JPH0745478B2 - ヘテロ環状化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （目的） 本発明は、優れた血小板凝集阻害作用、強心作用又は／
及び抗高血圧作用を有する新規なヘテロ環状化合物及び
その薬理上許容される塩に関する。

従来、強心作用、血小板凝集阻害作用、抗高血圧作用等
を有する1,2,4−トリアジノン誘導体としては、例えば
特開昭57-109771号、特開昭59-196874号及び特開昭60-1
171号公報に記載があり、また、強心作用、抗高血圧作
用等を有するピリダジノン誘導体としては、アルコキシ
フエニル基等で置換されたピリダジノン誘導体が知られ
ている（例えば、特開昭47-18884号及び特開昭58-8015
号公報）。

本発明者らは、さらに優れた薬理作用を有するピリダジ
ノン、トリアジノン誘導体検索の為、長年に亘つて、新
規誘導体の合成とその薬理作用について鋭意検討を行つ
た結果、ベンゼン環の４位に特異な構造のエーテル残基
を有するピリダジノン、トリアジノン誘導体が、優れた
血小板凝集阻害作用、強心作用、抗高血圧作用等を有す
ること、又は／及びその作用の持続性も優れていること
並びに活性化合物の合成のための重要中間体であること
等を見出して本発明を完成した。

（構成） 本発明に係る新規なヘテロ環状化合物は、一般式 を有する。

上記式中、 R¹は、水素原子又はC₁-C₄のアルキル基を示し、 R²及びR³は、同一又は異なつて、水素原子、C₁-C₄のア
ルキル基、ハロゲノC₁-C₄のアルキル基、ハロゲン原
子、アミノ基、モノ−若しくはジ−C₁-C₄のアルキルア
ミノ基、C₁-C₅の脂肪族アシルアミノ基、C₁-C₅の脂肪族
アシル基、カルボキシ基、C₁-C₄のアルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ−C₁-C₄アルキ
ルカルバモイル基、ウレイド基、C₁-C₄のアルキルウレ
イド基、チオウレイド基、C₁-C₄のアルキルチオウレイ
ド基、シアノ基又はニトロ基を示し、 Ａは、C₁-C₆のアルキレン基を示し、 Ｑは、酸素原子又は硫黄原子を示し、 Ｘは、メチレン基又はイミノ基（−NH−）を示し、 R⁴は、一般式 〔式中、R⁵は、水酸基；置換基を有してもよいアルコキ
シ基〔該置換基は、C₁-C₄のアルコキシ基、ハロゲン原
子、ヘテロアリール基又は式 を有する基（式中、R⁷及びR⁸は、同一又は異なつて、水
素原子、C₁-C₄のアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を示し、又、R⁷とR⁸は、窒素原子と共同でヘテロシ
クリル基を形成してもよい。）を示す。〕；C₃-C₆のア
ルケニルオキシ基；アリールオキシ基；アラルキルオキ
シ基；又は式 を有する基〔式中、R⁹及びR¹⁰は、同一又は異なつて、
水素原子又は置換されていてもよいC₁-C₁₀のアルキル基
（該置換基は、C₁-C₄のアルコキシ基、ハロゲン原子、
ジ−（C₁-C₄のアルキル）アミノ基、ヘテロシクリル
基、アリール基又はヘテロアリール基を示す。）を示
し、又、R⁹とR¹⁰は、窒素原子と共同で、ヘテロシクリ
ル基を形成してもよい。〕を示し、R⁶は、水素原子、C₃
-C₇のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
ル基を示し、Ｂは、単結合又はC₁-C₆のアルキレン基を
示す。〕、 一般式 を有する基（式中、R¹,R²,R³,A,Q及びＸは、前述したも
のと同意義を示し、Ｄは、C₁-C₆のアルキレン基を示
し、Ｅは、窒素原子を２個有し、カルボニルで中断され
ていてもよい６乃至７員環状ヘテロシクリル基（該基
は、窒素原子でＤと結合している。）を示す。）又は カルボニルで中断されたヘテロシクリル基で置換された
C₁-C₁₀のアルキル基を示す。

R¹,R²等のC₁-C₄のアルキル基又はR²等のC₁-C₄のアルコ
キシ基等のC₁-C₄のアルキル部分は、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓ−ブチルであり得、好適にはメチル又はエ
チル基である。

R²等のハロゲン原子又はR²等のハロゲノC₁-C₄のアルキ
ル基等のハロゲン部分は、例えば、弗素、塩素、臭素、
沃素であり得、好適には、塩素又は、弗素である。

R²等のC₁-C₅の脂肪族アシル基又はR²のC₁-C₅の脂肪族ア
シルアミノ基のC₁-C₅の脂肪族アシル部分は、例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イ
ソブチリル、ｎ−バレリル、イソバレリルであり得、好
適には、アセチル、プロピオニル又はｎ−ブチリルであ
る。

A,B及びＤのC₁-C₆のアルキレン基は、例えば、メチレ
ン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチ
レン、エチルエチレン、テトラメチレン、１−メチルト
リメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基をあげる
ことができ、Ａ及びＢについては、好適にはメチレン、
エチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基であり、
特に好適にはメチレン基であり、Ｄについては、エチレ
ン又はトリメチレン基である。

R⁴又はR⁹等の置換された若しくは置換されていてもよい
C₁-C₁₀のアルキル基又はR⁵のC₁-C₁₀のアルコキシ基等の
C₁-C₁₀のアルキル部分は、例えば、前述のC₁-C₄のアル
キル基の他に、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキ
シル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−
デシルであり得、好適にはC₁-C₆のアルキル基であり、
さらに好適には、C₁-C₄のアルキル基である。

R⁵に含まれる若しくはR⁶等のヘテロアリール基又はR⁵等
に含まれるヘテロアリールアシル基のヘテロアリール部
分は、１乃至２個の酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を
含む５乃至６員環状芳香基であつて、C₁-C₄のアルキル
基で置換されていても又縮環してもよい基であり得、例
えば、フリル、チオフリル、１−メチルピロリル、2,5
−ジメチルピロリノ、ピリジル、２−メチルピリジル、
３−エチルピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、インドリル、ピリミジル基をあげることがで
き、好適には、フリル、チオフリル、ピリジル、イミダ
ゾリル、チアゾリル基である。

