JPH0745478B2 - Heterocyclic compounds - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （目的） 本発明は、優れた血小板凝集阻害作用、強心作用又は／
及び抗高血圧作用を有する新規なヘテロ環状化合物及び
その薬理上許容される塩に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Purpose) The present invention provides an excellent platelet aggregation inhibitory action, cardiotonic action or /
And a novel heterocyclic compound having an antihypertensive effect and a pharmacologically acceptable salt thereof.

従来、強心作用、血小板凝集阻害作用、抗高血圧作用等
を有する1,2,4−トリアジノン誘導体としては、例えば
特開昭57-109771号、特開昭59-196874号及び特開昭60-1
171号公報に記載があり、また、強心作用、抗高血圧作
用等を有するピリダジノン誘導体としては、アルコキシ
フエニル基等で置換されたピリダジノン誘導体が知られ
ている（例えば、特開昭47-18884号及び特開昭58-8015
号公報）。Conventionally, 1,2,4-triazinone derivatives having cardiotonic action, platelet aggregation inhibitory action, antihypertensive action, etc. are disclosed, for example, in JP-A-57-109771, JP-A-59-196874 and JP-A-60-1.
The pyridazinone derivative having a cardiotonic action, an antihypertensive action and the like is described in Japanese Patent No. 171, and a pyridazinone derivative substituted with an alkoxyphenyl group or the like is known (for example, JP-A-47-18884). And JP-A-58-8015
Issue).

本発明者らは、さらに優れた薬理作用を有するピリダジ
ノン、トリアジノン誘導体検索の為、長年に亘つて、新
規誘導体の合成とその薬理作用について鋭意検討を行つ
た結果、ベンゼン環の４位に特異な構造のエーテル残基
を有するピリダジノン、トリアジノン誘導体が、優れた
血小板凝集阻害作用、強心作用、抗高血圧作用等を有す
ること、又は／及びその作用の持続性も優れていること
並びに活性化合物の合成のための重要中間体であること
等を見出して本発明を完成した。In order to search for pyridazinone and triazinone derivatives having even more excellent pharmacological action, the present inventors have conducted extensive studies for the synthesis of new derivatives and their pharmacological action over a long period of time, and as a result, they have been found to be unique to the 4-position of the benzene ring. A pyridazinone or triazinone derivative having an ether residue having a structure has excellent platelet aggregation inhibitory action, cardiotonic action, antihypertensive action, etc., and / or its action sustainability and synthesis of an active compound The present invention has been completed by discovering that it is an important intermediate for

（構成） 本発明に係る新規なヘテロ環状化合物は、一般式 を有する。(Structure) The novel heterocyclic compound according to the present invention has the general formula Have.

上記式中、 R¹は、水素原子又はC₁-C₄のアルキル基を示し、 R²及びR³は、同一又は異なつて、水素原子、C₁-C₄のア
ルキル基、ハロゲノC₁-C₄のアルキル基、ハロゲン原
子、アミノ基、モノ−若しくはジ−C₁-C₄のアルキルア
ミノ基、C₁-C₅の脂肪族アシルアミノ基、C₁-C₅の脂肪族
アシル基、カルボキシ基、C₁-C₄のアルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ−C₁-C₄アルキ
ルカルバモイル基、ウレイド基、C₁-C₄のアルキルウレ
イド基、チオウレイド基、C₁-C₄のアルキルチオウレイ
ド基、シアノ基又はニトロ基を示し、 Ａは、C₁-C₆のアルキレン基を示し、 Ｑは、酸素原子又は硫黄原子を示し、 Ｘは、メチレン基又はイミノ基（−NH−）を示し、 R⁴は、一般式 〔式中、R⁵は、水酸基；置換基を有してもよいアルコキ
シ基〔該置換基は、C₁-C₄のアルコキシ基、ハロゲン原
子、ヘテロアリール基又は式 を有する基（式中、R⁷及びR⁸は、同一又は異なつて、水
素原子、C₁-C₄のアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を示し、又、R⁷とR⁸は、窒素原子と共同でヘテロシ
クリル基を形成してもよい。）を示す。〕；C₃-C₆のア
ルケニルオキシ基；アリールオキシ基；アラルキルオキ
シ基；又は式 を有する基〔式中、R⁹及びR¹⁰は、同一又は異なつて、
水素原子又は置換されていてもよいC₁-C₁₀のアルキル基
（該置換基は、C₁-C₄のアルコキシ基、ハロゲン原子、
ジ−（C₁-C₄のアルキル）アミノ基、ヘテロシクリル
基、アリール基又はヘテロアリール基を示す。）を示
し、又、R⁹とR¹⁰は、窒素原子と共同で、ヘテロシクリ
ル基を形成してもよい。〕を示し、R⁶は、水素原子、C₃
-C₇のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
ル基を示し、Ｂは、単結合又はC₁-C₆のアルキレン基を
示す。〕、 一般式 を有する基（式中、R¹,R²,R³,A,Q及びＸは、前述したも
のと同意義を示し、Ｄは、C₁-C₆のアルキレン基を示
し、Ｅは、窒素原子を２個有し、カルボニルで中断され
ていてもよい６乃至７員環状ヘテロシクリル基（該基
は、窒素原子でＤと結合している。）を示す。）又は カルボニルで中断されたヘテロシクリル基で置換された
C₁-C₁₀のアルキル基を示す。In the above formula, R ¹ represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group, R ² and R ³ are the same or different, a hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogeno C _1- C ₄ alkyl group, halogen atom, amino group, mono- or di-C ₁ -C ₄ alkylamino group, C ₁ -C ₅ aliphatic acylamino group, C ₁ -C ₅ aliphatic acyl group, carboxy Group, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-C ₁ -C ₄ alkylcarbamoyl group, ureido group, C ₁ -C ₄ alkylureido group, thioureido group, C ₁ -C ₄ An alkylthioureido group, a cyano group or a nitro group is shown, A is a C ₁ -C ₆ alkylene group, Q is an oxygen atom or a sulfur atom, X is a methylene group or an imino group (-NH-). Where R ⁴ is a general formula [In the formula, R ⁵ is a hydroxyl group; an alkoxy group which may have a substituent (the substituent is a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a halogen atom, a heteroaryl group or a formula (Wherein R ⁷ and R ⁸ are the same or different and represent a hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, and R ⁷ and R ⁸ are nitrogen atoms. And a heterocyclyl group may be formed together with. ]; C ₃ -C ₆ alkenyloxy group; aryloxy group; aralkyloxy group; or formula A group having the formula (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different,
A hydrogen atom or an optionally substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl group (the substituent is a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a halogen atom,
A di- (C ₁ -C ₄ alkyl) amino group, a heterocyclyl group, an aryl group or a heteroaryl group is shown. ), And R ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom may form a heterocyclyl group. ], R ⁶ is a hydrogen atom, C ₃
A -C ₇ cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group is shown, and B is a single bond or a C ₁ -C ₆ alkylene group. ], The general formula (Wherein R ¹ , R ² , R ³ , A, Q and X are as defined above, D is a C ₁ -C ₆ alkylene group, and E is a nitrogen atom). A 6- to 7-membered cyclic heterocyclyl group having two atoms and optionally interrupted with carbonyl (which group is bonded to D at a nitrogen atom) or a heterocyclyl group interrupted with carbonyl. Replaced by
An alkyl group of C ₁ -C _10.

R¹,R²等のC₁-C₄のアルキル基又はR²等のC₁-C₄のアルコ
キシ基等のC₁-C₄のアルキル部分は、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓ−ブチルであり得、好適にはメチル又はエ
チル基である。Alkyl moiety of the R ^1, R ^2, etc. C ₁ -C ₄ alkyl or R ^2, etc. C ₁ -C ₄ a C ₁ -C _4, such as alkoxy groups of, for example, methyl,
It may be ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, preferably a methyl or ethyl group.

R²等のハロゲン原子又はR²等のハロゲノC₁-C₄のアルキ
ル基等のハロゲン部分は、例えば、弗素、塩素、臭素、
沃素であり得、好適には、塩素又は、弗素である。A halogen atom such as R ² or a halogen moiety such as a halogeno C ₁ -C ₄ alkyl group such as R ² is, for example, fluorine, chlorine, bromine,
It can be iodine, preferably chlorine or fluorine.

R²等のC₁-C₅の脂肪族アシル基又はR²のC₁-C₅の脂肪族ア
シルアミノ基のC₁-C₅の脂肪族アシル部分は、例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イ
ソブチリル、ｎ−バレリル、イソバレリルであり得、好
適には、アセチル、プロピオニル又はｎ−ブチリルであ
る。C ₁ aliphatic acyl moiety of the C ₁ -C ₅ aliphatic acylamino group C ₁ -C ₅ aliphatic acyl group, or R ² of -C ₅ of R ² or the like, for example,
It may be formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, n-valeryl, isovaleryl, preferably acetyl, propionyl or n-butyryl.

A,B及びＤのC₁-C₆のアルキレン基は、例えば、メチレ
ン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチ
レン、エチルエチレン、テトラメチレン、１−メチルト
リメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基をあげる
ことができ、Ａ及びＢについては、好適にはメチレン、
エチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基であり、
特に好適にはメチレン基であり、Ｄについては、エチレ
ン又はトリメチレン基である。The C ₁ -C ₆ alkylene group of A, B and D is, for example, methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, trimethylene, ethylethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 3-methyl. Examples thereof include trimethylene, pentamethylene and hexamethylene groups. A and B are preferably methylene,
An ethylene, trimethylene or tetramethylene group,
Particularly preferred is a methylene group, and D is an ethylene or trimethylene group.

R⁴又はR⁹等の置換された若しくは置換されていてもよい
C₁-C₁₀のアルキル基又はR⁵のC₁-C₁₀のアルコキシ基等の
C₁-C₁₀のアルキル部分は、例えば、前述のC₁-C₄のアル
キル基の他に、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキ
シル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−
デシルであり得、好適にはC₁-C₆のアルキル基であり、
さらに好適には、C₁-C₄のアルキル基である。Substituted or optionally substituted such as R ⁴ or R ⁹
C ₁ -C ₁₀ alkyl group or R ⁵ C ₁ -C ₁₀ alkoxy group, etc.
The C ₁ -C ₁₀ alkyl moiety may be, for example, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-, in addition to the aforementioned C ₁ -C ₄ alkyl group.
May be decyl, preferably a C ₁ -C ₆ alkyl group,
More preferably, it is a C ₁ -C ₄ alkyl group.

R⁵に含まれる若しくはR⁶等のヘテロアリール基又はR⁵等
に含まれるヘテロアリールアシル基のヘテロアリール部
分は、１乃至２個の酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を
含む５乃至６員環状芳香基であつて、C₁-C₄のアルキル
基で置換されていても又縮環してもよい基であり得、例
えば、フリル、チオフリル、１−メチルピロリル、2,5
−ジメチルピロリノ、ピリジル、２−メチルピリジル、
３−エチルピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、インドリル、ピリミジル基をあげることがで
き、好適には、フリル、チオフリル、ピリジル、イミダ
ゾリル、チアゾリル基である。Heteroaryl portion of the heteroaryl acyl groups contained in the heteroaryl group, or R ⁵ etc. or such R ⁶ contained in R ⁵ is 5 or 6 membered cyclic containing from 1 to 2 oxygen atoms, a sulfur atom or a nitrogen atom An aromatic group, which may be a group which may be substituted with a C ₁ -C ₄ alkyl group or which may be condensed, for example, furyl, thiofuryl, 1-methylpyrrolyl, 2,5
-Dimethylpyrrolino, pyridyl, 2-methylpyridyl,
Examples thereof include 3-ethylpyridyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, indolyl and pyrimidyl groups, and furyl, thiofuryl, pyridyl, imidazolyl and thiazolyl groups are preferable.

R⁵に含まれる若しくはR⁶等のアリール基又はR⁵等に含ま
れるアリールオキシ基、アリールアシル基等のアリール
部分は、１乃至３個の置換基を有していてもよいフエニ
ル基又はナフチル基であり得、該置換基は、例えば、C₁
-C₄のアルキル基、C₁-C₄のアルコキシ基、水酸基又はハ
ロゲン原子であり得、好適には、置換されていてもよい
フエニル基で、その置換基は、メチル、エチル、メトキ
シ、弗素原子又は塩素原子である。The aryl group contained in R ⁵ or R ⁶ or the like, or the aryl moiety such as aryloxy group or arylacyl group contained in R ⁵ or the like is a phenyl group or naphthyl which may have 1 to 3 substituents. The substituent may be, for example, C ₁
It may be a -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a hydroxyl group or a halogen atom, and is preferably a phenyl group which may be substituted, and the substituent is methyl, ethyl, methoxy or fluorine. It is an atom or a chlorine atom.

