JP2005225818A - Medicinal composition of paclitaxel or docetaxel - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、パクリタキセル又はドセタキセルを高濃度に溶解する医薬組成物及びその医薬組成物を含有する静脈注射用エマルジョン又はリポソーム製剤に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition that dissolves paclitaxel or docetaxel at a high concentration, and an emulsion or liposome preparation for intravenous injection containing the pharmaceutical composition.
パクリタキセル又はドセタキセルはタキサンに分類される化合物で、卵巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌及び食道癌等に対して有効な抗悪性腫瘍剤として臨床に使用されている。しかしパクリタキセル又はドセタキセルは水にほとんど溶けないため、注射用溶液を得るために種々製剤化が試みられてきた。現在、パクリタキセルは、クレモホールＥＬ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ；ポリオキシエチレンヒマシ油）とエタノールの５０：５０の混合物に溶解した粘稠性の油液（パクリタキセルを約６ｍｇ／ｍＬ含有。）として供給されている。パクリタキセル投与時に、パクリタキセル２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）となる量の前記油液が輸液（５％ブドウ糖注射液又は生理食塩液）に混和され、投与用輸液として調製される。また、ドセタキセルは、ポリソルベート８０に溶解した製剤（ドセタキセルを約４０ｍｇ／ｍＬ含有。）として供給され、投与時に、添付の溶解液（１３％エタノール溶液）と混合してプレミックス液（ドセタキセルを約１０ｍｇ／ｍＬ含有。）とした後、ドセタキセル６０ｍｇ／ｍ２（体表面積）となるよう、輸液（５％ブドウ糖注射液又は生理食塩液）に混和、調製される。
上記混和、調製後の輸液は、パクリタキセル又はドセタキセルの輸液中での安定性が悪いのでできるだけ速やかに投与する必要がある。
また、上記製剤に使用されているクレモホール及びポリソルベートは界面活性剤であるため、これら界面活性剤に過敏症の既往歴のある患者はアナフィラキシーショック現象が現れる危険性がある。
またパクリタキセルの溶解した油液、及びドセタキセルのプレミックス液にはエタノールが含有されるため、パクリタキセル等を高容量で投与しようとすると、投与製剤中のエタノールの濃度も高くなりアルコール過敏症の患者にはアルコール中毒を引き起こす危険性もある。
Paclitaxel or docetaxel is a compound classified as a taxane and is clinically used as an anti-malignant tumor agent effective against ovarian cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, gastric cancer, esophageal cancer and the like. However, since paclitaxel or docetaxel is hardly soluble in water, various preparations have been attempted to obtain an injectable solution. Currently, paclitaxel is supplied as a viscous oil solution (containing about 6 mg / mL of paclitaxel) dissolved in a 50:50 mixture of Cremophor EL (polyoxyethylene castor oil) and ethanol. At the time of paclitaxel administration, the oil solution in an amount of 210 mg / m 2 (body surface area) is mixed with an infusion solution (5% glucose injection solution or physiological saline solution) to prepare an infusion solution for administration. In addition, docetaxel is supplied as a preparation dissolved in polysorbate 80 (containing about 40 mg / mL of docetaxel), and mixed with an attached dissolution solution (13% ethanol solution) at the time of administration to prepare a premix solution (about 10 mg of docetaxel). / ML containing.), And mixed with an infusion solution (5% glucose injection solution or physiological saline solution) to prepare
The infusion after mixing and preparation described above needs to be administered as soon as possible because the stability of paclitaxel or docetaxel in the infusion is poor.
In addition, since cremophor and polysorbate used in the above-mentioned preparations are surfactants, patients with a history of hypersensitivity to these surfactants may develop an anaphylactic shock phenomenon.
In addition, since the oil solution in which paclitaxel is dissolved and the premix solution of docetaxel contain ethanol, if an attempt is made to administer paclitaxel or the like in a high volume, the concentration of ethanol in the administered preparation also increases, resulting in a patient with alcohol sensitivity. There is also a risk of causing alcoholism.
このため、パクリタキセルおよびドセタキセルの製剤が種々検討されてきた。例えば実質的にエタノールを含まない製剤として、パクリタキセル等の治療薬、トコール、補助溶剤及び界面活性剤を含むエマルジョンが提案されている（特許文献１参照）。
しかし、上記製剤にも、界面活性剤が使用されている。界面活性剤は、上記した例えばアナフィラキシーショックの出現等、副作用の一因となることが知られており、安全性に未だ問題がある（特許文献２参照）。
また、アルコール溶液中にパクリタキセルを溶解し、当量の油に加えられ、透明になるまで混合された後、アルコールを回転蒸発又は窒素流下の蒸発により除去して製造されるエマルジョンが記載されている（特許文献２参照。）
しかし、パクリタキセルは大豆油に対する溶解度も低いため（非特許文献１参照）、長期的には、結晶析出などの安定性における問題が懸念される。
For this reason, various preparations of paclitaxel and docetaxel have been studied. For example, an emulsion containing a therapeutic agent such as paclitaxel, a tocol, a co-solvent and a surfactant has been proposed as a preparation substantially free of ethanol (see Patent Document 1).
