JPH07506092A - 診断薬および／または治療薬としてのフレレンの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

診断薬および／または治療薬としてのフレレンの用途本発明は、詰まった分子網 目（メツシュ）を有する巨大分子化合物、例えばダイアモンド以外の炭素同素体 、特に炭素ベース巨大分子構造体、例えばフレレン（ｆｕｌｌｓｒｅｎｅｓ）　 、黒鉛および非晶質炭素の、治療薬ある０は診断薬、特に診断造影操作、更に特 に磁気共鳴造影（ＭＲ工）、磁力造影（ＭＳ工）、電気インピーダンス断層造影 （ＥＩＴ）、Ｘ線、超音波およびシンチグラフィーでのコントラスト媒体のため のコントラストエンノ１ンス剤としての使用に関する。 コントラスト剤は、医学上の造影操作、例えばＸ線造影、磁気共鳴造影および超 音波造影において、被験者、一般にはヒトまたはヒト以外の動物の身体の像にお ける像コントラストをエンノ＼ンスする（ｅｎｈａｎｃｅ）ため（こ投与する０ とができる。得られるエンノ１ンスされたコントラストは、異なる器官、組織タ イプ、身体区分をいっそう明確に観察または同定できるようにする。Ｘ線造影に おけるコントラスト剤は、それらが分布する身体部位のＸ線吸収特性を変更する ことによって機能し；磁気共鳴コントラスト剤は、核、一般に水プロトン（その 共鳴シグナルから像が生成される）の密度または特徴的な緩和時間Ｔ、　ＳＴ、 およびＴげを変更すること１こよって機能し；シンチグラフィーコントラスト剤 （ここでは、ＰＥＴコントラスト剤を含んで用いられる用語）は、検出可能な放 射のエミ・ツタ−として作用し；磁力コントラスト剤は、それらが分布する身体 部位４こおける磁場の摂動（ｐｅｔｕｒｂａｔｉｏｎｓ）を発生させることによ って作用し；この摂動（よ例えば５ＱＵＩＤ磁気測定装置によって検出でき：そ し０超音波コントラスト剤は、それが分布する身体部位における音の速度または 密度を変更することによって機能する。 最初に開発されたＸ線コントラスト剤である硫酸バリウムおよび沃化ナトリウム は、沃素化された有機化合物によって、特にトリヨードフェニル化合物によって 取って代られてきている。ランタニドおよび原子番号の高い他の金属のＸ線吸収 特性を利用して、特にＣＴに用いられる波長において改善されたＸ線減衰を有す るコントラスト剤を開発する提案もなされたが、これらの試みは、他と比べて一 般に成功していない。 即ち、例えばＮａ１ｂａｎｄｉａｎ　ｅｔ　ａｌ、　（Ａｎｎ、　Ｎ、Ｙ、　Ａ ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　７８：　７７９（１９５９１参照）および５ｈａｐｉｒｏ 　ｅｔ　ａｌ、　（Ａｎｎ、　Ｎ、Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　７８：　７５ ６（１９５９）　参照）は、ビスマスのジエチレンテトラアミンペンタ酢酸（Ｄ ＴＰＡ）キレート（ＢｉＤＴＰＡ）および鉛のエチレンジアミンテトラ酢酸（Ｅ ＤＴＡ）キレート　（ＰｂＥＤＴＡｌを放射線撮影コントラスト剤として使用す ることを提案したが、溶解性および毒性の問題に遭遇した。Ｗ工ｎｃｈｅｌｌ　 ｅｔ　ａｌ。 はＵＳ−Ａ−４１７６１７３に、簡単なハフニウム錯化合物またはタンタル錯化 合物をＸ線コントラスト剤として使用することを記載し、より最近になって、イ ッテルビウムＤＴＰＡか血管内Ｘ線コントラスト剤として研究されるようになり 、１０　ｍｍｏｌｅ／ｋｇのｒａ、が報告されている（Ｕｎｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ 、　Ｉｎｖｅｓｔ。 Ｒａｄｉｏｌ、　２１１：　８０２　（１９８６）参照）。 ＭＨＩにおいて、コントラスト剤として常磁性金属イオン、例えばＭｎ　（Ｉ工 ）を用いることが、Ｌａｕｔｅｒｂｕｒ　ｅｔ　ａｌ、によって１９７８年に最 初に提案され（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｓ　ｔｏ　Ｔｉ５ｓｕｅｓ　−Ｆｒｏｎｔ工ｅ ｒｓ　ｏｆ　ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＥｎｅｒｇｅｔｉｃｓ　”　Ｖｏｌ、　Ｌ、 　Ｄｕｔｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　ＮＹ、 　１９７８の７５２−７５９頁参照）、その時から広範な常磁性金属イオンキレ ート錯体がＭＲＩに使用するために提案されてきた。即ち、例えばＳｃｈｅｒｉ ｎｇ　ＡＧはＵＳ−Ａ−４６４７４４７において、ＤＴＰＡ　のガドリニウム（ エエエ）キレートの塩の使用を提案している。より最近では、起磁性粒子の独エ コントラスト剤としての使用が、ＪａｃｏｂｓｅｎによってＵＳ−Ａ−４８６３ ７１，５に開示された。 金属キレートコントラスト剤は、Ｒ１で用いられる一方で、全ての適用（例えば 、ある身体領域、例えば胃腸ｆ工Ｇ）管の映像化）に直接に適しているわけでは なく、ある場合には、安定性および副作用に関して問題がある。 組織特異的慇エコントラストのエンハンスメントを得るため、または安定性およ び／または緩和性をエンハンスするために、常磁性キレートまたは金属を錯化す る基を、種々のマクロ分子担体または生体分子、例えば多糖類、タンパク質、抗 体、リポゾーム等にカップリングさせることが提案されている−例えば　ＥＰ− Ａ−１３０９３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇｌ　、ＥＰ−Ａ−１３６８１２（Ｔｅｃｈ ｎｉｃａｒｅ　）、ＥＰ−Ａ（８４８９９（Ｎｙｃｏｍｅｄ）　、ＥＰ−Ａ（８ ６９４７（Ｎｙｃｏｍｅｄ）　、ＥＰ−Ａ−２７７０８８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇｌ 、ＥＰ−Ａ−３０５３２０（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＷＯ−Ａ−８８１０７５２１ （Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ｗｏ−Ａ−８８１０８４２２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｗ ｏ−Ａ−ｓｓ７ｏｓｓ５４　（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、ＷＯ−Ａ−８９１０６９７ ９（Ｎｙｃｏｍｅｄ）　、ＥＰ−Ａ−３３１６１６（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　およ びＳｃｈｍｉｅｄｌｅｔ　ａｌ、　Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ　１６社２０５　（１９ ８７）参照。 それにもかかわらず、改善された特性、例えば、コントラストエンハンスメント 、生体分布、安定性、不透明度、緩和性および許容可能性等に対する要請が未だ 残されている。 同様に、治療の分野において、治療的に活性な実体または主体（ｅｎ七１ｔｙ） 　、例えば分子、イオン等の標的性に対する要請が永い間存在していた。 従って、１つの観点からみると、本発明は、分子網目非−ダイアモンド炭素同素 体、あるいは化学的類似構造体の、診断剤または治療剤、例えば診断造影コント ラスト媒体の調製への使用を提供する。 診断剤としては、分子網目化合物は、造影様式、例えばＲ１、超音波、ＰＥＴ　 、オーバハウザー慇工、シンチグラフィー、Ｘ線σ、５ＰＥＣＴ　、磁力断層撮 影、Ｅ工Ｔ、可視または赤外（１ｒ）造影等におけるコントラストエンハンス剤 として、また、任意に生体分子と結合された信号レポータ（例えば、発光団、蛍 光団または放射性標識）のためのキャリアとして、用いることができる。インビ ボでの使用に加えて、網目化合物は、インビトロでの診断手法、例えばアッセイ および組織染色等に用いることができる。このような手法では、網目化合物は、 信号形成の主体、例えば発光団、蛍光団、放射性標識、磁気標識、および顕著な 特徴的な放射線吸収極大値を有する主体などの担体として特に適している。治療 剤としては、分子網目化合物、例えば筒状または層状構造体は、治療的に活性な 分子または原子を移送し放出するために、光力学的治療または放射線治療に、ま たはそれ自身を治療剤として機能させるために用いることができ、また生体分子 と結合させて治療的生体結合体を製造することもできる。 本発明は、炭素同素体（コストおよびその物理化学的特性の両面から除外される ダイアモンド以外）および他の類似の網状分子構造体を、診断的主体それ自身と して、または担体として役立つ診断剤または治療剤、例えばコントラスト剤等の 基本構造成分として、または診断的主体または治療的主体のための、あるいはそ れ自身活性な主体としての標的剤の基本構造成分として用いることができること を実現したことにある。ここで言及される診断的あるいは治療的な主体または部 分とは、それ自身が治療特性あるいはコントラストエンハンス特性、例えば電磁 気および放射線の吸収特性、反射特性および放出特性を有する原子、イオン、分 子、ラジカル、ボイド、クラスター、粒子等であってよい。 従って、他の観点からみれば、本発明は、診断剤または治療剤として用いるため の、平面的な、あるいはより好ましくは湾曲した網目様分子構造（その骨格にお いて、基本的に全ての網目環形成原子が分岐部位である）、またはその複合体化 合物、挿入化合物または包接化合物あるいはその塩からなる生理的に許容できる 化合物を提供する。ただし、上記化合物か炭素同素体である場合には、上記網目 状構造体は少なくとも１方向に湾曲している。 治療剤、例えばアルコールまたは他の毒物の効果を減少するための経口処置等の 治療剤としての炭素の使用は公知であり、その結果として上記段落で但し書きが 記載されているが、炭素網目材料の診断薬への使用および湾曲網目炭素材料の治 療剤への使用は新規である。 炭素に加えて、他の材料も上記で定義されたタイプの網状構造を形成する。これ らは、例えば骨格に炭素を含まない窒化ホウ素、硫化タングステン等の化合物、 並びに例えばホウ化水素、網目フレームワークか一部炭素、一部金属であるカル ボラン、所謂メタロ−カルボヘトラン（ｍｅｔａｌｌｏ−ｃａｒｂｏｈｅｄｒａ ｎｅ　）またはメト−カー（ｍｅｔ−ｃａｒ　）等を包含している。一般的には 、骨格の環（網の穴）は、５または６員である。網目状構造が２方向に湾曲して 閉じた籠を作る場合、この籠骨格は、通常少なくとも２０原子を必要とする。 本発明に有用な非−ダイアモンド炭素同素体は、長い間公知であったグラファイ トおよび非晶質炭素を包含するが、好ましくは、グラファイトの様な平面的層状 構造を有する代わりに、炭素ウェブ（ｗｅｂ　）が１方向以上に湾曲して、例え ば筒状あるいは層状の立体配座を有するフレレン（ｆｕｌｌｅｒｅｎｅ　）を生 じる、より最近発見または開発された巨大分子形態である。閉塞籠フレレンには 「バラキーボール（ｂｕｃｋｙｂａｌｌｓ）　Ｊという非公式名称を与えられて いる一方、筒状構造は、類推によって「バラキーチューブ（ｂｕｃｋｙｔｕｂｅ ｓ　ＩＪと称されテイル。 これら巨大分子炭素同素体は、診断主体または治療主体、例えば、原子、イオン 、フリーラジカル、分子または錯体等のための、あるいはその物理化学的性質か 、上記主体に治療効果を発揮させ得るか、あるいは上記主体を選択される造影様 式においてコントラスト剤として機能させ得る他の主体のための担体あるいは包 囲体として、本発明に特に好ましく用いられる。 これらは、以下にさらに詳しく説明されるが、治療的に効果的な金属（例えばバ ナジウム、パラジウム、放射性同位体等）が、場合により、例えば筒状網目から 、または層状構造の層間から放出された後に、その治療効果を発揮できること、 常磁性金属原子またはイオンおよびその錯体が、常磁性分子またはフリーラジカ ルと同様に、慇エコントラスト剤として機能できること、放射性同位体がシンチ グラフィーコントラスト剤または放射線治療剤として機能できること、重元素ま たは重イオン、あるいはその化合物または錯体が、Ｘ線コントラスト剤として機 能できることが明らかとなるであろう。 ある造影様式では、巨大分子網目は、それ自身コントラスト剤として機能でき、 このこと、およびこの網目それ自身の治療剤としての使用は本発明の範囲内に含 まれる。 診断的主体または治療的主体を網目構造体によって担持しようとする場合、これ は少なくとも４つの方法で達成できる。即ち、網目構造体における骨格原子（例 えば炭素同素体における炭素原子）を誘導して、骨格に直接あるいは間接的に診 断的主体あるいは治療的主体を結合してもよく；診断または治療に効果的な原子 を（例えば、ホウ素ドープフレレンおよびメト−カー等のように）フレームワー ク原子で置き換えてもよく；診断的主体または治療的主体を（例えば、グラファ イト、バラキーチューブあるいは非晶質炭素におけるように）隣接するウェブ間 に挿入してもよく；あるいは診断的主体または治療的主体を（例えば、バラキー ポール内のように）籠状網目内に収容してもよい。