R⁵等に含まれるアラルキル基又はR⁵等に含まれるアラル
キルオキシ基等のアラルキル部分は、アリール置換のC₁
-C₄のアルキル基であり、好適には、ベンジル、ｐ−メ
チルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｍ−クロロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ジフエニルメチル、ジ−
（ｐ−フルオロフエニル）メチル、フエネチル基であ
る。The aralkyl moiety contained in R ⁵ etc. or the aralkyl group contained in R ⁵ etc. is an aryl-substituted C ₁
-C ₄ alkyl group, preferably benzyl, p-methylbenzyl, p-bromobenzyl, m-chlorobenzyl, p-methoxybenzyl, diphenylmethyl, di-
(P-fluorophenyl) methyl and a phenethyl group.

R⁵等に含まれるヘテロシクリル基は、酸素原子、硫黄原
子又は／及び窒素原子を１個乃至２個有する３乃至７員
環状ヘテロシクリル基であり、例えば、テトラヒドロフ
リル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、チアゾ
リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジ
ニル、ホモピペラジニル基であり得、好適には５乃至７
員環状ヘテロシクリル基であり、さらに好適には、モル
ホリル、チオモルホリル、ピペラジニル、又はホモピペ
ラジニル基である。The heterocyclyl group contained in R ^{5 and the} like is a 3- to 7-membered cyclic heterocyclyl group having 1 to 2 oxygen atoms, sulfur atoms or / and nitrogen atoms, for example, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, It may be a piperidinyl, hexahydroazepinyl, thiazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl group, preferably 5 to 7
A membered cyclic heterocyclyl group, and more preferably a morpholyl, thiomorpholyl, piperazinyl, or homopiperazinyl group.

ヘテロシクリル基の環上には、置換基を有していてもよ
く、該置換基は、環内の炭素原子上については、例え
ば、C₁-C₄のアルキル基であり得、好適には、メチル基
であり又、環内の窒素原子上については、例えば、C₁-C
₄のアルキル基、アリール、ヘテロアリール、アラルキ
ル、ホルミル、置換されてもよいC₂-C₇のアルカノイ
ル、C₃-C₅のアルケノイル、アリールアシル、ヘテロア
リールアシル、C₁-C₄のアルコキシカルボニル、アリー
ロキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、カル
バモイル、モノ−若しくはジ−C₁-C₄のアルキルカルバ
モイル、C₁-C₄のアルキルスルホニル又はアリールスル
ホニルであり得、好適には、C₁-C₄のアルキル基、C₂-C₅
のアルカノイル基、アリールアシル基又はC₁-C₄のアル
コキシカルボニル基である。On the ring of the heterocyclyl group, it may have a substituent, and the substituent may be, for example, on a carbon atom in the ring, a C ₁ -C ₄ alkyl group, and preferably, A methyl group, and on the nitrogen atom in the ring, for example, C ₁ -C
₄ alkyl groups, aryl, heteroaryl, aralkyl, formyl, optionally substituted C ₂ -C ₇ alkanoyl, C ₃ -C ₅ alkenoyl, arylacyl, heteroarylacyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl , Aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, carbamoyl, mono- or di-C ₁ -C ₄ alkylcarbamoyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl or arylsulfonyl, preferably C ₁ -C ₄ alkyl group, C ₂ -C ₅
Is an alkanoyl group, an arylacyl group or a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl group.

上記の置換されていてもよいC₂-C₇のアルカノイル基
は、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチル、バレリ
ル、イソバレリル、ヘキサノイル基であり、特に好適に
はアセチル基である。The above-mentioned optionally substituted C ₂ -C ₇ alkanoyl group is, for example, an acetyl group, a propionyl group, a butyl group, a valeryl group, an isovaleryl group, or a hexanoyl group, and particularly preferably an acetyl group.

又、置換されていてもよいアルカノイル基の置換分は、
低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル
又はシクロペンチル、シクロヘキシルのようなC₅-C₆の
シクロアルキルであるが、好適には、メトキシ、エトキ
シ、クロル、フルオロ、フエニル、トリル、ピリジル、
フリル、チエニル、シクロペンチル、又シクロヘキシル
基である。Further, the substituent of the optionally substituted alkanoyl group is
Lower alkoxy, halogen, aryl, heterocyclyl or cyclopentyl, C ₅ -C ₆ cycloalkyl such as cyclohexyl, preferably methoxy, ethoxy, chloro, fluoro, phenyl, tolyl, pyridyl,
Furyl, thienyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups.

又、上記のC₃-C₅のアルケノイル基は、例えば、アクリ
ロイル、メタアクリロイル又はクロトノイル基である。The C ₃ -C ₅ alkenoyl group is, for example, an acryloyl, methacryloyl or crotonoyl group.

さらに上記ヘテロシクリル基は、カルボニル基で中断さ
れていてもよく又環内の窒素原子又は硫黄原子は、酸化
されていてもよく、例えば、Ｎ−オキシド、スルホキシ
ド、スルホジオキシドであり得る。Further, the above-mentioned heterocyclyl group may be interrupted by a carbonyl group, or the nitrogen atom or sulfur atom in the ring may be oxidized, and may be, for example, N-oxide, sulfoxide, sulfodioxide.

Ｅの窒素原子を２個有し、カルボニルで中断されていて
もよい６乃至７員環状ヘテロシクリル基は、例えば、ピ
ペラジニル、２−オキソピペラジニル、ホモピペラジニ
ル、２−オキソホモピペラジニル、５−オキソホモピペ
ラジニル基であり得、好適には、ピペラジニル又はホモ
ピペラジニル基である。A 6- to 7-membered cyclic heterocyclyl group which has two nitrogen atoms of E and may be interrupted by carbonyl is, for example, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, homopiperazinyl, 2-oxohomopiperazinyl, 5- It may be an oxohomopiperazinyl group, preferably a piperazinyl or homopiperazinyl group.

さらに、上記ヘテロシクリル基は、前述のR⁵等に含まれ
るヘテロシクリル基と同様の置換分を有し、環内の窒素
原子又は硫黄原子は、前述と同様に酸化されていてもよ
い。Further, the heterocyclyl group has the same substituent as the heterocyclyl group contained in R ⁵ and the like, and the nitrogen atom or sulfur atom in the ring may be oxidized in the same manner as described above.

R⁴のC₁-C₁₀のアルキル基の置換基であるカルボニルで中
断されたヘテロシクリル基は、酸素原子、硫黄原子又は
／及び窒素原子を１個乃至２個有する５乃至７員環状ヘ
テロシクリル基であり、例えば、２−オキソピロリジ
ル、２−オキソピペリジル、２−オキソヘキサヒドロア
ゼピニル、２−オキソチアゾリジニル、３−オキソモル
ホリニル、３−オキソチオモルホリニル、２−オキソピ
ペラジニル、２−オキソホモピペラジニル、３−オキソ
ピペラジニル、５−オキソピペラジニル基であり得、好
適には、２−オキソモルホリニル又は２−オキソピペラ
ジニル基である。The heterocyclyl group interrupted by carbonyl which is a substituent of the C ₁ -C ₁₀ alkyl group of R ⁴ is a 5- to 7-membered cyclic heterocyclyl group having 1 to 2 oxygen atoms, sulfur atoms and / or nitrogen atoms. Yes, for example, 2-oxopyrrolidyl, 2-oxopiperidyl, 2-oxohexahydroazepinyl, 2-oxothiazolidinyl, 3-oxomorpholinyl, 3-oxothiomorpholinyl, 2-oxo It may be a piperazinyl, 2-oxohomopiperazinyl, 3-oxopiperazinyl, 5-oxopiperazinyl group, preferably a 2-oxomorpholinyl or 2-oxopiperazinyl group. .

さらに、上記ヘテロシクリル基は、前述のR⁵等に含まれ
るヘテロシクリル基と同様の置換分を有し、環内の窒素
原子又は硫黄原子は、前述と同様に酸化されていてもよ
い。Further, the heterocyclyl group has the same substituent as the heterocyclyl group contained in R ⁵ and the like, and the nitrogen atom or sulfur atom in the ring may be oxidized in the same manner as described above.

R⁵のC₃-C₆のアルケニルオキシ基は、例えば、アリルオ
キシ、メタアリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブ
テニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニル
オキシ基であり得、好適には、C₃-C₄のアルケニルオキ
シ基である。Alkenyloxy group C ₃ -C ₆ R ^5, is, for example, allyloxy, meta allyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 2-pentenyloxy, be a 2-hexenyl group, preferably, C ₃ It is a C ₄ alkenyloxy group.

R⁶のC₃-C₇のシクロアルキル基は、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル基であり得、好適には、シクロペン
チル、シクロヘキシル基である。The C ₃ -C ₇ cycloalkyl group of R ⁶ can be, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group, and is preferably a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.

R²等のハロゲノC₁-C₄のアルキル基は、例えば、フルオ
ロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−ク
ロロエチル、４−フルオロブチル基であり得、好適に
は、トリフルオロメチル基である。The halogeno C ₁ -C ₄ alkyl group such as R ² may be, for example, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-chloroethyl group or a 4-fluorobutyl group, and is preferably a trifluoromethyl group. .

又、本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物のうち、
塩基性を示す化合物は必要に応じて薬理上許容される酸
付加塩の形にすることができる。そのような酸付加塩と
は塩基性化合物の毒性を増大しない酸との塩を意味する
もので、これらの酸付加塩としては、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫
酸のような鉱酸、並びに酢酸、シユウ酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸のような有機酸
の塩をあげることができる。Further, among the compounds having the above general formula (I) of the present invention,
The compound showing basicity can be in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, if necessary. Such an acid addition salt means a salt with an acid that does not increase the toxicity of the basic compound. Examples of these acid addition salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, and metaphosphoric acid. Mineral acids such as acids, nitric acid and sulfuric acid, and salts of organic acids such as acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, glycolic acid, gluconic acid, glucuronic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid. Can be raised.

又、化合物（Ｉ）において、好適には、 （１） R¹が水素原子又はメチル基である化合物、 （２） R²が水素原子又は３位に置換したハロゲン原
子、メチル基若しくはニトロ基であり、R³が水素原子で
ある化合物、 （３） Ａがメチレン基である化合物、 （４） Ｑが酸素原子である化合物、 （５） R⁴が式 を有する基〔式中、R⁵が置換基を有してもよいC₁-C₄の
アルコキシ基〔該置換基は、ヘテロアリール基又は式 を有する基（式中、R⁷及びR⁸は同一又は異なつてC₁-C₄
のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示し、又
R⁷とR⁸は、窒素原子と共同でヘテロシクリル基を形成し
てもよい。）を示す。〕である。）、アミノ基、モノ−
若しくはジ−（置換されていてもよいC₁-C₄のアルキ
ル）アミノ基（該置換基は、ジ−（C₁-C₄のアルキル）
アミノ基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基であ
る。）又はヘテロシクリル基であり、R⁶がアリール基又
はヘテロアリール基であり、Ｂが単結合又はC₁-C₄のア
ルキレン基である。〕である化合物、 （６） R⁴が式 を有する基（式中、R¹は、水素原子又はメチル基であ
り、R²が水素原子又は３位に置換したハロゲン原子、メ
チル基若しくはニトロ基であり、R³が水素原子であり、
Ａがメチレン基であり、Ｑが酸素原子であり、Ｘがメチ
レン基又はイミノ基であり、ＤがC₂〜C₄のアルキレン基
であり、Ｅがピペラジニル又はホモピペラジニル基であ
る。）である化合物、 （７） R⁴がカルボニルで中断された６員環状ヘテロシ
クリル基で置換されたC₂-C₄のアルキル基である化合
物。In the compound (I), preferably, (1) a compound in which R ¹ is a hydrogen atom or a methyl group, (2) R ² is a hydrogen atom or a halogen atom substituted at the 3-position, a methyl group or a nitro group. A compound in which R ³ is a hydrogen atom, (3) a compound in which A is a methylene group, (4) a compound in which Q is an oxygen atom, (5) R ⁴ is a formula A group having the formula [wherein, R ⁵ is an optionally substituted C ₁ -C ₄ alkoxy group [wherein the substituent is a heteroaryl group or a formula Wherein R ⁷ and R ⁸ are the same or different and are C ₁ -C ₄
Represents an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group of
R ⁷ and R ⁸ may combine with a nitrogen atom to form a heterocyclyl group. ) Is shown. ]. ), Amino group, mono-
Or a di- (optionally substituted C ₁ -C ₄ alkyl) amino group (wherein the substituent is di- (C ₁ -C ₄ alkyl))
An amino group, a heterocyclyl group, and a heteroaryl group. ) Or a heterocyclyl group, R ⁶ is an aryl group or a heteroaryl group, and B is a single bond or a C ₁ -C ₄ alkylene group. ] (6) R ⁴ is of the formula (Wherein R ¹ is a hydrogen atom or a methyl group, R ² is a hydrogen atom or a halogen atom substituted at the 3-position, a methyl group or a nitro group, and R ³ is a hydrogen atom,
A is a methylene group, Q is an oxygen atom, X is a methylene group or an imino group, D is an alkylene group of C ₂ ~C _4, E is a piperazinyl or homopiperazinyl group. (7) A compound in which R ⁴ is a C ₂ -C ₄ alkyl group substituted with a 6-membered cyclic heterocyclyl group interrupted with carbonyl.