However, surfactants are also used in the above preparations. Surfactants are known to contribute to side effects such as the appearance of anaphylactic shock as described above, and are still problematic in safety (see Patent Document 2).
Also described is an emulsion produced by dissolving paclitaxel in an alcohol solution, added to an equivalent amount of oil, mixed until clear, and then removing the alcohol by rotary evaporation or evaporation under a stream of nitrogen ( (See Patent Document 2.)
However, since paclitaxel has low solubility in soybean oil (see Non-Patent Document 1), there is a concern over stability problems such as crystal precipitation in the long term.
このような状況下、パクリタキセル又はドセタキセルの所望量の可溶化が可能で、かつ副作用等安全性の面でも問題のないパクリタキセル又はドセタキセル製剤の開発が望まれている。
本発明の目的は、パクリタキセル又はドセタキセルを高濃度に溶解する技術、及びパクリタキセル又はドセタキセルを安定に可溶化又は分散化できる医薬製剤を確立、提供することにある。 An object of the present invention is to establish and provide a technique for dissolving paclitaxel or docetaxel at a high concentration, and a pharmaceutical preparation capable of stably solubilizing or dispersing paclitaxel or docetaxel.
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、パクリタキセル又はドセタキセルは、エタノール及びポリエチレングリコールの混合溶液中で高濃度に溶解しうること、さらにこの溶解溶液を、エマルジョンと混和することにより、パクリタキセルが容易にエマルジョン中で均一に可溶化又は分散化するということを見出した。本発明は、これらの知見を基礎として更に種々研究を重ね完成されたものである。
すなわち本発明は、
（１） パクリタキセル又はドセタキセル、エタノール及びポリエチレングリコールを含有し、エタノールとポリエチレングリコールの比が１：４〜４：１（ｗ／ｗ）である医薬組成物、
（２） 医薬組成物中のパクリタキセル又はドセタキセルの濃度が１００〜４００ｍｇ／ｍＬである上記（１）記載の医薬組成物、
（３） ポリエチレングリコールの平均分子量が１００〜４０００である上記（１）又は（２）記載の医薬組成物、
（４） 上記（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物、油脂及びリン脂質を含有するエマルジョン製剤である静脈注射用医薬組成物、
（５）） 上記（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物及びリン脂質を含有するリポソーム製剤である静脈注射用医薬組成物、
（６） 上記（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物の、静脈注射用医薬組成物に対する含有割合が０．１〜５．０ｖ／ｖ％である上記（４）又は（５）記載の静脈注射用医薬組成物、
（７） パクリタキセルの濃度が０．０１〜０．５ｗ／ｖ％である上記（６）記載の静脈注射用医薬組成物、
（８） ドセタキセルの濃度が０．０１〜０．５ｗ／ｖ％％である上記（６）記載の静脈注射用医薬組成物、
（９） 上記（１）〜（８）のいずれかに記載の医薬組成物を製造するための、エタノールとポリエチレングリコールの比が１：４〜４：１（ｗ／ｗ）であるエタノール−ポリエチレングリコール混液の使用、
に関する。
As a result of extensive research, the present inventors have found that paclitaxel or docetaxel can be dissolved in a high concentration in a mixed solution of ethanol and polyethylene glycol, and further, by mixing this dissolved solution with an emulsion, paclitaxel can be dissolved. It was found that it easily solubilizes or disperses uniformly in the emulsion. The present invention has been completed by repeating various studies based on these findings.
That is, the present invention
(1) A pharmaceutical composition comprising paclitaxel or docetaxel, ethanol and polyethylene glycol, wherein the ratio of ethanol to polyethylene glycol is 1: 4 to 4: 1 (w / w),
(2) The pharmaceutical composition according to the above (1), wherein the concentration of paclitaxel or docetaxel in the pharmaceutical composition is 100 to 400 mg / mL,
(3) The pharmaceutical composition according to (1) or (2) above, wherein the polyethylene glycol has an average molecular weight of 100 to 4000.
(4) The pharmaceutical composition according to any one of the above (1) to (3), the pharmaceutical composition for intravenous injection, which is an emulsion preparation containing fats and oils and phospholipids,
(5)) A pharmaceutical composition for intravenous injection, which is a liposome preparation containing the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3) above and a phospholipid,
(6) The above (4) or (4), wherein the content of the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3) above is 0.1 to 5.0 v / v% relative to the pharmaceutical composition for intravenous injection. 5) The pharmaceutical composition for intravenous injection according to the above,
(7) The pharmaceutical composition for intravenous injection according to the above (6), wherein the concentration of paclitaxel is 0.01 to 0.5 w / v%,
(8) The pharmaceutical composition for intravenous injection according to the above (6), wherein the concentration of docetaxel is 0.01 to 0.5 w / v%%,
(9) Ethanol-polyethylene having a ratio of ethanol to polyethylene glycol of 1: 4 to 4: 1 (w / w) for producing the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (8) above Use of glycol mixtures,
About.
