JPS6058087A - α−フルオロ−β−ヒドロキシカルボン酸エステル類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はα−フルオロ−β−ヒドロキシカルボン酸エス
テル類の製造方法に関するものである。

微生物による化合物の変換は、生態系においては想像以
上に大きなスケールで行なわれているが、有機ハロゲン
化合物（特に合成されたもの）の殆んどは微生物的に難
分解性であることが知られている。

フッ素化合物については、モノフルオロ酢酸を資化する
細菌が分解され、近時、次式の如くにそのＣ−Ｆ結合を
加水分解する酵素が細菌から精製、結晶化され得ること
が報告されている。

ｅ酵素　θｅ Ｆ　ＣＨ２ＣＯｔ−→ＨＯＣＨｔＣＯｚ＋　Ｆこの加水
分解は、モノフルオロ酢酸に関してのみであるが、自然
界にもフッ素化合物を資化して変換する微生物が存在す
ることが示唆されている。

本発明者は、特に生態系におけるフッ素化合物に対する
微生物の役割について検討し、ミミック（ｍｉｍｉｃ　
）効果を示すモノフルオロ化合物に関する新規で有用な
変換方法を見出し、本発明に到達したもの゛である。

即ち、本発明は、 一般式： （但、Ｒ１、Ｒ２は脂肪族基又は芳香族基である。）で
表わされるα−フルオロ〜β−ケトカルボン酸エステル
に微生物を作用させ、これによって、一般式： （但、Ｒ１、Ｒ２は前記したものと同じである。）で表
わされるα−フルオロ−β−ヒドロキシカルボン酸エス
テル類を得ることを特徴とするα−フルオロ−β−ヒド
ロキシカルボン酸エステル類の製造方法に係るものであ
る。

本発明によれば、フッ素原子が、α位に１つ導入された
上記のα−フルオロ〜β−ケトカルボン酸エステル（モ
ノフルオロ化合物）は、微生物の作用下で相当する通常
の炭化水素系化合物よりも難分解性である（即ち、微生
物による還元に長時に選択的に還元されるのである。こ
の場合、微生ル基側のカルボニル基は同エステル結合に
よって保護され、安定となっている）。これは、ミミソ
ク効果を考える上で非常に興味深いものである。

本発明における微生物の作用で、実際には次式で示され
るキラルなヒドロキシカルボン酸エステルが不斉還元に
より効率良く生成する。

（但、Ｃは不斉炭素原子である。） 本発明で使用する上記α−フルオロ−β−ケトカルボン
酸エステルの一般式において、Ｒ’、Ｒ”は炭素原子数
ｌＯ以下のアルキル基とするのがよく、一般式：　ＣＩ
ｈ　（ＣＨｔ）、−又は（ＣＨｅ）ｌＩＣＨ（ＣＨｔ）
１−で表わされるもの、例えばＣＨプラーＣＨ２ＯＨｔ
−１ＣＨｅ（ＣＨｔ）２−１ＣＨｙ　（ＣＨｚ）ｙ−１
ＣＨｙ　（ＣＨｔ）４−１ＣＨｅ　（ＣＨｚ）ｙ−１Ｃ
Ｈｅ　（ＣＨｔ）４−１（ＣＨｙ）２ＣＨ−１（ＣＨｙ
）ｔ　ＣＨＣＨｅ−１（ＣＨｖ）ｔ　ＣＨ（Ｃ）（２）
ｇ　−１（ＣＨｅ）２　ＣＨ（ＣＨｚ）５−等がある。

これら以外に、Ｒ１、Ｒ２として、上記アルキル基と同
炭素原子数のアルケニル基、例えばＣＨ２＝　ＣＨＣＨ
ｔ−１ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ−等も適用可能であり、更には
フェニル基等の芳香族基が挙げられる。なお、Ｒ１、Ｒ
２には置換基が導入されていてもよい。