R⁵に含まれる若しくはR⁶等のアリール基又はR⁵等に含ま
れるアリールオキシ基、アリールアシル基等のアリール
部分は、１乃至３個の置換基を有していてもよいフエニ
ル基又はナフチル基であり得、該置換基は、例えば、C₁
-C₄のアルキル基、C₁-C₄のアルコキシ基、水酸基又はハ
ロゲン原子であり得、好適には、置換されていてもよい
フエニル基で、その置換基は、メチル、エチル、メトキ
シ、弗素原子又は塩素原子である。

R⁵等に含まれるアラルキル基又はR⁵等に含まれるアラル
キルオキシ基等のアラルキル部分は、アリール置換のC₁
-C₄のアルキル基であり、好適には、ベンジル、ｐ−メ
チルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｍ−クロロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ジフエニルメチル、ジ−
（ｐ−フルオロフエニル）メチル、フエネチル基であ
る。

R⁵等に含まれるヘテロシクリル基は、酸素原子、硫黄原
子又は／及び窒素原子を１個乃至２個有する３乃至７員
環状ヘテロシクリル基であり、例えば、テトラヒドロフ
リル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、チアゾ
リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジ
ニル、ホモピペラジニル基であり得、好適には５乃至７
員環状ヘテロシクリル基であり、さらに好適には、モル
ホリル、チオモルホリル、ピペラジニル、又はホモピペ
ラジニル基である。

ヘテロシクリル基の環上には、置換基を有していてもよ
く、該置換基は、環内の炭素原子上については、例え
ば、C₁-C₄のアルキル基であり得、好適には、メチル基
であり又、環内の窒素原子上については、例えば、C₁-C
₄のアルキル基、アリール、ヘテロアリール、アラルキ
ル、ホルミル、置換されてもよいC₂-C₇のアルカノイ
ル、C₃-C₅のアルケノイル、アリールアシル、ヘテロア
リールアシル、C₁-C₄のアルコキシカルボニル、アリー
ロキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、カル
バモイル、モノ−若しくはジ−C₁-C₄のアルキルカルバ
モイル、C₁-C₄のアルキルスルホニル又はアリールスル
ホニルであり得、好適には、C₁-C₄のアルキル基、C₂-C₅
のアルカノイル基、アリールアシル基又はC₁-C₄のアル
コキシカルボニル基である。

上記の置換されていてもよいC₂-C₇のアルカノイル基
は、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチル、バレリ
ル、イソバレリル、ヘキサノイル基であり、特に好適に
はアセチル基である。

又、置換されていてもよいアルカノイル基の置換分は、
低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル
又はシクロペンチル、シクロヘキシルのようなC₅-C₆の
シクロアルキルであるが、好適には、メトキシ、エトキ
シ、クロル、フルオロ、フエニル、トリル、ピリジル、
フリル、チエニル、シクロペンチル、又シクロヘキシル
基である。

又、上記のC₃-C₅のアルケノイル基は、例えば、アクリ
ロイル、メタアクリロイル又はクロトノイル基である。

さらに上記ヘテロシクリル基は、カルボニル基で中断さ
れていてもよく又環内の窒素原子又は硫黄原子は、酸化
されていてもよく、例えば、Ｎ−オキシド、スルホキシ
ド、スルホジオキシドであり得る。

Ｅの窒素原子を２個有し、カルボニルで中断されていて
もよい６乃至７員環状ヘテロシクリル基は、例えば、ピ
ペラジニル、２−オキソピペラジニル、ホモピペラジニ
ル、２−オキソホモピペラジニル、５−オキソホモピペ
ラジニル基であり得、好適には、ピペラジニル又はホモ
ピペラジニル基である。

さらに、上記ヘテロシクリル基は、前述のR⁵等に含まれ
るヘテロシクリル基と同様の置換分を有し、環内の窒素
原子又は硫黄原子は、前述と同様に酸化されていてもよ
い。

R⁴のC₁-C₁₀のアルキル基の置換基であるカルボニルで中
断されたヘテロシクリル基は、酸素原子、硫黄原子又は
／及び窒素原子を１個乃至２個有する５乃至７員環状ヘ
テロシクリル基であり、例えば、２−オキソピロリジ
ル、２−オキソピペリジル、２−オキソヘキサヒドロア
ゼピニル、２−オキソチアゾリジニル、３−オキソモル
ホリニル、３−オキソチオモルホリニル、２−オキソピ
ペラジニル、２−オキソホモピペラジニル、３−オキソ
ピペラジニル、５−オキソピペラジニル基であり得、好
適には、２−オキソモルホリニル又は２−オキソピペラ
ジニル基である。

さらに、上記ヘテロシクリル基は、前述のR⁵等に含まれ
るヘテロシクリル基と同様の置換分を有し、環内の窒素
原子又は硫黄原子は、前述と同様に酸化されていてもよ
い。

R⁵のC₃-C₆のアルケニルオキシ基は、例えば、アリルオ
キシ、メタアリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブ
テニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニル
オキシ基であり得、好適には、C₃-C₄のアルケニルオキ
シ基である。

R⁶のC₃-C₇のシクロアルキル基は、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル基であり得、好適には、シクロペン
チル、シクロヘキシル基である。

R²等のハロゲノC₁-C₄のアルキル基は、例えば、フルオ
ロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−ク
ロロエチル、４−フルオロブチル基であり得、好適に
は、トリフルオロメチル基である。

又、本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物のうち、
塩基性を示す化合物は必要に応じて薬理上許容される酸
付加塩の形にすることができる。そのような酸付加塩と
は塩基性化合物の毒性を増大しない酸との塩を意味する
もので、これらの酸付加塩としては、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫
酸のような鉱酸、並びに酢酸、シユウ酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸のような有機酸
の塩をあげることができる。

又、化合物（Ｉ）において、好適には、 （１） R¹が水素原子又はメチル基である化合物、 （２） R²が水素原子又は３位に置換したハロゲン原
子、メチル基若しくはニトロ基であり、R³が水素原子で
ある化合物、 （３） Ａがメチレン基である化合物、 （４） Ｑが酸素原子である化合物、 （５） R⁴が式 を有する基〔式中、R⁵が置換基を有してもよいC₁-C₄の
アルコキシ基〔該置換基は、ヘテロアリール基又は式 を有する基（式中、R⁷及びR⁸は同一又は異なつてC₁-C₄
のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示し、又
R⁷とR⁸は、窒素原子と共同でヘテロシクリル基を形成し
てもよい。）を示す。〕である。）、アミノ基、モノ−
若しくはジ−（置換されていてもよいC₁-C₄のアルキ
ル）アミノ基（該置換基は、ジ−（C₁-C₄のアルキル）
アミノ基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基であ
る。）又はヘテロシクリル基であり、R⁶がアリール基又
はヘテロアリール基であり、Ｂが単結合又はC₁-C₄のア
ルキレン基である。〕である化合物、 （６） R⁴が式 を有する基（式中、R¹は、水素原子又はメチル基であ
り、R²が水素原子又は３位に置換したハロゲン原子、メ
チル基若しくはニトロ基であり、R³が水素原子であり、
Ａがメチレン基であり、Ｑが酸素原子であり、Ｘがメチ
レン基又はイミノ基であり、ＤがC₂〜C₄のアルキレン基
であり、Ｅがピペラジニル又はホモピペラジニル基であ
る。）である化合物、 （７） R⁴がカルボニルで中断された６員環状ヘテロシ
クリル基で置換されたC₂-C₄のアルキル基である化合
物。