本発明のパクリタキセル又はドセタキセル、エタノール及びポリエチレングリコールを含有する医薬組成物（以下、単に本発明の医薬組成物ということもある。）は、パクリタキセル又はドセタキセルが高濃度に溶解されている。このため、本発明の医薬組成物は、患者に投与するために輸液（エマルジョン製剤又はリポソーム製剤）と混合する医薬組成物の割合を、少なくとも従来品の１／１０以下にすることができる。これにより、本発明の医薬組成物に含有するエタノールの割合も非常に少なくなるため、患者の体内に入るエタノールが非常に少なくなるので、アルコール感受性の高い患者に対しても安心して用いることができる。
また、本発明の医薬組成物は、アレルゲンとなる界面活性剤を使用しないため、アナフィラキシーの心配もなく患者に用いることができる。
In the pharmaceutical composition containing paclitaxel or docetaxel of the present invention, ethanol and polyethylene glycol (hereinafter sometimes simply referred to as the pharmaceutical composition of the present invention), paclitaxel or docetaxel is dissolved in a high concentration. For this reason, in the pharmaceutical composition of the present invention, the proportion of the pharmaceutical composition mixed with an infusion solution (emulsion formulation or liposome formulation) for administration to a patient can be at least 1/10 or less of the conventional product. Thereby, since the ratio of ethanol contained in the pharmaceutical composition of the present invention is also very small, the amount of ethanol entering the patient's body is very small, so that it can be used with peace of mind even for patients with high alcohol sensitivity. .
Moreover, since the pharmaceutical composition of this invention does not use the surfactant used as an allergen, it can be used for a patient without worrying about anaphylaxis.
本発明の医薬組成物に使用するポリエチレングリコールの平均分子量は１００〜４０００、好ましくは２００〜１０００が選ばれる。ポリエチレングリコールは、上記平均分子量範囲であれば、１つの平均分子量のものを用いてもよく、２以上の平均分子量のものを混和して用いてもよい。
エタノールとポリエチレングリコールの重量比は、通常約１：４〜約４：１、好ましくは、約２：３〜約３：２の範囲から適宜選択される。
The average molecular weight of polyethylene glycol used in the pharmaceutical composition of the present invention is 100 to 4000, preferably 200 to 1000. Polyethylene glycol having one average molecular weight may be used within the above average molecular weight range, or two or more average molecular weights may be mixed and used.
The weight ratio of ethanol to polyethylene glycol is usually appropriately selected from the range of about 1: 4 to about 4: 1, preferably about 2: 3 to about 3: 2.
本発明の医薬組成物中のパクリタキセル又はドセタキセルの濃度は、約５０〜４００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１００〜４００ｍｇ／ｍＬの濃度範囲で適宜調整できる。
パクリタキセル又はドセタキセルは、上記比率で混和されたエタノール−ポリエチレングリコール混液に添加後、攪拌、振とう等の通常の操作を行うことにより溶解できる。所望により、６０〜７０℃に加温して溶解してもよい。
製薬工場で製造され、流通市場に供給された本発明の医薬組成物を用いて病院の臨床において、本発明の静脈注射用医薬組成物を調製して患者に投与するのがよい。
The concentration of paclitaxel or docetaxel in the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted within a concentration range of about 50 to 400 mg / mL, preferably 100 to 400 mg / mL.
Paclitaxel or docetaxel can be dissolved by adding the ethanol-polyethylene glycol mixed solution mixed at the above ratio, followed by normal operations such as stirring and shaking. If desired, it may be dissolved by heating to 60 to 70 ° C.
The pharmaceutical composition for intravenous injection of the present invention may be prepared and administered to a patient in the clinic of a hospital using the pharmaceutical composition of the present invention manufactured at a pharmaceutical factory and supplied to the distribution market.
