JPH07507811A - 鏡像異性のシス−３−（４，６−ジヒドロキシクロマン−３−イル−メチル）安息香酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 のシス−３−４６−シヒドロキシ ロマンー３−イルーメ　ル　。

発明の背景 本発明は、シス−３−（４，６−シヒドロキシクロマンー３−イルメチル）安息 香酸及びこの化合物の製造方法に関する。本化合物は、シス−３−（６−アリー ルメチルオキシ−４−ヒドロキシクロマン−３−イルメチル）アニリンスルポン アミドの光学的に純粋な鏡像異性体の製造に有用な中間体である。後者の化合物 は、喘息、関節炎、乾癖、潰瘍、心筋梗塞及び関連疾患の治療に有用である。本 発明は、特には、（３Ｒ−シス）−３−（４，６−シヒドロキシクロマンー３− イルメチル）安息香酸、ラセミ体のシス−３−（４，６−シヒドロキシクロマン ー３−イルメチル）安息香酸から前記化合物を製造する方法及びそのラセミ体の 酸の新規の製造方法に関する。

シス−３−（６−アリールメチルオキシ−４−ヒドロキシクロマン−３−イルメ チル）アニリンスルホンアミドの製造において、本発明の中間体を使用すること は、マーファツト（Ｍａ　ｒ　ｆ　ａ　ｔ）らの特許用＃］（本出願と同時に出 願の弁理士事件整理番号ＰＣ８２３０）に記載されている。

発明の概要 本発明は、式 で表される化合物、その新規の製造方法、及び式（１）の化合物の製造に有用で ある式 で表される化合物の新規製造方法に関する。

本発明は、式 で表される化合物と式（Ｉ）で表される化合物との光学的に純粋なジアステレオ マー塩にも関する。

式（Ｉ）で表される化合物は、本発明に従って、式（ｎｌ）で表される化合物と 式（１）で表される化合物とのジアステレオマー塩を酸性化することにより製造 される。

式（ＩＩＩ）で表される化合物と式（１）で表される化合物とのジアステレオマ ー塩は、本発明に従って、前記塩層の非溶剤の存在下で、式（ＩＩＩ）で表され る化合物によって式（ＴＩ）で表される化合物を処理することにより製造される 。

本発明は、セリウム（ＩＩＩ）イオンの存在下で水素化ホウ素イオン及び水素化 ジイソブチルアルミニウムから選んだ還元剤を用いて、式で表される化合物を還 元することにより、式（ＩＩ）で表される化合物を製造する新規方法にも関する 。

式（ｒＶ）で表される化合物から、式（ＩＩ）で表される化合物を製造するため の前記中間工程を経由して、化合物（１）を製造する全反応も、本発明の一部で ある。

発明の詳細な説明 式（１）で表される化合物〔本明細書中において、（３Ｒ−シス＞　−３−（４ ゜６−シヒドロキシクロマンー３−イルメチル）安息香酸とも称する〕は、遊離 酸用の溶剤の存在下で、式（ＩＩＩ）で表される化合物と式（Ｉ）で表される化 合物とのジアステレオマー塩を酸性化することにより製造される、新規の化合物 である。

酸性化は、約３以下のｐＫａを有する酸（例えば、塩酸、硫酸、シュウ酸及びク エン酸）を用いて実施される。

式（ＩＩＩ）で表される化合物と式（１）で表される化合物とのジアステレオマ ー塩は、前記塩川の非溶剤の存在下で、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化 合物を加熱することにより製造され、室温まで冷却した後、濾過により回収され る。

ジアステレオマー塩層の非溶剤には、エタノール及びイソプロパツールが含まれ 、好適な非溶剤はエタノールである。

前記反応は、好ましくは約り℃〜約８０℃の温度で、好ましくは非溶剤の還流温 度で行なう。約８０℃で前記反応を実施することが、最も好ましい。

式（ＩＩＩ）で表される化合物による式（ｎ）で表される化合物の処理は、約３ ０分〜約３時間、好ましくは約１時間かけて実施する。

前記の塩は、高められた温度で非溶媒を用いてスラリー化し、続けて室温付近で 濾過することにより、精製する。スラリー化工程は、好ましくは２回で実施され る。

所望により、他のシス型鏡像異性体［すなわち、（３Ｓ−シス）　−３−（４， ６−シヒドロキシクロマンー３−イルメチル）安息香酸」を、式（■Ｉ）で表さ れる化合物の代わりに（＋）塩基を代用することにより、製造することができる 。あるいは、この３８体の酸は、式（Ｉ）で表される化合物のジアステレオマー 塩の製造工程由来の濾液を、酸で処理し、続いて前記（＋）塩基により処理し、 続いて、（−）塩基を有するジアステレオマー塩に関して先に説明した処理をす ることにより、製造することができる。