本発明によつて得られる前記一般式（Ｉ）を有する化合
物としては、例えば、次の表１−３に示す化合物をあげ
ることができる。

本願に係る化合物（Ｉ）は、以下の方法に従つて製造す
ることができる。

上記式中、R¹,R²,R³,R⁴,A,Q及びＸは、前述したものと
同意義を示し、R⁴ _aは、式 を有する基（式中、R⁵,R⁶及びＢは、前述したものと同
意義を示す。）又はカルボニルで中断されたヘテロシク
リル基で置換されたC₁-C₁₀のアルキル基を示し、R
¹¹は、C₁-C₄のアルコキシ基、アリールオキシ基又はア
ラルキルオキシ基を示し、▲Ｒ¹¹ _a▼は、C₁-C₄のアルコ
キシ基を示し、R¹²は、水酸基、C₁-C₄のアルコキシ基、
アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、R¹³
は、アラルキルオキシ基又はｔ−ブトキシ基を示す。

Ａ法は、フエナシル誘導体（IV）から閉環体（Ｖ）を経
て、目的化合物（Ｉ）を製造する方法である。

Ａ法第１工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造す
る工程で、不活性溶剤中、一般式（IV）を有する化合物
をヒドラジンと接触することによつて達成される。

使用される溶剤としては、反応に関与しなければ特に制
限されないが、好適には、メタノール、エタノール、ｎ
−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコールのような
アルコール類、エーテル、テトラヒドロフランのような
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレ
ンのような芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドのようなアミド類、水又は上記有
機溶剤と水の混合溶剤をあげることができるが、好適に
はアルコール類である。

反応温度は特に限定はないが、通常は室温あるいは使用
する溶剤の沸点付近に加熱して行なわれる。反応時間
は、反応温度によつて異なるが通常２時間乃至６日間で
ある。

反応終了後、反応の目的化合物は、常法に従つて反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去することにより又は反応混合物を氷水にあけ、水不混
和性有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾燥した後、
溶剤を留去することによつて得ることができる。さらに
必要なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフ
イー等によつて製造することもできる。

なお、Ｘがメチレン基である原料化合物（IVa）及び本
工程の生成物（Va）は、公知であるか、あるいは公知の
方法、例えば、ジヤーナル・オブ・メデシナル・ケミス
トリー、17巻、273頁（1974年）〔J.Med.Chem.,17,273
（1974）〕の方法に従つて製造される。

又、Ｘがイミノ基である本工程の原料化合物（IVb）
は、一般式 （式中、R¹及びＱは、前述したものと同意義を示す。）
を有する文献既知又は文献既知の方法〔例えば、M.Assc
her.,Rec.trav.Chim.,68,960（1949）〕で容易に得られ
る化合物とクロル炭酸エステルと反応させ、得られた化
合物を温和な条件で加水分解することによつて容易に得
られる。

第２工程は、一般式（VI）を有する化合物を製造する工
程で、不活性溶剤中、一般式（Ｖ）を有する化合物をア
ルカリ金属塩とした後、又は、塩基の存在下、一般式 Ｙ−Ａ−COR¹² （XI） （式中、R¹²及びＡは前述したものと同意義を示し、Ｙ
は塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を示す。） を有する化合物を反応させることによつて達成される。

使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなければ
特に制限されないが、好適には、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類；テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類；又はアセトニトリルのようなニト
リル類をあげることができる。

化合物（Ｖ）のアルカリ金属塩は、化合物（Ｖ）とアル
カリ金属化合物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カ
リウムのようなアルカリ金属水素化物又はイソブチルシ
クロヘキシルアミノリチウム、ジシクロヘキシルアミノ
リチウムのような有機リチウム化合物と、−20℃乃至50
℃で、15分間乃至２時間処理することにより製造され
る。

使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
である。

又、化合物（Ｖ）のアルカリ金属塩と化合物（XI）との
反応は、一般に該アルカリ金属塩を製造した後、その反
応液中で行われる。

反応温度は特に限定はないが、通常は室温あるいは使用
する溶剤の沸点付近に加熱して行なわれる。反応時間は
反応温度によつて異なるが、通常５分乃至２日間であ
る。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従つて反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去した後、氷水を加え、水不混和性有機溶剤で抽出し、
抽出液を水洗し、乾燥した後、溶剤を留去することによ
り得ることができる。さらに必要なら、常法、例えば、
再結晶、カラムクロマトグラフイー等により精製するこ
ともできる。

又、R¹²がエステル残基を含む場合には、エステル部分
を加水分解して、R¹²が水酸基である化合物に変換する
ことができる。

エステル部分の加水分解反応は、常法に従つて行われ、
例えば、相当する化合物を含水エタノールのような不活
性溶剤中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
アルカリ金属水酸化物と０℃乃至100℃で、10分間乃至
２時間処理することによつて行われる。

第３工程は、目的化合物（Ｉ）を製造する工程で、化合
物（VI）を、一般式 NH₂−▲Ｒ⁴ _a▼ （XII） （式中、▲Ｒ⁴ _a▼は、前述したものと同意義を示す。） 又は一般式 H₂N−Ｄ−Ｅ−Ｄ−NH₂ （XIII） （式中、Ｄ及びＥは、前述したものと同意義を示す。） を有するアミン誘導体と反応させることによつて達成さ
れる。なお、化合物（VI）と化合物（XIII）との反応で
は、好適には、化合物（VI）を化合物（XIII）の２倍モ
ル以上使用する。

R¹²が水酸基以外の基である場合には、本工程は、不活
性溶剤の存在又は不存在下、化合物（VI）と化合物（XI
I）又は化合物（XIII）を反応させることにより行われ
る。

使用される不活性溶剤としては、前記第２工程で例示し
たものと同様の溶剤又はメタノール、エタノール、ｎ−
プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコールのようなア
ルコール類をあげることができる。