本発明の静脈注射用医薬組成物は、エマルジョン製剤として製剤化できる。エマルジョン製剤に使用できる油脂としては、医薬分野において使用される油脂であればいずれも用いることができるが、通常植物油及びトリグリセリドが好ましい。該植物油としては、例えば大豆油、綿実油、菜種油、胡麻油、コーン油、落花生油、サフラワー油、オリーブ油、ヒマシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油等が挙げられる。トリグリセリドとしては、例えば中鎖脂肪酸トリグリセリド［例えば、パナセート(商品名；日本油脂株式会社製)、ＯＤＯ（商品名；日清製油株式会社製）、ココナードＭＴ（商品名；花王株式会社製）等］、化学合成トリグリセリド類（例えば、２−リノレオイル−１，３−ジオクタノイルグリセロール、２−リノレオイル−１，３−ジデカノイルグリセロール等）が挙げられる。上記植物油及びトリグリセリドから選ばれた１種又は２種以上の油脂が好適に用いられる。
更に、油脂は、上記植物油及びトリグリセリドに限定されることなく、例えば、動物油、鉱油、合成油、精油等１種又は２種以上の油脂を使用することもできる。また、これら動物油等を、前記植物油及び／又はトリグリセリドと混合して用いることもできる。
The pharmaceutical composition for intravenous injection of the present invention can be formulated as an emulsion preparation. As fats and oils that can be used in the emulsion preparation, any fats and oils used in the pharmaceutical field can be used, but vegetable oils and triglycerides are usually preferred. Examples of the vegetable oil include soybean oil, cottonseed oil, rapeseed oil, sesame oil, corn oil, peanut oil, safflower oil, olive oil, castor oil, coconut oil, perilla oil, and sesame oil. Examples of triglycerides include medium-chain fatty acid triglycerides [eg, panacet (trade name; manufactured by Nippon Oil & Fats Co., Ltd.), ODO (trade name; manufactured by Nisshin Oil Co., Ltd.), Coconut MT (trade name; manufactured by Kao Corporation), etc. And chemically synthesized triglycerides (for example, 2-linoleoyl-1,3-dioctanoylglycerol, 2-linoleoyl-1,3-didecanoylglycerol, etc.). One or more oils and fats selected from the above vegetable oils and triglycerides are preferably used.
Furthermore, fats and oils are not limited to the above vegetable oils and triglycerides, and for example, one or more fats and oils such as animal oils, mineral oils, synthetic oils, and essential oils can be used. Moreover, these animal oils etc. can also be mixed with the said vegetable oil and / or triglyceride, and can be used.
エマルジョン製剤に使用できるリン脂質としては、天然及び合成のリン脂質のいずれも用いることができる。天然のリン脂質としては、レシチン（ホスファチジルコリン）、例えば卵黄レシチン、精製卵黄ホスファチジルコリン、大豆レシチン、精製大豆ホスファチジルコリン等、並びにそれらの部分的又は完全に水素添加された水素添加卵黄レシチン、水素添加精製卵黄ホスファチジルコリン、水素添加大豆レシチン、水素添加精製大豆ホスファチジルコリン等を挙げることができる。また、合成のリン脂質としては、（１）ホスファチジルコリンのアシル基を化学変換したもの：例えばジラウロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル２−オレオイルホスファチジルコリン等；（２）ホスファチジルエタノールアミン及びポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールアミン：例えば卵由来Ｌ−α−ホスファチジルエタノールアミン、大豆由来Ｌ−α−ホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール５０００等；（３）ホスファチジルグリセロール：例えばジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、１−パルミトイル２−オレオイルホスファチジルグリセロール等；（４）ホスファチジン酸：例えばジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸等；（５）ホスファチジルイノシトール及び（６）ホスファチジルセリン等が挙げられる。
これらリン脂質は、その１種を単独で又は２種以上を混合して利用することができる。これらの内、好ましいリン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチン、精製卵黄ホスファチジルコリン及び精製大豆ホスファチジルコリンである。
As the phospholipid that can be used in the emulsion preparation, both natural and synthetic phospholipids can be used. Natural phospholipids include lecithin (phosphatidylcholine) such as egg yolk lecithin, purified egg yolk phosphatidylcholine, soybean lecithin, purified soybean phosphatidylcholine, etc., and partially or fully hydrogenated hydrogenated egg yolk lecithin, hydrogenated purified egg yolk phosphatidylcholine. , Hydrogenated soybean lecithin, hydrogenated purified soybean phosphatidylcholine, and the like. Synthetic phospholipids include (1) those obtained by chemically converting the acyl group of phosphatidylcholine: for example, dilauroylphosphatidylcholine, dimyristoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, dioleoylphosphatidylcholine, dilinoleoylphosphatidylcholine, 1 -Palmitoyl 2-oleoylphosphatidylcholine and the like; (2) Phosphatidylethanolamine modified with phosphatidylethanolamine and polyalkylene glycol: for example egg-derived L-α-phosphatidylethanolamine, soybean-derived L-α-phosphatidylethanolamine, distearoyl Phosphatidylethanolamine polyethylene glycol 5000, etc .; (3) phosphatidylglycol Serol: for example dioleoylphosphatidylglycerol, dilauroyl phosphatidylglycerol, dipalmitoyl phosphatidylglycerol, dimyristoyl phosphatidylglycerol, distearoyl phosphatidylglycerol, 1-palmitoyl 2-oleoylphosphatidylglycerol, etc .; (4) phosphatidic acid: for example dipalmitoyl phosphatidine Acid, dimyristoyl phosphatidic acid and the like; (5) phosphatidylinositol and (6) phosphatidylserine and the like.
These phospholipids can be used singly or in combination of two or more. Of these, preferred phospholipids are egg yolk lecithin, soybean lecithin, purified egg yolk phosphatidylcholine and purified soybean phosphatidylcholine.
