KR880001735B1 - Process for preparing isoindole derivatives - Google Patents

Abstract

Isoindole derivs. of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts are prepd. by (i) redn. of 1,3-dioxoisoindole (II) or 1- hydroxy-3-oxoisoindole (II) or (ii) reacting 4aminopipe ridine (IV) with sulfamoyl compd. (V) in the inert solvent or (iii) reacting piperidyl (VI) with phenyl alkyl compd. (VII). In the formula, X=halogen or trifluoromethyl, R1=H, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy, R2=H, Y=divalent straight or side chain alkylene having single bond or 1-4C atoms. (I) have remarkably neuropharmacological activity so they are useful for treating neural disorder esp. schizophrenia and insanes.

Description

이소인돌 유도체 및 그것의 제조방법Isoindole derivatives and preparation method thereof

본 발명은 이소인돌 유도체, 약학적으로 알맞은 이것의 염 및 이것의 합성방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 면으로는 본 화합물을 활성성분으로 함유하는 제약조성물 및 항고혈압이나 이뇨제로 현저한 필요성이 존재하는 경우의 치료 방법에 관한 것이다.The present invention relates to isoindole derivatives, pharmaceutically suitable salts thereof and methods for their synthesis. Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing the present compound as an active ingredient, and to a method of treatment when there is a significant need for antihypertensive or diuretic agents.

유럽 특허출원 제26,749호에는 하기 일반식(1)의 항정신제로 유용한 2-벤질피페리디닐프탈이미딘 유도체가 기재되어 있다.European Patent Application No. 26,749 describes 2-benzylpiperidinylphthalimidine derivatives useful as antipsychotics of the general formula (1).

상기식중, R₀, R₁및 R₂는 상호 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-3알킬, 탄소수 1-3인 알콕시, 또는 트리플루오로메틸임.Wherein R ₀ , R ₁ and R ₂ are independently of each other hydrogen, halogen, C _1-3 alkyl, alkoxy having 1-3 carbon atoms, or trifluoromethyl.

화합물(1)은 신경약물학적으로 현저하게 활성을 갖으며 신경장애, 특히 정신분열증 및 광증의 치료에 유용하다.Compound (1) is remarkably neuropharmacologically active and useful for the treatment of neurological disorders, especially schizophrenia and madness.

코니시외 다수에 의한 J. Pharm. Pharmacol. 18, 65-80(1966)에는 이뇨성 클로렉솔론(2)에 관련되는 프탈이미드 및 1-옥소이소인돌의 제조방법이 기재되어 있다.J. Pharm by Cornish et al. Pharmacol. 18, 65-80 (1966) describes methods for preparing phthalimide and 1-oxoisoindole related to diuretic clolexsolone (2).

히모리오 다수는 Jpn. J. Pharmacol. 1978, 28(6), 811-818(Chem. Abs, 90 : 97589t)에서 클로헥솔론 및 β-아드레날린 차단제인 알프레놀롤을 병용한 항고혈압 효과를 시험하기 위하여 중증인 신장 고혈압인 개에서 연구하여 치료 2일후 혈압이 상당히 감소하는 것을 발견하였다.Many of the Himorio Jpn. J. Pharmacol. 1978, 28 (6), 811-818 (Chem. Abs, 90: 97589t) were studied in dogs with severe renal hypertension to test the antihypertensive effect of a combination of chlorhexolone and β-adrenergic blocker alprenolol. Two days after treatment, blood pressure was significantly reduced.

스즈끼외 다수는 닛본 야크리가꾸 자시(Nippon Yakurigaku Zasshi). 1972, 68(3), 276-289(Chem. Abs 81 : 58265d)에서 저혈압성 이뇨제인 히드로플루메티아지드, 트라암테린, 클로렉솔론등이 본태성고혈압인 쥐에 있어 양호한 효과를 갖는다고 보고하였다.Suzuki and others are Nippon Yakurigaku Zasshi. In 1972, 68 (3), 276-289 (Chem. Abs 81: 58265d), hypotensive diuretics, hydroflumethiazide, traamterin, and clolexsolone, have a good effect in mice with essential hypertension. Reported.