反応温度は特に限定はないが、通常は室温あるいは使用
する溶剤の沸点付近に加熱して行なわれる。反応時間は
反応温度によつて異なるが、通常30分乃至４日間であ
る。

なお、本反応の原料化合物（VI）及び（XII）におい
て、R²,R³及び▲Ｒ⁴ _a▼にエステル部分が含まれている
場合には、エステル部分をカルボキシ基に変換した化合
物を使用することが好ましい。

R¹²が水酸基である場合には、本工程は、不活性溶剤
中、縮合剤の存在下で、化合物（VI）を化合物（XII）
又は化合物（XIII）と反応させることによつて達成され
る。

使用される縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなカルボジイミド類又はシアノジ
エチルリン酸、シアノジメチルリン酸のようなシアノリ
ン酸エステル類をあげることができるが、好適にはシア
ノリン酸エステル類である。

使用される不活性溶剤は、前記第２工程との同様のもの
をあげることができる。

又、反応は好適に、塩基の存在下に行われ、使用される
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジンのような有機アミンをあげることが
できる。

反応温度は、０℃乃至50℃であり、反応に要する時間は
10分間乃至24時間である。

又、本工程は、R¹²が水酸基である化合物をカルボン酸
の反応性誘導体に導いた後、化合物（XII）又は化合物
（XIII）と反応させることによつても達成される。

カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸クロリド
のような酸ハライド、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸
等の有機カルボン酸と相当するカルボン酸との酸無水物
又は相当するカルボン酸のイソブトキシカルボンルエス
テルのような活性エステルをあげることができ、この反
応性誘導体は常法に従つて、カルボン酸をチオニリクロ
リド、アセチルクロリド、ピバロイルクロリド、イソブ
トキシカルボニルクロリドのようなハロゲン誘導体と処
理することにより容易に得られる。

反応は、不活性溶剤、例えばベンゼン、ｎ−ヘキサンの
ようなら炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素類又はエーテル、テトラヒド
ロフランのようなエーテル類中、上記有機アミンの存在
下、室温付近で、30分間乃至３時間、両化合物を接触す
ることによつて行われる。

なお、上記２つの反応において、原料化合物（VI）及び
（XII）のR²,R³及び▲Ｒ⁴ _a▼にカルボキシ基が含まれて
いる場合には、カルボキシ体をC₁-C₄のアルコキシカル
ボニル体等のエステル体に変換して使用することが好ま
しい。

又、化合物（Ｉ）に含まれる基がアミノ（-NH₂）又はイ
ミノ（NH）部分を有する場合には、所望により、アミ
ノ又はイミノ部分をアルキル化又はアシル化することが
できる。

アルキル化反応は、不活性溶剤中、相当する化合物
（Ｉ）とアルキルハライド（沃化メチル、沃化エチル
等）を反応させることによつて行われる。

反応は塩基の存在下で好適に行われ、使用される塩基と
しては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸塩は、
又はトリルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基で
ある。

使用される不活性溶剤としては、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、水又はこれら有機溶剤
と水の混合溶剤をあげることができる。

反応温度は、０℃乃至溶剤の沸点付近であり、反応に要
する時間は、30分間乃至24時間である。

アシル化反応は、相当する化合物（Ｉ）とアシルハライ
ド又は酸無水物（例えば、アセチルクロリド、無水酢
酸、プロピオニルブロミド、ベンゾイルクロリド、ｐ−
クロロベンゾイルクロリド、メタンスルホニルクロリ
ド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等）を反応させる
ことによつて行われる。本反応は、前記化合物（VI）に
おいてR¹²が水酸基である化合物の反応性誘導体と化合
物（XII）又は化合物（XIII）との反応と同様に行われ
る。

又、所望により、化合物（Ｉ）に含まれるニトロ基をア
ミノ基に変換することもできる。

本反応は、不活性溶剤中、相当する化合物を還元剤と処
理すること又は接触還元によつて達成される。

使用される還元剤としては、亜鉛、鉄、ニツケル、錫の
ような金属と酢酸、プロピオン酸のような有機カルボン
酸又は塩化第一錫と希釈酸、希硫酸のような希鉱酸をあ
げることができるが、好適には亜鉛−酢酸又は塩化第一
錫−希塩酸である。

又、使用される不活性溶剤としては、水、メタノール、
エタノールのようなアルコール類、含水アルコール類、
上記有機カルボン酸又は含水有機カルボン酸をあげるこ
とができる。

接触還元に使用される触媒としては、例えば酸化白金、
パラジウム−黒、パラジウム−炭素、ラネーニツケルを
あげることができるが、好適には、パラジウム−炭素で
ある。使用される水素圧は常圧乃至10気圧であり、使用
される不活性溶剤は、上記アルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、上記有機カル
ボン酸類又はこれら有機溶剤と水の混合溶剤をあげるこ
とができる。

反応温度は、０℃乃至50℃であり、反応に要する時間
は、30分間乃至２時間である。

さらに又、所望により、▲Ｒ⁴ _a▼にカルボキシ基を有す
る化合物（カルボン酸体）を相当するエステル体又はア
ミド体に変換すること及び▲Ｒ⁴ _a▼にエステル残基を有
する化合物（エステル体）を相当するカルボン酸体又は
アミド体に変換することもできる。

カルボン酸体を相当するエステル体又はアミド体に変換
する反応は、相当する化合物（Ｉ）を一般式 ▲Ｒ⁵ _a▼−Ｈ （XIV） 又は （上記式中、R⁹及びR¹⁰は、前述したものと同意義を示
し、▲Ｒ⁵ _a▼は、置換基を有してもよいC₁-C₁₀のアルコ
キシ基、C₃-C₆のアルケニルオキシ基、アリールオキシ
基又はアラルキルオキシ基を示す。） を有するアルコール体又はアミン体と、縮合剤の存在
下、反応させることによつて達成される。本反応は、前
記本工程におけるR¹²が水酸基である化合物（VI）と化
合物（XII）等との反応と同様に行われる。

又、カルボキシ基を有するカルボン酸体を低級アルコキ
シカルボニル基等を有する相当するエステル体に変換す
る反応は常法のエステル化反応に従つて行われる。例え
ば、相当する化合物をエーテルのような不活性溶剤中、
ジアゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパンのような
ジアゾ低級アルカンと室温付近で反応することにより達
成される。