さらに、各々の場合において 、骨格を誘導体化して、巨大分子の他の特性をエンハンスしてもよく、例えば親 水性基または疎水性基、あるいは生体標的基または標的構造を包接させてもよい 。これに関して、網目構造体が結合し得る巨大分子、生体分子または巨大構造体 の例としては、望ましい生体内分布の達成を援助するために、ポリマー（例えば ポリリジンあるいはポリエチレングリコール等）、デンドリマー（例えば第１〜 ６世代スターバーストデンドリマー、特にＰＡＭＭデンドリマー等）、ポリサッ カライド、タンパク質、抗体またはそのフラグメント（特にモノクローナル抗体 およびそのフラグメント、例えばそのＦａｂフラグメント）、糖タンパク質、プ ロテオグリカン、リポソーム、アエロゲル、ペプチド、ホルモン、ステロイド、 微生物、ヒトあるいはヒト以外の細胞または細胞フラグメント、細胞粘着分子（ 特に、例えばＷＯ−Ａ−９２１０４９１６に開示されているような神経粘着分子 、他の生体分子等）が挙げられる。一般的には、このような誘導体化は、アミン 官能基またはヒドロキシル官能基を導入することで最も便利に達成され、これら の基には、巨大分子および生体分子等を、直接、あるいはリンカ−分子、例えば 二官能性または多官能性酸、活性化酸またはオキシラン等を介して結合すること ができる。 非−ダイアモンド同素体炭素およびその類似体、例えば窒化ホウ素等は、一般的 に非常に安定であると考えられている。これは物理的に真実であるが、これら構 造体は、容易に化学的手段による表面改質を加えられ、選択的な誘導体化の機会 は非常に豊富である。確かに、多くの炭素同素体は、誘導された形態で製造され るか、誘導された形態で自然に出現する。これは、非晶質炭素および数種の煤に 関して特に真実であり、近年、岩石中でのフレレンの自然発生が報告されている （Ｂｕｓａｃｋ、　！１ｉｃｉｅｎｃｅ　２５二２１５−２１７（１９９２）参 照）。 基本的巨大分子構造体に戻って言えば、本発明に用いるのに最も好ましい形態は 、一方向または二方向に湾曲して筒あるいは籠を形成する炭素あるいは一部炭素 層状ウェブ、例えば、しばしばバラキーボールあるいはバラキーチューブとして 言及されるフレレンクラスの分子であり、近年これらは技術文献において特に注 目されてきている。 フレレンあるいはバラキーボールは、それらの中空多面体形状および安定性で有 名である。このクラスにおいて最も集中的に研究されているこのような炭素分子 は、Ｃｇｏ炭素クりスターバックミンスターフレレン（ｂｕｃｋｍｉｎｓｔｅｒ ｆｕｌｌｅｒｅｎｅ）であり、これでは、６０の原子全てが等価であって、先端 部を切り取られた２０面体の頂点にこれらの原子かあり一完全なサッカーボール 状である。Ｃａａおよびその発見は、広範にわたって文献に開示されている。例 えばＫｒｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ　３１８＋　１６２　（１９８ ５１、Ｋｒｏｔｏ。 ５ｃｉｅｎｃｅ　２４２：　１１３９　（１９８８１、Ｃｕｒｌ　ａｎｄ　Ｓｍ ａｌｌｅｙ、　５ｃｉｅｎｃｅ　２４社１０１．７−１０２２　（１９８８１、 Ｋｒｏｔｏ、　Ｐｕｒｅ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｃｈｅｍ、　６２＋　４０ ７−４１５　（１９９０１を参照せよ。安定した閉塞籠構造を有する多くの他の フレレン、例えばＣ２・、ＣＩ　３、Ｃ，、、（ｔｏ（Ｃ０の後に最も支配的） 、Ｃ，、、および所謂「ジャイアント」フレレンＣｘ　ｉ。、ｃｌｌｌおよびＣ １＠　（例えば上記Ｋｒｏｔｏ　（１９９０１等を参照せよ）などが開示されて いる。入れ層状（ｎｅｓｔｅｄ　）炭素ナノチューブ（微小チューブ、ｎａｎｏ ｔｕｂｅ）の製造が、例えば工ｉｊｉｍａ　ｅｔ　ａｌ、によってＮａｔｕｒｅ 　３５４：５６　（１９９１）および３５虹７７６　（１９９２１で、およびＥ ｂｂｅｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、によってＮａｔｕｒｅ　３５８：２２０　（１９９ ２１で開示されている。 電気アークグラファイト分解を用いた巨視的（マルチグラム）量におけるフレレ ン製造方法は、現在よく知られており、文献で公開されている（Ｋｒａｔｓｃｈ ｍｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ　３４７−３５４　（１９９０１；　Ｋ ｏｓｈ　ａｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ。 Ｃｈｅｍ、　５６：　４５４３−４５４５　（１９９１）；　５ｃｒｉｖｅｎｓ 　ｅｔ　ａｌ、　ＪＡＣＳ　１１４　：　７９１７−７９１X （１９９２）；およびＢｈｙｒａｐｐａ　ｅｔ　ａｌ、　ＪＣＳ　Ｃｈｅｍ　Ｃ ｏｍｍ　９３６−９３７　（１９９２）参照）。 また、フレレン（または主にＣｌ　６およびＣ）自からなるフレレン混合物）は 市販されている（ＨＥＲＣｏｒｐ、　、　Ｔｕｃｓｏｎ、　Ａｒ１ｚｏｎａ；　 Ｔｅｘａｓ　Ｆ’ｕｌｌｅｒｅｎｅ　Ｃｏｒｐ。 、　Ａｌｄｒｉｃｈ；　Ｓｔｒｅｍ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、　Ｎｅｗｂｕｒｙｐ ｏｒｔ、　Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ等）。 本発明によれば、フレレン炭素籠は、診断的主体または治療的主体、例えば金属 原子またはイオン、好ましくは常磁性または放射性同位体であるもの、大きなＸ 線断面を有するものを包接するのに用いることができるが、あるいはこれらの籠 は、この様な主体を外部に結合するための巨大分子担体として用いることかでき る。 フレレン籠内への金属の捕獲は、特にＭ＠Ｃ，・、Ｍ＠Ｃ＠、およびＭ、＠Ｃ， ０化合物に関して、近年報告されている（例えば、Ｌａ＠Ｃａａ、Ｌａ＠Ｃａ５ ＳＬａｒ＠Ｃａ４、Ｌａ＠Ｃａｗ、Ｇｄ＠Ｃｓ−１Ｌａ３＠Ｃａｓ、ＳＣｊ＠Ｃ ＊＋、Ｌａｓ＠Ｃｓ＊ｚ　Ｌ　ａｔ＠Ｃｔｔａ、Ｌ　ａＩ＠ＣｈｓｓＳＹ＠Ｃ， ＊、Ｙ＠Ｃｓ３などについては、Ｈｅａｔｈ　ｅｔ　ａｌ　ＪＡＣＳ　１０７： 　７７７９　（１９８５）　、Ｂａｕｍ　ａｔ　ａｌ　Ｃ＆ＥＮ　５ｅｐｔ　２ ゜１９９１、　ｐａｇｅｓ　６−７　、Ｂａｕｍ、　Ｃ＆ＥＮ　Ｄｅｃ、　１６ １９９１．　ｐａｇｅｓ　１７−２０、Ｂａｕｍ、　Ｃ＆ＥＮＯｃｔ、　２１１ ９９１．　ｐａｇｅｓ　５−６、Ｃｕｒｌ　ｅｔ　ａｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ 　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｏｃｔ、　１９９１K ｐａｇｅｓ　３２−４１　、Ｊｏｈｎｓｏｎ　ａｔ　ａｌ、　Ｎａｔｕｒｅ　３ ５５：　２３９−２４０　（１９９２）　、Ｃｈａｉ　ａｔａｌ、”Ｆｕｌｌｅ ｒｅｎｅｓ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔａｌｓ　１ｎｓｉｄｅ　”　Ｊ、　Ｐｈｙｓ、　 Ｃｈｅｍ　（１９９２）　（ＢｕｃｋｙＮｅｗｓ　５ｅｒｖｉｄｅ　＠　＃８７ 　参照−Ｌａ＠Ｃ，、但しｎ＝６０．７０．７４．８２を説明）　、Ｗｅｉｓｓ 　ｅｔ　ａｌ　ＪＡＣＳ　１１０：　４４６４−４４６５　（１９８８１、Ｂａ ｕｍ　Ｃ＆ＥＮ　３７−３８　（２８Ａｐｒｉｌ　１９９２）およびＬａａｓｏ ｎｅｎ　ｅｔ　ａｌ、　！３ｃｉｅｎｃｅ　２５Ｂ＋１．９１６−４９１８　（ １９９２１などを参照せよ）、Ｍ、＠Ｃ，（但しＭはＣｅｓ　Ｎｄｓ　５ｍ％Ｅ ｕ％Ｇｄｓ　Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｌａ５Ｓｃ１ＹおよびＦｅである）の例 は、Ｇ１１ｌａｎ　ｅｔ　ａｌ、によってＪ　Ｐｈｙｓ　Ｃｈｅｍ　９６＋　６ ８６９−６８７１　（１９９２）に言及されている。 Ｍ、＠（、化合物（但しｍおよびｎは正の整数、Ｍは金属である）、および特に Ｍ＠Ｃ，、およびＭｊ＠Ｃ，、化合物、およびその誘導体の使用は、本発明によ れば、特に好ましい。これは、特に捕獲金属が、結果として慇工、ＭＳ工、Ｅ工 Ｔまたはｘｉｃ”ｘで検出可能な磁気特性、電気コンダクタンス特性またはＸ線 減衰特性を有する電化合物（ｃａｇｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）となる場合である。 また、上述したナノチューブで製造されるのは、内部空洞を有する様々な多角形 炭素ナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）　（Ｒｕｏｆｆ　ｅｔ　ａｌ、　５ ｃｉｅｎｃｅ　２５９　＋３４６−３４８　（１９９３）　）であり、これには 、例えば金属酸化物を充填されたグラファイトから粒子を製造すること等によっ て、治療的または診断的に効果のある材料の粒子を担持させることができる。 説明としては、現在籠状網目構造のために好まれている命名法では、籠を示すの に記号ｅを用い、この記号の右にフレームワーク原子を、左に籠に入った原子を 示している。したがって、Ｇｄ＠Ｃ＊−は、１つのガドリニウムが入ったＣ１籠 を有するが、＠Ｃ，，Ｂ、は、Ｃ，、Ｂ、籠を有している。 本発明に有用な籠構造体は、筒内に単一または多数原子種を捕獲でき（例えば、 金属、金属化合物、合金、気体等）：単一または多数種原子種は、籠のクレーム ワーク原子と共有結合でき（例えば、ハロゲン原子、反応性基、親水性基、親油 性基、キレート化部分、リンカ一部分等）；かっフレームワーク原子は、上述し たように、全て同一元素である必要はない。 その結果、診断的にまたは治療的に効果のある主体は、様々な方法で籠構造基本 化合物と組み合わせることができる。したがって、本発明の籠化合物として好ま しいという観点から用いられるのは、下記式ＩＲ，，＠Ｒ，，，Ｒ，，・　（１ ） （式中、ｎおよびｎｏは、ゼロまたは正の整数であり；ｍは少なくとも２０の値 を有する整数であり、＠Ｒ，，，は、同一でも異なっていてもよいｍ個の網目開 口環原子Ｒ１から形成された閉塞湾曲メト−カー、フレレンまたはフォウクス（ ｆａｕｘ）−フレレンまたはフレロイド（ｆｕｌｌｅｒｏｉｄ　）であり：各Ｒ ２は、同一でも異なっていてもよく、＠Ｒ１籠内籠内獲された単一または多数原 子種であり；各Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく、＠ＲＩ籠と共有結合した 単一または多数原子種である）で表される化合物およびその塩、特に生理的に適 合性の対イオンを有するもの、例えば薬学分野で従来用いられているものである 。 式Ｉにおいて、ｍの上限は、安定した籠化合物のそれと対応し、何千であっても よい。しかしながら、非−巣状籠に対して、ｍは一般的に２０〜５０００、例え ば２８〜１０００、特に４４〜１１６、さらに特に６０〜９０の範囲にある。 ｍは、一般的には偶数である。ｎおよびｎｏの上限は、籠サイズ、即ちｍによっ て決定される。ｎは、非−巣状構造に対して、一般的には０〜５０００、好都合 にはＯ〜１０、特に０〜４である。ｎｏは、籠フレームワーク上の結合部位の数 、および結合したＲ４主体の嵩によって単純に制限される。典型的には、ｎｏは 、６０以下、例えば０〜３０である。 例えば診断的主体または治療的主体を錯化するのに使用できる基、またはそれら 自身が診断的主オまたは治療的主体である基の結合を可能にする籠構造体、例え ばフレレンの表面改質が、近年さらに注目されている。 すなわち、例えばフレレンは、様々な還元剤、例えばＴＨＦ中のリチウムを用い た還元に際してアニオンを形成すること（Ｂａｕｓｃｈ　ｅｔ　ａｌ　ＪＡＣ５ １１３：　３２０５　（１９９１）参照）、ポリアニオン（Ｃａ−：ｌを生成す ることが知られており、このポリアニオンは、例えばハロゲン化アルキルとの反 応によって、容易にアルキル化することができる。同様に、フレレンは、例えば フッ素、塩素または臭素との反応によって、ポリハロゲン化することができ参照 ）、このポリハロゲン化物（Ｃｍ　Ｈａ　Ｉ　ｗａ、式中ｎおよびｍは正の整数 であり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばＦＳＣｌ、Ｂｒおよび工である）は、例 えば塩基性条件下でのアルカノールとの反応、または芳香族化合物および塩化ア ルミニウムとのフリーデル−クラフッ反応によって、容易にアルコキシ化または アリール化することができる。ヨウ素化フレレンの調製は、０ｈｎｏ　ｅｔ　ａ ｌ、によりＮａｔｕｒｅ　１９９２　Ｄｏｐｉｎｇ　ｏｆ　Ｃ＆＠ｗｉｔｈ　１ ｏｄｉｎｅ″　（Ｂｕｃｋｙ　Ｎｅｗｓ　５ｅｒｖｉｃｅ　＠参２１１参照）で 論じられている。正に荷電した水可溶性フレレンの調製は、Ｊ　Ｐｈｙｓ　Ｃｈ ａｍ　９６：　５２３１　（１９９１）に開示されている。 