本発明によつて得られる前記一般式（Ｉ）を有する化合
物としては、例えば、次の表１−３に示す化合物をあげ
ることができる。Examples of the compound having the general formula (I) obtained by the present invention include the compounds shown in the following Tables 1-3.

本願に係る化合物（Ｉ）は、以下の方法に従つて製造す
ることができる。 The compound (I) according to the present application can be produced according to the following method.

上記式中、R¹,R²,R³,R⁴,A,Q及びＸは、前述したものと
同意義を示し、R⁴ _aは、式 を有する基（式中、R⁵,R⁶及びＢは、前述したものと同
意義を示す。）又はカルボニルで中断されたヘテロシク
リル基で置換されたC₁-C₁₀のアルキル基を示し、R
¹¹は、C₁-C₄のアルコキシ基、アリールオキシ基又はア
ラルキルオキシ基を示し、▲Ｒ¹¹ _a▼は、C₁-C₄のアルコ
キシ基を示し、R¹²は、水酸基、C₁-C₄のアルコキシ基、
アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、R¹³
は、アラルキルオキシ基又はｔ−ブトキシ基を示す。 In the above formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , A, Q and X have the same meanings as described above, and R ⁴ _a is the formula (Wherein R ⁵ , R ⁶ and B have the same meanings as defined above) or a C ₁ -C ₁₀ alkyl group substituted with a carbonyl-interrupted heterocyclyl group,
¹¹ represents a C ₁ -C ₄ alkoxy group, an aryloxy group or an aralkyloxy group, ▲ R ¹¹ _a ▼ represents a C ₁ -C ₄ alkoxy group, R ¹² represents a hydroxyl group, C ₁ -C ₄ alkoxy groups,
An aryloxy group or an aralkyloxy group, R ¹³
Represents an aralkyloxy group or a t-butoxy group.

Ａ法は、フエナシル誘導体（IV）から閉環体（Ｖ）を経
て、目的化合物（Ｉ）を製造する方法である。Method A is a method for producing the target compound (I) from the phenacyl derivative (IV) via the ring-closure product (V).

Ａ法第１工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造す
る工程で、不活性溶剤中、一般式（IV）を有する化合物
をヒドラジンと接触することによつて達成される。The first step of Method A is a step of producing a compound having the general formula (V), which is accomplished by contacting the compound having the general formula (IV) with hydrazine in an inert solvent.

使用される溶剤としては、反応に関与しなければ特に制
限されないが、好適には、メタノール、エタノール、ｎ
−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコールのような
アルコール類、エーテル、テトラヒドロフランのような
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレ
ンのような芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドのようなアミド類、水又は上記有
機溶剤と水の混合溶剤をあげることができるが、好適に
はアルコール類である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but preferably methanol, ethanol, n
-Alcohols such as propyl alcohol, n-butyl alcohol, ethers, ethers such as tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, aromatic hydrocarbons such as mesitylene, dimethylformamide,
Examples thereof include amides such as dimethylacetamide, water or a mixed solvent of water and the above organic solvent, and alcohols are preferable.

反応温度は特に限定はないが、通常は室温あるいは使用
する溶剤の沸点付近に加熱して行なわれる。反応時間
は、反応温度によつて異なるが通常２時間乃至６日間で
ある。The reaction temperature is not particularly limited, but it is usually carried out by heating at room temperature or around the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 2 hours to 6 days.

反応終了後、反応の目的化合物は、常法に従つて反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去することにより又は反応混合物を氷水にあけ、水不混
和性有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾燥した後、
溶剤を留去することによつて得ることができる。さらに
必要なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフ
イー等によつて製造することもできる。After completion of the reaction, the target compound of the reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, by distilling off the solvent from the reaction mixture or by pouring the reaction mixture into ice water, extracted with a water-immiscible organic solvent, washed the extract with water, dried,
It can be obtained by distilling off the solvent. Further, if necessary, it can be produced by a conventional method such as recrystallization or column chromatography.

なお、Ｘがメチレン基である原料化合物（IVa）及び本
工程の生成物（Va）は、公知であるか、あるいは公知の
方法、例えば、ジヤーナル・オブ・メデシナル・ケミス
トリー、17巻、273頁（1974年）〔J.Med.Chem.,17,273
（1974）〕の方法に従つて製造される。The starting compound (IVa) in which X is a methylene group and the product (Va) of this step are known or known methods, for example, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 17, p. 273 ( 1974) (J. Med. Chem., 17 , 273
(1974)].

又、Ｘがイミノ基である本工程の原料化合物（IVb）
は、一般式 （式中、R¹及びＱは、前述したものと同意義を示す。）
を有する文献既知又は文献既知の方法〔例えば、M.Assc
her.,Rec.trav.Chim.,68,960（1949）〕で容易に得られ
る化合物とクロル炭酸エステルと反応させ、得られた化
合物を温和な条件で加水分解することによつて容易に得
られる。In addition, the starting compound (IVb) in this step in which X is an imino group
Is the general formula (In the formula, R ¹ and Q have the same meanings as described above.)
Document known or a method known in the literature [for example, M.Assc
her., Rec.trav.Chim., 68 , 960 (1949)] and the chlorocarbonic acid ester, and the resulting compound is hydrolyzed under mild conditions to give the compound. To be

第２工程は、一般式（VI）を有する化合物を製造する工
程で、不活性溶剤中、一般式（Ｖ）を有する化合物をア
ルカリ金属塩とした後、又は、塩基の存在下、一般式 Ｙ−Ａ−COR¹² （XI） （式中、R¹²及びＡは前述したものと同意義を示し、Ｙ
は塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を示す。） を有する化合物を反応させることによつて達成される。The second step is a step for producing a compound having the general formula (VI), which is carried out after converting the compound having the general formula (V) into an alkali metal salt in an inert solvent or in the presence of a base. -A-COR ¹² (XI) (wherein R ¹² and A have the same meanings as described above, and Y
Represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine. ) Is achieved by reacting a compound having

使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなければ
特に制限されないが、好適には、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類；テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類；又はアセトニトリルのようなニト
リル類をあげることができる。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoryltriamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; tetrahydrofuran. , Ethers such as dioxane; or nitriles such as acetonitrile.

化合物（Ｖ）のアルカリ金属塩は、化合物（Ｖ）とアル
カリ金属化合物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カ
リウムのようなアルカリ金属水素化物又はイソブチルシ
クロヘキシルアミノリチウム、ジシクロヘキシルアミノ
リチウムのような有機リチウム化合物と、−20℃乃至50
℃で、15分間乃至２時間処理することにより製造され
る。The alkali metal salt of compound (V) is an alkali metal compound such as compound (V), for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride or an organolithium compound such as isobutylcyclohexylaminolithium or dicyclohexylaminolithium. And -20 ℃ to 50
It is manufactured by treating at 15 ° C. for 15 minutes to 2 hours.

使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
である。The base used is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate.

又、化合物（Ｖ）のアルカリ金属塩と化合物（XI）との
反応は、一般に該アルカリ金属塩を製造した後、その反
応液中で行われる。The reaction between the alkali metal salt of compound (V) and compound (XI) is generally carried out in the reaction solution after the production of the alkali metal salt.

反応温度は特に限定はないが、通常は室温あるいは使用
する溶剤の沸点付近に加熱して行なわれる。反応時間は
反応温度によつて異なるが、通常５分乃至２日間であ
る。The reaction temperature is not particularly limited, but it is usually carried out by heating at room temperature or around the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 2 days.

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従つて反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去した後、氷水を加え、水不混和性有機溶剤で抽出し、
抽出液を水洗し、乾燥した後、溶剤を留去することによ
り得ることができる。さらに必要なら、常法、例えば、
再結晶、カラムクロマトグラフイー等により精製するこ
ともできる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after distilling off the solvent from the reaction mixture, ice water was added and extracted with a water-immiscible organic solvent,
It can be obtained by washing the extract with water, drying and distilling off the solvent. If more necessary, conventional methods such as
It can also be purified by recrystallization, column chromatography or the like.

又、R¹²がエステル残基を含む場合には、エステル部分
を加水分解して、R¹²が水酸基である化合物に変換する
ことができる。When R ¹² contains an ester residue, the ester moiety can be hydrolyzed to convert it into a compound in which R ¹² is a hydroxyl group.

エステル部分の加水分解反応は、常法に従つて行われ、
例えば、相当する化合物を含水エタノールのような不活
性溶剤中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
アルカリ金属水酸化物と０℃乃至100℃で、10分間乃至
２時間処理することによつて行われる。The hydrolysis reaction of the ester moiety is performed according to a conventional method,
For example, by treating the corresponding compound with an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in an inert solvent such as hydrous ethanol at 0 ° C to 100 ° C for 10 minutes to 2 hours. Done.

第３工程は、目的化合物（Ｉ）を製造する工程で、化合
物（VI）を、一般式 NH₂−▲Ｒ⁴ _a▼ （XII） （式中、▲Ｒ⁴ _a▼は、前述したものと同意義を示す。） 又は一般式 H₂N−Ｄ−Ｅ−Ｄ−NH₂ （XIII） （式中、Ｄ及びＥは、前述したものと同意義を示す。） を有するアミン誘導体と反応させることによつて達成さ
れる。なお、化合物（VI）と化合物（XIII）との反応で
は、好適には、化合物（VI）を化合物（XIII）の２倍モ
ル以上使用する。The third step is a step for manufacturing purposes compound (I), the compound (VI), the general formula ^{_{NH 2 - ▲ R 4 a ▼}} (XII) ( wherein, ▲ R ⁴ _a ▼ is as previously described Or the general formula H ₂ N-D-E-D-NH ₂ (XIII) (wherein D and E have the same meanings as described above). This is achieved. In addition, in the reaction of the compound (VI) and the compound (XIII), the compound (VI) is preferably used in an amount of 2 times or more the mole of the compound (XIII).

R¹²が水酸基以外の基である場合には、本工程は、不活
性溶剤の存在又は不存在下、化合物（VI）と化合物（XI
I）又は化合物（XIII）を反応させることにより行われ
る。When R ¹² is a group other than a hydroxyl group, this step comprises reacting the compound (VI) with the compound (XI) in the presence or absence of an inert solvent.
It is carried out by reacting I) or compound (XIII).

使用される不活性溶剤としては、前記第２工程で例示し
たものと同様の溶剤又はメタノール、エタノール、ｎ−
プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコールのようなア
ルコール類をあげることができる。As the inert solvent used, the same solvents as those exemplified in the second step or methanol, ethanol, n-
Examples thereof include alcohols such as propyl alcohol and n-butyl alcohol.

反応温度は特に限定はないが、通常は室温あるいは使用
する溶剤の沸点付近に加熱して行なわれる。反応時間は
反応温度によつて異なるが、通常30分乃至４日間であ
る。The reaction temperature is not particularly limited, but it is usually carried out by heating at room temperature or around the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 4 days.

なお、本反応の原料化合物（VI）及び（XII）におい
て、R²,R³及び▲Ｒ⁴ _a▼にエステル部分が含まれている
場合には、エステル部分をカルボキシ基に変換した化合
物を使用することが好ましい。In addition, in the starting compounds (VI) and (XII) of this reaction, when R ² , R ³ and ▲ R ⁴ _a ▼ contain an ester moiety, a compound obtained by converting the ester moiety into a carboxy group is used. Preferably.