エマルジョン製剤の調製方法は、例えば油脂とリン脂質を水性溶媒に乳化し、まずエマルジョンを調製する。このエマルジョンに、本発明の医薬組成物を例えば攪拌により混和をすることによりエマルジョン製剤が調製できる。前記乳化は、自体公知の方法に従って実施することができる。例えば油脂、リン脂質の混合物に、注射用水を加えて粗乳化後、適当な高圧乳化機等を利用して精乳化（本乳化）する方法を採用することができる。
エマルジョンを構成する油脂とリン脂質の濃度は特に限定されないが、好ましい例としては、油脂０．１〜３０ｗ／ｖ％（以下、特別な明示のない限り、％はｗ／ｖ％を示す）程度、好ましくは１〜２０％程度、より好ましくは２〜１０％程度、リン脂質０．１〜２０％程度、好ましくは０．５〜１０％程度、より好ましくは２〜５％程度が挙げられる。
リン脂質の割合は、油脂１重量に対し、リン脂質は約０．１〜１０重量比、好ましくは約０．２〜５重量比、さらに好ましくは約０．５〜２重量比の範囲から適宜選択される。
エマルジョンの脂肪粒子は約１０〜１０００ｎｍ、好ましくは約１０〜５００ｎｍ、更に好ましくは約１０〜３００ｎｍの範囲内に調製されるのが好ましい。
In the preparation of the emulsion preparation, for example, fats and oils and phospholipids are emulsified in an aqueous solvent, and an emulsion is first prepared. An emulsion preparation can be prepared by mixing the pharmaceutical composition of the present invention with this emulsion, for example, by stirring. The emulsification can be carried out according to a method known per se. For example, it is possible to employ a method in which water for injection is added to a mixture of fats and oils and phospholipids, followed by rough emulsification, followed by fine emulsification (main emulsification) using an appropriate high-pressure emulsifier.
The concentration of fats and oils and phospholipids constituting the emulsion is not particularly limited, but preferred examples include fats and oils of 0.1 to 30 w / v% (hereinafter, unless otherwise specified,% indicates w / v%) Preferably, about 1 to 20%, more preferably about 2 to 10%, phospholipid about 0.1 to 20%, preferably about 0.5 to 10%, more preferably about 2 to 5%.
The ratio of the phospholipid is suitably within the range of about 0.1 to 10 weight ratio, preferably about 0.2 to 5 weight ratio, more preferably about 0.5 to 2 weight ratio of phospholipid to 1 weight of fat or oil. Selected.
The fat particles of the emulsion are preferably prepared in the range of about 10 to 1000 nm, preferably about 10 to 500 nm, more preferably about 10 to 300 nm.
上記エマルジョン製剤には、安定化剤を配合することができる。安定化剤としては、例えば上記したリン脂質のうち、（ａ）ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールアミンであって、グリセロール部分にエステル化している脂肪酸が、炭素数１０〜２２の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数が１４〜１８の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体、（ｂ）ホスファチジルグリセロール、（ｃ）ホスファチジン酸、（ｄ）ホスファチジルイノシトール又は（ｅ）ホスファチジルセリンを用いることができる。これらリン脂質をエマルジョン製剤の安定化剤として用いる場合には、エマルジョンの調製に用いるリン脂質は、これら安定化剤自身をリン脂質として用いてもよく、また異なるリン脂質を選択してもよい。
また、上記リン脂質の他、炭素数１０〜２２の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数が１０〜２０の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸（例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、α−リノレン酸等）又はその塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）などもエマルジョン製剤の安定化剤として用いることができる。
これら安定化剤は１種又は２種以上を併用することもできる。
A stabilizer may be added to the emulsion preparation. As the stabilizer, for example, among the above-mentioned phospholipids, (a) a phosphatidylethanolamine modified with polyalkylene glycol, and a fatty acid esterified to a glycerol moiety is a linear chain having 10 to 22 carbon atoms. Or a phospholipid derivative which is a branched saturated or unsaturated fatty acid, preferably a linear or branched saturated or unsaturated fatty acid having 14 to 18 carbon atoms, (b) phosphatidylglycerol, (c) Phosphatidic acid, (d) phosphatidylinositol or (e) phosphatidylserine can be used. When these phospholipids are used as stabilizers in emulsion formulations, the stabilizers themselves may be used as phospholipids for the preparation of the emulsion, or different phospholipids may be selected.
In addition to the above phospholipids, linear or branched saturated or unsaturated fatty acids having 10 to 22 carbon atoms, preferably linear or branched saturated or unsaturated having 10 to 20 carbon atoms. Saturated fatty acids (eg, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, linoleic acid, α-linolenic acid, etc.) or salts thereof (eg, sodium salt, potassium salt, etc.) can also be used as stabilizers for emulsion formulations. .
These stabilizers can be used alone or in combination of two or more.