가장 광범위한 범주에 있어, 본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되고 항고혈압 및 이뇨성을 갖는 3-옥소이소인돌 유도체 또는 약학적으로 알맞은 이것의 산부가염에 관한 것이다.In its broadest scope, the present invention relates to 3-oxoisoindole derivatives represented by the following general formula (I) and having antihypertensive and diuretic or pharmaceutically suitable acid addition salts thereof.

상기식중, X는 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R₁및 R₂는 상호 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로기이고, Y는 단일 결합 또는 이가의 직쇄 또는 측쇄의 C_1-4의 알킬렌 연쇄기임.Wherein X is halogen or trifluoromethyl, and R ₁ and R ₂ are each independently hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylthio, trifluoromethyl, cyano or nitro group Y is a single bond or a divalent straight or branched C _1-4 alkylene chain group.

일반식(I)의 범주에 드는 다른 화합물은 하기 정의와 같다.Other compounds falling within the scope of formula (I) are as defined below.

(1) X는 할로겐, R₁및 R₂는 상호 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로기이고 Y는 -CH₂-임.(1) X is halogen, R ₁ and R ₂ are each independently hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylthio, trifluoromethyl, cyano or nitro group and Y is -CH _2- being.

(2) X는 할로겐이고, R₁은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트기이고, R₂는 수소이고 Y는 -CH₂-임.(2) X is halogen, R ₁ is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylthio, trifluoromethyl, cyano, a nit group, R ₂ is hydrogen and Y is -CH ₂ -being.

(3) X는 할로겐이고, R₁은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 트리플루오로메틸이고, R₂는 수소이고, Y는 -CH₂-임.(3) X is halogen, R ₁ is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, trifluoromethyl, R ₂ is hydrogen, Y is —CH ₂ —.

(4) X는 염소이고, R₁은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 트리플루오로메틸이고, R₂는 수소이고, Y는 -CH₂임.(4) X is chlorine, R ₁ is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, trifluoromethyl, R ₂ is hydrogen and Y is —CH ₂ .

(5) X는 할로겐이고, R₁및 R₂는 수소이고, Y는 -CH₂-임.(5) X is halogen, R ₁ and R ₂ are hydrogen and Y is —CH ₂ —.

여기서 이용된 "저급 알킬" 및 "저급 알콕시"라는 용어는 탄소연쇄의 각각의 기가 탄소수 6까지, 바람직하게는 4이하를 갖으며 직쇄 및 측쇄된 탄소 라디칼로 구성되는 것을 의미한다. 탄소 라디칼 연쇄의 실예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 1-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, tert-부틸, 헥실등이다. 또한 "할로겐"이란 용어는 할로겐족의 모든 원소를 말하나 양호하게는 염소, 브롬 및 불소이다.The terms "lower alkyl" and "lower alkoxy" as used herein mean that each group of the carbon chain has up to 6 carbon atoms, preferably 4 or less, and consists of straight and branched carbon radicals. Examples of carbon radical chains are methyl, ethyl, isopropyl, 1-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, hexyl and the like. The term "halogen" also refers to all elements of the halogen group but is preferably chlorine, bromine and fluorine.

본 발명의 약학적으로 알맞은 산 부가염은 음이온이 염의 독성이나 약물학적 활성에 별 영향이 없는 것이며 따라서 일반식(I)의 염기와 약물학적 동등물로 여겨진다.Pharmaceutically suitable acid addition salts of the present invention are said that the anions have little effect on the toxicity or pharmacological activity of the salts and are therefore considered to be pharmacological equivalents to bases of formula (I).

