtain a vitamin E preparation for intravenous injection. The emulsified particle size of this is 0.05
It was 0 μm.

これらを室温に放置し３ヶ月後の状態および粒子径を
評価した結果変化は認められなかった。These were allowed to stand at room temperature, and the state and particle diameter after 3 months were evaluated. As a result, no change was observed.

実施例18 ノニルオキシカルボニルマイトマイシンC0.2重量部、
大豆油19.8重量部、卵黄ホスファジルコリン５重量部、
POE（50）モノステアレート５重量部、水30重量部、グ
リセリン40重量部を予備乳化した後、50℃においてマイ
クロフルイダイザーを用いて800気圧、30回処理の条件
で乳化し、その後、水100重量部を加え、0.22μｍ膜ろ
過機をとおして無菌にした。更に、無菌水300重量部を
加えノニルオキシカルボニルマイトマイシンＣ静脈注射
剤を得た。このものの乳化粒子径は0.32μｍであった。Example 18 nonyloxycarbonyl mitomycin C 0.2 parts by weight,
Soybean oil 19.8 parts by weight, egg yolk phosphadylcholine 5 parts by weight,
After pre-emulsifying 5 parts by weight of POE (50) monostearate, 30 parts by weight of water, and 40 parts by weight of glycerin, the mixture was emulsified at 50 ° C. using a microfluidizer at 800 atmospheres and 30 times, and then water was added. 100 parts by weight were added and sterilized through a 0.22 μm membrane filter. Further, 300 parts by weight of sterile water was added to obtain intravenous injection of nonyloxycarbonyl mitomycin C. This had an emulsified particle size of 0.32 μm.

これらを室温に放置し３ヶ月後の状態および粒子径を
評価した結果変化は認められなかった。These were allowed to stand at room temperature, and the state and particle diameter after 3 months were evaluated. As a result, no change was observed.

実施例19 アムテホリシンB0.1重量部、大豆油9.9重量部、卵黄
ホスファチジルコリン８重量部、POE（30）オレイルエ
ーテル２重量部、水30重量部、グリセリン50重量部を予
備乳化した後、40℃においてマイクロフルイダイザーを
用いて800気圧、30回処理の条件で乳化し、その後、水1
00重量部を加え、0.22μｍ膜ろ過機をとおして無菌にし
た。更に、無菌水100重量部を加え、アムホテリシンＢ
静脈注射剤を得た。このものの乳化粒子径は0.018μｍ
であった。Example 19 0.1 part by weight of amteforicin B, 9.9 parts by weight of soybean oil, 8 parts by weight of egg yolk phosphatidylcholine, 2 parts by weight of POE (30) oleyl ether, 30 parts by weight of water, and 50 parts by weight of glycerin Using a microfluidizer, emulsify under the conditions of 800 atm and 30 treatments.
00 parts by weight were added and sterilized through a 0.22 μm membrane filter. Further, 100 parts by weight of sterile water was added, and amphotericin B was added.
An intravenous injection was obtained. The emulsified particle size of this product is 0.018 μm
Met.

これらを室温に設置し３ヶ月後の状態および粒子径を
評価した結果変化は認められなかった。These were placed at room temperature, and the state and particle size after 3 months were evaluated. As a result, no change was observed.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

第１図はＣ成分としてリン脂質を用いた場合の、粒子径
と（Ａ）／（Ｃ）比の関係を示す説明図、 第２図はＣ成分としてリン脂質及び非イオン性界面活性
物質を用いた場合の、粒子径と（Ａ）／（Ｃ）比の関係
を示す説明図、 第３図はグリセリン濃度と粒子径の関係を示す説明図で
ある。FIG. 1 is an explanatory diagram showing the relationship between the particle diameter and the (A) / (C) ratio when a phospholipid is used as the C component, and FIG. 2 is a diagram showing the relationship between the phospholipid and the nonionic surfactant as the C component. FIG. 3 is an explanatory diagram showing the relationship between the particle size and the (A) / (C) ratio when used, and FIG. 3 is an explanatory diagram showing the relationship between the glycerin concentration and the particle size.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−143826（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−203（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/10,9/107 B01J 13/00────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (56) References JP-A-1-143826 (JP, A) JP-A-2-203 (JP, A) (58) Fields investigated (Int.Cl. ⁶ , DB name) A61K 9 / 10,9 / 107 B01J 13/00

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】（Ａ）脂溶性薬剤及び脂質 （Ｂ）グリセリン及び水 （Ｃ）リン脂質及び／または分子量が1000以上の水溶性
の非イオン性界面活性物質 上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を少なくとも含有し、
（Ａ）／（Ｃ）＝0.5〜５（重量比）であり、 乳化時のグリセリンと水の比（重量比）が3:7〜9:1であ
ることを特徴とする平均粒子径が0.010〜0.070μｍの乳
化組成物(A) a fat-soluble drug and lipid (B) glycerin and water (C) a phospholipid and / or a water-soluble nonionic surfactant having a molecular weight of 1,000 or more (A), (B) and (C) at least,
(A) / (C) = 0.5 to 5 (weight ratio), and the ratio (weight ratio) of glycerin to water at the time of emulsification is 3: 7 to 9: 1. ~ 0.070μm emulsified composition 【請求項２】（Ａ）脂溶性薬剤及び脂質 （Ｂ）グリセリン及び水 （Ｃ）リン脂質及び分子量が1000以上の水溶性の非イオ
ン性界面活性物質 上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を少なくとも含有し、
（Ａ）／（Ｃ）＝0.5〜５（重量比）であり、 且つ、前記リン脂質と非イオン性界面活性物質との比が
9:1〜2.5:7.5であることを特徴とする平均粒子径が0.01
0〜0.070μｍの乳化組成物。(A) fat-soluble drugs and lipids (B) glycerin and water (C) phospholipids and water-soluble nonionic surfactants having a molecular weight of 1000 or more (A), (B) and (C) ) At least
(A) / (C) = 0.5 to 5 (weight ratio), and the ratio between the phospholipid and the nonionic surfactant is
9: 1 to 2.5: 7.5, the average particle diameter is 0.01
An emulsion composition of 0 to 0.070 μm.