また、本発明の静脈注射用医薬組成物は、リポソーム製剤として製剤化できる。リポソーム製剤に使用できるリン脂質としては、上記エマルジョンで使用されるリン脂質であればいずれも有利に使用できる。好ましいリン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチン、精製卵黄ホスファチジルコリン及び精製大豆ホスファチジルコリンである。
リポソーム製剤には、上記エマルジョンで使用される安定化剤を同様に用いることができる。
Moreover, the pharmaceutical composition for intravenous injection of this invention can be formulated as a liposome formulation. As the phospholipid that can be used in the liposome preparation, any phospholipid used in the above emulsion can be advantageously used. Preferred phospholipids are egg yolk lecithin, soybean lecithin, purified egg yolk phosphatidylcholine and purified soybean phosphatidylcholine.
In the liposome preparation, the stabilizer used in the emulsion can be similarly used.
また、リポソーム膜を物理的又は化学的に安定化し、膜の流動性を調節するために、コレステロール，コレステロールエステル（例えばコレステロールパルミチン酸エステル、コレステロールステアリン酸エステル、コレステロールオレイン酸エステル等），ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えばモノステアリン酸ジグリセリル、ジオレイン酸ジグリセリル、モノミリスチン酸ヘキサグリセリル等）などを添加してもよい。これらの膜添加物の配合量は、特に限定されないが、好ましくはリポソームを形成する総脂質に対して、約０．１〜２０％（ｗ／ｗ）である。 In addition, cholesterol, cholesterol esters (eg, cholesterol palmitate, cholesterol stearate, cholesterol oleate, etc.), polyglycerin fatty acids are used to physically or chemically stabilize the liposome membrane and regulate the fluidity of the membrane. Esters such as diglyceryl monostearate, diglyceryl dioleate, hexaglyceryl monomyristate, and the like may be added. The blending amount of these membrane additives is not particularly limited, but is preferably about 0.1 to 20% (w / w) based on the total lipid forming the liposome.
リポソーム液は、リン脂質を水性溶媒に乳化することにより調製できる。この乳化方法は、当業者によく知られている。該方法としては、乳化液が得られる限り特に制限されず、一般的方法に従って調製することができる。例えば、リン脂質、安定化剤等の混合物に、注射用水を加えて粗乳化後、適当な高圧乳化機、エクストルーダ等を利用して精乳化（本乳化）する方法を採用することができる。
上記リポソーム液に、本発明の医薬組成物を例えば攪拌により混和をすることにより本発明の静脈注射用医薬組成物としてのリポソーム製剤が調製できる。
The liposome solution can be prepared by emulsifying phospholipid in an aqueous solvent. This emulsification method is well known to those skilled in the art. The method is not particularly limited as long as an emulsion is obtained, and can be prepared according to a general method. For example, a method of adding a water for injection to a mixture of a phospholipid, a stabilizer and the like and roughly emulsifying, followed by fine emulsification (main emulsification) using an appropriate high-pressure emulsifier, an extruder or the like can be employed.
A liposome preparation as the pharmaceutical composition for intravenous injection of the present invention can be prepared by mixing the pharmaceutical composition of the present invention into the above-mentioned liposome liquid by, for example, stirring.
本発明の静脈注射用医薬組成物（エマルジョン製剤及びリポソーム製剤）には、所望により、製薬上許容できるその他の添加剤を更に配合することができる。該添加剤としては、この種の注射投与することができるエマルジョン製剤及びリポソーム製剤に配合できることが知られている酸化防止剤、抗菌剤、ｐＨ調整剤、等張化剤等を挙げることができる。酸化防止剤としては、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム（抗菌剤としても作用する）、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム等を例示できる。抗菌剤としては、例えばカプリル酸ナトリウム、安息香酸メチル、メタ重亜硫酸ナトリウム（酸化防止剤としても作用する）、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば水酸化ナトリウム、塩酸等を使用できる。等張化剤としては例えばグリセリン；ブドウ糖、果糖、マルトース等の糖類；ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類等を使用できる。これらの内で油溶性のものは、エマルジョンを構成する油脂等に予め混合して使用することができる。水溶性の添加剤は、水溶性溶媒（例えば注射用水、精製水等）に予め溶解するか又は得られる乳化液の水相中に添加配合することができる。これらの添加配合量は、当業者にとり自明であり、従来知られているそれらの添加配合量と特に異ならない。
また、本発明の静脈注射用医薬組成物には、所望に応じて、シクロデキストリン類を添加配合することもできる。
If desired, the pharmaceutical composition for intravenous injection (emulsion preparation and liposome preparation) of the present invention may further contain other pharmaceutically acceptable additives. Examples of the additive include antioxidants, antibacterial agents, pH adjusters, isotonic agents and the like that are known to be incorporated in emulsion preparations and liposome preparations that can be administered by injection. Examples of the antioxidant include sodium metabisulfite (which also acts as an antibacterial agent), sodium sulfite, sodium bisulfite, potassium metabisulfite, potassium sulfite and the like. Examples of the antibacterial agent include sodium caprylate, methyl benzoate, sodium metabisulfite (also acting as an antioxidant), sodium edetate, and the like. As a pH adjuster, sodium hydroxide, hydrochloric acid, etc. can be used, for example. Examples of the isotonic agent include glycerin; sugars such as glucose, fructose and maltose; sugar alcohols such as sorbitol and xylitol. Among these, oil-soluble ones can be used by previously mixing with oils and fats constituting the emulsion. The water-soluble additive can be preliminarily dissolved in a water-soluble solvent (for example, water for injection, purified water, etc.) or added and blended in the aqueous phase of the obtained emulsion. These addition amounts are obvious to those skilled in the art, and are not particularly different from those addition amounts conventionally known.