일반식(I)인 물질의 염형성을 목적으로, 약학적으로 알맞은 산은 예컨대 염산 및 다른 할로겐화 수소산, 황산, 인산, 질산, 지방산, 방향족산, 지환식산 또는 복소환식 카르복실산이나 설폰산 예컨대 포름산, 초산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 젖산, 마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 말레인산, 히드륵시말레인산 또는 피루브산, 푸마르산, 벤조산, p-아미노-벤조산, 안트라닐산, p-히드록시-벤조산, 살리실산 또는 p-아미노살리실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시 에탄술폰산, 에틸렌술폰산 ; 할로겐노벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 술파닐산등이 언급되어 있다.For the purposes of salt formation of substances of general formula (I), pharmaceutically suitable acids are, for example, hydrochloric acid and other halogenated hydrogen acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, fatty acids, aromatic acids, alicyclic acids or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids such as formic acid. , Acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, maric acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, hydricmaleic acid or pyruvic acid, fumaric acid, benzoic acid, p-amino-benzoic acid, anthranilic acid, p-hydroxy- Benzoic acid, salicylic acid or p-aminosalicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxy ethanesulfonic acid, ethylenesulfonic acid; Halogenobenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid and the like are mentioned.

종래의 방법이 염의 제조에 이용된다. 따라서, 일반식(I)의 염기와 선택된 산을 물, 에틸 아세테이트, 메탄올, 디메틸 포름아미드 등과 같은 불활성 용매에 혼합한 후, 종래의 농축 또는 결정기술에 의해 염을 분리하는 방법이 이용된다.Conventional methods are used for the preparation of salts. Therefore, a method of mixing the base of the general formula (I) and the selected acid with an inert solvent such as water, ethyl acetate, methanol, dimethyl formamide, etc., and then separating the salt by conventional concentration or crystallization techniques is used.

몇몇 경우에, 일반식(I)의 염류는 수화물 형태, 즉1/2수화물, 1수화물,4수화물등으로 산출된다. 또한 이같은 형태도 본 발명의 범주에 속한다.In some cases, the salts of formula (I) are calculated in hydrate form, i.e., half hydrate, monohydrate, tetrahydrate, and the like. This form also belongs to the scope of the present invention.

본 발명에 따르면, 하기 일반식(I)화합물은 (a) 하기 일반식(II)의 1, 3-디옥소이소인돌 화합물 또는 하기 일반식(III)의 1-히드록시-3-옥소이소인돌 화합물을 환원시키거나 또는 (b) 하기 일반식(IV)의 4-아미노피페리딘 화합물을 불활성 용매에서 하기 일반식(V)의 술파모일 화합물과 반응시키거나, 또는 (c) 하기 일반식(VI)의 피페리디닐 화합물을 하기 일반식(VII)의 페닐알킬 화합물과 반응시키는 방법에 의해 산출된다.According to the present invention, the following general formula (I) compound is (a) 1,3-dioxoisoindole compound of the following general formula (II) or 1-hydroxy-3-oxoisoindole of the following general formula (III) Reducing the compound or (b) reacting a 4-aminopiperidine compound of formula (IV) with a sulfamoyl compound of formula (V) in an inert solvent, or (c) It is calculated by the method of reacting the piperidinyl compound of VI) with the phenylalkyl compound of the following general formula (VII).

상기식중, X는 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R₁및 R₂는 상호 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알캐닐옥시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로기이고, Y는 단일 결합 또는 이가의 직쇄 또는 측쇄의 탄소수1-4의 알킬렌 연쇄이고, R₃는 아미노, 할로겐, 저급 알콕시이고, R₄는 할로겐 또는 R₄CH_2-가 카르바모일이나 포르밀로 간주되며, R₃및 R₄는 함께는 산소이고, Z는 반응성 이탈기임.Wherein X is halogen or trifluoromethyl, and R ₁ and R ₂ are each independently hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanyloxy, lower alkylthio, trifluoromethyl, cyano or nitro group Y is a single bond or divalent straight or branched alkylene chain of 1-4 carbon atoms, R ₃ is amino, halogen, lower alkoxy, R ₄ is halogen or R ₄ CH ₂ -carbamoyl or fort Considered mill, R ₃ and R ₄ together are oxygen and Z is a reactive leaving group.