又、得られたエステル体における▲Ｒ⁵ _a▼にハロゲン原
子が含まれる場合には、相当する化合物と一般式 （式中、R⁶及びR⁷は、前述したものと同意義を示す。） を有するアミンと反応させ、エステル残基にアミノ基を
有する化合物を製造することもできる。本反応は、前記
本工程のアミノ部分等のアルキル化と同様に行われる。

エステル体を相当するカルボン酸体に変換させる反応
は、相当する化合物（Ｉ）を常法の加水分解反応に付す
こと、例えば含水メタノール、含水エタノールのような
含水アルコール中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属水酸化物、炭酸塩）の存在下、室温付近
で２時間乃至24時間反応させることによつて行われる。

エステル体を相当するアミド体に変換させる反応は、相
当する化合物（Ｉ）を化合物（XV）と前記本工程の相当
する反応と同様に行われる。

上記各反応終了後、反応の目的化合物は、常法に従つて
反応混合物から採取される。例えば反応混合物をそのま
ま又は溶剤を留去した後、氷水にあけ、所望により中和
又は酸性にして、水不混和性有機溶剤で抽出し、抽出液
を水洗し、乾燥した後、溶剤を留去することによつて得
ることができる。さらに必要なら常法、例えば再結晶、
カラムクロマトグラフイー等によつて精製することもで
きる。

Ｂ法は、前記化合物（IV）において、R¹¹がC₁-C₄のアル
コキシ基である化合物（IVc）から別途に、目的化合物
（Ｉ）を製造する工程である。

Ｂ法第４工程は、化合物（VII）を製造する工程で、化
合物（IVc）を不活性溶剤中、一般式 Ｙ−Ａ−COR¹³ （XVII） （式中、R¹³、Ａ及びＹは、前記したものと同意義を示
す。） を有する化合物と反応させることによつて達成され、本
工程は、前記Ａ法第２工程と同様に行われる。

第５工程は、一般式（VIII）を有する化合物を製造する
工程で、化合物（VII）のR¹³に含まれるカルボキシ基の
保護を除去することによつて達成される。

R¹³がアラルキルオキシ基の場合には、相当する化合物
を接触還元することにより達成され、本反応は、前記Ａ
法第３工程のニトロ基をアミノ基に変換させる場合の相
当する反応と同様に行われる。

R¹³がｔ−ブトキシ基の場合には、相当する化合物を不
活性溶媒中（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド等）、酸
（例えば、塩酸、硫酸のような鉱酸又はトリフルオロ酢
酸のような有機酸）と室温付近で５分乃至24時間反応さ
せることによつて行われる。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従つて反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去した後、氷水を加え、所望により酸性とした後、水不
混和性有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾燥した
後、溶剤を留去することにより得ることができる。さら
に必要なら、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグ
ラフイー等により精製することもできる。

第６工程は、化合物（IX）を有する化合物を製造する工
程で、化合物（VIII）をヒドラジンと反応させることに
よつて達成され、本工程は、前記Ａ法第１工程と同様に
行われる。

第７工程は、目的化合物（Ｉ）を製造する工程で、化合
物（IX）を不活性溶剤中、化合物（XII）又は化合物（X
III）と反応させることによつて達成され、本工程は、
前記Ａ法第３工程における相当する反応と同様に行われ
る。又、Ａ法第３工程の所望の反応も同様に行うことも
できる。

Ｃ法は、前記化合物（IV）から、目的化合物（Ｉ）にお
いて、R⁴が▲Ｒ⁴ _a▼である化合物（Ia）を別途に製造す
る方法である。

Ｃ法第８工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造す
る工程で、化合物（IV）を不活性溶剤中、一般式 Ｙ−Ａ−▲CONHR⁴ _a▼ （XVIII） （式中、▲Ｒ⁴ _a▼、Ａ及びＹは、前述したものと同意義
を示す。） を有する化合物と反応させることによつて達成され、本
工程は、前記Ａ法第２工程と同様に行われる。

第９工程は、目的化合物（Ia）を製造する工程で、化合
物（Ｘ）を、不活性溶剤中、ヒドラジンと反応させるこ
とによつて達成され、本工程は、前記Ａ法第１工程と同
様に行われる。

Ｄ法は、前記化合物（Ｖ）から別途に、目的化合物（I
a）を製造する工程である。

Ｄ法第10工程は、目的化合物（Ia）を製造する工程で、
化合物（Ｖ）を不活性溶剤中、前記化合物（XVIII）と
反応させることによつて達成され、本工程は、前記Ａ法
第２工程と同様に行われる。

〔効果〕

前記一般式（Ｉ）を有する化合物及びその薬理上許容さ
れる酸付加塩は、従来のピリダジン類に比べ、優れた血
小板凝集阻害作用、強心作用又は／及び抗高血圧作用を
有し、抗高血圧症剤、血栓塞性疾患の治療剤として極め
て有用な化合物である。

特に、化合物（Ｉ）において、R⁴が式 を有する基である化合物は、選択的に優れた血小板凝集
阻害作用を有し、R⁴が式 を有する基又はカルボニルで中断されたヘテロシクリル
基で置換されたC₁-C₁₀のアルキル基である化合物は、優
れた強心作用を示す。

化合物（Ｉ）の投与形態としては、例えば、ぶどう糖、
しよ糖、乳糖、ソルビツト、澱粉、ポリビニルピロリド
ン、マンニツト、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、
塩化ナトリウム、ホウ酸のような担体賦形剤又は希釈剤
等と混合して調製される粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤等の経口投与又は静脈注射等による非経口投与をあ
げることができる。その投与量は、対象疾患、投与方
法、症状、年令、体重等によつて異なるが、通常は成人
に対して、１日約0.001mg乃至50mg/kgであり、１回又は
数回に分けて投与することができる。

次に、試験例、実施例及び参考例をあげて、本発明をさ
らに具体的に説明する。

試験例1. 血小板凝集抑制作用 体重3kg前後の日本白色種雄性ウザギを用い、これを無
麻酔下に背位に固定し、心臓より速やかに3.8％クエン
酸ナトリウム溶液加血（1/10,v/v）を採取した。次いで
室温下に80×ｇで15分間遠心分離し、上層より多血小板
血漿（Platelet Rich Plasma:PRP）を得た。さらに残り
の血液を2,000×ｇにて15分間遠心分離して、乏血小板
血漿（Platelet Poor Plasma:PPP）を得た。PPPでPRPを
希釈して血小板数を約50〜60万個／μｌに調整した。