さらに、フレレンは、一連の核剤で処理して、例えば第一または第二アミン、ジ エン等のアダクトを生成することができる（Ｈｉｒｓｃｈ　ｅｔ　ａｌ。 Ｌａｒｇｅ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃ１ｕｓｔｅｒｓ、　ＡＣ５Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　 ５ｅｒｉｅｓ　１９９１およびＡｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ。 工ｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、　３０＋　１３０８−１３１１　（１９９１）、 および５ｔｒｙ　ｅｔ　ａｌ、　ＪＡＣ５ＬＬ４ニア９１４−７９１６　（１９ ９２）参照）。炭素骨格と共有結合するかまたは錯形成された基を有する化合物 を製造するための、幾つかの他のフレレン表面改質反応Ｆｕｌｌｅｒｅｎｅｓ” 　、　ＡＣ５Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　５ｅｒｉｅｓ　Ｎｏ、　４８１．１９９２参 照）。 フレレンの糖類への複合化は、同様に、巨大分子籠の望ましい生体分布を達成す るための興味深い経路を提供する。これに関して、Ｃ４６グリコシドの製造か、 Ｖａｓｓｅｌｌａ　ｅｔ　ａｌ、によってＡｎｇｅｗ　Ｃｈｅｍ工ｎｔ　Ｅｎｇ 、　Ｅｄ　３１　：１３８８−１３９０　（１９９２）に報告されている。フレ レンと生体標的タンパク質（即ちアシアログリコプロティン）との複合化は、例 えばポリリジン（これは最初にフレレンと複合化される）等のリンカ−分子の使 用によって、例えば以下に実施例で説明されるようにして達成できる。 本発明による治療的または診断的使用に特に興味深い籠化合物の、更なる改質は 、例えばその可溶性および／または生体許容性を向上させるために、担体棟内に 担持させることである。すなわち、例えば、フレレンは、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ　 ｅｔ　ａｌ、の方法（ＪＣ５Ｃｈｅｍ　Ｃｏｍｍ　６０４−６０６　（１９９２ ））を用いて、シクロデキストリン内に担持させ、水可溶性生成物を得ることが でき、これは、以下の実施例かられかるように、その診断的効力を維持している 。置換、骨格ドープあるいは充填フレレンまたはメト−カーは、同様に取り扱う ことができる。 フレレンのために開示された１つの特に興味深い一連の表面反応は、安定ラジカ ル形成である。これが特に興味深いのは、ラジカルの常磁性特性が、従来の屈工 およびオーバハウザー慇工の両方における風エコントラスト剤としてフレレンを 使用するのに好適な候補とするためである（Ｌｅｕｎｂａｃｈ、　ＥＰ−Ａ−２ ９６８３３参照）。７１／Ｌ／：／ベースノラシカルノ製造ハ、Ｋｒｕｓｉｃ　 ｅｔ　ａｌによって、５ｃｉｅｎｃｅ　２５４　：　１１８３−１１８５　（１ ９９１）に開示されている。 フレレンか診断的または治療的主体、例えばランタニドイオンを捕獲するために 用いられる場合には、籠錯体をレーザーで照射して、繰り返し制御されたＣ２放 出を起こさせることによって、捕獲種を「収縮包装（ｓｈｒｉｎｋ−ｗｒａｐ　 ）」することが可能である。（例えば、Ｓｍａｌｌｅｙ、　’ＤＯｐｉｎｑ　ｔ ｈｅｆｕｌｌｅｒｅｎｅｓ　”　、　Ｃｈａｐｔｅｒ　１０　ｉｎ　Ｆｕｌｌａ ｒｅｎｅｓ″、　ＡＣ５Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　５ｅｒｉｅｓＮｏ、　４８１．１ ９９２およびそこに挙げられた文献参照。）これは、捕獲種が、フレレンの非局 在化電子構造と、および／または周囲流体の分子と、さらに広範囲に相互作用す るようにされるため、煎エコントラスト剤および磁気画像コントラスト剤として 特に興味深い。 コントラスト剤として使用するのに興味深いもう１つの一連のフレレン誘導体と しては、キレート化部分が、例えば上述したアルキル化あるいはアルコキシ化操 作を用いて炭素表面に結合されているものが挙げられる。 このような部分は、一般的にはアミノポリカルボン酸あるいはそのアミド誘導体 またはエステル誘導体の残基であり、キレート金属イオン診断主体、例えば常磁 性種、放射性種または重金属種に用いることができ、したがって炭素骨格は、比 較的多数（例えば３ｏまたは以上まで）のこのようなキレート化基およびキレー ト種の担体として役立つことができる。キレート化基、例えばＤＡＴＡＳＩＭＰ Ａ、　ＤＯ３Ａ、　ＴＥＴＡＪ５よびそれらの二量体、三量体およびオリゴマー 、および本明細書で挙げたＮｙｃｏｍｅｄ　、　Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、５ａｌｕｔ ａｒ　。 ＳｑｕｉｂｂｌＢｒａＣＣＯｌＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、　Ｇｕｅｒｂｅｔお よびＣｅ１ｌｔｅｃｈの独エコントラスト剤に関する特許出願、および本明細書 で挙げた特許出願で引用された特許出願（特許、ＥＰ−Ａ−２９９７９５、ＥＰ −Ａ−７１５６４、ＥＰ−Ａ−２５５４７１、ＷＯ−Ａ−８６１０２８４１、Ｅ Ｐ−Ａ−２８７４６５、ＷＯ−Ａ−９０／１２５９８　、ＥＰ−Ａ−２９００４ ７、ＷＯ−Ａ−８９／１１８６８　、ＷＯ−Ａ−８９１０１４７６、ＥＰ−Ａ− ２３２７５１、ＥＰ−Ａ−２９２６８９、ＥＰ−Ａ−４３４３４５およびＷＯ− Ａ−８９１０５８０２参照）に開示された他の化合物は、それら自身の炭素バッ クボーンに、またはへテロ原子の１つに結合したアルキレン鎖によって、好都合 に結合することができる。この結合は、例えば以下の式 （式中、ｍ、ｎ’およびｔは整数であり、Ｘはリンカ−基（例えば任意にアリー ル基で中断されているＣ　ｌ−１６アルキレン鎖）であり、ＲはＣＨ，Ｃ００Ｈ 基またはヒドロキシル化Ｃｌ−１アルキル基である）で示されるような結合であ り、上記式はＤＯ３Ａ誘導体であって、ＩＸ）３Ａ−アルキルヨウ素をフレレン と反応させて製造することができる。上記式において、（ＣＨ。 ）、で示されるリンカ−基は、もちろん任意に置換されていてもよく、ＩＪ：／ カー基、例、ｊ　ハＷｅ−Ａ−９１１０５７６２、ＷＯ−Ａ−９０／１２０５０ 　、　ＥＰ−Ａ−３０５３２０オヨびＥＰ−Ａ−２５５４７１に一般的に開示さ れたものを使用できる。同様に、キレート化剤の結合は、フレレンのアミノアダ クトと、二官能性１９カー基との反応によって達成することができ、したがって キレート化基、例えばＤＯＴＡ。 ＤＴＰＡ、　ＴＭＧ等の残基を結合することができる。このようなアミンアダク トを、ポリカルボン酸キレート化剤、例えばＤＴＰＡまたはｌＸ７ｒＡの遊離カ ルボキシル基と反応させてもよいがもしれないし、キレート化剤中の遊離アミン 基（例えば側鎖、例えばキレート化剤バックボーン構造のへテロ原子の１つに結 合した側鎖の末端アミン基）を、直接フレレンと反応させて、別のリンカ−基を 必要とせずにアミンアダクトを製造できる。同様に、このようなキレート化剤ま たはリンカ一部分上の遊離アミン基を、フレレン表面に結合されたカルボキシル 部分または活性化カルボキシル部分とのアミド化反応に付してもよい。 アミンアダクトを用いる場合には、脱プロトン化剤を用いて、過度に不安定なプ ロトン、例えばアミンに対するα位のプロトンを取り除くことが望ましいことが ある。好ましい試薬としては、塩基またはアルコキシド、例えばＴＭＧ　、ピペ リジン、ｔＢｕＮＨ，ＯＨ，ＮＦＬ、ＯＨ、ピリジン等を挙げることができる。 このような化合物、即ち本発明に用いられる炭素同素体誘導体の多くにとっては 、炭素骨格上、１９力一部分上または中、あるいはキレート部分上または中に、 可溶化基を導入することが好ましい。このような可溶化基の例としては、ケト基 、スルホキソ基およびポリエーテル基、さらに、モノまたはポリヒドロキシル化 された、および／またはモノまたはポリアルコキシル化されたアルキル基または アルコキシ基を挙げることができる。 したがって、ポリヨウ素化またはポリ臭素化フレレンは、例えば臭素化ＶＩＩＩ 族金属、例えばＮｉ１１またはＰｄ１．等を用いて、ポリ塩化フレレンを金属触 媒複分解することによって製造することができる。不飽和アルカノールによるハ ライドの部分的置換に、次いで酸化を行なうことにより、親水性表面基を導入し てもよい。このような反応スキームの一例は以下の通りである。 Ｃ６ｏ＋　１０　Ｃ１，Ｃ６０Ｃ１゜ Ｃ６ｏＣ１？ｏ　＋　１０　ＨＯ−ＣＩ（、−ＣＨ−ＣＨ，−一一−Ｃ６０Ｃ１ ，。　（ＯＣＲ，ＣＭ−ＣＨ，）、。 Ｃ６０Ｃ１，、（ＯＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，）　＋　Ｎエエ１　（ＸＳ）　−−ラＣ ６ｏＩ＋０（ＯＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２）ｔ。 Ｃ６ｏ工ｔｏ　（ＯＣＲ，ＣＨ−ＣＨ山。ｊ　ＣＪ、。（ＯＣＲ２ＣＨＯＨＣＨ ，ＯＨ）　、０

【０】 このような化合物のヨウ素含有量は、従来のヨウ素化コントラスト剤のヨウ素含 有量と合致または越えるように調整できるが、増加した分子量は、異なる生体分 布パターンおよび排出速度（ｋ工ｎｅｔｉｃｓ）を引き起こすであろう。 網目構造体の表面改質を行なって、ヒドロキシ官能基またはアミン官能基を（例 えば、上記あるいはフレレン文献における反応スキームによって、またはハロゲ ン含有材料の加水分解またはアンモノリシスによって）導入することは、特に網 目構造体がフレレンである場合に、望ましい。なぜならば、これは高水溶性生成 物の製造のための経路を提供するとともに、二量体、三量体、オリゴマー、ポリ マーおよび生体複合体を生成するさらなる反応のための反応部位を提供するから である。このような基は、例えばエステル結合またはアミド結合フレレンの二量 体、三量体等の製造において、例えばグルクロン酸エステル形成などによるエス テル形成またはアミド形成のための特に興味深い反応部位を提供する。同様に、 加水分解可能な基、例えば結合性官能基または表面エステル官能基の導入は、エ ンハンスされた生分解性への興味深い経路を提供する。 さらに、分子量の変更、および診断的および治療的主体の担持能の改善の機会は 、二官能性リンカ−１例えばジハロアルカン等の使用により、フレレンの二量体 、三量体またはより高次のオリゴマーおよび最後にはポリマーを製造することに より達成することができる。オリゴマーを、上記したように誘導体化して、診断 的金属イオンを錯化できるキレート基を提供することができ、または可溶性化基 あるいは他の表面結合基を導入することが可能である。同様に、任意に誘導体化 された複数のフレレンを、バックボーン、例えばポリマーおよび分子（例えばポ リリジンあるいはスターバーストデンドリマー）に結合でき、所望により、この ような多フレレン担持分子は、次いで標的分子、例えば上述したような生体分子 に結合することができる。バックボーン構造体の例は、ｗｏ−ｘ−９０／１２０ ５０で論じられている。 フレレンまたは他の閉塞籠網目構造体、例えばメト−カーをベースとしたデンド リマーは、本発明で用いるのに特に興味深い化合物である。これらの化合物は以 下の３つの好ましい形態をとることができる。第一は、網目構造体か別の末端で 、他の治療的あるいは診断的に効力のある基を担持てきるデンドリマーと結合し ている場合；第二は、活性化された網目構造体が、望ましい治療的または診断的 基を担持し得るデンドリマーのコアとして用いられる場合（ＰＡＭＡＭスターバ ーストデンドリマーの調製において、三官能性分子をコアとして使用するのと類 似する）；第三は、活性化された網目構造体、例えば活性化フレレンが、デンド リマー分岐部位としておよび／またはデンドリマ一端部として用いられ、これに よって複数の籠構造を一緒に結合する場合。これらは、一般的デンドリマー生成 方法、例えばＴｏｍａｌｉａおよびＮｙｃｏｍｅｄ　５ａｌｕｔａｒによって、 Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｍ工ｎｔ　Ｅｄ　Ｅｎｇ。 生１３８　（１９９０１、ＷＯ−Ａ−８８１０１１７９、ＷＯ−Ａ−９０／１２ ０５０およびＰＣ′ｒ／ＥＰ９２１０２３０８に、およびこれらで引用された文 献に開示された方法と同様にして製造することができ、かつ例えばＷＯ−Ａ−９ ０／１２０５０で開示されたように炭素以外の分岐部位も用いることができる。 このような籠構造体、例えばフレレンまたはメト−カー、デンドリマーは、新規 であり、本発明の更なる観点を形成する。この観点において、本発明は、式■ （Ｆｕ）、（Ｌ）、　（ＩＩ） ［式中、各Ｆｕは、少なくとも１つのリンカ一部分りに結合した式ＩａＲｘ、＠ Ｒｓ−ｐＪ　ｌ、’　（ｉ　ａ）（式中、ＲＪ　、＠Ｒ＋　、ｎおよびｎ゛は、 上記で定義した通りであり、Ｒ゛４は、Ｒ４について上記で定義した通りである か、またはＬ部分に結合している）の部分であり、Ｘおよびｙは各々１〜１００ の値を有する整数であるコで表されるデンドリマーを提供する。 