R¹²が水酸基である場合には、本工程は、不活性溶剤
中、縮合剤の存在下で、化合物（VI）を化合物（XII）
又は化合物（XIII）と反応させることによつて達成され
る。When R ¹² is a hydroxyl group, this step involves converting compound (VI) into compound (XII) in the presence of a condensing agent in an inert solvent.
Alternatively, it is achieved by reacting with compound (XIII).

使用される縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなカルボジイミド類又はシアノジ
エチルリン酸、シアノジメチルリン酸のようなシアノリ
ン酸エステル類をあげることができるが、好適にはシア
ノリン酸エステル類である。Examples of the condensing agent used include carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide, and cyanophosphoric acid esters such as cyanodiethylphosphoric acid and cyanodimethylphosphoric acid, and cyanophosphoric acid esters are preferable. .

使用される不活性溶剤は、前記第２工程との同様のもの
をあげることができる。The inert solvent used may be the same as that used in the second step.

又、反応は好適に、塩基の存在下に行われ、使用される
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジンのような有機アミンをあげることが
できる。The reaction is preferably carried out in the presence of a base, and examples of the base used include organic amines such as triethylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine.

反応温度は、０℃乃至50℃であり、反応に要する時間は
10分間乃至24時間である。The reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, and the time required for the reaction is
10 minutes to 24 hours.

又、本工程は、R¹²が水酸基である化合物をカルボン酸
の反応性誘導体に導いた後、化合物（XII）又は化合物
（XIII）と反応させることによつても達成される。This step can also be achieved by introducing a compound in which R ¹² is a hydroxyl group into a reactive derivative of a carboxylic acid and then reacting it with the compound (XII) or the compound (XIII).

カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸クロリド
のような酸ハライド、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸
等の有機カルボン酸と相当するカルボン酸との酸無水物
又は相当するカルボン酸のイソブトキシカルボンルエス
テルのような活性エステルをあげることができ、この反
応性誘導体は常法に従つて、カルボン酸をチオニリクロ
リド、アセチルクロリド、ピバロイルクロリド、イソブ
トキシカルボニルクロリドのようなハロゲン誘導体と処
理することにより容易に得られる。Examples of the reactive derivative of carboxylic acid include acid halides such as acid chloride, acid anhydrides of organic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, pivalic acid and the like and corresponding carboxylic acids or isobutoxycarboxylic acid esters of the corresponding carboxylic acids. The reactive derivative can be easily prepared by treating a carboxylic acid with a halogen derivative such as thionyl chloride, acetyl chloride, pivaloyl chloride or isobutoxycarbonyl chloride according to a conventional method. Can be obtained.

反応は、不活性溶剤、例えばベンゼン、ｎ−ヘキサンの
ようなら炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素類又はエーテル、テトラヒド
ロフランのようなエーテル類中、上記有機アミンの存在
下、室温付近で、30分間乃至３時間、両化合物を接触す
ることによつて行われる。The reaction is carried out at room temperature in the presence of the above organic amine in an inert solvent, for example, hydrocarbons such as benzene and n-hexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, or ethers and ethers such as tetrahydrofuran. It is carried out by contacting both compounds in the vicinity for 30 minutes to 3 hours.

なお、上記２つの反応において、原料化合物（VI）及び
（XII）のR²,R³及び▲Ｒ⁴ _a▼にカルボキシ基が含まれて
いる場合には、カルボキシ体をC₁-C₄のアルコキシカル
ボニル体等のエステル体に変換して使用することが好ま
しい。In the above two reactions, in the case where R ² , R ³ and ▲ R ⁴ _a ▼ of the starting compounds (VI) and (XII) contain a carboxy group, the carboxy compound is converted to C ₁ -C ₄ It is preferably used after being converted into an ester form such as an alkoxycarbonyl form.

又、化合物（Ｉ）に含まれる基がアミノ（-NH₂）又はイ
ミノ（NH）部分を有する場合には、所望により、アミ
ノ又はイミノ部分をアルキル化又はアシル化することが
できる。When the group contained in the compound (I) has an amino (—NH ₂ ) or imino (NH) moiety, the amino or imino moiety can be alkylated or acylated, if desired.

アルキル化反応は、不活性溶剤中、相当する化合物
（Ｉ）とアルキルハライド（沃化メチル、沃化エチル
等）を反応させることによつて行われる。The alkylation reaction is carried out by reacting the corresponding compound (I) with an alkyl halide (methyl iodide, ethyl iodide, etc.) in an inert solvent.

反応は塩基の存在下で好適に行われ、使用される塩基と
しては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸塩は、
又はトリルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基で
ある。The reaction is preferably carried out in the presence of a base, and examples of the base to be used include carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate,
Alternatively, it is an organic base such as tolylethylamine or pyridine.

使用される不活性溶剤としては、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、水又はこれら有機溶剤
と水の混合溶剤をあげることができる。Examples of the inert solvent used include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, alcohols such as methanol and ethanol, water, or a mixed solvent of these organic solvents and water. You can

反応温度は、０℃乃至溶剤の沸点付近であり、反応に要
する時間は、30分間乃至24時間である。The reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, and the time required for the reaction is from 30 minutes to 24 hours.

アシル化反応は、相当する化合物（Ｉ）とアシルハライ
ド又は酸無水物（例えば、アセチルクロリド、無水酢
酸、プロピオニルブロミド、ベンゾイルクロリド、ｐ−
クロロベンゾイルクロリド、メタンスルホニルクロリ
ド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等）を反応させる
ことによつて行われる。本反応は、前記化合物（VI）に
おいてR¹²が水酸基である化合物の反応性誘導体と化合
物（XII）又は化合物（XIII）との反応と同様に行われ
る。The acylation reaction is carried out by reacting the corresponding compound (I) with an acyl halide or acid anhydride (for example, acetyl chloride, acetic anhydride, propionyl bromide, benzoyl chloride, p-).
Chlorobenzoyl chloride, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, etc.). This reaction is carried out in the same manner as the reaction of the compound (XII) or compound (XIII) with the reactive derivative of the compound (VI) wherein R ¹² is a hydroxyl group.

又、所望により、化合物（Ｉ）に含まれるニトロ基をア
ミノ基に変換することもできる。If desired, the nitro group contained in compound (I) can be converted into an amino group.

本反応は、不活性溶剤中、相当する化合物を還元剤と処
理すること又は接触還元によつて達成される。The reaction is achieved by treating the corresponding compound with a reducing agent in an inert solvent or by catalytic reduction.

使用される還元剤としては、亜鉛、鉄、ニツケル、錫の
ような金属と酢酸、プロピオン酸のような有機カルボン
酸又は塩化第一錫と希釈酸、希硫酸のような希鉱酸をあ
げることができるが、好適には亜鉛−酢酸又は塩化第一
錫−希塩酸である。Examples of the reducing agent used include metals such as zinc, iron, nickel and tin and acetic acid, organic carboxylic acids such as propionic acid or stannous chloride and dilute acids, and dilute mineral acids such as dilute sulfuric acid. However, zinc-acetic acid or stannous chloride-dilute hydrochloric acid is preferable.

又、使用される不活性溶剤としては、水、メタノール、
エタノールのようなアルコール類、含水アルコール類、
上記有機カルボン酸又は含水有機カルボン酸をあげるこ
とができる。The inert solvent used is water, methanol,
Alcohols such as ethanol, hydrous alcohols,
The above-mentioned organic carboxylic acid or hydrous organic carboxylic acid may be mentioned.

接触還元に使用される触媒としては、例えば酸化白金、
パラジウム−黒、パラジウム−炭素、ラネーニツケルを
あげることができるが、好適には、パラジウム−炭素で
ある。使用される水素圧は常圧乃至10気圧であり、使用
される不活性溶剤は、上記アルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、上記有機カル
ボン酸類又はこれら有機溶剤と水の混合溶剤をあげるこ
とができる。Examples of the catalyst used for catalytic reduction include platinum oxide,
Palladium-black, palladium-carbon, and Raney-Nitzkel can be mentioned, but palladium-carbon is preferable. The hydrogen pressure used is from normal pressure to 10 atm, and the inert solvent used includes the alcohols, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, the organic carboxylic acids, or a mixed solvent of these organic solvents and water. be able to.

反応温度は、０℃乃至50℃であり、反応に要する時間
は、30分間乃至２時間である。The reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, and the time required for the reaction is 30 minutes to 2 hours.

さらに又、所望により、▲Ｒ⁴ _a▼にカルボキシ基を有す
る化合物（カルボン酸体）を相当するエステル体又はア
ミド体に変換すること及び▲Ｒ⁴ _a▼にエステル残基を有
する化合物（エステル体）を相当するカルボン酸体又は
アミド体に変換することもできる。Furthermore, if desired, a compound (carboxylic acid form) having a carboxy group in (R ⁴ _a ) may be converted into a corresponding ester or amide form, and a compound having an ester residue in (R ⁴ _a ) (ester form). ) Can also be converted into the corresponding carboxylic acid form or amide form.

カルボン酸体を相当するエステル体又はアミド体に変換
する反応は、相当する化合物（Ｉ）を一般式 ▲Ｒ⁵ _a▼−Ｈ （XIV） 又は （上記式中、R⁹及びR¹⁰は、前述したものと同意義を示
し、▲Ｒ⁵ _a▼は、置換基を有してもよいC₁-C₁₀のアルコ
キシ基、C₃-C₆のアルケニルオキシ基、アリールオキシ
基又はアラルキルオキシ基を示す。） を有するアルコール体又はアミン体と、縮合剤の存在
下、反応させることによつて達成される。本反応は、前
記本工程におけるR¹²が水酸基である化合物（VI）と化
合物（XII）等との反応と同様に行われる。Reaction to convert the ester or amide thereof corresponding carboxylic acid form is the corresponding compound (I) of general formula _{^{▲ R 5 a ▼ -H (XIV}} ) or (In the above formula, R ⁹ and R ¹⁰ have the same meanings as described above, and ▲ R ⁵ _a ▼ represents a C ₁ -C ₁₀ alkoxy group which may have a substituent, C ₃ -C ₆ The alkenyloxy group, the aryloxy group or the aralkyloxy group of the above) is reacted with an alcohol compound or an amine compound having a condensing agent in the presence of a condensing agent. This reaction is performed in the same manner as the reaction of compound (VI) in which R ¹² is a hydroxyl group and compound (XII) in the above step.

又、カルボキシ基を有するカルボン酸体を低級アルコキ
シカルボニル基等を有する相当するエステル体に変換す
る反応は常法のエステル化反応に従つて行われる。例え
ば、相当する化合物をエーテルのような不活性溶剤中、
ジアゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパンのような
ジアゾ低級アルカンと室温付近で反応することにより達
成される。The reaction for converting a carboxylic acid having a carboxy group into a corresponding ester having a lower alkoxycarbonyl group is carried out according to a conventional esterification reaction. For example, the corresponding compound in an inert solvent such as ether,
It is achieved by reacting with a diazo lower alkane such as diazomethane, diazoethane or diazopropane at around room temperature.

又、得られたエステル体における▲Ｒ⁵ _a▼にハロゲン原
子が含まれる場合には、相当する化合物と一般式 （式中、R⁶及びR⁷は、前述したものと同意義を示す。） を有するアミンと反応させ、エステル残基にアミノ基を
有する化合物を製造することもできる。本反応は、前記
本工程のアミノ部分等のアルキル化と同様に行われる。When _a halogen atom is contained in R ⁵ _a of the obtained ester compound, the corresponding compound and the general formula (In the formula, R ⁶ and R ⁷ have the same meanings as described above.), And a compound having an amino group at the ester residue can also be produced. This reaction is performed in the same manner as the alkylation of the amino moiety and the like in the above step.

エステル体を相当するカルボン酸体に変換させる反応
は、相当する化合物（Ｉ）を常法の加水分解反応に付す
こと、例えば含水メタノール、含水エタノールのような
含水アルコール中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属水酸化物、炭酸塩）の存在下、室温付近
で２時間乃至24時間反応させることによつて行われる。The reaction for converting the ester form to the corresponding carboxylic acid form is carried out by subjecting the corresponding compound (I) to a conventional hydrolysis reaction, for example, in a hydrous alcohol such as hydrous methanol or hydrous ethanol, a base (for example, hydroxylation). sodium,
It is carried out by reacting in the presence of an alkali metal hydroxide or carbonate such as potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate) at around room temperature for 2 to 24 hours.