ラセミ体のシス−３−（４，６−シヒドロキシクロマンー３−イルメチル）安息 香酸［化合物（■）］は、本発明に従って、テトラヒドロフラン／メタノール中 の還元剤の溶液によって式（ＩＶ）で表される化合物を処理する新規の方法によ り、製造する。好ましい還元剤は、セリウム（ＩＩＩ）塩の存在下の水素化ホウ 素及び水素化ジイソブチルアルミニウムである。最も好ましい還元剤は、セリウ ム（ＩＩＩ）塩の存在下の水素化ホウ素イオンである。

テトラヒドロフラン及びメタノールは、約３：１〜約１＝２、好ましくは約３１ の比率で存在することができる。

還元は、約−７８℃〜約６０℃、好ましくは約０℃の温度で実施することができ 式（１）で表される新規化合物を用いる実用においては、前記化合物は、クルラ イウス転移とそれに続く水素化を経由して、式で表される光学的に純粋な鏡像異 性体化合物に変換される。式（Ｖ）で表される化合物のフェノール性水酸基は、 その後、塩基の存在下でハロゲン化アルキル又はアリールで処理して、式 て表されるアルキル又はアリールエーテルに変換され、続いて式（Ｖｌ）で表さ れる化合物のアミン基をスルホン化する。

式（Ｖｌ）で表される化合物のスルホンアミド（特にトリフルオロメタンスルポ ンアミド）は、 喘息、関節炎、乾紺、潰瘍、心筋梗塞及び関連疾患の治療に有用である。

以下、実施例に基づいて説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものては ない。

火應！匡 ラセミ体のシス−３−（４６−シヒドロキシクロマンー３−イルメチル）″′″ 息筐 テトラヒドロフラン２４ｍ１中の３−（６−ヒドロキシ−４−オキソ−クロマン −３−イルメチル）安息香酸（２，００ｇｍ、６．７０ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に、 メタノール１２ｍ１及び続いて塩化セリウム（ＣｅＣｌ３）１．５０ｇｍ　（４ ，０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濁った溶液を０℃に冷やし、全ｊｌｏ、５ ２ｇｍの水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）で少しずつ、５５分間かけて処 理した。ＩＮ塩酸を反応混合液に加え、その後、回転式エバポレータで濃縮し、 分離用漏斗に移して、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を、ＩＮ塩酸で ２回、水で１回、及びプラインで１回洗浄し、続けて硫酸ナトリウムにて乾燥し 、濾過した。濾液を濃縮し、明褐色の油状物を得、脱気して淡褐色の気泡体を得 た。収率：１．９３ｇｍ（９６％）； ’ＨＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−δ６）６７、　８８　（ｍ、２Ｈ）、７． 　４４（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｍ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、ＩＨ）、３．９１ （ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、ＩＨ）、２．９１（ｍ、ＩＨ）、２．６１（ｍ、 ｌｈ）；１３ＣＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ、）δ１６７．４９２，１５ ０，４７３゜１４６．３８６，１４０．４５２，１３３，６２１，１３０．８７ ６．１２９．９０７．１２８，５６８，１２７．０５８，１２５，８６６．１１ ６．３６１，１１６．０２１，１１５，９４１，６４，２４６，６３．５３２， ３１．８５８゜実施ガ１ （−）−シス−３−（４６−シヒドロキシクロマンー３−イルメチル）゛息−酸 の（＝）−シス−Ｎ−ベンジル−２−ヒ′ロキシメチル　シ　ロヘキシルアミン 皇 無水エチルアルコール１０ｍＩ中のラセミ体のシス−３−（４，６−シヒドロキ シクロマンー３−イルメチル）安息香酸（実施例１で調製）１．７６６ｇｍ　（ ５８８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアルコール９ｍｌ中の（−）−シス−Ｎ−ペ ンジルー２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミン１．２９０ｇｍ（５， ８８ｍｍｏ＋）の溶液を加えた。得られた懸濁液を、１時間還流下で加熱し、室 温まで冷却し、１時間攪拌し、濾過した。得られたわずかに灰色を帯びた白色の 固体（１゜９９６　ｇｍ）を、無水エチルアルコ−／Ｌ４２０　ｍ　ｌに懸濁し 、還流下で３時間加熱し、続けて室温まで冷却し、更に１時間攪拌した。濾取し た明灰色の固体１．２９５ｇｍを、再度還流するエタノール（１５ｍｌ）中に２ 時間懸濁した。懸濁液を冷却した後、濾過し、わずかに灰色を帯びた白色の固体 １．０６５ｇｍ（取得可能な鏡像異性体の６３．２％）を得た。融点：　２１６ −２１８℃：　［α］Ｄ＝＋４２．７゜（ｃ＝０．３０９．メタノール）。