式■において、籠構造体＠Ｒ，ｆｆｉは、好ましくはフレレンまたはメト−カー であり、特にフレレンであり、詳しくは＠Ｃ，。である。捕獲種は、もし存在す る場合には、好ましくは金属、金属化合物または金属混合物であり、特に重金属 、遷移金属およびランタニドである。共有結合しているがしてないＲ′６基は、 好ましくはハロゲン原子、籠活性化基（例えば、アミン基または水酸基、あるい はこのような基を有する部分）、キレート他剤部分を担持している基、または親 油性基、親水性基あるいは他の生体分布改質基である。リンカ一部分は、好適な 有機基、例えば上述した従来のデンドリマーで用いられる基の何れであってもよ い。たった一つのＦｕ基が存在する場合、それに結合する単一の／複数のリンカ 一部分は、デンドリマー構造を提供する。ｎがゼロでない場合には、籠の充填は 、籠形成の間、あるいはその後に、例えばＡｊａｙａｎ　ｅｔ　ａｌの電子ビー ム蒸発技術（Ｎａｔｕｒｅ３６１：　３３３　（１９９３）参照）を用いて行な うことができる。この技術は、特にＭＲＩ　、ＥＩＴまたはＸ線剤の調製、およ び一種以上の金属元素の捕獲が望まれる場合に特に興味深く、式■の化合物を製 造する場合にも用いることができる。 「閉塞籠」フレレン以外に、本発明によれば、より開いた炭素構造体も用いるこ とができる。即ち、バラキーチューブ（例えば、エエｊｉｍａ　（上述）および Ｎａｔｕｒｅ　Ｎｏｖ、　７１９９１．　ｐａｇｅｓ　５６．　Ｇｅａｋｅ、　 Ｎｅｗ　５ｃｉｅｎｔｉｓｔ、　Ｎｏｖ、　１６１９９１、　ｐａｇｅ　１９． 　Ｅｂｂｅｓｅｎ　（上述）およびＢａｕｍ　Ｃ＆ＥＮ、　Ｄｅｎ、　１６１９ ９１．　ｐａ（ｌｅｓ１７−２０に開示されたようなもの）およびグラファイト は、隣接した炭素ウェブ間に在る挿入種のためのホストとして作用することがで きる。様々な金属およびキレート化剤をグラファイト構造体中に挿入しうること が公知であるため、このような種は、診断的または治療的主体を含むことができ る。凰エコントラスト剤として機能することが可能な材料を製造するために常磁 性金属およびポリアミンキレート化剤を導入することは、特に興味深い。これに 関して、現場（ｉｎ　５ｉｔｕ　）でのキレートの鋳型形成技術、例えばゼオラ イト捕獲キレートのためにＢａ１ｋｕｓ　ｅｔ　ａｌが行なった技術（例えばＺ ｅｏｌｉｔｅｓ　１０　；　７２２−７２９　（１９９０）およびＪ、工ｎｃｌ ｕｓｉｏｎ　Ｐｈｅｎｏｍ、　１０：　１４１−１５１　（１９９１）参照）も 、特に興味深い。炭素骨格もまた、閉塞部構造について上記で議論したように、 外部的に誘導体に変換することができよう。 先に言及した炭素同素体の第三の範鴫は、煤を含む非晶質炭素の同素体であった 。非晶質炭素吸着剤は、水、溶媒およびガスの清浄操作で広範に用いられる公知 材料である。非晶質炭素の正確な特性は、その原料（例えば、油、石炭、木材、 ナツト殻、骨および特定の炭化水素等）に依存する。 即ちこのような炭素は、広範なイオン交換特性、触媒特性および吸収・吸着特性 を示し、ゼオライトおよび柱状クレーでは通常の範囲の孔サイズを有する多孔性 構造を持ち得る。あるものは、カルボキシル基、フェノール基またはニトリル基 等、診断的金属イオンの錯体化に直接用いることができ、また誘導体に変換して 望ましい特性、例えば可溶化効果、錯化能力等を達成することが可能な官能基を 有している。配位錯体の結合は、このような錯体をタンパク質またはポリマーに 結合するために用いられるのと同様の技術を用いて行なうことかでき、このよう な技術は慇工またはＸ線コントラスト媒体に関する近年の特許文献に詳細に開示 されている。結合できる錯体またはキレート化部分は、閉塞筒構造体に関して上 記で説明したものと類似であり：したかって、例えば常磁性ＤＯＴＡ、　ＤＴＰ ＡまたはＤＯ３Ａ錯体および二官能性結合剤を用いることができる。 炭素が結合しているかまたは炭素捕獲された重金属イオンのキレート錯体は、特 に診断造影または治療に有用である。特に好ましいものは、原子番号が２０〜３ ２．４２〜４４．４９および５７〜８３である金属、特にＦｅ　、　Ｍｎ５ｃａ 　、　ＤＹおよびＹｂである。ＭＲ−診断コントラスト剤として用いるためには 、特に好適には診断的主体は常磁性種であり、好都合には遷移金属またはランタ ニドイオン、好ましくは２１〜２９．４２．４４　または５７〜７１の原子番号 を有するものである。Ｅｕ　ＳＧｄ　ＳＤｙ　、　Ｈｏ、Ｃｒ　ＸＭｎまたはＦ ｅか特に好ましく、Ｇｄｌ＋、Ｍｎ■およびＤＹ＋　＋が殊に好ましい。 凰工におけるコントラスト剤として使用するためには、常磁性金属種は、放射性 が凰診断用コントラスト剤にとって必要でもなく望ましくもない特性であるので 、非放射性であるのが好都合である。Ｘ線コントラスト剤用または超音波コント ラスト剤として用いるためには、診断用主体は、好ましくは重原子、例えばＩ　 、ｗ　、　Ｔａ、　Ｂｉ、Ｂａ等、またはそれらの化合物または錯体、例えばキ レート比重金属種、例えば３７より大きい、好ましくは５０より大きい原子番号 を有する非放射性金属、例えばＷ　、　Ｈｆ５Ｚｒまたは町等、例えばＤＹ’＋ 等である。多核錯体、例えばＷＯ−Ａ−９１／１４４６０に開示されているよう なＷ、Ｓ、ＴＴＨＡ等もまた、例えば籠構造体および重金属錯体の活性化後に、 籠構造体に結合できるであろう。 この活性化は、バックボーンが誘導体化されて直接または間接的に籠構造体、例 えば以下の実施例で説明されるようなフレレンーポリアミン複合体におけるポリ アミン部分等に結合するための官能基を提供する多座アミノポリカルボン酸キレ ート（ＡＰＣＡ）により多核主体（例えば重金属錯体クラスター、例えばＷＯ− Ａ−９１／１４４６０およびＷＯ−Ａ−９２／１７２１５　ニ記載＋７）　Ｍｈ 、馬、ｈなどのクラスター等、ここでＭは金属、好ましくは重金属、例えばＷま たはＭＯである）を、バックボーンか誘導体化された多座アミノポリカルボン酸 キレート化剤（ＡＰＣＡ　）によりキレート化して、籠構造と、例えば下記実施 例に記載されているようなフレレンーポリアミン複合体中のポリアミン部分と、 直接または間接的に結合させるための官能性基を提供することによって達成でき る。このキレート化剤のバックボーン誘導体化は、有利には、置換アラルキル基 の導入を含み、先にＭｅａｒｅｓ　ｅｔ　ａｌ、により提案マー複合体化可能な キレート化剤を生成する。好適なキレート他剤骨格としては、直鎖状、分岐状お よび環状ＡＰＣＡ、例えばｌＸ７ｒＡ、　ＥＩｌｍＡ、　ＴＴ臥１７ｒＰＡおよ びＴＡα等を挙げることができ、好適なバックボーン誘導体基としては、Ｒ−Ｃ ４Ｈ４−ＣＨＪ−（式中ＲはＮＣ９ＳＱＣ迅Ｃ■曙）を挙げることができる。こ のような誘導体化キレート化剤の製造方法は公知であり、例えばＥＰ−Ａ−２１ ７５７７（Ｆｒｉｎｃｋａ）およびＪ　Ｒａｄｉｏｌ　Ｃｈｅｍ　５３＋　３２ ７　（１９７９）等に開示されている。これに関して例示すれば、好適に使用で きるＴＡＣＮおよび’ＩＴ暢導体は、以下のスキームによって製造することがで きる。 （＾） Ｂｌ （Ａｃ　ｍ　ＣＭ、Ｃ００Ｈ） これらの機能化金属クラスターキレート化剤は、籠構造体またはそれに結合して いるポリマー、側鎖またはデンドリマーと結合させる前、またはその後に金属ク ラスターと配位させることができる。結合は、ＷＯ−Ａ−９０／１２０５０およ びそこで引用された文献で開示されたような標準合成方法、またはＭｅａｒｅｓ 　ｅｔ　ａｌ　（上述）の方法によって行われる。 シンチグラフィー、５ＰＥＣＴおよび放射線治療に用いるためには、診断的およ び治療的主体は、放射性でなければならないのは勿論であり、従来の錯体形成可 能な放射性金属同位体、例えばＩ　Ｉ　ＩＩＩＴＣ１ＩＩＩ工ｎおよびＩｌｌ工 が好ましく使用される。放射線治療のためには、キレート化金属は、例えば１■ Ｓｍ１＠７Ｃｕまたは９°Ｙであってよい。 ＰＥＴに使用するためには、炭素のあるものがＩＩＣである網目構造体を用いる ことが特に好ましく、また１１Ｆフッ化炭素網目構造体、特にフッ化炭素同素体 、例えばポリフッ化バッキーボールを用いることも特に好ましい。 ｔｏＦフッ化炭素網目化合物は、ＩＩＣ化合物と同様に、分光学および分光造影 技術にも好適である。ＩＩＦフッ化炭素網目化合物は、ｌｉ造影技術において、 慇エコントラスト剤として用いるのにも特に好適である。ポリフッ化フレレンは 、例えばＳｅ１１ｇ　ｅｔ　ａｌ、によって、ＪＡＣ５１１３＋　５４７５−５ ４７６（１９９１１に開示されている。 ＭＲＩに有用な粒子、例えばＪａＣＯｂｓｅｎ　（上述）の強磁性または超常磁 性粒子などは、本発明による炭素構造体に結合されてもよく、あるいはこの構造 体内に捕獲されてもよい。 フレレンの特性についての多くの調査が現在進行中であり、多数の改質が開示さ れている。即ち、最近の報告では、フレレン錯体は、金属イオンがなくても強磁 性特性を示し得ることが示された（Ａｌｉｅｎ　ａｎｄ　ｅｔ　ａｌ、。 ５ｃｉｅｎｃｅ　２５３　＋　３０１−３０３１９９１）、このような強磁性ま たは超常磁性特性を示す誘導体化フレレンは、本発明の診断コントラスト剤とし て直接に用いることができる。 フレレンが有すると発見された１つの特性は、光感応性である溶液中での電気伝 導性（ａｓ−Ａ−５１７１３７３参照）であり、従ってこれらのフレレンは、関 心のある部位が局部的に光る（例えば光学的繊維を介して）　ＥＸＴにおいてコ ントラスト剤として用いることができ、または光力学的治療（ＰＤＴ）（Ｚｈｕ 　ａｔ　ａｌ、工ｎｏｒｇ　Ｃｈｅｍ　３１：　３５０５　（１９９２）参照） のために用いることができる。 炭素構造体を含む常磁性金属が皿エコントラスト剤として用いられる場合、不対 電子の電磁効果が構造内または構造外の水分子に伝達されることが一般的に重要 である。 上述したように、本発明で用いられる分子網目は、好ましくは炭素網目であるが 、他の類似分子網目を用いてもよく、この類似分子網目では、フラーロイド（ｆ ｕｌｌｅｒｏｉｄ）とフォラ（ｆａｕｘ）−７レレン、メト−カーとホウ素ドー プフレレンの場合と同様に、例えば硫化タングステン（例えばＷｅｉｚｍａｎｎ 工ｎ５ｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　５ｉｅｎｃｅのＲｅ５ｈｅｆ　Ｔｅｎｎｅ　ｅｔ　 ａｌ、の出版物参照）、硫化モリブデン、窒化ホウ素およびメタロ−カルボヘト ランにおけるように、網目の炭素フレームワークが完全にまたは部分的に他の原 子と置き換えられている。 様々な籠サイズのメト−カーが知られており、フレレンと同様の構造を有してい る。メトーカー籠構造、＠Ｍ’　、、Ｃ，１（式中、ｍ３−およびｍ２は正の整 数であり、Ｍｏは金属である）は、一般的に５員環に基づいており、フレレンの ように充分な安定性を示す独特の籠サイズがあり、それ自体、本抛明の分子網目 として用いられる候補である。即ち、Ｍｏが遷移金属（例えば、ｖ　５ＺｒＳＨ ｆ、　Ｔｉ等）である安定した単−籠＠Ｍ′−Ｃ１１メタロ−カルボヘトラン化 合物が知られている（Ｇｕｏ　ｅｔ　ａｌ、、５ｃｉｅｎｃｅ　２５６　＋５１ ５−５１６　（１９９２）および５ｃｉｅｎｃｅ　２５５　：１４ｕ（４１２（ １９９２）　、およびＢａｕｌｎ＋Ｃ＆　ＥＮ　４−５　（１６Ｍａｒｃｈ　１ ９９２）参照）。多能＠Ｍ’　、、Ｃ，、、＠Ｍ’　ｍａｃ３ｘ７ｉｚ　、＠Ｍ ’　目Ｃｉｓおよび＠Ｍ’　、、Ｃ，、ちまた公知である（Ｂａｕｍ、　Ｃ＆　 ＥＮ４−５　（１１Ｍａｙ　１９９２）参照）。このような化合物のＸ線コント ラスト剤としての本来の用途に加えて、これらの電気的特性（Ｒｅｄｄｙ　ａｔ 　ａｌ、　５ｃｉｅｎｃｅμ倶＋１６４０−１６４３　（１９９２）参照）の観 点から、これら化合物はＥＸＴにおけるコントラスト剤としての可能性がある候 補である。さらに、朧エコントラスト剤としての使用のために、類似マンガン化 合物を考慮される。 メト−カーは、フレレンにおいて上述したように、例えば親水性基の表面結合、 生体分子への結合等によって誘導体に変換して、望ましい生体分布特性を付与す ることができる。 硫化タングステン分子網目（例えば、Ｔｅｎｎｅ　ｅｔ　ａｌにより、Ｎａｔｕ ｒｅ３６（ｈ４４４−４４６　（１９９２）で開示されるような）は、同様に、 タングステンの高いＸ線断面積によって、Ｘ線コントラスト剤として用いるため の興味深い候補である。 フレームワークドープフレレン、例えば化合物Ｒ，，＠Ｃ，，Ｘ、、（式中、ｍ ２およびｍ３は正の整数であり；Ｘは非−炭素、例えば非金属元素、例えばホウ 素（特に”Ｂ）等であり；ＲＩは金属であるか、またはＲ１は金属化合物または 合金である）なども製造することができる。ホウ素ドープ化合物の場合、これら の化合物およびその誘導体は、例えば抗癌処置における中性子照射治療等に用い ることができる。