エステル体を相当するアミド体に変換させる反応は、相
当する化合物（Ｉ）を化合物（XV）と前記本工程の相当
する反応と同様に行われる。The reaction for converting the ester form into the corresponding amide form is carried out in the same manner as the corresponding reaction in the above step with the corresponding compound (I).

上記各反応終了後、反応の目的化合物は、常法に従つて
反応混合物から採取される。例えば反応混合物をそのま
ま又は溶剤を留去した後、氷水にあけ、所望により中和
又は酸性にして、水不混和性有機溶剤で抽出し、抽出液
を水洗し、乾燥した後、溶剤を留去することによつて得
ることができる。さらに必要なら常法、例えば再結晶、
カラムクロマトグラフイー等によつて精製することもで
きる。After completion of each of the above reactions, the target compound of the reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture as it is or after distilling off the solvent is poured into ice water, optionally neutralized or acidified, extracted with a water-immiscible organic solvent, the extract is washed with water, dried and the solvent is distilled off. It can be obtained by doing. If necessary, a conventional method such as recrystallization,
It can also be purified by column chromatography.

Ｂ法は、前記化合物（IV）において、R¹¹がC₁-C₄のアル
コキシ基である化合物（IVc）から別途に、目的化合物
（Ｉ）を製造する工程である。Method B is a step of separately producing the target compound (I) from the compound (IVc) in which R ¹¹ is a C ₁ -C ₄ alkoxy group in the compound (IV).

Ｂ法第４工程は、化合物（VII）を製造する工程で、化
合物（IVc）を不活性溶剤中、一般式 Ｙ−Ａ−COR¹³ （XVII） （式中、R¹³、Ａ及びＹは、前記したものと同意義を示
す。） を有する化合物と反応させることによつて達成され、本
工程は、前記Ａ法第２工程と同様に行われる。The fourth step of Method B is a step of producing compound (VII), wherein compound (IVc) is treated in an inert solvent with the general formula YA-COR ¹³ (XVII) (wherein R ¹³ , A and Y are Which has the same meaning as described above.), And this step is carried out in the same manner as the above-mentioned Method A second step.

第５工程は、一般式（VIII）を有する化合物を製造する
工程で、化合物（VII）のR¹³に含まれるカルボキシ基の
保護を除去することによつて達成される。The fifth step is a step for producing a compound having the general formula (VIII) and is accomplished by removing the protection of the carboxy group contained in R ¹³ of compound (VII).

R¹³がアラルキルオキシ基の場合には、相当する化合物
を接触還元することにより達成され、本反応は、前記Ａ
法第３工程のニトロ基をアミノ基に変換させる場合の相
当する反応と同様に行われる。When R ¹³ is an aralkyloxy group, it can be achieved by catalytically reducing the corresponding compound.
This is carried out in the same manner as the corresponding reaction for converting the nitro group to an amino group in the third step of the method.

R¹³がｔ−ブトキシ基の場合には、相当する化合物を不
活性溶媒中（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド等）、酸
（例えば、塩酸、硫酸のような鉱酸又はトリフルオロ酢
酸のような有機酸）と室温付近で５分乃至24時間反応さ
せることによつて行われる。When R ¹³ is a t-butoxy group, the corresponding compound is treated in an inert solvent (for example, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, etc.) with an acid (for example, hydrochloric acid, a mineral acid such as sulfuric acid, or (Organic acid such as trifluoroacetic acid) at room temperature for 5 minutes to 24 hours.

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従つて反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去した後、氷水を加え、所望により酸性とした後、水不
混和性有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾燥した
後、溶剤を留去することにより得ることができる。さら
に必要なら、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグ
ラフイー等により精製することもできる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after distilling off the solvent from the reaction mixture, adding ice water, if desired to acidify, extracting with a water-immiscible organic solvent, washing the extract with water, drying, and then distilling off the solvent Obtainable. Further, if necessary, it can be purified by a conventional method such as recrystallization or column chromatography.

第６工程は、化合物（IX）を有する化合物を製造する工
程で、化合物（VIII）をヒドラジンと反応させることに
よつて達成され、本工程は、前記Ａ法第１工程と同様に
行われる。The sixth step is a step for producing a compound having compound (IX), which is achieved by reacting compound (VIII) with hydrazine, and this step is performed in the same manner as the first step of Method A.

第７工程は、目的化合物（Ｉ）を製造する工程で、化合
物（IX）を不活性溶剤中、化合物（XII）又は化合物（X
III）と反応させることによつて達成され、本工程は、
前記Ａ法第３工程における相当する反応と同様に行われ
る。又、Ａ法第３工程の所望の反応も同様に行うことも
できる。The seventh step is a step of producing the target compound (I), which is carried out by adding the compound (IX) to the compound (XII) or the compound (X
III) which is achieved by reacting with
The reaction is performed in the same manner as the corresponding reaction in the third step of Method A. In addition, the desired reaction in the third step of Method A can be similarly performed.

Ｃ法は、前記化合物（IV）から、目的化合物（Ｉ）にお
いて、R⁴が▲Ｒ⁴ _a▼である化合物（Ia）を別途に製造す
る方法である。Method C is a method for separately producing the compound (Ia) of the objective compound (I) in which R ⁴ is ▲ R ⁴ _a ▼ from the compound (IV).

Ｃ法第８工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造す
る工程で、化合物（IV）を不活性溶剤中、一般式 Ｙ−Ａ−▲CONHR⁴ _a▼ （XVIII） （式中、▲Ｒ⁴ _a▼、Ａ及びＹは、前述したものと同意義
を示す。） を有する化合物と反応させることによつて達成され、本
工程は、前記Ａ法第２工程と同様に行われる。The eighth step of Method C is a step of producing a compound having the general formula (X), wherein the compound (IV) is prepared by reacting the compound of the general formula YA- ▲ CONHR ⁴ _a ▼ (XVIII) (wherein ▲ R ⁴ _a ▼, A and Y have the same meanings as defined above.), And this step is performed in the same manner as in the above-mentioned Method A second step.

第９工程は、目的化合物（Ia）を製造する工程で、化合
物（Ｘ）を、不活性溶剤中、ヒドラジンと反応させるこ
とによつて達成され、本工程は、前記Ａ法第１工程と同
様に行われる。The ninth step is a step for producing the target compound (Ia), which is achieved by reacting the compound (X) with hydrazine in an inert solvent, and this step is the same as the above-mentioned Method A first step. To be done.

Ｄ法は、前記化合物（Ｖ）から別途に、目的化合物（I
a）を製造する工程である。Method D is a method in which the target compound (I
This is a process of manufacturing a).

Ｄ法第10工程は、目的化合物（Ia）を製造する工程で、
化合物（Ｖ）を不活性溶剤中、前記化合物（XVIII）と
反応させることによつて達成され、本工程は、前記Ａ法
第２工程と同様に行われる。The 10th step of Method D is a step of producing the target compound (Ia),
This can be achieved by reacting compound (V) with compound (XVIII) in an inert solvent, and this step is performed in the same manner as in the method A second step.

〔効果〕〔effect〕

前記一般式（Ｉ）を有する化合物及びその薬理上許容さ
れる酸付加塩は、従来のピリダジン類に比べ、優れた血
小板凝集阻害作用、強心作用又は／及び抗高血圧作用を
有し、抗高血圧症剤、血栓塞性疾患の治療剤として極め
て有用な化合物である。The compound having the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof have excellent platelet aggregation inhibitory action, cardiotonic action and / or antihypertensive action as compared with conventional pyridazines, and antihypertension. It is an extremely useful compound as an agent and a therapeutic agent for thrombotic diseases.

特に、化合物（Ｉ）において、R⁴が式 を有する基である化合物は、選択的に優れた血小板凝集
阻害作用を有し、R⁴が式 を有する基又はカルボニルで中断されたヘテロシクリル
基で置換されたC₁-C₁₀のアルキル基である化合物は、優
れた強心作用を示す。In particular, in compound (I), R ⁴ is of the formula The compound having a group of has a selective excellent platelet aggregation inhibitory action, and R ⁴ is represented by the formula: Compounds having a C ₁ -C ₁₀ alkyl group substituted with a group having ## STR00004 ## or a heterocyclyl group interrupted with carbonyl show excellent cardiotonic action.

化合物（Ｉ）の投与形態としては、例えば、ぶどう糖、
しよ糖、乳糖、ソルビツト、澱粉、ポリビニルピロリド
ン、マンニツト、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、
塩化ナトリウム、ホウ酸のような担体賦形剤又は希釈剤
等と混合して調製される粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤等の経口投与又は静脈注射等による非経口投与をあ
げることができる。その投与量は、対象疾患、投与方
法、症状、年令、体重等によつて異なるが、通常は成人
に対して、１日約0.001mg乃至50mg/kgであり、１回又は
数回に分けて投与することができる。Examples of the administration form of compound (I) include glucose,
Sucrose, lactose, sorbit, starch, polyvinylpyrrolidone, mannitol, calcium carbonate, calcium phosphate,
Oral administration of powders, granules, tablets, capsules and the like prepared by mixing with carrier excipients such as sodium chloride and boric acid or diluents or parenteral administration such as intravenous injection can be mentioned. . The dose varies depending on the target disease, administration method, symptoms, age, body weight, etc., but is usually about 0.001 mg to 50 mg / kg per day for adults, and it may be divided into one or several doses. Can be administered.

次に、試験例、実施例及び参考例をあげて、本発明をさ
らに具体的に説明する。Next, the present invention will be described more specifically with reference to Test Examples, Examples and Reference Examples.

試験例1. 血小板凝集抑制作用 体重3kg前後の日本白色種雄性ウザギを用い、これを無
麻酔下に背位に固定し、心臓より速やかに3.8％クエン
酸ナトリウム溶液加血（1/10,v/v）を採取した。次いで
室温下に80×ｇで15分間遠心分離し、上層より多血小板
血漿（Platelet Rich Plasma:PRP）を得た。さらに残り
の血液を2,000×ｇにて15分間遠心分離して、乏血小板
血漿（Platelet Poor Plasma:PPP）を得た。PPPでPRPを
希釈して血小板数を約50〜60万個／μｌに調整した。Test Example 1. Platelet aggregation inhibitory effect A Japanese white male eel with a body weight of about 3 kg was fixed in the dorsal position without anesthesia, and the blood was rapidly added from the heart by 3.8% sodium citrate solution (1/10, v / v) was collected. Then, the mixture was centrifuged at 80 × g for 15 minutes at room temperature to obtain platelet rich plasma (PRP) from the upper layer. Further, the remaining blood was centrifuged at 2,000 xg for 15 minutes to obtain Platelet Poor Plasma (PPP). The PRP was diluted with PPP to adjust the platelet count to about 500,000 to 600,000 / μl.

凝集剤としてコラーゲンおよびアデノシンジフオスフエ
ート（ADP）を用いた。Collagen and adenosine diphosphate (ADP) were used as aggregating agents.

血小板凝集はボルン〔Born;Nature,194,927−929（196
2）〕の比濁法によりアグリコメーター（Autoram61,理
化電機工業製）を用いて測定した。PRPおよびPPPによる
光の透過度を凝集率０および100％とした。PRP250μｌ
をキユベツトに入れ37℃で２分間攪拌後、被検薬物25μ
ｌを加えて、さらに２分間攪拌する。これに凝集剤コラ
ーゲン（0.5〜２μg/ml終濃度）ないしADP（0.5〜２μ
Ｍ）を25μｌ加える。Platelet aggregation is born (Born; Nature, 194, 927-929 (196
2)] was measured using an aglycometer (Autoram 61, manufactured by Rika Denki Kogyo Co., Ltd.). The light transmittance by PRP and PPP was set to 0 and 100% for the aggregation rate. PRP 250 μl
Add to the tube and stir at 37 ℃ for 2 minutes.
Add 1 and stir for a further 2 minutes. To this, the coagulant collagen (0.5 to 2 μg / ml final concentration) or ADP (0.5 to 2 μm)
Add 25 μl of M).

被検薬物の凝集抑制活性は対照PRP（薬物のかわりに同
濃度のCMCを含んだ生理食塩液25μｌを加えた）におけ
る凝集率に対する抑制率より求めた。その結果を表４に
示した。The aggregation inhibitory activity of the test drug was determined from the inhibition rate against the aggregation rate in control PRP (25 μl of physiological saline containing CMC at the same concentration was added instead of the drug). The results are shown in Table 4.