叉施且止 ３Ｒ−シス　−３−４６−ジヒ３０キシ　ロマジー３−イルメチル）　急激 実施例２で調製した鏡像異性体塩１．０６１ｇｍ（２，０４２ｍｍｏｌ）を水に 懸濁し、１０％塩酸でＰｈｉに調整し、酢酸エチルを装填した分離用漏斗に移し た。

有機層をＩＮ塩酸で２回、水で１回及びブラインで１回洗浄し、その後、硫酸ナ トリウムにて乾燥した。回転式エバポレータで濃縮し、高真空下で脱気し、白色 の気泡体として標記化合物０．６０４ｇｍを得た。融点８５−９５℃；　［α］ 　Ｄ＝＋１００°　（ｃ＝０．４７５．テトラヒドロフラン）。

国際調査報告 国際調査報告 ＵＳ　９３０６０６１

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．シス−３−（４，６−ジヒドロキシクロマン−３−イルメチル）安息香酸の 光学的に純粋な鏡像異性体。
2. ２．（３Ｒ−シス）−３−（４，６−ジヒドロキシクロマン−３−イルメチル） 安息香酸からなる請求項１に記載の化合物。
3. ３．式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物とから形成され るジアステレオマー塩。
4. ４．請求項３に記載のジアステレオマー塩を酸性化することを含む、（３Ｒ−シ ス）−３−（４，６−ジヒドロキシクロマン−３−イルメチル）安息香酸の製造 方法。
5. ５．前記の酸性化が、ｐＫａが３以下の酸により実施する、請求項４に記載の方 法。
6. ６．前記酸が塩酸である、請求項５に記載の方法。
7. ７．前記ジアステレオマー塩用の非溶剤存在下で、（一）−シス−Ｎ−ベンジル −２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミンを用いて、ラセミ体のシス− ３−（４，６−ジヒドロキシクロマン−３−イルメチル）安息香酸を処理するこ とにより、前記ジアステレオマー塩を製造する、請求項４に記載の方法。
8. ８．セリウム（ＩＩＩ）イオンの存在下の水素化ホウ素イオン、又は水素化ジイ ソブチルアルミニウムから選んだ還元剤を用いて、式▲数式、化学式、表等があ ります▼ＩＶで表される化合物を処理することにより、ラセミ体のシス−３−（ ４，６−ジヒドロキシクロマン−３−イルメチル）安息香酸を調製する、請求項 ７に記載の方法。
9. ９．前記還元剤が、３：１のテトラヒドロフラン：メタノール中のセリウム（Ｉ ＩＩ）塩の存在下の水素化ホウ素イオンである、請求項８に記載の方法。
10. １０．前記還元剤が、水素化ジイソブチルアルミニウムである、請求項８に記載 の方法。
11. １１．前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムイオンであり、前記セリウム（ＩＩ Ｉ）塩が塩化セリウム（ＣｅＣｌ３）である、請求項９に記載の方法。
12. １２．（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶで表される化合物を還元剤（この還元剤 は、セリウム（ＩＩＩ）イオンの存在下の水素化ホウ素イオン、又は水素化ジイ ソブチルアルミニウムから選ばれるものとする）で処理し、ラセミ体のシス−３ −（４，６−ジヒドロキシクロマン−３−イルメチル）安息香酸を形成する工程 、 （ｂ）前記酸を（一）−シス−Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）シクロ ヘキシルアミンで処理し、ジアステレオマー塩用の非溶剤の存在下でジアステレ オマー塩を形成する工程、及び （ｃ）ジアステレオマー塩を酸で処理し、所望の安息香酸を遊離する工程を含む 、（３Ｒ−シス）−３−（４，６−ジヒドロキシクロマン−３−イルメチル）安 息香酸を製造する、請求項４に記載の方法。
13. １３．前記還元剤が、３：１のテトラヒドロフラン：メタノール中のセリウム（ ＩＩＩ）塩の存在下の水素化ホウ素イオンである、請求項１２に記載の方法。
14. １４．前記還元剤が、水素化ジイソブチルアルミニウムである、請求項１２に記 載の方法。
15. １５．前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムイオンであり、前記セリウム（ＩＩ Ｉ）塩が塩化セリウム（ＣｅＣｌ３）である、請求項１３に記載の方法。