In addition, cyclodextrins can be added and blended with the pharmaceutical composition for intravenous injection of the present invention as desired.
本発明の静脈注射用医薬組成物における、本発明の医薬組成物の混和量は、患者の身長、体重などから換算される体表面積から算出されるパクリタキセル又はドセタキセルの量で決定される。例えばタキソール注（パクリタキセル３０ｍｇ／５ｍＬ；ブリストル製薬株式会社）では、成人には、パクリタキセルとして、１日１回２１０ｍｇ／ｍ２である。例えば体表面積１ｍ２の患者に投与する場合、タキソール注３５ｍＬを５００ｍＬの輸液（５％ブドウ糖注射液又は生理食塩液）に混和することになる。一方、例えば本発明のパクリタキセル１００ｍｇ／ｍＬを含有する医薬組成物では、その２．１ｍＬを輸液（エマルジョン又はリポソーム液）５００ｍＬに混和すればよいことになる。従って、本発明の医薬組成物は、静脈注射用医薬組成物に対し、通常約０．１〜５ｖ／ｖ％、好ましくは約０．１〜２ｖ／ｖ％の範囲内となる割合で混和される。この含有割合であれば、パクリタキセル又はドセタキセルを溶解する溶媒のエタノール及びポリエチレングリコール量も患者に投与される量として非常に低く抑えることができ、これら溶媒による影響も非常に低く抑制することが可能となる。
また、上記割合で本発明の医薬組成物と混和された本発明の静脈注射用医薬組成物においては、パクリタキセル又はドセタキセルの濃度は、通常約０．０１〜０．５ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０１〜０．２ｗ／ｖ％に調製されうる。
The mixing amount of the pharmaceutical composition of the present invention in the pharmaceutical composition for intravenous injection of the present invention is determined by the amount of paclitaxel or docetaxel calculated from the body surface area converted from the height, weight, etc. of the patient. For example, in taxol injection (paclitaxel 30 mg / 5 mL; Bristol Pharmaceutical Co., Ltd.), it is 210 mg / m 2 once a day as paclitaxel for adults. For example, when administered to a patient having a body surface area of 1 m 2 , 35 mL of taxol injection is mixed with 500 mL of infusion (5% glucose injection or physiological saline). On the other hand, for example, in the pharmaceutical composition containing 100 mg / mL of paclitaxel according to the present invention, 2.1 mL thereof may be mixed with 500 mL of infusion solution (emulsion or liposome solution). Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is usually mixed with the pharmaceutical composition for intravenous injection at a ratio of about 0.1 to 5 v / v%, preferably about 0.1 to 2 v / v%. The With this content ratio, the amount of ethanol and polyethylene glycol in the solvent for dissolving paclitaxel or docetaxel can be suppressed to a very low level as an amount to be administered to a patient, and the influence of these solvents can be suppressed to a very low level. Become.
In the pharmaceutical composition for intravenous injection of the present invention mixed with the pharmaceutical composition of the present invention in the above proportion, the concentration of paclitaxel or docetaxel is usually about 0.01 to 0.5 w / v%, preferably about It can be adjusted to 0.01-0.2 w / v%.
本発明の静脈注射用医薬組成物（エマルジョン製剤及びリポソーム製剤）と、本発明の医薬組成物との混合は、通常の溶解混合操作（例えば灌注）によって実施することができる。この操作によっても、脂肪粒子又はリポソームの安定性は損なわれず、特に脂肪粒子径又はリポソームが実質的に変化しない特徴を有している。
本発明の静脈注射用医薬組成物は、従来のパクリタキセルやドセタキセルと同様に、例えばパクリタキセルであれば３時間以上、ドセタキセルであれば１時間以上かけて点滴静注される。その投与の間、エマルジョン製剤又はリポソーム製剤は安定であり、エマルジョン製剤が油層と水層の二層に分離したり、脂肪粒子が巨大化したり、あるいはリポソームが壊れたりするおそれはない。
Mixing of the pharmaceutical composition for intravenous injection (emulsion preparation and liposome preparation) of the present invention and the pharmaceutical composition of the present invention can be carried out by a usual dissolution and mixing operation (for example, irrigation). This operation does not impair the stability of the fat particles or liposomes, and particularly has a characteristic that the fat particle diameter or the liposomes do not substantially change.