凝集剤としてコラーゲンおよびアデノシンジフオスフエ
ート（ADP）を用いた。

血小板凝集はボルン〔Born;Nature,194,927−929（196
2）〕の比濁法によりアグリコメーター（Autoram61,理
化電機工業製）を用いて測定した。PRPおよびPPPによる
光の透過度を凝集率０および100％とした。PRP250μｌ
をキユベツトに入れ37℃で２分間攪拌後、被検薬物25μ
ｌを加えて、さらに２分間攪拌する。これに凝集剤コラ
ーゲン（0.5〜２μg/ml終濃度）ないしADP（0.5〜２μ
Ｍ）を25μｌ加える。

被検薬物の凝集抑制活性は対照PRP（薬物のかわりに同
濃度のCMCを含んだ生理食塩液25μｌを加えた）におけ
る凝集率に対する抑制率より求めた。その結果を表４に
示した。

試験例2. イヌの心臓における強心作用 麻酔下のイヌにアロウシー（Alousi）らの方法〔サーキ
ユレーシヨン リサーチ、45巻,666頁（1979年）:Circu
l Res,45,666（1979）〕に準じて、先端に圧センサーを
内蔵された細いカテーテルを頸動脈から心臓に向け挿入
し、その先端部を左心室内に留置し、得られる圧波形の
一次微分値を記録した。

その最大値を左心室の収縮力とし、薬物投与後の収縮力
の増加分を積分した値（面積値）をもつて強心作用とし
た。ここでは、アムノリン（Amrinone）0.3mg/kg ivの
強心作用を1.0として相対面積比を求めた。次に各薬物
の相対面積比を用量で換算して効力比を求めた。

供試化合物は0.1規定塩酸／ジメチルホルアミドの溶液
として、静脈内に投与した。得られた結果を表５に示し
た。

実施例１ エチル（2s）−２−〔２−（４−（2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フ
エノキシ〕アセタミド〕−３−フエニルプロピオネート
（例示化合物番号98） （ａ） 4,5−ジヒドロ−６−（ｐ−ヒドロキシフエニ
ル）−1,2,4−トリアジン−３（2H）−オン エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフエナシル）カルバメート
20g,80％抱水ヒドラジン56gとｎ−ブタノール100mlの混
合物を30時間、攪拌しながら還流した。反応混合物を減
圧濃縮し、残留物をエタノールより洗浄して、融点266-
269℃（分解）を有する目的化合物を結晶として9.25g得
た。

（ｂ） エチル２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フエノキ
シ〕−アセテート N,N−ジメチルホルムアミド100mlに4,5−ジヒドロ−６
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−1,2,4−トリアジン−
３（2H）−オン8gを溶かし、水素化ナトリウム（55％）
2.74gを加え、室温で30分間攪拌した。次にクロロ酢酸
エチル7.7gを加え100-110℃で６時間攪拌した。反応混
合物を氷水中に注加し、析出した結晶を取し、水洗
し、エーテル洗浄して融点181-183℃を有する目的化合
物を結晶として7.6g得た。

IRスペクトル， （ｃ） ２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オ
キソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フエノキシ〕酢
酸 ２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキソ−６
−トリアジニル）〕フエノキシ酢酸エチル2g（7.21mmol
e）、水酸化カリウム0.6gを水50mlにとかした水溶液及
びエタノール40mlの混液を室温で２時間攪拌した。つい
で濃塩酸でpH1として析出する結晶を取し、エタノー
ル−水の混液より再結晶し、融点264〜266℃を有する目
的化合物1.4gを得た。

（ｄ） エチル（2s）−２−〔２−（４−（2,3,4,5−
テトラヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−
イル）フエノキシ〕アセタミド〕−３−フエニルプロピ
オネート ２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキソ−1,
2,4−トリアジン−６−イル）フエノキシ〕酢酸499mg、
エチルフエニルアラネート．塩酸塩551mgとトリエチル
アミン0.62mlをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに加
え、氷水下、シアノリン酸ジエチル435mgを加え室温で
１時間攪拌した。反応混合物を、氷水中に注加し、析出
した結晶を取、水洗した後、エタノールより再結晶し
て融点148〜150℃の目的化合物を無色粉末結晶として67
2mgを得た。

実施例２ エチル（2s）−２−〔２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,
5−テトラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フ
エノキシ〕アセタミド〕−３−フエニルプロピオナート
（例示化合物番号２） （ａ） エチル２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テ
トラヒドロ−３−オキソ−ピリダジン−６−イル）フエ
ノキシ〕アセタート ６−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）−4,5−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン1.79gを乾燥ジメチ
ルホルムアミド15mlに溶解し、水素化ナトリウム（55
％）0.35gを加え、１時間攪拌する。これにブロモ酢酸
エチル1.34gのジメチルホルムアミド溶液1mlを氷冷下に
加えた後、室温で１時間、さらに80℃に３時間攪拌す
る。反応終了後、ジメチルホルムアミドを減圧留去し水
で稀釈した後、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗
し、乾燥した後、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを加えると
融点134-136℃を有する白色針状晶として標記化合物1.8
5gを得た。

（ｂ） ２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フエノキシ〕酢
酸 エチルエステル（実施例２（ａ）の化合物）5g、カセイ
ソーダ2.5gを含む50％エタノール溶液59mlを80℃で40分
間攪拌した後、冷却し、塩酸で酸性にすると結晶が析出
する。含水エタノールから再結晶すると融点214-216℃
を有する白色結晶として標記化合物3.35g（73.79％）が
得られた。

（ｃ） エチル（2s）−２−〔２−〔２−クロロ−４−
（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジ
ニル）フエノキシ〕アセタミド〕−３−フエニルプロピ
オナート カルボン酸（実施例２（ｂ）の化合物）4.0g（0.014モ
ル）及びフエニルアラニンエチルエステル塩酸塩3.9g
（0.016モル）をジメチルホルムアミド40mlに溶解し、
攪拌下に氷冷しながらトリエチルアミン3.16g（0.031モ
ル）、シアノリン酸ジエチル2.78g（0.017モル）を加
え、30分攪拌後室温に一夜放置した。反応混合物を氷水
中に注加し、析出する結晶を取し、水洗後塩化メチレ
ンに溶解し、乾燥後溶媒を留去し、残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（溶出液：エタノール／塩化メ
チレン＝1/49）で精製後、エタノールより再結晶し、融
点134-135℃を有する目的化合物4.17gを得た。