＠Ｃ，ｏ−，ＢＸ　（式中、Ｘは１〜６）の製造は、例えば、 Ｓｍａｌｌｅｙによって、Ｃｈａｐｔｅｒ　１０　ｏｆ“Ｆｕｌｌｅｒｅｎｅｓ ”　、ＡＣ５Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　５ｅｒｉｅｓ　Ｎｏ、　４８１．１９９２に 議論されている。 本発明に係る網目化合物は、インビボおよびインビトロ（またはエクスビボ（ｅ ｘ　ｖｉｖｏ））の両方における診断操作への診断的用途がある。インビボ操作 に関する限りは、ここで議論される造影技術、殊にＸＩｉ口、ＭＲＩ、ＭＲ５、 ＯＭＲＩ、シンチグラフィー、ＰＥＴ　、　５ＰＥＣＴ　、光造影および超音波 が特に興味深い。しかしながら、網目、特に湾曲網目は、例えば信号発生主体（ 例えば放射線標識、発光団、蛍光団、磁気標識等）の担体として、およびあらゆ る所望レベルの特異性、例えば抗体フラグメント、粘着性糖タンパク質フラグメ ント、ホウ素酸残基等の担体として使用できる可能性をも有している。 上述したように、上記の化合物は、治療または診断、例えば診断造影等における 使用を意図されているので、更なる観点において、本発明はまたその骨格におい て、本質的に全ての環原子が分岐部位であり、任意に診断的または治療的主体を 担持する湾曲または平面的網目状分子構造を有する生理的に許容される化合物と 、少なくとも一種の製剤上許容できる賦形剤とを含み、但し上記化合物がグラフ ァイトである場合には、これが上記診断的主体を担持している組成物、例えば診 断コントラスト媒体を提供する。 さらにもう一つの観点からみて、本発明によれば、人または人以外の動物（好ま しくは哺乳類）等の被験者に、その骨格において、本質的に全ての環原子が分岐 部位であり、任意に診断的または治療的主体を担持する湾曲または平面的網目状 分子構造を有する生理的に許容される化合物を有するコントラスト剤を投与し、 そして該被験者の少なくとも一部の像を、例えばＸ線造影、ＥＩＴ　、部工、Ｐ ＥＴ　５ＳＰＥＣＴ　、シンチグラフィーまたは超音波により、しかし好ましく は例えば脳造影のための駄工により生じさせることを特徴とする上記被験者の診 断造影方法が提供される。 また更なる観点からみて、本発明によれば、放射線治療、金属イオン治療、また は光力学治療に応答する状態の処置方法が提供され、この処置方法は、被験者に 、その骨格において、本質的に全ての環原子が分岐部位である網目状分子構造体 を含み、かつ治療的に効力のある元素または同位体の少なくとも１個の原子を含 むか、または光感性である生理的に許容される化合物を治療上有効な量で投与し 、そして適切である場合には、上記被験者の上記化合物が分布する部位に光、即 ち上記化合物が光感応性を示す波長の光を照射することからなる。 放射線治療に有用な放射性同位体、例えば上記のものに加えて、網目構造体は、 他の治療的に効力のある元素を担持させるのに用いることができる。これらの例 としては、プラチナ、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銅、バナジウム、金 、カルシウム、マンガン、リチウム、クロム、亜鉛、鉄、ニッケル、コバルト、 銀および水銀等の金属、並びにホウ素またはカドミウム等の大きな中性子捕獲断 面積を有する元素を挙げることができる。 遷移金属の治療効果は、更にＦａｒｒｅｌｌによりＴｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｍｅ ｔａｌｃｏｍｐｌｅｘｅｓ　ａｓ　ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ ｃ　ａｇｅｎｔｓ’　Ｋｌｕｗｅｒ、　１９８９で議論されている。 一般的に、本発明に係る造影および治療方法において、治療的主体または診断的 主体は、このような方法においてこのような主体が従来用いられるのに要求され る量と略同しか、あるいは幾らか少ない投与量で投与されるであろう。 インビボでの使用のためには、本発明の診断剤または治療剤は、従来公知の如何 なる経路、例えば１ｖＳｉｎ、１ｐまたは経口によって投与することができる。 投与が循環系になされる場合、薬剤は好ましくは、ＥＣＦ剤、血液プール剤また は標的剤として存在する。通常の要因、例えばサイズ、電荷、標的ベクター等を 用いて望ましい分布を作ることができる。したがって、例えば、高分子量（例え ば４０ＫＤより上）の可溶性化合物は、血液プール剤として用いるための候補で あり、低分子量化合物はＥＣＦ剤として用いるための候補である。 本発明の診断剤または治療剤は、従来の医薬または獣医薬上の製剤用助剤、例え ば安定剤、抗酸化剤、浸透圧調節剤、緩衝液、ｐＨ調節剤などを用いて製剤化す ることができ、また非経口投与または経小腸投与、例えば注射または点滴、ある いは外部***管を有する体腔内、特に胃腸管内（例えば経口摂取可能な懸濁液ま たは浣腸剤として、経口投与または経直腸投与により）、膀胱内または子宮内に 直接投与するのに適する形態であってよい。従って、本発明の組成物は、普通の 製剤投与形態、例えば錠剤、カプセル、散剤、懸濁液、分散液、シロップ、生薬 などであってよいが、生理的に許容される担体（賦形剤）媒質、例えば水または 塩水中の懸濁液および分散液が一般的に好ましい。 従って、本発明の薬剤は、生理的に許容される担体または賦形剤を用いて、当業 者によく知られた方法で投与用に製剤化することができる。例えば巨大分子炭素 を、所望により製剤上許容される賦形剤を添加して、水性媒質中に懸濁させ、次 いで得られた懸濁液を滅菌することができる。好適な添加剤としては、例えば生 理的に生物学的適合性の緩衝剤（例えばトロメタミン塩酸塩）、キレート化剤（ 例えばＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド）またはカルシウムキレート錯化合 物（例えばカルシウムＤＴＰＡ　。 ＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミド）の添加（例えば０．０１〜４０　ｍｏｌ　％） 　、あるいは所望によりカルシウム塩またはナトリウム塩（例えば塩化カルシウ ム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウム） の添加（例えば１〜５０　ｍｏｌ　％）が挙げられる。 水剤を、例えば経口投与のために水または生理食塩水中の懸濁液の形態に製剤化 しようとする場合には、水剤を、経口溶液に伝統的に添加される不活性成分およ び／または界面活性剤および／または風味付は用芳香剤の１種または数種と混合 することができる。この範鴫では、サラダオイル、乳化剤、ＥＺＭ担体およびバ リウム化合物を挙げることができ、これらの全ては、経ロＧ工使用のための生成 物の担体（賦形剤）と考えることができる。 本発明に係る経口剤は、クレー、ゼオライト、超常磁性粒子等と組み合わせて有 利に用いることができる。 コントラスト剤組成物のための特に好ましい成分としては、ゲル化剤および特に クレイ、例えばモンモリロナイトのようなスメクタイトクレイが挙げられる。用 いられるクレイは、反磁性または常磁性（本来そうであるか、または常磁性陽イ オンでのイオン交換による）のいずれでもよい。このような炭素構造体：クレイ の組み合わせの重量比は、炭素構造体１重量部をクレイ１００重量部以下と組み 合わせたような比率が好ましい。 金属担持炭素構造体をＧエコントラスト剤として用いる場合には、勿論このよう な使用に充分好適な形態でなければならない。即ち、胃内は、周囲ｐＨ１Ｊ＜強 酸である一方で、腸内ではｐＨは中性まで上昇するので、構造体が酸感応性であ る場合には、これを保護しなければならない。同様に、肝臓造影の為には、炭素 構造体をリポソーム内またはアエロソーム内に封入するか、或いはこのようなビ ヒクルの内側または外側に結合することが適切であろう。 炭素構造体を周囲体液から保護することは、様々な方法で達成できるが、２つの 最も直接的な解決法は、「遅延放出」形態で（例えば胃を通過した後にのみ分解 するカプセル内で、あるいは液体緩衝剤（および好ましくは懸濁剤）（例えばＥ Ｚｐａｑｕｅ　）で調剤した懸濁液として）、金属担持炭素構造体を投与するか 、或いは炭素骨格を改質して耐酸性を向上することである。 経ロ駅エコントラスト媒体のためには、例えばＴ、ＳＴ、、Ｔ、”および陽子密 度の１つ以上、例えばＴ１およびＴ、の両方に影響する緩和時間および／または 造影核密度コントラスト媒体として効果的に機能することのできる組成物を提供 することは特に興味深い。これに関して有効な組成物は、前記のような常磁性金 属を担持した炭素構造体を、他の緩和率エンハンス剤、例えば粒状の超常磁性物 質、強磁性物質またはフェリ磁性物質、クレイ（特にモンモリロナイトのような スメクタイトクレイ）またはフッ素化された剤（好ましくは過フッ素化された剤 ）、例えばＰＦＯＢと組み合わせることによって得ることかできる。 ＭＲＩコントラスト媒体、特にＧＩ管内に投与しつる媒体に用いられるフッ素化 された剤、金属酸化物、特にフェライト、および他の超常磁性物質、強磁性物質 およびフェリ磁性物質はよく知られており、特許および技術文献、例えばＷＯ− Ａ−８９／１１８７３　（Ｋｌａｖｅｎｅｓｓ）、ＥＰ−Ｂ（８６６１６（Ｇｒ ｉｅｓ）　、ＥＰ−Ａ−３６８４２９（Ｂｌａｓｚｋｉｅｗｉｃｚｌ、ＥＬＳ− Ａ−４９５１６７５（Ｇｒｏｒｎａｎ）およびこれらで引用された文献において 広く議論されている。 即ち、クレイは、このような組み合わせ媒体中で、ゲル化剤として、がつ緩和剤 としての二重の機能を果たすことができる。同様に、過フッ素化された剤、例え ばＰＰ０Ｂは、緩和剤として働くことができるだけでなく、摂取されたコントラ スト媒体の内臓移動時間を増加させるように働くこともできる。 従って、もう一つの観点からみると、本発明によれば、生理的に許容されるクレ イ、フッ素化有機化合物、強磁性粒子、フェリ磁性粒子、超常磁性粒子、磁性粒 子からなる群から選ばれた少なくとも１種の緩和性エンハンス剤と一緒に、非ダ イアモンド炭素同素体を含み、これらの磁性粒子が、所望により生理的に許容さ れるマトリックス物質によって担持または凝集された凰エコントラスト媒体（組 成物）が提供される。この組成物は、所望により、少なくとも１種の生理的に許 容される担体または賦形剤を更に含有することができる。 身体の幾つかの部分の慇工造影およびＸ線造影のために、コントラスト剤の最も 好ましい投与モードは、非経口投与、例えば静脈内投与である。 非経口的に投与しつる形態、例えば静脈用懸濁液は、滅菌されているべきであり 、生理的に許容されない剤を含有していてはならず、投与の際の刺激または他の 不利な作用を最小限にするために、低い浸透圧を有すべきであり、従って担体媒 体は、好ましくは等強性であるが、または僅かに高張性であるべきである。好適 なビヒクルとしては、経口溶液の投与に通常用いられる水性ビヒクル、例えば塩 化ナトリウム注射液（Ｓｏｄ工ｕｍ　Ｃｈｌｏｒｉｄｅ工ｎｊｅｃｔｉｏｎｓ） 　、リンゲル注射液（Ｒｉｎｇｅｔ　’　ｓＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓ　）、乳酸塩 添加リンゲル注射液（Ｌａｃｔａｔｅｄ　Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏ ｎｓ）　、およびＲａｍｉｎｇｔｏｎ　’　ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　 ５ｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版、Ｅａｓｔｏｎ：　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ ｇ　Ｃｏ、ｒ１４０５−１４４２頁および１４６１（４８７頁（１９７５）およ びＴｈｅ　Ｎ６ｔｉｏｎａｌｒｏｒｍｕｌａｒｙ　Ｘ工Ｖ、第１４版、　Ｗａｓ ｈｉｎｇｔｏｎ：　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏ ｃｉａｔｉｏｎ　（１９７５）　に記載されているような、その他の溶液が挙げ られる。これらの溶液は、経口溶液に通常用いられる保存剤、抗微生物剤、緩衝 剤および抗酸化剤、並びに本炭素構造体と共存でき、かつ生成物の製造、貯蔵ま たは使用を妨げない賦形剤および他の添加物を含有することができる。 診断剤が毒性金属種、例えば重金属イオンを含有する場合には、この処方に僅か に過剰のキレート化剤、例えば５ｃｈｅｒｉｎｑによりＤＥ−Ａ−３６４０７０ ８で論しられたもの、更に好ましくは、僅かに過剰のこのようなキレート化剤の カルシウム塩を含めることか望ましいことがある。慇診断処方のためには、本発 明の診断剤は、懸濁液または分散液の形態にあるならば、一般に診断用金属を１ μｍｏｌｅ〜１．５　ｍｏｌｅ／１　、好ましくは０．１〜７００酬の範囲の濃 度で含有するであろう。しかし診断剤は、投与の前に希釈するように、より高濃 度で供給することもできる。本発明の診断剤は、体重１　ｋｑ当たり１０−’〜 ３　ｍｍｏｌ　、例えば約０．