試験例2. イヌの心臓における強心作用 麻酔下のイヌにアロウシー（Alousi）らの方法〔サーキ
ユレーシヨン リサーチ、45巻,666頁（1979年）:Circu
l Res,45,666（1979）〕に準じて、先端に圧センサーを
内蔵された細いカテーテルを頸動脈から心臓に向け挿入
し、その先端部を左心室内に留置し、得られる圧波形の
一次微分値を記録した。 Test Example 2. Cardiotonic effect on the heart of dogs The method of Alousi et al. [Sirucation Research, Vol. 45, p. 666 (1979): Circu for anesthetized dogs]
l Res, 45 , 666 (1979)], insert a thin catheter with a built-in pressure sensor toward the heart from the carotid artery, place the tip in the left ventricle, and obtain the resulting pressure waveform. The first derivative was recorded.

その最大値を左心室の収縮力とし、薬物投与後の収縮力
の増加分を積分した値（面積値）をもつて強心作用とし
た。ここでは、アムノリン（Amrinone）0.3mg/kg ivの
強心作用を1.0として相対面積比を求めた。次に各薬物
の相対面積比を用量で換算して効力比を求めた。The maximum value was defined as the contraction force of the left ventricle, and the cardiotonic effect was defined as a value (area value) obtained by integrating the increase in contraction force after drug administration. Here, the relative area ratio was determined by setting the cardiotonic effect of 0.3 mg / kg iv of amrinone to 1.0. Next, the relative area ratio of each drug was converted into a dose to determine the efficacy ratio.

供試化合物は0.1規定塩酸／ジメチルホルアミドの溶液
として、静脈内に投与した。得られた結果を表５に示し
た。The test compound was intravenously administered as a solution of 0.1N hydrochloric acid / dimethylformamide. The results obtained are shown in Table 5.

実施例１ エチル（2s）−２−〔２−（４−（2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フ
エノキシ〕アセタミド〕−３−フエニルプロピオネート
（例示化合物番号98） （ａ） 4,5−ジヒドロ−６−（ｐ−ヒドロキシフエニ
ル）−1,2,4−トリアジン−３（2H）−オン エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフエナシル）カルバメート
20g,80％抱水ヒドラジン56gとｎ−ブタノール100mlの混
合物を30時間、攪拌しながら還流した。反応混合物を減
圧濃縮し、残留物をエタノールより洗浄して、融点266-
269℃（分解）を有する目的化合物を結晶として9.25g得
た。 Example 1 Ethyl (2s) -2- [2- (4- (2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-1,2,4-triazin-6-yl) phenoxy] acetamide] -3- Phenylpropionate (Exemplified Compound No. 98) (a) 4,5-dihydro-6- (p-hydroxyphenyl) -1,2,4-triazin-3 (2H) -one ethyl N- (p- Hydroxyphenacyl) carbamate
A mixture of 20 g, 56 g of 80% hydrazine hydrate and 100 ml of n-butanol was refluxed for 30 hours with stirring. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was washed with ethanol to give a melting point of 266-
9.25 g of the target compound having a temperature of 269 ° C. (decomposition) was obtained as crystals.

（ｂ） エチル２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フエノキ
シ〕−アセテート N,N−ジメチルホルムアミド100mlに4,5−ジヒドロ−６
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−1,2,4−トリアジン−
３（2H）−オン8gを溶かし、水素化ナトリウム（55％）
2.74gを加え、室温で30分間攪拌した。次にクロロ酢酸
エチル7.7gを加え100-110℃で６時間攪拌した。反応混
合物を氷水中に注加し、析出した結晶を取し、水洗
し、エーテル洗浄して融点181-183℃を有する目的化合
物を結晶として7.6g得た。(B) Ethyl 2- [4- (2,3,4,5-tetrahydro-
3-oxo-1,2,4-triazin-6-yl) phenoxy] -acetate 4,5-dihydro-6 in 100 ml of N, N-dimethylformamide
-(P-Hydroxyphenyl) -1,2,4-triazine-
Dissolve 8 g of 3 (2H) -one, sodium hydride (55%)
2.74 g was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 7.7 g of ethyl chloroacetate was added, and the mixture was stirred at 100-110 ° C for 6 hours. The reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected, washed with water and washed with ether to obtain 7.6 g of the desired compound having a melting point of 181-183 ° C as crystals.

IRスペクトル， （ｃ） ２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オ
キソ−1,2,4−トリアジン−６−イル）フエノキシ〕酢
酸 ２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキソ−６
−トリアジニル）〕フエノキシ酢酸エチル2g（7.21mmol
e）、水酸化カリウム0.6gを水50mlにとかした水溶液及
びエタノール40mlの混液を室温で２時間攪拌した。つい
で濃塩酸でpH1として析出する結晶を取し、エタノー
ル−水の混液より再結晶し、融点264〜266℃を有する目
的化合物1.4gを得た。IR spectrum, (C) 2- [4- (2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-1,2,4-triazin-6-yl) phenoxy] acetic acid 2- [4- (2,3,4, 5-tetrahydro-3-oxo-6
-Triazinyl)] ethylphenoxyacetate 2 g (7.21 mmol
e), a mixed solution of an aqueous solution prepared by dissolving 0.6 g of potassium hydroxide in 50 ml of water and 40 ml of ethanol was stirred at room temperature for 2 hours. Then, the crystals precipitated at pH 1 with concentrated hydrochloric acid were collected and recrystallized from a mixed solution of ethanol-water to obtain 1.4 g of the target compound having a melting point of 264 to 266 ° C.

（ｄ） エチル（2s）−２−〔２−（４−（2,3,4,5−
テトラヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６−
イル）フエノキシ〕アセタミド〕−３−フエニルプロピ
オネート ２−〔４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキソ−1,
2,4−トリアジン−６−イル）フエノキシ〕酢酸499mg、
エチルフエニルアラネート．塩酸塩551mgとトリエチル
アミン0.62mlをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに加
え、氷水下、シアノリン酸ジエチル435mgを加え室温で
１時間攪拌した。反応混合物を、氷水中に注加し、析出
した結晶を取、水洗した後、エタノールより再結晶し
て融点148〜150℃の目的化合物を無色粉末結晶として67
2mgを得た。(D) Ethyl (2s) -2- [2- (4- (2,3,4,5-
Tetrahydro-3-oxo-1,2,4-triazine-6-
Il) phenoxy] acetamide] -3-phenylpropionate 2- [4- (2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-1,
2,4-triazin-6-yl) phenoxy] acetic acid 499 mg,
Ethylphenylalanate. 551 mg of hydrochloride and 0.62 ml of triethylamine were added to 10 ml of N, N-dimethylformamide, 435 mg of diethyl cyanophosphate was added under ice water, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water, the precipitated crystals were collected, washed with water and recrystallized from ethanol to give the desired compound having a melting point of 148 to 150 ° C as colorless powder crystals.
2 mg was obtained.

実施例２ エチル（2s）−２−〔２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,
5−テトラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フ
エノキシ〕アセタミド〕−３−フエニルプロピオナート
（例示化合物番号２） （ａ） エチル２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テ
トラヒドロ−３−オキソ−ピリダジン−６−イル）フエ
ノキシ〕アセタート ６−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）−4,5−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン1.79gを乾燥ジメチ
ルホルムアミド15mlに溶解し、水素化ナトリウム（55
％）0.35gを加え、１時間攪拌する。これにブロモ酢酸
エチル1.34gのジメチルホルムアミド溶液1mlを氷冷下に
加えた後、室温で１時間、さらに80℃に３時間攪拌す
る。反応終了後、ジメチルホルムアミドを減圧留去し水
で稀釈した後、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗
し、乾燥した後、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを加えると
融点134-136℃を有する白色針状晶として標記化合物1.8
5gを得た。Example 2 Ethyl (2s) -2- [2- [2-chloro-4- (2,3,4,
5-Tetrahydro-3-oxo-6-pyridazinyl) phenoxy] acetamido] -3-phenylpropionate (Exemplified Compound No. 2) (a) Ethyl 2- [2-chloro-4- (2,3,4, 5-Tetrahydro-3-oxo-pyridazin-6-yl) phenoxy] acetate 6- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) -4,5-
1.79 g of dihydro-3 (2H) -pyridazinone was dissolved in 15 ml of dry dimethylformamide, and sodium hydride (55
%) 0.35 g and stirred for 1 hour. To this, 1 ml of a dimethylformamide solution containing 1.34 g of ethyl bromoacetate was added under ice cooling, and then the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and further at 80 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, dimethylformamide is distilled off under reduced pressure, diluted with water and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried, concentrated under reduced pressure, and added with n-hexane to give the title compound 1.8 as white needle crystals having a melting point of 134-136 ° C.
Got 5g.

（ｂ） ２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フエノキシ〕酢
酸 エチルエステル（実施例２（ａ）の化合物）5g、カセイ
ソーダ2.5gを含む50％エタノール溶液59mlを80℃で40分
間攪拌した後、冷却し、塩酸で酸性にすると結晶が析出
する。含水エタノールから再結晶すると融点214-216℃
を有する白色結晶として標記化合物3.35g（73.79％）が
得られた。(B) 5 g of 2- [2-chloro-4- (2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-6-pyridazinyl) phenoxy] acetic acid ethyl ester (compound of Example 2 (a)), caustic soda 2.5 After stirring 59 ml of a 50% ethanol solution containing g at 80 ° C for 40 minutes, cooling and acidifying with hydrochloric acid precipitates crystals. Recrystallized from hydrous ethanol, melting point 214-216 ℃
3.35 g (73.79%) of the title compound were obtained as white crystals with.

（ｃ） エチル（2s）−２−〔２−〔２−クロロ−４−
（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジ
ニル）フエノキシ〕アセタミド〕−３−フエニルプロピ
オナート カルボン酸（実施例２（ｂ）の化合物）4.0g（0.014モ
ル）及びフエニルアラニンエチルエステル塩酸塩3.9g
（0.016モル）をジメチルホルムアミド40mlに溶解し、
攪拌下に氷冷しながらトリエチルアミン3.16g（0.031モ
ル）、シアノリン酸ジエチル2.78g（0.017モル）を加
え、30分攪拌後室温に一夜放置した。反応混合物を氷水
中に注加し、析出する結晶を取し、水洗後塩化メチレ
ンに溶解し、乾燥後溶媒を留去し、残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（溶出液：エタノール／塩化メ
チレン＝1/49）で精製後、エタノールより再結晶し、融
点134-135℃を有する目的化合物4.17gを得た。(C) Ethyl (2s) -2- [2- [2-chloro-4-
4.0 g (0.014 mol) of (2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-6-pyridazinyl) phenoxy] acetamido] -3-phenylpropionate carboxylic acid (compound of Example 2 (b)) and Phenylalanine ethyl ester hydrochloride 3.9g
(0.016 mol) is dissolved in 40 ml of dimethylformamide,
While cooling with ice while stirring, 3.16 g (0.031 mol) of triethylamine and 2.78 g (0.017 mol) of diethyl cyanophosphate were added, and after stirring for 30 minutes, the mixture was left at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into ice water, the precipitated crystals were collected, washed with water, dissolved in methylene chloride, dried and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethanol / methylene chloride = After being purified by 1/49), it was recrystallized from ethanol to obtain 4.17 g of the desired compound having a melting point of 134-135 ° C.

実施例３ （2s）−２−〔２−（２−クロロ−４−（2,3,4,5−テ
トラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フエノキ
シ〕アセタミド〕−３−フエニルプロピオン酸（例示化
合物番号15） エチル（2s）−２−〔２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,
5−テトラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フ
エノキシ〕アセタミド〕−３−フエニルプロピオナート
0.5gと1N−水酸化ナトリウム水溶液5mlをメタノール5ml
に加え、室温で５時間攪拌した後、一夜放置し、反応混
合を減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、過した後、
液に6N−塩酸を加え酸性にして、析出した結晶を取
した。得られた粗結晶をエタノールより再結晶して融点
224-225℃の目的化合物を無色粉末結晶として0.27gを得
た。Example 3 (2s) -2- [2- (2-chloro-4- (2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-6-pyridazinyl) phenoxy] acetamido] -3-phenylpropionic acid ( Exemplified compound No. 15) Ethyl (2s) -2- [2- [2-chloro-4- (2,3,4,
5-Tetrahydro-3-oxo-6-pyridazinyl) phenoxy] acetamido] -3-phenylpropionate
0.5 g and 1 N-sodium hydroxide aqueous solution 5 ml methanol 5 ml
In addition, the mixture was stirred at room temperature for 5 hours and then left overnight, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. After dissolving the residue in water and passing,
6N-hydrochloric acid was added to the solution to make it acidic, and the precipitated crystals were collected. The obtained crude crystals were recrystallized from ethanol and the melting point was
0.27 g of the target compound at 224-225 ° C. was obtained as colorless powder crystals.