일반식(II)의 1, 3-디옥소이소인돌 화합물 또는 일반식(III)의 1-히드록시-3-옥소이소인돌의 환원은 아연, 초산 또는 주석 및 농염산으로 60-150℃의 상승된 온도에서 대략 6-48시간 동안 불활성 유기용매에서 수행된다. 아연-초산의 경우, 100-150℃의 온도가 양호하며, 환원은 초산에서 환류온도로 용이하게 실시된다. 게다가, 아연-초산으로의 환원은 일반식(I)의 화합물이 염기성화, 추출 및 연화등 공지된 방법으로 비정제된 추출물로 부터 산부가염의 추출물이나 침전을 정제하기 용이하므로 특히 바람직하다.Reduction of 1, 3-dioxoisoindole compound of general formula (II) or 1-hydroxy-3-oxoisoindole of general formula (III) raises 60-150 ° C. with zinc, acetic acid or tin and concentrated hydrochloric acid. At an elevated temperature for approximately 6-48 hours. In the case of zinc-acetic acid, a temperature of 100-150 ° C. is good and the reduction is easily carried out at reflux in acetic acid. In addition, reduction to zinc-acetic acid is particularly preferred since the compound of formula (I) is easy to purify the extract or precipitation of acid addition salts from extracts which are not purified by known methods such as basicization, extraction and softening.

주석/농염산의 환원인 경우, 에탄올에서 60-100℃로 양호하게 수행되며, 일반식(I)산출물은 어떤 경우에, 이것이 주석염과 비교적 안정한 착화합물을 형성함으로 정제하기가 보다 어렵다. 주석과 착화합물을 형성한 일반식(I) 산출물을 메탄올 같은 불활성용매에서 초산상태 또는 테트라메틸에틸렌디아민하에 황화수소로 처리하면 주석이 각각 불용성 황화물 또는 테트라메틸에틸렌디아민 착화합물로 제거되어, 원소분석으로는 순수한 산출물을 제공하나 화염분광학에 의해 나타난 것처럼 주석의 잔류물이 남아 있다. 일반식(II) 및 일반식(III)화합물의 환원도 경금속 수소화물의 이용과 같은 공지방법으로 수행될 수 있다.In the case of reduction of tin / concentrated hydrochloric acid, it is well carried out at 60-100 ° C. in ethanol, and the formula (I) output is in some cases more difficult to purify as it forms a relatively stable complex with tin salt. When the product of formula (I) complexed with tin was treated with hydrogen sulfide in an acetic acid state or tetramethylethylenediamine in an inert solvent such as methanol, tin was removed as an insoluble sulfide or tetramethylethylenediamine complex, respectively. It provides an output but remains of tin as shown by flame spectroscopy. Reduction of the compounds of formulas (II) and (III) can also be carried out by known methods such as the use of light metal hydrides.

본 발명의 일부로 생각되는 일반식(III)의 화합물은 항고혈압 및 이뇨활성을 갖으며, 대응하는 1, 3-디옥소이소인돌을 초산에서 100℃이하, 양호하게는 실온근처에서 과량의 아연으로 환원시켜 산출한다.Compounds of general formula (III) contemplated as part of the present invention have antihypertensive and diuretic activity, and the corresponding 1,3-dioxoisoindole is converted to excess zinc at or below 100 ° C. in acetic acid, preferably near room temperature. It calculates by reducing.

일반식(IV)의 중간체는 하기 반응 개요로 예시한 것처럼 아미노 보호기로 tert-부톡시카르보닐을 사용하고, 촉매로 탈벤질화하고, 페닐알킬 할리드로 N-알칼화하고 최종적으로 보호기를 제거하는 단계적 반응이 포함된 본 분야의 인지된 방법으로 제조될 수 있다.The intermediate of formula (IV) is prepared by using tert-butoxycarbonyl as an amino protecting group, debenzylating with a catalyst, N-alkalation with phenylalkyl halide and finally removing the protecting group as illustrated by the following reaction scheme. It can be prepared by the recognized methods of the art, including stepwise reactions.

일반식(IV)중간체의 제조방법Method of manufacturing intermediate (IV) intermediate

특히, 식V의 술파모일 중간체는 하기와 같은 화합물들을 포함한다.In particular, sulfamoyl intermediates of formula V include the following compounds:

여기서 X는 할로겐, 또는 트리플루오로메틸, R₃는 저급 알콕시 특히 메톡시, R₄는 할로겐이다. 상기 유럽 특허출원 26,749에 설명된 바와 같이 식V 및 VI중간체들은 공지방법으로 제조된다.Wherein X is halogen, or trifluoromethyl, R ₃ is lower alkoxy, in particular methoxy, R ₄ is halogen. Formula V and VI intermediates are prepared by known methods, as described in European Patent Application 26,749.