１〜ｌ　ｍｍｏｌ　Ｇｄ／ｋｇ体重の診断用金属 量で投与することができる。 Ｘ線調査のためには、コントラスト剤の投与量は、一般に皿調査のためよりも高 く、シンチグラフィー調査のためには、一般に慇調査のためよりも低い。 ・　信号発生または信号変更主体または治療的主体（例えば重金属（Ｘ線で検出 可能）、磁気標識、放射線標識、蛍光団、発光団、−１項酸素発生剤等）は、介 在医療装置に、例えばカテーテル、ステント、血管形成バルーンの壁の上に被覆 し、またはこれらに組み込むことによって組み合わせることができる。したかっ て、更なる観点からみると、本発明によれば、少なくとも一部が、放射線標識、 磁気標識、原子番号５０以上の元素、発光団、蛍光団および一重項酸素発生剤か ら選択される信号形成主体または治療的主体を含む湾曲網目構造体化合物が組み 込まれているが、またはこれで被覆されていることを特徴とする医療装置が提供 される。 本明細書において言及された全ての文献は、引用によって本明細書中に組み入れ られる。 本発明を以下の非限定的実施例により、さらに説明する。 実施例ＩＣ墨・ Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　５６：　４５４３−４５４５　（１９８１）にお いてＫｏｃｋ　ｅｔ　ａｌ、により記載された手法に従って、Ｃ６・、パックミ ンスターフレレン（ｂｕｃｋｍｉｎｓｔｅｒｆｕｌｌｅｒｅｎｅ）は調製され、 精製される。（あるいは、たとえばＳｔｒｅｍ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、　Ｎｅｗ ｂｕｒｙｐｏｒｔ、　ＨＡから市販されているＣ　ａｓも以下に記述する合成に 使用できる）。 実施例２　Ｃ−Ｆｆｉ　（ｎ’　〜３０〜６０）たとえばＭＨＩコントラスト剤 として使用されるＣａｍ”Ｆ、は、ＪＡＣ３１１３：　５４７５−５４７６　（ １９９１）においてＳｅ１１ｇ　ｅｔ　ａｌ、により記載された手法を用い調製 される。ＰＥＴコントラスト剤としての次の使用のためには、′＃Ｆが同様の手 法で用いられる。 実施例３　Ｍｔゎ＠　Ｃ，、（Ｍｔ＝ランタニド、遷移金属または希土類金属、 ｍ−６０，８０，８２，８４，９２，１０６等、ｎ＝１．２等）ＪＡＣ５１０ス ＋　７７７９−７７８０　（１９８５）においてＨｅａｔｈ　ａｔ　ａｌ、によ り、およびＮａｔｕｒｅ三１５５：　２３９−２４０　（１９９２１においてＪ ｏｈｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、により記載されたＬａ　＠　Ｃ４１およびＬａ　＠ 　Ｃｓｓの調製法、ならびにＧ１１ｌａｎ　ｅｔ　ａｌ、　ＪＰｈｙｓ　Ｃｈｅ ｍ　９６：６８６９　（１９９２）により用いられた手法を用いるＣｅｉ　＠　 Ｃａｎ、Ｇｄ　＠　Ｃｏｘ、Ｔｂｊ＠　Ｃａｔ、ＨＯ３＠　Ｃａ４、Ｔｂｓ＠Ｃ −、Ｈｏｊ＠　Ｃ１１，、Ｄｙ　＠　Ｃａｌ、Ｄｙｓ　＠　ＣａｍおよびＤｙａ 　＠　Ｃａｍの調製法に類似した手法を用いて、Ｍｔ、＠Ｃ，は調製される。 Ｊｏｈｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、の手法で用いられているＬａｌ０Ｉを、ランタニ ド酸化物Ｇｄ、Ｏ，およびＤｙ、０．で置換する。Ｈｅａｔｈ　ｅｔ　ａｌ、の 手法で用いられているＬ　ａ　Ｃ１）を、ランタニドハロゲン化物ＧｄＣ１，お よびＤＹＣ１、で置換する。常磁性ケージ錯体は、ＭＲＩコントラスト剤として 有用である。 ある種の金属、特にランタン、イリジウムおよびルテシウムの炭素−ケージ錯体 は、適当な波長の光が照射されると、−１項酸素を生成することができ、このた め、光学的治療において有用である。 ６６９Ｂ−６７００（１９９１）においてｐｅｎｉｃａｕｄｅｔ　ａｌ、により 記載された手法によって製造される。 ＋１９９１１に記載された０１ａｈ　ｅｔ　ａｌ、の手法にしたがって調製）と 過剰量のヨウ化ニッケル（ｎ）との反応により調製される。ｃｏポリヨウ素化物 は、Ｘ線コントラスト剤として使用することができる。 実施例６　Ｃ，。（ＣＨｘＣａＨｓ）＊・（ｎ’　＝３．５）ラジカルトリベン ジル（およびペンタベンジル）バックミンスターフレレンラジカルは、５ｃｉｅ ｎｃｅ　２５４　：　１１８３−ｕ８５　（１９９１）においてＫｒｕｓｉｃ　 ｅｔ　ａｌ、により記載された方法にしたがって、光分解で生成するベンジルラ ジカルと、Ｃ１とを反応させることにより製造される。ラジカルは、ＭＲＩコン トラスト剤として使用することができる。ある種のＭＲＩ法には、通貫水素化ラ ジカル前駆体を使用することができる。 ドデシルアミノ−Ｃｍａ　（２０■；　０．０２２ミリモル、Ｗｕｄｌ　ｅｔ　 ａｌ″Ｆｕｌｌｅｒｅｎｅｓ″、　Ｃｈａｐｔｅｒ　１１．１６Ｂ頁、ＡＣ５Ｓ ｙｍｐｏｓｉｕｍ　５ｅｒｉｅｓ　Ｎｏ、　４８１．１９９２の方法にしたがっ て調製）を、チオホスゲン（５μｌ、１７．５■、０．０６ミリモル）を含有す るＣＨＣ１＝　（１ｍＬ）に溶解する。Ｋ　３　ＣＯｘ　（５ｒａｇ　；０．０ ３６　ミリモル）を添加し、混合物を窒素中１時間攪拌する。次いで、カリウム 塩を濾過し、ヘキサン（２０ｍＬ）で粗生成物を沈澱させる。次いで沈澱を遠心 分離し、ヘキサンで洗浄（２回）し、次いで真空中で乾燥する。 ｔ−ブチルアミノ−Ｃｇｏのイソチオシアナート誘導体およびエチレンジアミノ −〇Ｉｏのイソチオシアナート誘導体は、それぞれ、ｔ−ブチルアミノ−Ｃ１お よびエチレンジアミノ−Ｃｓｏを出発試薬として用いることにより同様にして調 製される。 （ｂ）　ドデシルイソチオシアナート−０６゜とＡＳＧＰとの結合ドデシルイソ チオシアナート−Ｃ，＠（５，４■；　０．００６ミリモル）とＤＭＦ　（１ｍ Ｌ）との溶液を、ＡＳＧＰ　（２６，４ｍｇ；０．６　μモル）　（！：、沈ｊ ｌ防止するための炭酸／重炭酸緩衝液（ｏ、ＩＭ、　１５ｍＬ）との溶液に５分 間で滴下する。常温において２時間インキュベートした後、結合体を、５ｅｐｈ ａｄｅｘ　Ｇ−２５カラム（紫外線２５４０ｍ検出器）を通して、ＰＢＳ緩衝液 で溶出すルコとにより精製する。（Ｖａｒａｄａｒａｊａｎ　ｅｔ　ａｌ、によ るＢｉｏｃｏｎｊＣｈｅｍ　２　：１０２−１１０　（１９９１）参照）。 ドデシルイソチオシアナート−Ｃ曝Ｏは、同様にして、他のタンｌくり質および 抗体に結合することかできる。 実施例８ ポリアミンに結合した一Ｃｔ　ｏのＡＳＧＰへの結合（ａ）　ドデシルイソチオ シアナート−Ｃ，、のポリリジンへの結合実施例７のようにして調製したドデシ ルイソチオシアナート−Ｃ，＠（１５０ｍｇ　；　０．１７ミリモル）のＤＭＦ 　（７ｍＬ）溶液を、ポリリジン（３７■、１．７ミリモル；重合度１０３）と ７ｍＬ重炭酸緩衝液（０，１Ｍ、　ｐ）（８，１）との溶液に滴下し、溶液を常 温にて６時間攪拌する。溶液を、５ｅｐｈａｄｅｘＧ−２５カラム（紫外線２５ ４ｎｍ検出器）を通して、ＰＢＳ緩衝液で溶出し、低分子を除去する。次いで溶 出液を凍結乾燥する。（Ｓｉｅｖｉｎｇ　ｅｔａｌ、によるＢｉｏｃｏｎｊ　Ｃ ｈｅｍ　１　：６５−７１　（１９９１１参照）。 同様の手法は、ドデシルイソチオシアナート−Ｃ■は、デンドリマー（たとえば 第２〜第６世代のＰＡＭＡＭデンドリマー等）と結合するために、あるいは他の イソチオシアナート−Ｃ４・誘導体を結合するために用いることができる。 （ｂ）（ｓｏ−ポリリジンの活性化 Ｃａａポリリジン（１００■）（実施例８（ａ））とリン酸塩緩衝液（８ｍＭ、 　ｐ）（８，０，９ｍＬ）との溶液を、Ｎ−サクシンイミジル４−（Ｎ−７Ｌ／ 　イミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（５■）とＤＭＳＯ（ １ｍＬ）の溶液で滴下処理し、３０分攪拌する。反応混合物を蒸留水にて透析し 、凍結乾燥する。ポリリジン分子当たりのマレイミド基の数を、Ｅｌ１ｍａｎ法 によってアッセイする。 同様の方法は、デンドリマーのような他のＣ６６担持ポリアミンに拡張すること ができる。 ＡＳＧＰ　（２６，４■；　Ｏ−６μモル）とＥｌ１ｍａｒＩ！ｌ衝液（１５ｍ Ｌ；ｐＨ８゜３６）との溶液を真空中で脱気し、窒素雰囲気下で０℃に冷却する 。２−イミノチオラン塩酸塩（１３，４■；　０．０９７ミリモル）とトリエタ ノールアミン塩酸塩緩衝液（１ｍＭ；ｐＨ８，４２；０．６ｍＬ）との溶液を添 加シ、混合物を０℃にて２時間攪拌する。次いで、溶液を、リン酸塩緩衝液（０ ，５重量％ＥＤＴＡを含有する０、０８　ｍＭのリン酸塩；　ｐ）（７，［ｌ； 　６００ｍＬ）で−晩透析する。透析物中のタンパク質含量を２８００ｍにおけ る吸光度の測定によりアッセイする。チオール含量をＥｌ１ｍａｎ法によってア ッセイする。 次いでＡＳＧＰ当たりのチオール基の数を算出する。 同様の方法は、他のタンパク質および抗体に拡張することができる。 （ｄ）Ｃ，。−ポリリジンのＡＳＧＰへの結合活性化Ｃｍｍ−ポリリジン（２６ ■）とリン酸塩緩衝液（ｐＨ８，０）との溶液を活性化ＡＳＧＰ溶液に添加し、 混合物を常温にて４時間攪拌する。 混合物を脱イオン水で透析し、５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−２５カラム（ＰＢＳ溶出 液）を通過させることで精製する。次いで結合体を凍結乾燥する。 上記したように（実施例３参照）　、Ｇｄ＠Ｃ，、を合成する。Ｇｄ＠Ｃ，。 クラスターは、Ｃｈｉａｎｇ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ　 １１４：１０１５４−１０１５７　（１９９２１に記載された方法を用いて水溶 化する。　５０ｍＬの丸底フラスコに、０．１７６　ｇ　（０，２ミリモル）の Ｇｄ＠Ｃ，番、ニトロニウムテトラフルオロボーレート（８，０ｍＬ、　４．０ ミリモル、スルホラン中０．５　Ｍ）　、安息香酸（０，４８８ｇ、４ミリモル ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を装入する。 反応混合物を窒素雰囲気下で２日間攪拌し、その後、ジクロロメタンをエバポレ ーションにより除去し、粘性スラリーを得る。スラリーを、徐々に、５０ｍ１の 氷水に添加し、攪拌により固化する油状物を得る。固体を濾過し、ヘキサンにて 洗浄する。空気中で乾燥の後、固体５０■を秤量し、２５ｍＬフラスコに装入し 、水１０ｍＬおよび水酸化ナトリウム１５０■を添加する。得られた混合物を攪 拌しながら８時間加熱する。得られた透明溶液を５ｍＬの量まで濃縮し、メタノ ールに添加し、かくしてポリヒドロキシル化Ｇｄ＠Ｃ，・の沈澱物か得られる。 ＦＡＢマススペクトルは、ｍ／よびそれ以上のピークを示す。 Ｇｄ＠Ｃ＠、は、同様にして誘導体化することができる。 ＭＲＴ造影用水溶性Ｇｄ−埋込フレレンＪ　ＲＨｅａｔｈ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ 　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、　１０７；　７７９　（１９８５）に記載されたＬ ａ＠ｃｏの調製に準じて、Ｇｄ＠Ｃ・・を下記のようにして調製した。水１０− 中のＧｄＣｌ、沸騰飽和溶液に２４時間曝すことにより、低密度グラファイト盤 （Ｐｏｃｏ　Ｇｒａｐｈｉｔｅ　Ｉｎｃ、　、　ＣＺＲ（級低密度グラファイト 、１５４ｇａｍ””）にガドリニウムを充填する。洗浄、乾燥の後、盤を回転／ 移送装置のパルス化超音速ノズル側に装着する。５３２ｎｍのＮｄ　：ＹＡＧレ ーザーを５ｎｓ、３５ｍＪパルスで、グラファイト盤上の直径１ｍｍのスポット に焦光することにより気化を行なう。ここで、レーザー気化の際にパルス化ノズ ル中に存在するヘリウムキャリアー（１気圧）は、グラファイト表面から飛び出 した炭素フラグメントを加熱し、Ｇｄ−Ｃ，反応生成物を安定化する緩衝ガスを 与える。次いでクラスター搭載ガスの膨張は、超音速ビームを発生し、このビー ムを、飛行時間型マススペクトロメーターにより１．２ｍ下流でプローブする。 ６．４ｅＶにおけるＡｒＦエキシマレーザ−照射により、炭素クラスターのイオ ン化が生しる。ＴＯＦマススペクトルは、他のクラスターに加えてＧｄＣ，、ク ラスターを表示する。以下に述べるようにＧｄＣ，。クラスターを、分離後、ガ ンマ−シクロデキストリン中に埋め込むことかでき、Ｔ　Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ　 ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ　Ｃｈｅｍ　Ｃｏｍｍｕｎ。 ６０４　（１９９２）に記載されたのと同様に、純Ｃ６゜を埋め込むのに用いら れる手法にしたがって、水溶性か達成される。Ｇｄ＠Ｃ，。クラスター（１０■ ）を、４８時間還流下で、ガンマ−シクロデキストリンの水溶液（水１００ｍＬ 中２．６ｇ）で処理する。常温に冷却後に残存する沈澱物は何れも、濾過により 除去され、溶液中にシクロデキストリン中に埋め込まれたＧｄ＠Ｃ１６か残され る。同様の結果は、Ｄ　ｙ　１ＨＯ％　Ｌ　ａ　ｓ　Ｌ　ｕおよび他の希土類金 属を用いることによって得ることかできる。 