The pharmaceutical composition for intravenous injection of the present invention is intravenously infused over 3 hours or more for paclitaxel and for 1 hour or more for docetaxel, for example, like conventional paclitaxel and docetaxel. During the administration, the emulsion preparation or the liposome preparation is stable, and there is no possibility that the emulsion preparation is separated into two layers of an oil layer and an aqueous layer, the fat particles are enlarged, or the liposome is broken.
以下に本発明において好ましい試験例について述べるが、本発明は以下の試験例に限定されるものではない。
尚、各成分は特に記載しない場合、次のものを使用した。
ポリエチレングリコール４００（日本油脂社）
大豆油（精製大豆油；日清製油社）
卵黄レシチン（精製卵黄レシチン；キューピー社）
Although the preferable test example in this invention is described below, this invention is not limited to the following test examples.
The following components were used unless otherwise specified.
Polyethylene glycol 400 (Nippon Yushi Co., Ltd.)
Soybean oil (refined soybean oil; Nisshin Oil Company)
Egg yolk lecithin (refined egg yolk lecithin; Kewpie)
試験例１
ポリエチレングリコール４００とエタノールの混合割合を変化させた混合溶媒を用い、パクリタキセルの溶解度について検討した。パクリタキセルを該混合溶媒に添加し、６０℃に加温攪拌し、パクリタキセルを溶解させた。これを室温に放置し、結晶を析出させた後、上清を遠心（１００００ｇ、６０分間）し、この上清につき、高速液体クロマトグラフ（ｃｌａｓｓ ＬＣ−１０、島津製作所）によりパクリタキセル濃度を測定し、溶解度（ｍｇ／ｍＬ）とした。その結果を図１に示す。
比較例１
試験例１において、ポリエチレングリコールをプロピレングリコールに変更する以外は同様にして、パクリタキセル濃度を測定し、溶解度（ｍｇ／ｍＬ）とした。結果を図２に示す。
エタノールとポリエチレングリコール４００の比が１：４〜４：１（ｗ／ｗ）の範囲の混合溶媒におけるパクリタキセルの溶解度は、約３００〜４００ｍｇ／ｍＬであった。一方、エタノールとプロピレングリコールとの混合溶媒では、エタノールとプロピレングリコールの比が１：４〜４：１（ｗ／ｗ）の範囲で、パクリタキセルの溶解度は、２０〜６０ｍｇ／ｍＬであった。
Test example 1
The solubility of paclitaxel was examined using a mixed solvent in which the mixing ratio of
Comparative Example 1
In Test Example 1, except that polyethylene glycol was changed to propylene glycol, the paclitaxel concentration was measured in the same manner as the solubility (mg / mL). The results are shown in FIG.
The solubility of paclitaxel in a mixed solvent having a ratio of ethanol to
試験例２
（１）表１に示す各成分からなるエマルジョン（全量１００ｍＬ）を、以下の通り調製した。
次いで、得られた粗乳化液を、高圧ホモジナイザー（ＡＰＶ社）を用いて、平均粒子径が０．３μｍ以下となるまで、窒素気流下、乳化温度４０−８０℃、乳化圧５５０ｋｇ／ｃｍ２で精乳化した。
得られたエマルジョンのｐＨを塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨ８に調整後、１０ｍＬ容のガラスバイアルに１０ｍＬずつ充填し、密封した後、高圧蒸気滅菌を施し、エマルジョンを得た。
Test example 2
(1) An emulsion composed of the components shown in Table 1 (total amount: 100 mL) was prepared as follows.
Next, the obtained coarse emulsion was subjected to an emulsification temperature of 40 to 80 ° C. and an emulsification pressure of 550 kg / cm 2 under a nitrogen stream until the average particle size became 0.3 μm or less using a high-pressure homogenizer (APV). It was finely emulsified.
The pH of the obtained emulsion was adjusted to pH 8 using hydrochloric acid or sodium hydroxide, filled in 10 mL glass vials 10 mL each, sealed, and then autoclaved to give an emulsion.
（２）ポリエチレングリコールとエタノールの混合溶媒〔５０：５０（ｗ／ｗ）〕にパクリタキセルを１０ｗ／ｖ％の濃度となるよう溶解し、パクリタキセル溶液を調製した。パクリタキセル溶液を、上記（１）で得られたエマルジョンに、パクリタキセルの最終濃度が０．０８ｗ／ｖ％になるように添加し、室温に放置したところ、１週間放置後も結晶の析出は認められず，脂肪粒子も安定であった（表２）。
本発明の医薬組成物は、アナフィラキシー等の心配のない、パクリタキセル又はドセタキセルの点滴静注用の製剤として安全に利用できる。 The pharmaceutical composition of the present invention can be safely used as a formulation for intravenous infusion of paclitaxel or docetaxel without worrying about anaphylaxis or the like.
Claims (9)
Use of an ethanol-polyethylene glycol mixed solution in which the ratio of ethanol to polyethylene glycol is 1: 4 to 4: 1 (w / w) for producing the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8.
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