次に、本発明に使用する化合物を例示して更に詳細に説
明する。

まず、不斉還元されるべきα−フルオロ−β−ケトカル
ボン酸エステル上は、次の反応によって合成することが
できる。

〔 次に、土にパン酵母を作用させると、対応するα−フル
オロ−β−ヒドロキシカルボン酸エステル−へ変換され
る。

この反応において、パン酵母による土の不斉還元は、種
々のＲ１について示す下記表に示す結果から長時間装す
ることが分る。

ル（Ｒ１＝ＣＨ５＞を使用すると、パン酵母による還元
は収率７８％で進行し、生成物１の立体異性（ジアステ
レオ選択性）は８１　：　１９であった。この生成物の
立体構造の決定は、ＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクト
ルで行なうことができる。ＩＲスペクトルにおいては、
ＯＨ基の吸収が３２００ｃｍの低波数に現われ、エステ
ル基の、Ｃ−０の吸収も１７０５ｃｍと低波数に現われ
たことから、生成物上は分子内第１図ではエナンチオマ
ーがスペクトル上分離されないが、生成物１に対しシフ
ト試薬、例えばペルフルオロ−２−プロポキシプロピオ
ン酸クロリドを作用させ、″ＦＮＭＲスペクトルをとっ
たところ、第２図に示すように、第１図に示したスペク
トルａがＡとＣに、ｂがＢとＤに夫々分かれ、４つのＣ
ＨＦ基のシグナルが測定できた。ここで、生成物上のジ
アステレオマーにおいて、トレオ体（Ａ　＋　Ｃ）とエ
リトロ体（Ｂ十Ｃ）の結合定数は前者がＪＦ−ｈｖ；ｃ
　＝６．６　Ｈｚ、　ＪＨ−）ＩＶＩＩＩ：＝７．９１
１Ｚであり、後者がＪＦ−）１ｖ；（＝−２２ＨｚＸＪ
Ｈ−Ｈｖ；。”６．６　Ｈｚであること、及び上記した
如き分子内水素結合の可能性とから、上記した不斉還元
によってトレオ体の方がエリトロ体よりも優先的に生成
しているものと考えられる。

トレオ体（ＪＣＦ−ｃ）ｌｖｌ（ｚ＝２０１１ｚ）　：
エリトロ体（ＪＣＦ−ＣＨｖ；ｃ＝　２２Ｈｚ　）　：
上記した分析結果から、パン酵母による還元がエナンチ
オ選択的というよりも、エナンチオマーに共通な中間体
を経て進行していることを示唆している。

なお、上記した還元反応は、次の条件で行なうことがで
きる。

反応温度：３０〜３７℃ 反応時間：３〜１４日 使用する溶媒：　Ｒ２０（水） 上記に得られた生成物上（α−フルオロ−β−ヒドロキ
シカルボン酸エステル）は、常法によりそのα位のＯＨ
基をメトキシ化等によって保護した状態でエステル基を
変換することにより、ヘテロ環化合物に導びくことがで
きる。

次に本発明の具体的な実施例を説明する。

１五拠上 ２−フルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの製造： ２−フルオロアセト酢酸エチル２０ｇを蒸留水２１中で
パン酵母２００ｇとデンプン粉３００ｇと共に室温で５
日間かきまぜた。反応液を遠心分離機で固層と分離した
後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物を蒸留精
製し、２−フルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル（
ｂ　、　ｐ、１４０〜１４３’Ｃ／１０１　ｍｍＨｇ）
を収率７８％で得た。この生成物の分析データは次の通
りであった（但、以下においてａ）は第１図のシグナル
ａに、ｂ）は第１し゛ 以下同じ） ａ）１２３　（ＣＦ、二重二重線、Ｊ　ｃＦ（Ｈｋｘ＝
　４７１１ｚ　、。