実施例１１ 超音波コントラスト剤として用いられるフレレンに基づくガス吸着・吸収剤の合 成ならびに応用 Ｋｒａｔｓｃｔｕｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ、　３４７：　３５４ 　（１９９０）に記載されたようにして、Ｃ，、−Ｃ，。混合物か調製される。 得られた材料は、充分に乾燥後、水素または酸素ガスに曝される。ガスの初期圧 が減少するのが観測され、これはガスの吸着もしくは吸収を示す。ガスを再度加 圧した後、Ｃ２゜〜Ｃｙｓ混合物が飽和し、ガスのさらなる吸着・吸収が起こら なくなるまで、圧力は引き続き減少する。ガス脱着は常温では遅く、２０日以上 を要する。高温、Ａｐｒｉｌ　２９．１９９２参照）。 Ｈａｗｋｉｎｓ　ｅｔ　ａｌ、　（Ｊ　Ｏｒｇ　Ｃｈｅｍ、　５５＋６２５０− ６２５２　（１９９０１）により報告された方法において、Ｃｉ　ａ　’＝　Ｃ ？　０混合物と２当量のＯｓＯ＋　との４：１のトルエン溶液を、０℃にて５当 量のピリジンと反応させる。常温にて１２時間後、得られた沈澱物を濾過し、ト ルエンで洗浄すると、８１％の収率でオスミウム酸エステルが得られ、この分析 結果は、弐ＣａａＯ８Ｏｒ　（ＣｓＨｓＮ）、に相当する。この物質の赤外吸収 スペクトルは、８３６ｃｍ　−’　（非対称０ｓＣＬ伸縮に帰属）に吸収を示す 。この材料は組織の着色に宵月である。 （（ＣｓＨｓ）　ｔＰ）　ｔＰ　ｔ　（０，７２４ｇ、　１．０８ミリモル）を 、Ｃ０，（７５■、０．１０　ミリモル）と５−ベンゼンとの溶液に添加し、暗 橙褐色溶液を得る。１０分後、溶媒および遊離トリエチルホスフィンを真空中に て除去し、化合物か再溶解するまでベンゼンを添加する。少量の不溶物質を濾過 した後、ベンゼンを除去し、ヘキサン（６〜１０ｍＬ）をフラスコに加え、橙色 の結晶性固体を生成し、これを濾過により回収し、１〜２ｍＬのヘキサン部によ り３回洗浄し、真空下で乾燥し、８８％の収率で（〔Ｃ＋Ｈ＋）ｚＰ）−Ｐ　ｔ ｌ　、Ｃｓ−が得られる。この物質は、有効なＸ線コントラスト媒体であること が見出された。 実施例１４ グルコースオキシダーゼのような酵素アッセイに用いられる糖−標識されたフレ レン Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｍ　工ｎｔ　Ｅｄ　Ｅｎｇｌ、　３１＋　１３８８　（１９ ９２）においてＡ、　Ｖａｓｅｌｌａにより記載されたように糖−標識されたフ レレンが調製され、ついで水素化分解される。Ｃｉａ　（３５■、０．０４９ミ リモル）と３５ｍＬトルエンとの溶液を、アルゴン雰囲気下２３℃にて、Ｇベン ジル保護されたジアジリンモノサッカライド（２６，７ｇ、　０．０４９　ミリ モル）によって処理する。溶液を３時間攪拌し、真空下にて溶媒を除去し、フラ ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン）にて残留物を精製し、３３■ （５５％）の研ベンジル保護モノグリコシリル化Ｃａａを得る。次いで、ベンジ ル保護基は、水素化分解により除去される。５ｍＬエタノール中のンベンジル保 護モノグリコシリル化Ｃａｎ　（３３ｍｇ、０．０２７ミリモル）に、１０％の Ｐｄ／Ｃを５■添加する。反応混合物を１気圧にて２４時間水素で処理し、溶液 を濾過し、溶媒を除去した後に生成物（２０■、９０％）か得られる。 アミノ−標識されたＣｓ−の合成 Ｗｕｄｌ　ｅｔ　ａｌ、により”Ｆｕｌｌｅｒｅｎｅｓ’、　１６１−１７５頁 、ＡＣ３Ｓｙｍｐｏｇｉｕｍ　５ｅｚｉｅｓ４８１　（１９９２）に報告された と同様の方法によりアミノ化Ｃ１が得られる。エチレンジアミン（２０ｍｌ、蒸 留直後）を、Ｃｓｅ　（１５■、０．０２２　ミリモル）と、室温にて２４時間 定常的に攪拌しながら反応させる。２時間後、初期には緑色で常磁性の溶液（二 重項ＥＳＲ信号が観測された）が、褐色で反磁性になる。テトラヒドロフラン（ ＴＨＦ）の添加は、生成物を沈澱させ、これを遠心分離し、ＴＨＦにて２回洗浄 し、真空中常温にて乾燥する。粗固形物を２ｍＬの水に溶解し、不溶物質を濾過 により分離し、黄色溶液にＴＨＦ２０ｍＬ添加すると、生成物が沈澱する。遠心 分離の後、黄褐色粉末を真空中常温にて乾燥する。赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ ペレット）は、３２５０　（ｍ）、２９８０　（ｗ）、　２９６０　（ｗ）、　 ２９４０　（ｓｈ）、　１４５０　（ｓ、　ｂｒ）。 １１１０　（ｓ）、　１０２０　（ｓｈｌおよび８６０　（ｗｌ　ｃｍ−’に吸 収を示す。ＦＡＢ？スフ、ベクトルは、ｍ／Ｚ　７８１　（Ｃａｎ　（ＮＨＩＣ ２ＨＩＮＨ））　十　Ｈ）および７２０　（Ｃ，、）に中心を有するピークのク ラスターを示す。生成物１゜４■を０．５Ｍ　ＨＣＩで滴定すると、結合するエ チレンジアミン単位当たり２つのアミノ基に対応する２段階を示す。滴定には合 計で３２マイクロリツトルのＨＣＩを必要とし、分子当たり１２アミノ基あるい は平均化学量論式Ｃ−０（ＮＨ，ＣＨ，ＣＨ，ＮＨよ）藝に相当する。 ５ｚａｊｅｋ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ　１０　：３ ５７　（１９９１）に記載されているようにして調製されたシクロオクテン錯体 （ｅｔａ−５−ＣｅＨｔ）　Ｔ　ｒ　（Ｃ０）（ｅｔａ−２−ＣｓＨ＋ｔ）　（ １９ｍｇ、０．０４２ミリモル）を、３０■の０４．（０，０４２ミリモル）と 、８時間還流しながらジクロロメタン中で加熱することにより反応させる。１９ ５４　ｃｍ−’に現れる１ｒ含含有光物質の赤外吸収スペクトルにおけるカルボ ニル伸縮は、１９９８ｃｍ−’の単一の新しいカルボニルバンドに置き換えられ る。溶媒をエバボレートし、黒色固体残留物をペンタンにて洗浄し、真空中で乾 燥する。収率は２５■（５８％）である。 （ｅｔａ−５−Ｃ書Ｈ＋）　Ｉ　ｒ　（Ｃｏ）　（Ｃ１ｅ）としての生成物の形 成は、微量分析およびマススペクトル（ｍ／　ｚ　”’　Ｉ　ｒについて１０５ ９）により支持される。生成物質は、３８８ｎｍの光の照射により一重項酸素を 発生するのに有用であり、癌の光学的治療に有用である。 天然同位体炭素を豊富に含むグラファイトの使用に代えて、炭素１３、炭素１４ あるいは炭素１１同位体に富んだグラファイトを出発物質として用いた以外は、 Ｋｏｃｈ　ａｔ　ａｌ、、　Ｊ　ｏｒｇ　Ｃｈｅｍ　５６：４５４３−４５４５ 　（１９９１）に記載の方法にしたかって、フレレンを合成し、何れかの同位体 に富んだ０６０分子を得る。炭素１３に富むＣａａは、都合よくは、たとえば本 明細書の何れかに記載されているような適切な誘導処理の後に、生体内における 磁気共鳴造影剤として用いることができる。炭素１１に富むＣ６ｅは、同様に任 意の誘導処理の後に、ＰＥＴ剤として用いることができる。炭素１４に富むＣ６ ゜は、診断テストあるいはオートラジオグラフィーにおける可算照射源として用 いることができる。 実施例１８ 臭素化フレレンを適切な試薬で処理することにより、フッ素化フレレンは調製さ れる。すなわち、Ｔｅｂｂｅ　ａｔ　ａｌ、、　５ｃｉｅｎｃｅ、　２５６：８ ２２　（１９９２）記載されているように調製されたＣ５ａＢｒｚｔを、Ｊ　Ｃ ｈｅｍ　Ｓｏｃ　６２６４　（１９６５１に記載されているように、スルホラン 中でフッ化カリウムの懸濁液と反応させることで、生成物の混合物のマススペク トル（ｍ／ａクラスターは、２６３８（Ｃｉ　ｏ　Ｂｒｊ＊ｒ体）　、２５７７ 　ＩＣａｏＢｒｚｓＦ）　、２５１６　ＩＣ＠＊ＢｒｚｘＦｘ）等に観察される ）で示されるような式Ｃａ０Ｂｒｚ＋−ｘＦｔ　（ここでｘ＝１．２．３．　・ ）を有する化合物の混合物が得られる。フッ素−１８同位体により標識されたフ ッ化カリウムの使用は、ＰＥＴ造影に用いられるフッ素−１８で標識された臭素 化０．１分子を可能となし；市販のフッ化カリウム（）・ソ素同位体１９のみか らなる）の使用は、１１１１’核の共鳴のモニタリングによるＮＭＲ造影に用い ることができる材料を与える。 Ｃ６・Ｂｒｘ４（上記実施例１８参照）のような臭素化フレレンは、混合／１０ ゲン化−ヒドロキシル化フレレンに変えられる。たとえば、ｃａ＊Ｂｒ＋ａを、 過剰のアルコール性ＫＯＨともに還流することにより、生成物の混合物のマスス ペクトル（ｍ／ｅクラスターは、２６３８　（ＣｇｅＢｒｚ＊母体）　、２５７ ５（ｃａ　ａ　Ｂｒ＋　Ｉ　（ＯＨＩ　）、２５１４　（ＣａａＢｒｚｚ　（Ｏ Ｈ）ｚ　）　、２４５１　ＣＣ５ａＢｒ１．（ＯＨ）＋　１等■■@ される）で示されるような一般式Ｃ５ａＢ　ｒｓ＊−＊　（ＯＨ）ｘ　（ここで Ｘ＝１゜２．３．・・・）を有する生成物の混合物が得られる。これらの混合ハ ロゲン化−ヒドロキシル化フレレンは、従来の技術、すなわち、たとえばヒドロ キシル基を適当なカルボン酸と反応させて置換０県・エステルを形成すること、 および適当なアルコールと反応させて置換Ｃ４＠エーテルを形成することにより 、追加の誘導フレレン種を製造するための出発物質として使用し得る。 実施例２０ 土炸ヱ週倣遼広里尖ヱ２上２五食感 蒸留直後（ＬｉＡｌＨ４から）のテトラヒドロフラン２５ｍＬ中のＣＩ。 （１５■、０．０２２ミリモル）溶液に、攪拌しながら、１−Ｌｌ−２−ＣＨ＋ 　−Ｃｚ　Ｂ＋　ｓＨ＋ｍのＴＨＦ溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中で、１７．４　ｍ ｇのＣＨ，Ｃ，Ｂ、、Ｈ１□と当量のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ 、　Ａｌｄｒｉｃｈ）との反応により調製〕を滴下する。反応混合物を常温にて １時間攪拌し、次いで過剰のリチウム化種を水で冷却し、有機相を分離し、乾燥 （ＭｇＳＯ＝）する。 マススペクトル分析は、ｍ／ｅ　７２０　（母　Ｃａｎ）　、８７７　（Ｃｓｅ ＣｉＢ＋ｏｌ（＋。 Ｃ）（、）　、１０３４　（Ｃ−６（ＣｚＢ＋−Ｈ＋、ＣＨ＋）＋）等に中心を 存するｍ／ｅクラスターの存在によって示されるように、カルボラン単位によっ て標識されたＣ４・種の混合物の存在を示している。これらの物質は、中性子照 射を用いた抗癌治療に用いることかできる。 ５ＰＥＣＴ造影に有用なフレレンの合成既に述べたのと同様の方法において、グ ラファイト盤を２４時間ＩＩＩ　（ｎｃｌ＋の沸騰水溶液に曝すことにより、イ ンジウムの１１１同位体を充填したＩｎ＠Ｃａｗが調製される。洗浄、乾燥の後 、Ｎｄ：ＹＡＧレーザーおよびＨｅａｔｈ　ｅｔ　ａｌ、　（前出）に記載され ている他の装置で盤を気化する。 マススペクトルは、ｍ／ｅ　８３１に中心を有するピークのクラスターにより、 ”’Ｉ　ｎ＠Ｃｓｓの存在を示す。分離後、”’　Ｉ　ｎ　＠Ｃｉｅは５ＰＥＣ Ｔ造影用コントラスト剤として用いることができる。 これは、５ｃｉｅｎｃｅ　２５６　：　８２２　（１９９２）においてＴｅｂｂ ｅ　ｅｔ　ａｌ、に記載されているようにして調製された。 ＣａｓおよびＣａｅＢｒ２１の測定は、Ｓｉｅｍｅｎｓ　Ｓｏｍａｔｏｍ　ＤＲ Ｇを１２５　ｋＶにて用い、７２０投射、４５０　ｍＡｓおよび４Ｍスライス厚 を用いる２、２　、　Ａｌおよび０．４印（２）フィルタリングとともに行なわ れた。 サンプルは、各固体がそのゲル相に入るように、ゼラチン中で混合して調製され た。サンプルを試験管（６５ｍｍ　Ｘ　１３ｍｍ）に入れ、次いでＰＭＭＡホル ダー中に固定した。試験管を、２３０　（Ｗ）　ｘ　３３０　（Ｌ）　ｘ　１３ ０　（Ｄ）　ｍｒｎの寸法を有する水の入ったプラスチックボウルに浸漬した。 ボウルをＣＴスキャナーの患者用寝台に設置した。 Ｃ，。およびＣｌ１Ｂｒ＋＋に対して得られた１次（１ｉｎｅａｒ）の減衰係数 は、それぞれ、０．０８　ｃｍ−’および０．３２　ｃｍ−’と判明した。 （：１ａＢｒ＋＋サンプルは、Ｃ１０自体よりも約４倍以上減衰することが判明 した。 Ａ：γ−シクロデキストリン中へのＣｉ　ｏの導入ＡｎｄｅｒＳＳＯｎ、　ｅｔ 　ａｌ、　（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　６０ ４−６０６　（１９９２）に基づく手法を用いた： （ａ）　２．５９ｍｇ、２．０ミリモルのγ−シクロデキストリン（Ａｌｄｒｉ ｃｈ）をＤＩ水で１００ｍＬに希釈した（最終濃度０．０２　ミリモル）。溶液 を、還流コンデンサーを備えた２５０ｍ１の丸底フラスコに移した。 （１）　）　１１．７■、１６．２μモルのＣ，、／ＣフＯ混合バックミンスタ ーフレレン（２〜１２％、Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｍａｔｈｅｙ）を添加し、混合物を ２４時間還流した。 この時、５ｍＬのアリコートを除去し、２μｍの多孔紙で濾過し、緩和性の測定 に用いた。ＵＶスペクトルを得て、溶液中でのＣ４６の存在を確認した。 （ｃ）溶液をさらに一日、合計で４８時間還流した。次いで、５ｍＬの第２アリ コートを濾過し、ＵＶスペクトルを得て、追加還流によりＣａｍの濃度が増加し たかを決定した。 Ｂ：　（：ａａコントロール 常温にて、５０．