実施例３ （2s）−２−〔２−（２−クロロ−４−（2,3,4,5−テ
トラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フエノキ
シ〕アセタミド〕−３−フエニルプロピオン酸（例示化
合物番号15） エチル（2s）−２−〔２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,
5−テトラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フ
エノキシ〕アセタミド〕−３−フエニルプロピオナート
0.5gと1N−水酸化ナトリウム水溶液5mlをメタノール5ml
に加え、室温で５時間攪拌した後、一夜放置し、反応混
合を減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、過した後、
液に6N−塩酸を加え酸性にして、析出した結晶を取
した。得られた粗結晶をエタノールより再結晶して融点
224-225℃の目的化合物を無色粉末結晶として0.27gを得
た。

実施例４ （2s）−２−〔２−（２−クロロ−４−（2,3,4,5−テ
トラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フエノキ
シ〕アセタミド〕−Ｎ−（ｎ−ヘプチル）−３−フエニ
ルプロピオン酸（例示化合物番号22） （2s）−２−〔２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テ
トラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フエノキ
シ〕アセタミド〕−３−フエニルプロピオン酸0.6g、ｎ
−ヘプチルアミン0.19gとトリエチルアミン0.17gをN,N
−ジメチルホルムアミド6mlに加え、氷冷下シアノリン
酸ジエチル0.27gを加え30分間攪拌した後、室温で４時
間攪拌した。反応混合物を氷水中に注加し、析出した結
晶を取し、水洗し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（２％エタノール含有ジクロロメタン）で精製した
後、エタノールより再結晶して融点193-194℃の目的化
合物を無色針状晶として0.25gを得た。

実施例５ 1,4−ビス〔３−〔２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−
テトラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フエノ
キシ〕アセタミド〕プロピル〕ピペラジン（例示化合物
番号168） エチル２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒド
ロ−３−オキソ−６−イル）フエノキシ〕アセタート1.
0gと1,4−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン0.64g
を、100〜110℃で１時間攪拌した後、エタノールを加え
て、析出した結晶を取した。得られた粗結晶を、N,N
−ジメチルホルムアミドより再結晶して融点219-220℃
の目的化合物を淡黄色プリズム状晶として0.43gを得
た。

実施例６ Ｎ−〔２−（２−オキソモルホリノ）エチル〕 ２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３
−オキソ−６−ピリダジニル）フエノキシ〕アセタミド
（例示化合物番号196） ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル−３−モルホ
リノン0.2gに4N塩酸−ジオキサン1.85mlを加え、室温に
て30分攪拌する。濃縮後残渣にカルボン酸（実施例２
（ｂ）の化合物）0.25gを加え、ジメチルホルムアミド2
mlに溶かし、氷冷下トリエチルアミン0.25g及び90％シ
アノリン酸ジエチル0.15gを加え、室温にて25時間攪拌
し析出した沈殿物を取し、メタノール／クロロホルム
/n−ヘキサンにて再結晶化を行い、融点225-227℃を有
する白色結晶として目的化合物67mgを得た。

実施例７ （2s）−２−〔２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テ
トラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フエノキ
シ〕アセトアミド〕−Ｎ−メチル−３−フエニルプロピ
オンアミド（例示化合物番号19） エチル２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒド
ロ−３−オキソ−６−イル）フエノキシ〕アセタート0.
5gと40％メチルアミンメタノール溶液0.95gをメタノー
ル10mlに加え、室温で70時間攪拌した。反応混合液を減
圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（２％エタノール含有ジクロロメタン）で精製
した後、エタノールより再結晶して融点249-250℃の目
的化合物を無色針状晶として0.2gを得た。

実施例２（ｂ）又は１（ｃ）の化合物と相当するアミン
を原料として実施例２（ｃ）と同様の反応に従つて以下
の表６に示した化合物を得た。

実施例16 エチル（2s）−２−〔２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,
5−テトラヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６
−イル）フエノキシ〕アセタミド〕−３−フエニルプロ
ピオナート（例示化合物99） エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフエナシル）カルバメート
の代りに、エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシ−ｍ−クロロフ
エナシル）カルバメートを使用する他、実施例１（ａ）
−（ｄ）と同様の反応を行い、融点180-182℃を有する
目的化合物を得た。

実施例17 エチル（2s）−２−〔２−〔２−メチル−４−（2,3,4,
5−テトラヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６
−イル）フエノキシ〕アセタミド〕−３−フエニルプロ
ピオナート（例示化合物番号101） エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフエナシル）カルバメート
の代りに、エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシ−ｍ−クロロフ
エナシル）カルバメートを使用する他、実施例１（ａ）
−（ｄ）と同様の反応に従つて、目的化合物が得られ
る。

参考例１ ４−シアノメチル−３−モルホリノン 水素化ナトリウム5.93gを160mlのジメチルホルムアミド
に懸濁しておき、氷冷下13.75gの３−モルホリノンを40
mlのジメチルホルムアミドに溶かした液を滴下する。そ
のまま30分攪拌した後さらに室温で１時間攪拌する。反
応液は再び氷冷しブロムアセトニトリル16.31gを20mlの
ジメチルホルムアミドに溶かした液を滴下しそのまま30
分攪拌しさらに室温にて９時間攪拌する。一夜放置後ジ
メチルホルムアミドは減圧にて留去し残渣は140℃/1.5m
mHgにて蒸留し留出油状物4.63gを得た。

参考例２ ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル−３−モルホ
リノン ４−シアノメチル−３−モルホリノン1.4gを250mlの酢
酸に溶かし、酸化白金0.26gを加えオートクレーブにて
水素3.5気圧、70℃にて５時間攪拌する。冷却後過し
液は濃縮して1.5gの油状物質を得た。これをメタノー
ル15mlと水7mlの混合液に溶かし、トリエチルアミン4.0
gを加え氷冷下ジターシヤリーブチルジカーボネート4.8
gを加え室温で3.5g時間攪拌し、一夜放置後メタノール
を留去し、クロロホルムにて抽出を行い、抽出液は水洗
し、乾燥した後、濃縮し、シルカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム＝1/1
9）で精製し、融点95-97℃を有する白色結晶として目的
化合物1.2gが得られた。

参考例３ α−アミノ−ｐ−メトキシアセトフエノン・塩酸塩 α−ブロモ−ｐ−メトキシアセトフエノン45.82gをジク
ロロメタン400mlに溶かし、ヘキサメチレンテトラミン2
8.04g加え室温で２時間攪拌した。析出した結晶を取
し、エタノール200mlと濃塩酸100ml加え、室温で18時間
攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に溶か
し、20％炭酸カリウムでアルカリ生成物とした後酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、4N−ジオキサン−
塩酸加え、析出した塩酸塩を取して、融点201℃（分
解）をを有する目的化合物を黄色粉末結晶として30.7g
得た。