Ｊｃｒ−−ＱＨｖｑｅ”２０Ｈｚ） ｂ）１２８　（ＣＦ、二重二重線、ＪｃＦ　−ｏｈｌ＋
ｔ、Ｉ−４６Ｈｚ　。

Ｊ　ＣＦ　−ＣＨＶＩｍ＝　２２　Ｈｒ、　）１Ｈ−Ｎ
ＭＲ［δ（ｐｐｍ　）　”Ｊ　：ａ　）　１．３０　（
ＣＨ５、二重線、Ｊｃ、ｙ５−ｃ、４＝６．０　Ｈｚ）
、４．００〜４．６７　（ＣＨ，ＯＨ）　、４．８７　
（ＣＨＦ、二重二重線、ＪＣＨ−ＱＨ＝７．９　Ｈｚ）
ｂ）　１．３３　（ＣＨ３、二重線、Ｊｃ）ｓ−ｃＨ＝
７．５　Ｈｚ）　＼４．００〜４．６７（ＣＨｌＯＨ）
　、４．７７　（ＣＨＦ、二重二重線、ＪＣＩ−１−Ｃ
Ｈ＝６．６１（ｚ）分析値：　Ｃ４７，８６％、Ｈ７，
６１％ＣメＨ１＋０３Ｆとしての計算値：　Ｃ４８，０
０％、Ｈ７，３８％ス」ｌ糺１ ２−フルオロ−３−ヒドロキシペンクン酸エチルの製造
： 実施例１において、２−フルオロアセト酢酸エチルの代
りに、２−フルオロ−３−ケトペンタン酸エチルを使用
し、同様に反応させた結果、液体の２−フルオロ−３−
ヒドロキシペンクン酸エチル（ｂ、　ｐ、９２〜９４℃
／４２ｍｍＨｇ）が６９％の収率で得られた。この生成
物の分析データは次の通りであった。

１１Ｆ−ＮＭＲ〔δ（ｐ９ｍ　）　）　：ａ）１２４　
（ＣＦ、二重二重線、ＪｃＦ−ＣＨ＠ａｊ＝　４４　Ｈ
ｚ　。

ＪＣＦ−ＣＨｇｓ６・Ｆ１９　Ｈｚ　）ｂ）１２９　（
ＣＦ、二重二重線、ＪｅＦ−Ｃ＋Ｂｘ＝　４３Ｈｚ　。

”Ｆ−ＣＨｖ＋ｅ　＝　２３　Ｈｚ　）’Ｈ−ＮＭＲ（
δ　（ｐｐｍ　）　）　：ａ　）　１．１８　（ＣＨ５
ＣＨ２、三重線、Ｊｅｓ、−ｃｌ、Ｉｚ＝６．５１１ｚ
）、３．９７〜４．６４　（Ｃ）１５ｃ　１％、ＣＨ，
、ＯＨ）　、４．８６（ＣＨＦ、二重二重線、Ｊｔｓ−
ｃｈ　＝４．３　Ｈｚ）ｂ）　１．１８　（ＣＨツＣＨ
！、三重線、）　、３．９７〜４．６５（ＣＨ３ＣＨＩ
！、ＣＨ，ＯＨ）　、４．７５　（ＣＨＦ、二重二重線
、ＪＣ，Ｈ−（，１−１＝４．３　Ｈｚ）分析値：　Ｃ
４７，６２％、Ｈ８，４６％ｃ７Ｈ１５ＯＦＦとしての
計算値：　Ｃ４７，３６％、Ｈ８，６１％スＪ直肌１ ２−フルオロ−３−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル酸エチル
の製造： 実施例１において、２−フルオロアセト酢酸エチルの代
りに、２−フルオロ−３−ケトーｎ−ヘキシル酸エチル
を使用し、同様に反応させた結果、液体の２−フルオロ
−３−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル酸エチル（ｂ、　ｐ、
９５〜９７℃／２５ｍｍＨｇ）が収率７４％で得られた
。この生成物の分析データは次の通りであった。