実施例４ （2s）−２−〔２−（２−クロロ−４−（2,3,4,5−テ
トラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フエノキ
シ〕アセタミド〕−Ｎ−（ｎ−ヘプチル）−３−フエニ
ルプロピオン酸（例示化合物番号22） （2s）−２−〔２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テ
トラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フエノキ
シ〕アセタミド〕−３−フエニルプロピオン酸0.6g、ｎ
−ヘプチルアミン0.19gとトリエチルアミン0.17gをN,N
−ジメチルホルムアミド6mlに加え、氷冷下シアノリン
酸ジエチル0.27gを加え30分間攪拌した後、室温で４時
間攪拌した。反応混合物を氷水中に注加し、析出した結
晶を取し、水洗し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（２％エタノール含有ジクロロメタン）で精製した
後、エタノールより再結晶して融点193-194℃の目的化
合物を無色針状晶として0.25gを得た。Example 4 (2s) -2- [2- (2-chloro-4- (2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-6-pyridazinyl) phenoxy] acetamide] -N- (n-heptyl) -3-phenylpropionic acid (Exemplified Compound No. 22) (2s) -2- [2- [2-chloro-4- (2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-6-pyridazinyl) phenoxy] Acetamide] -3-phenylpropionic acid 0.6 g, n
− 0.19 g of heptylamine and 0.17 g of triethylamine were added to N, N
-Adding to 6 ml of dimethylformamide, 0.27 g of diethyl cyanophosphate was added under ice cooling and stirred for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into ice water, the precipitated crystals were collected, washed with water, purified by silica gel column chromatography (dichloromethane containing 2% ethanol), and recrystallized from ethanol to give the desired melting point of 193-194 ° C. 0.25 g of the compound was obtained as colorless needle crystals.

実施例５ 1,4−ビス〔３−〔２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−
テトラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フエノ
キシ〕アセタミド〕プロピル〕ピペラジン（例示化合物
番号168） エチル２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒド
ロ−３−オキソ−６−イル）フエノキシ〕アセタート1.
0gと1,4−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン0.64g
を、100〜110℃で１時間攪拌した後、エタノールを加え
て、析出した結晶を取した。得られた粗結晶を、N,N
−ジメチルホルムアミドより再結晶して融点219-220℃
の目的化合物を淡黄色プリズム状晶として0.43gを得
た。Example 5 1,4-bis [3- [2- [2-chloro-4- (2,3,4,5-
Tetrahydro-3-oxo-6-pyridazinyl) phenoxy] acetamido] propyl] piperazine (Exemplified Compound No. 168) Ethyl 2- [2-chloro-4- (2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-6- (Ill) phenoxy] acetate 1.
0g and 1,4-bis (3-aminopropyl) piperazine 0.64g
Was stirred at 100 to 110 ° C. for 1 hour, ethanol was added, and the precipitated crystals were collected. The obtained crude crystals are N, N
-Recrystallization from dimethylformamide, melting point 219-220 ℃
The target compound of (3) was obtained as pale yellow prismatic crystals to obtain 0.43 g.

実施例６ Ｎ−〔２−（２−オキソモルホリノ）エチル〕 ２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３
−オキソ−６−ピリダジニル）フエノキシ〕アセタミド
（例示化合物番号196） ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル−３−モルホ
リノン0.2gに4N塩酸−ジオキサン1.85mlを加え、室温に
て30分攪拌する。濃縮後残渣にカルボン酸（実施例２
（ｂ）の化合物）0.25gを加え、ジメチルホルムアミド2
mlに溶かし、氷冷下トリエチルアミン0.25g及び90％シ
アノリン酸ジエチル0.15gを加え、室温にて25時間攪拌
し析出した沈殿物を取し、メタノール／クロロホルム
/n−ヘキサンにて再結晶化を行い、融点225-227℃を有
する白色結晶として目的化合物67mgを得た。Example 6 N- [2- (2-oxomorpholino) ethyl] 2- [2-chloro-4- (2,3,4,5-tetrahydro-3
-Oxo-6-pyridazinyl) phenoxy] acetamide (Exemplified Compound No. 196) 4-T-butoxycarbonylaminoethyl-3-morpholinone (0.2 g) was added with 4N hydrochloric acid-dioxane (1.85 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After concentration, the residue was treated with carboxylic acid (Example 2).
(B) compound) 0.25 g was added, and dimethylformamide 2
Dissolve in 0.1 ml, add 0.25 g of triethylamine and 0.15 g of 90% diethyl cyanophosphate under ice cooling, stir at room temperature for 25 hours, and collect the deposited precipitate by methanol / chloroform.
Recrystallization from / n-hexane gave 67 mg of the target compound as white crystals having a melting point of 225-227 ° C.

実施例７ （2s）−２−〔２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テ
トラヒドロ−３−オキソ−６−ピリダジニル）フエノキ
シ〕アセトアミド〕−Ｎ−メチル−３−フエニルプロピ
オンアミド（例示化合物番号19） エチル２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,5−テトラヒド
ロ−３−オキソ−６−イル）フエノキシ〕アセタート0.
5gと40％メチルアミンメタノール溶液0.95gをメタノー
ル10mlに加え、室温で70時間攪拌した。反応混合液を減
圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（２％エタノール含有ジクロロメタン）で精製
した後、エタノールより再結晶して融点249-250℃の目
的化合物を無色針状晶として0.2gを得た。Example 7 (2s) -2- [2- [2-chloro-4- (2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-6-pyridazinyl) phenoxy] acetamido] -N-methyl-3-ph Enylpropionamide (Exemplified Compound No. 19) ethyl 2- [2-chloro-4- (2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-6-yl) phenoxy] acetate.
5 g and 0.95 g of a 40% methylamine methanol solution were added to 10 ml of methanol, and the mixture was stirred at room temperature for 70 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane containing 2% ethanol) and recrystallized from ethanol to obtain 0.2 g of the desired compound having a melting point of 249-250 ° C as colorless needle crystals.

実施例２（ｂ）又は１（ｃ）の化合物と相当するアミン
を原料として実施例２（ｃ）と同様の反応に従つて以下
の表６に示した化合物を得た。Using the amine corresponding to the compound of Example 2 (b) or 1 (c) as a raw material and following the same reaction as in Example 2 (c), the compounds shown in Table 6 below were obtained.

実施例16 エチル（2s）−２−〔２−〔２−クロロ−４−（2,3,4,
5−テトラヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６
−イル）フエノキシ〕アセタミド〕−３−フエニルプロ
ピオナート（例示化合物99） エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフエナシル）カルバメート
の代りに、エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシ−ｍ−クロロフ
エナシル）カルバメートを使用する他、実施例１（ａ）
−（ｄ）と同様の反応を行い、融点180-182℃を有する
目的化合物を得た。 Example 16 Ethyl (2s) -2- [2- [2-chloro-4- (2,3,4,
5-Tetrahydro-3-oxo-1,2,4-triazine-6
-Yl) phenoxy] acetamido] -3-phenylpropionate (Exemplified compound 99) Use ethyl N- (p-hydroxy-m-chlorophenacyl) carbamate instead of ethyl N- (p-hydroxyphenacyl) carbamate. In addition, Example 1 (a)
The reaction similar to that of-(d) was carried out to obtain the target compound having a melting point of 180-182 ° C.

実施例17 エチル（2s）−２−〔２−〔２−メチル−４−（2,3,4,
5−テトラヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアジン−６
−イル）フエノキシ〕アセタミド〕−３−フエニルプロ
ピオナート（例示化合物番号101） エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフエナシル）カルバメート
の代りに、エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシ−ｍ−クロロフ
エナシル）カルバメートを使用する他、実施例１（ａ）
−（ｄ）と同様の反応に従つて、目的化合物が得られ
る。Example 17 Ethyl (2s) -2- [2- [2-methyl-4- (2,3,4,
5-Tetrahydro-3-oxo-1,2,4-triazine-6
-Yl) phenoxy] acetamido] -3-phenylpropionate (Exemplified Compound No. 101) Instead of ethyl N- (p-hydroxyphenacyl) carbamate, ethyl N- (p-hydroxy-m-chlorophenacyl) carbamate was used. Besides being used, Example 1 (a)
The target compound is obtained according to the same reaction as in (d).

参考例１ ４−シアノメチル−３−モルホリノン 水素化ナトリウム5.93gを160mlのジメチルホルムアミド
に懸濁しておき、氷冷下13.75gの３−モルホリノンを40
mlのジメチルホルムアミドに溶かした液を滴下する。そ
のまま30分攪拌した後さらに室温で１時間攪拌する。反
応液は再び氷冷しブロムアセトニトリル16.31gを20mlの
ジメチルホルムアミドに溶かした液を滴下しそのまま30
分攪拌しさらに室温にて９時間攪拌する。一夜放置後ジ
メチルホルムアミドは減圧にて留去し残渣は140℃/1.5m
mHgにて蒸留し留出油状物4.63gを得た。Reference Example 1 4-Cyanomethyl-3-morpholinone Sodium hydride (5.93 g) was suspended in 160 ml of dimethylformamide, and 13.75 g of 3-morpholinone was added under ice cooling.
A solution dissolved in ml of dimethylformamide is added dropwise. After stirring for 30 minutes as it is, the mixture is further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was ice-cooled again, and a solution of 16.31 g of bromacetonitrile dissolved in 20 ml of dimethylformamide was added dropwise to the reaction solution.
Stir for minutes and then at room temperature for 9 hours. After standing overnight, dimethylformamide was distilled off under reduced pressure and the residue was 140 ° C / 1.5m.
Distillation at mHg yielded 4.63 g of a distillate oil.

参考例２ ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル−３−モルホ
リノン ４−シアノメチル−３−モルホリノン1.4gを250mlの酢
酸に溶かし、酸化白金0.26gを加えオートクレーブにて
水素3.5気圧、70℃にて５時間攪拌する。冷却後過し
液は濃縮して1.5gの油状物質を得た。これをメタノー
ル15mlと水7mlの混合液に溶かし、トリエチルアミン4.0
gを加え氷冷下ジターシヤリーブチルジカーボネート4.8
gを加え室温で3.5g時間攪拌し、一夜放置後メタノール
を留去し、クロロホルムにて抽出を行い、抽出液は水洗
し、乾燥した後、濃縮し、シルカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム＝1/1
9）で精製し、融点95-97℃を有する白色結晶として目的
化合物1.2gが得られた。Reference Example 2 4-t-butoxycarbonylaminoethyl-3-morpholinone 1.4 g of 4-cyanomethyl-3-morpholinone was dissolved in 250 ml of acetic acid, 0.26 g of platinum oxide was added, and hydrogen was added in an autoclave at 3.5 atm and 70 ° C. for 5 hours. Stir. After cooling, the filtrate was concentrated to obtain 1.5 g of an oily substance. Dissolve this in a mixture of 15 ml of methanol and 7 ml of water, and add triethylamine 4.0
Add g and cool with ice.
After adding g, the mixture was stirred at room temperature for 3.5 g, allowed to stand overnight, then methanol was distilled off, extracted with chloroform, the extract was washed with water, dried, and then concentrated, and the silica gel column chromatography (developing solvent: Methanol / chloroform = 1/1
Purification in 9) yielded 1.2 g of the desired compound as white crystals with a melting point of 95-97 ° C.

参考例３ α−アミノ−ｐ−メトキシアセトフエノン・塩酸塩 α−ブロモ−ｐ−メトキシアセトフエノン45.82gをジク
ロロメタン400mlに溶かし、ヘキサメチレンテトラミン2
8.04g加え室温で２時間攪拌した。析出した結晶を取
し、エタノール200mlと濃塩酸100ml加え、室温で18時間
攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に溶か
し、20％炭酸カリウムでアルカリ生成物とした後酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、4N−ジオキサン−
塩酸加え、析出した塩酸塩を取して、融点201℃（分
解）をを有する目的化合物を黄色粉末結晶として30.7g
得た。Reference Example 3 α-Amino-p-methoxyacetophenone / hydrochloride 45.82 g of α-bromo-p-methoxyacetophenone was dissolved in 400 ml of dichloromethane, and hexamethylenetetramine 2 was added.
8.04 g was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated crystals were collected, 200 ml of ethanol and 100 ml of concentrated hydrochloric acid were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water, an alkali product was obtained with 20% potassium carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, 4N-dioxane-
Hydrochloric acid was added, the precipitated hydrochloride was removed, and 30.7 g of the target compound having a melting point of 201 ° C (decomposition) was obtained as yellow powder crystals.
Obtained.