００　ｍＬのトルエンにＬＯ２，６■のＣ４，を溶解すること により、暗赤色のＣａＯ）−ルエン溶液を調製した。溶液には、目視できる固体 は存在していなかった。最終濃度は、２．０５２■／ｍＬ、２−８５ｍＭであっ た。 （Ｓｉｖａｒａｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、　（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　５７ 　：６０７７−６０７９　（１９９２）　）にしたがうと、トルエン中のＣ・０ の溶解度は、３０℃において２．１５■／ｍＬであり、したがって、試験溶液は 、はぼＣｉｓで飽和している）。 Ｃ：ＵＶ分光分析 Ｃａｒｙ　３紫外−可視分光光度計を用い、Ｃａｓ担担持−シクロデキストリン 、コントロールのγ−シクロデキストリン（０，０２ｍＭ）およびＣ−〇のトル エン溶液のスペクトルを得た。γ−シクロデキストリン溶液を２００ｎｍ〜４５ ０ｎｍで走査し、トルエンのバックグラウンド吸収のため、トルエン溶液は、３ ００ｎｍ〜８００ｎｍで走査した。 Ｄ：　ＮＭＲ緩和性 Ｂｒｕｋｅｒ　Ｍｉｎｉｓｐｅｃ　ＰＣ１００ｒｅｌａｘｏｍｅｔｅｒにて、４ ０℃、２０ＭＨｚにおいてＴ１緩和時間を測定した。パルスプログラム（スピン 反転）を変更することなく用いた。１０．のＮＭＲ管中、各１．４ｍＬの溶液で 測定を行なった。用いた溶液は、トルエン、Ｃ，、トルエン溶液（２，８５ｍＭ ）　；　０．０２ｍＭγ−シクロデキストリン水溶液；およびＣｉｓの０．０２ 　ｍＭγ−シクロデキストリン水溶液であった。 Ｅ：　結果 ＵＶスペクトルは、Ｃｈａがγ−シクロデキストリン水溶液中に抽出されている ことを明確に示した：　３２５　ｎｍ、　２６０　ｎｍおよび２２０ｎｍのバン ドが見出され、スペクトルは、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ　ａｔ　ａｌ、　（前出）に より得られたものと見合った。３２５ｎｍのバンドはまた、Ｃ４ａトルエン溶液 にも見られた。 Ａｎｄａｒｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、は、同様の実験濃度下で得られる最大濃度が ０．０８　ｍＭであることを報告している。トルエンおよび水性γ−シクロデキ ストリン試験溶液中の３３５ｎｍの強度の定性的比較は、同様のＣ＠・濃度を示 した。 コントロール溶液、純トルエンおよび０．０２ｍＭγ−シクロデキストリン水溶 液を比較すると、対応するＣ　＋ｏ温溶液、Ｔ１緩和時間における減少を示すこ とが判明した。 、、、　、、、＝、、　ＰＣＴ／ＧＢ　９３１００２７９、−Ａ−１ｊ’ｍＮＩ Ｉ　ＰＣＴ／ＧＢ　９３１００２７９国際調査報告 ＧＢ　９３００２７９ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１　Ｂ　５１０５５ Ａ６１Ｋ　３１／２８　９４５４−４Ｃ３３／４４　９４５４−４Ｃ ４５１００８４１５−４Ｃ ４９１００Ａ　９０５１−４Ｃ Ｃ９０５１−４Ｃ ＧＯＩＲ３３／２８ ／／　Ｇ　０１　Ｎ　２３１０４　７１７２−２Ｊ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ 、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。 ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ。 ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　Ｌ Ｕ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎ。 、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ。 ＵＡ、　ＵＳ ＦＩ Ａ６１Ｂ　５１０５　３８３ ＧＯＩＮ　２４１０２　Ａ （７２）発明者　ジャミーソン、ジエン　シーアメリカ合衆国　カリフォルニア 州 ９５００６　ポールダー　クリーク　チャイナグレード　ロード　１８１５５ （７２）発明者　フェルマン、シェアー　ダグラスアメリカ合衆国　カリフォル ニア州 ９４５５０　リバーモア　レキシントン　ウェイ１４７４ （７２）発明者　フォクト、ニルス　ブレーンノールウェー　エヌ−０８５２オ ス口　スティントマン　カース　ファイ　２ フロントページの続き （７２）発明者　コックベイン、ジュリアン　アール　エム英国　ダブリューエ ル１３ピーデイー ロンドン　ラドブローク　ロード　２７

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. １．診断剤または治療剤として使用するための、湾曲伏または平面状の網目様分 子構造（その骨格において、本質的に全ての網目開口環形成原子が分岐部位であ る）を含む化合物、あるいはその複合体化合物、挿入化合物、包接化合物または 塩（但し、上記化合物が炭素同素体であるならば、上記網目様構造は湾曲してい る）。
2. ２．下記式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ｎおよびｎ１はゼロまたは正 の整数であり；ｍは少なくとも２０の値を有する整数であり；■Ｒ３ｍは、同− でも異なってもよいｍ個の網目開口環形成原子Ｒ３から形成される閉鎖湾曲した メトーカ−、フレレン、フオウクスフレレンまたはフレロイドであり；各Ｒ２は 同−でも異なってもよく、■Ｒ３ｍ籠内に捕獲された単一原子種または多数原子 種であり；各Ｒ４は同−でも異なってもよく、■Ｒ３ｍ籠に共有結合した単一原 子種または多数原子種である）で表される請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．遷移金属またはうンタニド金属である少なくとも１つのＲ２が存在しており 、ハロガン原子である少なくとも１つのＲ４が存在している請求の範囲第２項に 記載の化合物。
4. ４．フレレンまたはフレレン誘導体を含む請求の範囲第１〜３項の何れかに記載 の化合物。
5. ５．Ｍａ■Ｃｍフレレン誘導体（式中、ｎおよびｍは正の整数であり、Ｍは金属 である）、あるいはその複合体化合物または塩を含む請求の範囲第４項に記載の 化合物。
6. ６．ｍが４４〜１１２の偶数であり、ｎが１、２、３または４である請求の範囲 第５項に記載の化合物。
7. ７．ｎが６０、７０、８０または８２であり、ｎが１または２である請求の範囲 第６項に記載の化合物。
8. ８．Ｍａ■Ｃｍ中の少なくとも１つのＭが常磁性である請求の範囲第５〜７項の 何れかに記載の化合物。
9. ９．■ＣｍＨａｌ■フレレンハロゲン化物（式中、ｍおよびｎ′は正の整数であ り、Ｈａ１はＦ、ＣＩ、Ｂｒまたは１である）、あるいはその複合体化合物、包 接化合物または塩を含む請求の範囲第２〜８項の何れかに記載の化合物。
10. １０．メタローカルボヘドランまたはその誘導体を含む請求の範囲第１〜３項の 何れかに記載の化合物。
11. １１．■Ｍ′ｍ１Ｃｍ２メタローカルボヘドラン（式中、Ｍ′は遷移金属であり 、ｍ１およびｍ２は正の整数である）、またはその誘導体を含む請求の範囲第１ ０項に記載の化合物。
12. １２．Ｇｄ封入網目様構造を含む請求の範囲第１〜１１項の何れかに記載の化合 物。
13. １３．式ＩＩ （Ｆｕ）■（Ｌ）■（ＩＩ） ［式中、各Ｆｕは、少なくとも１つのリンカー部分しに結合した式ＩａＲ２ｎ■ Ｒ１ｍＲ■■ｍ（Ｉａ） （式中、Ｒ２、■Ｒ３ｍ、ｎおよびｎ′は、請求の範囲第２項で定義したとおり であり、Ｒ４、は、請求の範囲第２項でＲ４について定義したとおりであるか、 またはＬ部分との結合である）で表される部分であり；ｘおよびｙは各々１〜１ ００の値を有する整数である］で表されるデンドリマー化合物である請求の範囲 第１〜１２項の何れかに記載の化合物。
14. １４．金属または金属錯化配位キレート化剤基に結合した少なくとも１つの湾曲 網目様分子構造を含む請求の範囲第１〜１３項の何れかに記載の化合物。
15. １５．キレート化した錯体が少なくとも２つの金属原子を含んでいる、少なくと も１つの金属錯化配位キレート化剤基を含む請求の範囲第１４項に記載の化合物 。
16. １６．所望により誘導体化または担体の包接によって水溶性化されたＧｄａ■Ｃ ｍ（式中、ｎおよびｍは正の整数である）で表される請求の範囲第１２項に記載 の化合物。
17. １７．診断造影コントラスト剤として使用するための、請求の範囲第１〜１６項 の何れかに記載の化合物。
18. １８．湾曲状または平面状の網目様分子構造（その骨格において、本質的に全て の網目開口環形成原子が分岐部位である）を含む化合物、あるいはその複合体化 合物、挿入化合物、包接化合物または塩の、診断剤製造への使用。
19. １９．湾曲状の網目様分子構造（その骨格において、本質的に全ての網目開口環 形成原子が分岐部位である）を含む化合物、あるいはその複合体化合物、挿入化 合物、包接化合物または塩の、治療剤製造への使用。
20. ２０．請求の範囲第２〜１６項の何れかで定義された化合物の、請求の範囲第１ ８または１９項に記載の使用。
21. ２１．製剤上許容される滅菌担体または賦形剤と一緒に、湾曲状または平面状の 網目様分子構造（その骨格において、本質的に全ての網目開口環形成原子が分岐 部位である）を含む生理的に許容される像コントラストエンハンス化合物、ある いはその複合体化合物、挿入化合物、包接化合物または塩を含有する診断用組成 物。
22. ２２．上記化合物が、診断上有効な部分を含有する請求の範囲第２１項に記載の 組成物。
23. ２３．上記部分が、上記網目状分子構造によって包接されている請求の範囲第２ ２項に記載の組成物。
24. ２４．上記部分が、上記網目状構造に結合されている請求の範囲第２２項に記載 の組成物。
25. ２５．上記部分が、上記網目状構造の骨格の一部を形成する請求の範囲第２２項 に記載の組成物。
26. ２６．上記部分が、放射性標識、磁気標識、原子番号が５０より大きい元素、発 色団および蛍光団から選択される請求の範囲第２２〜２５項の何れかに記載の組 成物。
27. ２７．上記化合物が、請求の範囲第２〜１６項の何れかで定義されたものである 請求の範囲第２１項に記載の組成物。
28. ２８．製剤上許容される滅菌担体または賦形剤と一緒に、湾曲状の網目様分子構 造（その骨格において、本質的に全ての網目開口現形成原子が分岐部位である） を含む治療上有効な化合物、あるいはその複合体化合物、挿入化合物、包接化合 物または塩を含有する製剤組成物。
29. ２９．上記化合物が、治療上有効な金属を含有する請求の範囲第２８項に記載の 組成物。
30. ３０．上記化合物が、上記網目用構造に放出可能に複合体化された治療上活性な 主体を含有する請求の範囲第２８項に記載の組成物。
31. ３１．上記化合物が、光活性化しうる治療上の主体を含む範囲第２８項に記載の 組成物。
32. ３２．湾曲伏または平面伏の網目様分子構造（その骨格において、本質的に全て の網目開口環形成原子が分岐部位である）を含む化合物であって、造影様式にお いて像コントラストを変更しうる部分を含有する化合物、あるいはその複合体化 合物、挿入化合物、包接化合物または塩を、被験者に導入し，そして上記被験者 の少なくとも一部の像を、上記造影様式により生じさせることからなる、被験者 の造影方法。
33. ３３．上記部分が、非ゼロ磁気モーメントを有する金属であり、上記様式が、磁 気共鳴造影または磁力測定造影である請求の範囲第３２項に記載の方法。
34. ３４．上記部分が、５０より大きい原子番号を有する元素であり、上記様式が、 Ｘ線ＣＴである請求の範囲第３２項に記載の方法。
35. ３５．上記様式が、ＥＩＴ、赤外線造影、超音波、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴであ る請求の範囲第３２項に記載の方法。
36. ３６．湾曲伏または平面状の網目様分子構造（その骨格において、本質的に全て の網目開口環形成原子が分岐部位である）を含む化合物であって、治療上有効な 金属または放射性同位元素の少なくとも１つの原子を含有する生理的に許容され る化合物、あるいはその複合体化合物、治療上有効な量で被験者に投与すること からなる、放射線治療または金属イオン治療に応答する状旗の処置方法。
37. ３７．診断上または治療上有効な主体を含有する湾曲状の網目様分子構造化合物 であって、その網目骨格において、本質的に全ての網目開口環形成原子が分岐部 位である化合物、あるいはその複合体化合物、挿入化合物、包接化合物または塩 が、装置の少なくとも一部に組み込まれているか、または装置の少なくとも一部 を被覆していることを特徴とする医療装置。
38. ３８．上記診断上または治療上有効な主体が、放射性標識、磁気標識、原子番号 が５０より大きい元素、発色団、蛍光団および−重項酸素発生剤から選択される 請求の範囲第３７項に記載の装置。