参考例４ ｐ−（α−エトキシカルボニルアミノ）アセチルフエニ
ルエチルカーボネート α−アミノ−ｐ−メトキシアセトフエノン・塩酸塩30.7
gを47％臭化水素酸150mlに加え、５時間攪拌しながら還
流した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物にジクロロメ
タン500mlとトリエチルアミン63.6ml加え、氷冷下クロ
ロ炭酸エチル28.9mlを滴下した後、１時間攪拌した。反
応混合物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残留物をイソプロピルエーテルで洗浄し
て、融点84-87℃を有する目的化合物を結晶として25.04
g得た。

参考例５ エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフエナシル）カルバメート ｐ−（α−エトキシカルボニルアミノ）アセチル−フエ
ニルエチルカルボネート25g,水酸化カリウム7.13g,水40
mlとエタノール160mlの混合物を室温で２時間攪拌し
た。反応混合物を氷水に注加し、濃塩酸で中和した。析
出した結晶を取し、水洗して、融点137-140℃を有す
る目的化合物を結晶として17.85g得た。

参考例６ ｐ−（α−エトキシカルボニルアミノ）プロピオニルフ
エニルエチルカーボネート α−アミノ−４−メトキシプロピオフエノン16.5gを47
％臭化水素酸165mlに加え３時間加熱還流した。

減圧下で臭化水素酸を留去し、赤褐色油状物を得た。こ
れに塩化メチレン160mlを加え、攪拌しながら、氷冷下
でトリエチルアミン54.2g及びクロロ炭酸エチル19.1gを
加え1.5時間攪拌した。

氷水を加え、塩化メチレン溶液を水洗した後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。減圧下で塩化メチレンを留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し１％エタノール−ジクロロメタンにて流出させ、目的
化合物を赤褐色油状物として6.4g得た。

参考例７ エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシ−α−メチルフエナシル）
カルバメート ｐ−（α−エトキシカルボニルアミノ）プロピオニルフ
エニルエチルカーボネート6.4gをメタノール70mlに加
え、攪拌氷冷下で85％水酸化カリウム6.97gのメタノー
ル60ml−水10ml溶液を加え、５分攪拌後さらに室温下で
30分間攪拌した。

メタノールを減圧下で留去し、残渣に水を加えた後6N塩
酸にてpH7に調整した。酢酸エチルにて抽出した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で酢酸エチルを
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し２％エタノール−ジクロロメタンにて流出させ、褐
色油状物3.4gを得た。これにイソプロピルエーテルを加
え析出晶を過し、イソプロピルエーテルで洗浄して、
目的化合物を淡黄色粉末として2.5g得た。さらにイソプ
ロピルエーテルより再結晶し、淡黄色プリズム晶を得
た。

融点114-115℃

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３７ ２５３ 401/14 ２４１ 403/12 ２０９ ２３３ ２３７ ２５３ 405/12 ２３７ 409/12 ２３７ 413/12 ２３７ ２５３ 417/12 ２３７ (72)発明者 永堀 均 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 大島 武史 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 を有するヘテロ環状化合物及びその薬理上許容される
   塩。 上記式中、 R¹は、水素原子又はC₁-C₄のアルキル基を示し、 R²及びR³は、同一又は異なって、水素原子、C₁-C₄のア
   ルキル基、ハロゲノC₁-C₄のアルキル基、ハロゲン原
   子、アミノ基、モノ−若しくはジ−C₁-C₄のアルキルア
   ミノ基、C₁-C₅の脂肪族アシルアミノ基、C₁-C₅の脂肪族
   アシル基、カルボキシ基、C₁-C₄のアルコキシカルボニ
   ル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ−C₁-C₄アルキ
   ルカルバモイル基、ウレイド基、C₁-C₄のアルキルウレ
   イド基、チオウレイド基、C₁-C₄のアルキルチオウレイ
   ド基、シアノ基又はニトロ基を示し、 Ａは、C₁-C₆のアルキレン基を示し、 Ｑは、酸素原子又は硫黄原子を示し、 Ｘは、メチレン基又はイミノ基（−NH−）を示し、 R⁴は、一般式 を有する基［式中、R⁵は、水酸基；置換基を有してもよ
   いC₁-C₁₀のアルコキシ基［該置換基は、C₁-C₄のアルコ
   キシ基、ハロゲン原子、ヘテロアリール基又は式 を有する基（式中、R⁷及びR⁸は、同一又は異なって、水
   素原子、C₁-C₄のアルキル基、アリール基又はアラルキ
   ル基を示し、又、R⁷とR⁸は、窒素原子と共同でヘテロシ
   クリル基を形成してもよい。）を示す。］；C₃-C₆のア
   ルケニルオキシ基；アリールオキシ基；アラルキルオキ
   シ基；又は式 を有する基［式中、R⁹及びR¹⁰は、同一又は異なって、
   水素原子又は置換されていてもよいC₁-C₁₀のアルキル基
   （該置換基は、C₁-C₄のアルコキシ基、ハロゲン原子、
   ジ−（C₁-C₄のアルキル）アミノ基、ヘテロシクリル
   基、アリール基又はヘテロアリール基を示す。）を示
   し、又、R⁹とR¹⁰は、窒素原子と共同で、ヘテロシクリ
   ル基を形成してもよい。］を示し、R⁶は、水素原子、C₃
   -C₇のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
   ル基を示し、Ｂは、単結合又はC₁-C₆のアルキレン基を
   示す。］、 一般式 を有する基（式中、R¹、R²、R³、Ａ、Ｑ及びＸは、前述し
   たものと同意義を示し、Ｄは、C₁-C₆のアルキレン基を
   示し、Ｅは、窒素原子を２個有し、カルボニルで中断さ
   れていてもよい６乃至７員環状ヘテロシクリル基（該基
   は、窒素原子でＤと結合している。）を示す。）又は カルボニルで中断されたヘテロシクリル基で置換された
   C₁-C₁₀のアルキル基を示す。 ただし、 R¹が、水素原子又はC₁-C₄のアルキル基であり、 R²及びR³が、同一又は異なって、水素原子、C₁-C₄のア
   ルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基であり、 Ａが、C₁-C₆のアルキレン基であり、 Ｑが、酸素原子であり、 Ｘが、メチレン基であり、 R⁴が、一般式 を有する基（式中、R⁵は、C₁-C₄のアルコキシ基を示
   し、R⁶は、水素原子、アリール基又はヘテロアリール基
   を示し、Ｂは、単結合又はC₁-C₆のアルキレン基を示
   す。）である化合物を除く。