参考例４ ｐ−（α−エトキシカルボニルアミノ）アセチルフエニ
ルエチルカーボネート α−アミノ−ｐ−メトキシアセトフエノン・塩酸塩30.7
gを47％臭化水素酸150mlに加え、５時間攪拌しながら還
流した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物にジクロロメ
タン500mlとトリエチルアミン63.6ml加え、氷冷下クロ
ロ炭酸エチル28.9mlを滴下した後、１時間攪拌した。反
応混合物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残留物をイソプロピルエーテルで洗浄し
て、融点84-87℃を有する目的化合物を結晶として25.04
g得た。Reference Example 4 p- (α-ethoxycarbonylamino) acetylphenylethylcarbonate α-amino-p-methoxyacetophenone-hydrochloride 30.7
g was added to 150 ml of 47% hydrobromic acid, and the mixture was refluxed with stirring for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dichloromethane (500 ml) and triethylamine (63.6 ml) were added to the residue, and ethyl chlorocarbonate (28.9 ml) was added dropwise under ice cooling, followed by stirring for 1 hour. The reaction mixture was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is washed with isopropyl ether to give the target compound as crystals, which has a melting point of 84-87 ° C.
g got.

参考例５ エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシフエナシル）カルバメート ｐ−（α−エトキシカルボニルアミノ）アセチル−フエ
ニルエチルカルボネート25g,水酸化カリウム7.13g,水40
mlとエタノール160mlの混合物を室温で２時間攪拌し
た。反応混合物を氷水に注加し、濃塩酸で中和した。析
出した結晶を取し、水洗して、融点137-140℃を有す
る目的化合物を結晶として17.85g得た。 Reference Example 5 Ethyl N- (p-hydroxyphenacyl) carbamate p- (α-Ethoxycarbonylamino) acetyl-phenylethyl carbonate 25 g, potassium hydroxide 7.13 g, water 40
A mixture of 100 ml of ethanol and 160 ml of ethanol was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water and neutralized with concentrated hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected and washed with water to obtain 17.85 g of the desired compound as a crystal having a melting point of 137-140 ° C.

参考例６ ｐ−（α−エトキシカルボニルアミノ）プロピオニルフ
エニルエチルカーボネート α−アミノ−４−メトキシプロピオフエノン16.5gを47
％臭化水素酸165mlに加え３時間加熱還流した。 Reference Example 6 p- (α-Ethoxycarbonylamino) propionylphenylethylcarbonate α-amino-4-methoxypropionenone 16.5 g 47
% Hydrobromic acid was added to 165 ml, and the mixture was heated under reflux for 3 hours.

減圧下で臭化水素酸を留去し、赤褐色油状物を得た。こ
れに塩化メチレン160mlを加え、攪拌しながら、氷冷下
でトリエチルアミン54.2g及びクロロ炭酸エチル19.1gを
加え1.5時間攪拌した。Hydrobromic acid was distilled off under reduced pressure to obtain a reddish brown oily substance. To this, 160 ml of methylene chloride was added, and while stirring, 54.2 g of triethylamine and 19.1 g of ethyl chlorocarbonate were added under ice cooling, and the mixture was stirred for 1.5 hours.

氷水を加え、塩化メチレン溶液を水洗した後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。減圧下で塩化メチレンを留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し１％エタノール−ジクロロメタンにて流出させ、目的
化合物を赤褐色油状物として6.4g得た。Ice water was added, the methylene chloride solution was washed with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Methylene chloride was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with 1% ethanol-dichloromethane to obtain 6.4 g of the desired compound as a reddish brown oily substance.

参考例７ エチルＮ−（ｐ−ヒドロキシ−α−メチルフエナシル）
カルバメート ｐ−（α−エトキシカルボニルアミノ）プロピオニルフ
エニルエチルカーボネート6.4gをメタノール70mlに加
え、攪拌氷冷下で85％水酸化カリウム6.97gのメタノー
ル60ml−水10ml溶液を加え、５分攪拌後さらに室温下で
30分間攪拌した。 Reference Example 7 Ethyl N- (p-hydroxy-α-methylphenacyl)
Carbamate p- (α-Ethoxycarbonylamino) propionylphenylethyl carbonate (6.4 g) was added to 70 ml of methanol, and a solution of 6.97 g of 85% potassium hydroxide (60 ml of methanol in 10 ml of water) was added with stirring under ice cooling. At room temperature
Stir for 30 minutes.

メタノールを減圧下で留去し、残渣に水を加えた後6N塩
酸にてpH7に調整した。酢酸エチルにて抽出した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で酢酸エチルを
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し２％エタノール−ジクロロメタンにて流出させ、褐
色油状物3.4gを得た。これにイソプロピルエーテルを加
え析出晶を過し、イソプロピルエーテルで洗浄して、
目的化合物を淡黄色粉末として2.5g得た。さらにイソプ
ロピルエーテルより再結晶し、淡黄色プリズム晶を得
た。Methanol was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the pH was adjusted to 7 with 6N hydrochloric acid. After extracting with ethyl acetate, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with 2% ethanol-dichloromethane to obtain 3.4 g of a brown oily substance. Isopropyl ether was added to this, the precipitated crystals were filtered, washed with isopropyl ether,
2.5 g of the target compound was obtained as a pale yellow powder. Recrystallization from isopropyl ether gave pale yellow prism crystals.

融点114-115℃Melting point 114-115 ° C

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３７ ２５３ 401/14 ２４１ 403/12 ２０９ ２３３ ２３７ ２５３ 405/12 ２３７ 409/12 ２３７ 413/12 ２３７ ２５３ 417/12 ２３７ (72)発明者 永堀 均 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 大島 武史 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Office reference number FI Technical indication location C07D 401/12 237 253 401/14 241 403/12 209 233 237 253 405/12 237 409/12 237 413/12 237 253 417/12 237 (72) Inventor Hitoshi Nagahori 1-2-58 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Stock Company (72) Inventor Takeshi Oshima 1-2-58 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Stock company (72) Inventor Hiroyuki Koike 1-2-58 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Stock company

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 を有するヘテロ環状化合物及びその薬理上許容される
塩。 上記式中、 R¹は、水素原子又はC₁-C₄のアルキル基を示し、 R²及びR³は、同一又は異なって、水素原子、C₁-C₄のア
ルキル基、ハロゲノC₁-C₄のアルキル基、ハロゲン原
子、アミノ基、モノ−若しくはジ−C₁-C₄のアルキルア
ミノ基、C₁-C₅の脂肪族アシルアミノ基、C₁-C₅の脂肪族
アシル基、カルボキシ基、C₁-C₄のアルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ−C₁-C₄アルキ
ルカルバモイル基、ウレイド基、C₁-C₄のアルキルウレ
イド基、チオウレイド基、C₁-C₄のアルキルチオウレイ
ド基、シアノ基又はニトロ基を示し、 Ａは、C₁-C₆のアルキレン基を示し、 Ｑは、酸素原子又は硫黄原子を示し、 Ｘは、メチレン基又はイミノ基（−NH−）を示し、 R⁴は、一般式 を有する基［式中、R⁵は、水酸基；置換基を有してもよ
いC₁-C₁₀のアルコキシ基［該置換基は、C₁-C₄のアルコ
キシ基、ハロゲン原子、ヘテロアリール基又は式 を有する基（式中、R⁷及びR⁸は、同一又は異なって、水
素原子、C₁-C₄のアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を示し、又、R⁷とR⁸は、窒素原子と共同でヘテロシ
クリル基を形成してもよい。）を示す。］；C₃-C₆のア
ルケニルオキシ基；アリールオキシ基；アラルキルオキ
シ基；又は式 を有する基［式中、R⁹及びR¹⁰は、同一又は異なって、
水素原子又は置換されていてもよいC₁-C₁₀のアルキル基
（該置換基は、C₁-C₄のアルコキシ基、ハロゲン原子、
ジ−（C₁-C₄のアルキル）アミノ基、ヘテロシクリル
基、アリール基又はヘテロアリール基を示す。）を示
し、又、R⁹とR¹⁰は、窒素原子と共同で、ヘテロシクリ
ル基を形成してもよい。］を示し、R⁶は、水素原子、C₃
-C₇のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
ル基を示し、Ｂは、単結合又はC₁-C₆のアルキレン基を
示す。］、 一般式 を有する基（式中、R¹、R²、R³、Ａ、Ｑ及びＸは、前述し
たものと同意義を示し、Ｄは、C₁-C₆のアルキレン基を
示し、Ｅは、窒素原子を２個有し、カルボニルで中断さ
れていてもよい６乃至７員環状ヘテロシクリル基（該基
は、窒素原子でＤと結合している。）を示す。）又は カルボニルで中断されたヘテロシクリル基で置換された
C₁-C₁₀のアルキル基を示す。 ただし、 R¹が、水素原子又はC₁-C₄のアルキル基であり、 R²及びR³が、同一又は異なって、水素原子、C₁-C₄のア
ルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基であり、 Ａが、C₁-C₆のアルキレン基であり、 Ｑが、酸素原子であり、 Ｘが、メチレン基であり、 R⁴が、一般式 を有する基（式中、R⁵は、C₁-C₄のアルコキシ基を示
し、R⁶は、水素原子、アリール基又はヘテロアリール基
を示し、Ｂは、単結合又はC₁-C₆のアルキレン基を示
す。）である化合物を除く。1. A general formula And a pharmacologically acceptable salt thereof. In the above formula, R ¹ represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group, R ² and R ³ are the same or different, a hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogeno C _1- C ₄ alkyl group, halogen atom, amino group, mono- or di-C ₁ -C ₄ alkylamino group, C ₁ -C ₅ aliphatic acylamino group, C ₁ -C ₅ aliphatic acyl group, carboxy Group, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-C ₁ -C ₄ alkylcarbamoyl group, ureido group, C ₁ -C ₄ alkylureido group, thioureido group, C ₁ -C ₄ An alkylthioureido group, a cyano group or a nitro group is shown, A is a C ₁ -C ₆ alkylene group, Q is an oxygen atom or a sulfur atom, X is a methylene group or an imino group (-NH-). Where R ⁴ is a general formula [Wherein R ⁵ is a hydroxyl group; a C ₁ -C ₁₀ alkoxy group which may have a substituent (the substituent is a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a halogen atom, a heteroaryl group; Or expression (In the formula, R ⁷ and R ⁸ are the same or different and represent a hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, and R ⁷ and R ⁸ are nitrogen atoms. And a heterocyclyl group may be formed together with. ]; C ₃ -C ₆ alkenyloxy group; aryloxy group; aralkyloxy group; or formula [Wherein R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different,
A hydrogen atom or an optionally substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl group (the substituent is a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a halogen atom,
A di- (C ₁ -C ₄ alkyl) amino group, a heterocyclyl group, an aryl group or a heteroaryl group is shown. ), And R ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom may form a heterocyclyl group. ], R ⁶ is a hydrogen atom, C ₃
A -C ₇ cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group is shown, and B is a single bond or a C ₁ -C ₆ alkylene group. ], General formula (Wherein R ¹ , R ² , R ³ , A, Q and X have the same meanings as described above, D is a C ₁ -C ₆ alkylene group, and E is a nitrogen atom. A 6- to 7-membered cyclic heterocyclyl group having two atoms and optionally interrupted with carbonyl (which group is bonded to D by a nitrogen atom) or a carbonyl interrupted heterocyclyl group. Replaced by
An alkyl group of C ₁ -C _10. However, R ¹ is a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group, and R ² and R ³ are the same or different and are a hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogen atom or a nitro group. A is a C ₁ -C ₆ alkylene group, Q is an oxygen atom, X is a methylene group, and R ⁴ is a general formula. (Wherein R ⁵ represents a C ₁ -C ₄ alkoxy group, R ⁶ represents a hydrogen atom, an aryl group or a heteroaryl group, and B represents a single bond or C ₁ -C ₆ A compound which is an alkylene group is excluded.