식VI의 피페리디닐 화합물과 식VII의 페닐알킬 화합물과의 반응에 있어서, n-펜탄올 또는 디메틸포름아미드 같은 불활성 유기용매는 약 50-200℃의 승온에서 염기성응축제 특히, 알카리 금속 수산화물, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 예를 들어, 소듐카르보네이트, 포타슘카르보네이트, 소듐 비카르보네이트 또는 포타슘비카르보네이트, 또는 트리에틸아민이나 피리딘 같은 유기성 3급 질소 아민 염기 존재하에 사용된다. 식VI의 중간체는 식 I 의 화합물로 부터 산출되며, 거기서 N-페닐 알킬라디칼은 접촉 탈벤질화에 의한 벤질이다. 식VII의 페닐알킬 화합물들은 상업적으로 유용한 것이거나 종래에 제조된 것이다. 식VII에서 "Z"에 대해 사용된 "반응성 이탈기"는 반응성 에스테르화 히드록시기로서 염산, 취화수소산, 요오드화 수소산이나 황산 같은 강한 무기 또는 유기산, 또는 벤젠설폰산, p-브로모벤젠설폰산이나 p-톨루엔설폰산 같은 유기설폰산이다. 특히 바람직한 이탈기는 염소나 브롬이다.In the reaction of the piperidinyl compound of formula VI with the phenylalkyl compound of formula VII, an inert organic solvent such as n-pentanol or dimethylformamide may be used as a basic condensing agent, especially alkali metal hydroxides, at elevated temperatures of about 50-200 ° C. Carbonates or bicarbonates, for example sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate, or in the presence of an organic tertiary nitrogen amine base such as triethylamine or pyridine Used. The intermediate of formula VI is derived from the compound of formula I, where N-phenyl alkylradical is benzyl by catalytic debenzylation. Phenylalkyl compounds of formula VII are either commercially useful or prepared conventionally. The "reactive leaving group" used for "Z" in formula VII is a reactive esterified hydroxy group which is a strong inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid or sulfuric acid, or benzenesulfonic acid, p-bromobenzenesulfonic acid or p. Organic sulfonic acids such as toluenesulfonic acid. Particularly preferred leaving groups are chlorine or bromine.

식 I 의 화합물들은 인체효용에 상관되도록 알려진 표준 약물학적 시험모델에 의해서 입증될 수 있는 항 고혈압성 및/또는 이뇨성을 갖고 있다. 항 고혈압성에 대해서는 분태성 고혈압 및 도카(DOCA)염 고혈압성 쥐와 같은 종래모델로 언급된다.Compounds of formula I have antihypertensive and / or diuretic properties that can be demonstrated by standard pharmacological test models known to correlate with human utility. Antihypertensives are referred to as conventional models such as predominant hypertension and DOCA salt hypertensive rats.

대표적인 시험은 하기와 같다 : 분태성 고혈압성 쥐-실험조건에 사전 적응시킨 300-400g의 숫쥐를 가열실(30℃)에서 10-20분동안 미리 가온시키고 계속해서 동일온도의 와이어 호울더에 감금시킨다. 수축 혈압과 심박도수는 기초제(물중에 0.25%메토셀)의 경구투여 또는 5ml/kg의 용량으로 기초제에 현탁된 시험화합물의 경구투여전 및 2, 4 및 24시간후에 공기맥박 변환기와 바이어 태쵸미터(biotachometer)를 사용하는 테일커프(tailcuff)기술에 의해 측정된다. 혈압 및 심박도수 데이타는 주기적인 기초제 조절기로 처음부터 수시간 동안의 측정 변화물이 기록된 바, 기초제는 아무 효용도 없음을 나타냈다.Representative tests are as follows: prematurely hypertensive rat-300-400 g of male pre-adapted to experimental conditions were pre-warmed in a heating chamber (30 ° C.) for 10-20 minutes and then confined in a wire holder of the same temperature. Let's do it. Shrinkage blood pressure and heart rate were measured with air pulse transducer before oral administration of the basic agent (0.25% methocell in water) or after oral administration of the test compound suspended in the basic agent at a dose of 5 ml / kg and after 2, 4 and 24 hours. Measured by tailcuff technology using a Bayer biotachometer. Blood pressure and heart rate data indicated that the measurement changes were recorded for several hours from the beginning with a periodic baseline regulator, indicating that the baseline had no utility.