”Ｆ−ＮＭＲ［δ（ｐｐｍ　）　）　：ａ）１２２　（
ＣＦ、二重二重線、ＪＣＦ−ＣＨｈ、＝４６ｈ、Ｊ　Ｃ
ｐ−Ｃ−Ｈｖ＋ｚ７１８）Ｉｚ　）ｂ）１２８　（ＣＦ
、二重二重線、ＪＣＦ−ＣＨ４ｃｘ＝　４４　Ｈｚ、Ｊ
ｇ−ｔＩ−＜＝　２１１１ｚ　） １Ｈ−ＮＭＲ〔δ（ｐｐｍ　）　）　：ａ　）　０．８
０−１．６２　（７Ｘ−Ｈ）　、４．０１〜４．６２　
（ＣＨ。

ＯＨ）　、４．８８　（ＣＨＦ、　二重二重線、Ｊ（、
Ｈ−ｃＨ−４、１１１ｚ　） 分析値Ｆ　Ｃ５４，１１％、Ｈ８，２６％Ｃ・Ｈ１ＳＯ
５Ｆとしての計算値：　Ｃ５３，９２％、Ｉ（８，４９
％尖施週互　・ ２−フルオロ−３−ヒドロキシ−ｎ−オクタン酸エチル
の製造： 実施例１において、２−フルオロアセト酢酸エチルの代
りに２−フルオロ−３−ケトーｎ−オクタン酸エチルを
使用し、同様に反応させたところ、液体の２−フルオロ
−３−ヒドロキシ−ｎ−オクタン酸エチル（ｂ、　ｐ、
９２〜９５℃／工３ｍｍＨｇ）が収率７１％で得られた
。この生成物の分析データは次の通りであった。

”Ｆ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ　）　）　：ａ）１２１　（
ＣＦ、二重二重線、ＪｏＦ＜Ｈ＠ｔ−−４５１１ｚ　。

Ｊ（５−ｃｌ−１ｖＩＣ＝　１９Ｈｚ　）ｂ）１２６　
（ＣＦ、二重二重線、ＪＣＦ　−ｏ）ｌｙｌ−＝　４２
Ｈｚ　。

ＪＯＦ−側ｖ＋ａ＝２３Ｈｚ　） ’Ｈ−ＮＭＲ（δ　（ｐｐｍ））： ａ　）　０．７８〜２．１１（ＩＩＸ（ＩＩＸ　Ｈ）　
、３．−９７〜４．５７　（ＣＨ。

ＯＨ）　、４．８６　（ＣＨＦ、二重二重綿１．ＪＣＨ
−ｃ＋＝　４　、１　Ｈｚ　） ｂ）０．７８〜２．１１　＜ｌｌｘ　Ｈ）　、３．９７
〜４．５７（ＣＨｌＯＨ）　、４．７５　（ＣＨＦ、二
重二重線、ＪＣＨ−ＣＨ＝４　、１　Ｈｚ　） 分析値：　Ｃ５８，２３％、Ｈ９，２９％Ｃ＋＊Ｈｔｅ
ＯうＦとしての計算値：　Ｃ５８，１６％、Ｈ９，０２
％

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の実施例を示すものであって、第１図は２
−フルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの１シＮＭ
Ｒスペクトル図、 第２図はシフト試薬の使用下での２−フルオロ−３−ヒ
ドロキシブタン酸エチルの”Ｆ　Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル
図 である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ％式％ （但、Ｒ′、Ｒ２は脂肪族基又は芳香族基である。）で
   表わされるα−フルオロ−β−ケトカルボン酸エステル
   に微生物を作用させ、これによって、一般式： （但、Ｒ′、♂は前記したものと同じである。）で表わ
   されるα−フルオロ−β−ヒドロキシカルボン酸エステ
   ル類を得ることを特徴とするα−フ）Ｌｔ−Ｊ−ローβ
   −ヒドロキシカルボン酸エステル類の製造方法。 ２、Ｒ１、Ｉを炭素原子数１〜１０のアルキル基又はア
   ルケニル基とする、特許請求の範囲の第１項に記載した
   方法。 ３、微生物としてパン酵母を特徴する特許請求の範囲の
   第１項又は第２項に記載した方法。