도카염 고혈압성 쥐-먼저 무게가 80-100g인 숫쥐에게 임의적으로 1%염분을 제공하는 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA) 10mg을 3주일 동안 1주일에 3번씩 피하주사한다. DOCA를 10회 주사시킨 후 1% 염분을 증류수로 교체시킨다.Tocaitis hypertensive rats- First, 10 mg of deoxycorticosterone acetate (DOCA), which randomly provides 1% salt in males weighing 80-100 g, is injected subcutaneously three times a week for three weeks. After 10 injections of DOCA, 1% salt is replaced with distilled water.

일주일 후, 동물들은 메톡시푸루란으로 마취시키고 카테테르(catheter)를 왼쪽 경동맥을 경유하여 대동맥으로 전진시켜 평균 동맥 혈압(MABP)와 심박도수를 기록한다. 해파린으로 채워진 카테테르를 피부 아래에 통과시키고 머리뒤에서 수술을 위해 내장을 끄집어낸다. 2일후, MABP와 심박도수를 기초제(0.9% 염분중의 0.25% 메토셀) 또는 5ml/kg의 용량으로 기초제에 현탁된 시험 화합물 경구투여전 및 투여 4시간 후에 결정한다.A week later, the animals are anesthetized with methoxyfururan and the catheter is advanced to the aorta via the left carotid artery to record the average arterial blood pressure (MABP) and heart rate. A catheter filled with heparin is passed under the skin and the gut is pulled out behind the head for surgery. After 2 days, MABP and heart rate are determined before oral administration of the test compound suspended in the base agent at a dose of base agent (0.25% metocel in 0.9% saline) or 5 ml / kg and 4 hours after administration.

이뇨성에 대해서는, 리프쉬츠외 다수(J. pharmcol. Exp. Therat. 79-97(1943))의 의식있는 쥐의 이뇨성 스크린으로 언급된다. 이 시험에서, 이뇨성, 나트륨 이뇨성 및 칼리이뇨성의 용량 반응분석을 시험물질의 경구투여로 결정한다. 본 발명의 바람직한 화합물들은 이뇨성과 항 고혈압성을 지니고 있는 것들이다. 이 두가지 성질들은 특히, 고혈압 치료에 유용한 바, 이는 고혈압성과 회합된 이뇨성 효과(감소된 플라스마량)가 이뇨성이외의 조직에 의해서 효력을 발하는 항 고혈압성에 이해 보중되기 때문이다.For diuresis, it is referred to as the diuretic screen of conscious rats of J. pharmcol. Exp. Therat. 79-97 (1943). In this test, dose response analysis of diuretic, sodium diuretic, and caliuremic is determined by oral administration of the test substance. Preferred compounds of the present invention are those having diuretic and antihypertensive properties. These two properties are particularly useful for treating hypertension, since the diuretic effect (reduced plasma amount) associated with hypertension is understood to be antihypertensive, which is effected by nondiuretic tissues.

대표적이고 바람직한 화합물은 "6-클로로-2, 3-디히드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-술폰아미드"(MJ 14712로 언급된)로서, 0.3-3mg/kg 체중의 용량 범위내에서 약물 용량에 의존하는 이뇨성/나트륨이뇨성 반응을 갖는다. 항 고혈압성에 대해서, MJ 14712는 도카-고혈압성 쥐와 분태성 고혈압 쥐에 활성을 보인다. 나중에, MJ 14712는 약 2시간에 나타난 항 고혈압성 효과에 의해서 3-100mg/kg 체중의 용량에 따르는 수축기 혈압에서 감소하는 약물 용량 의존성을 나타낸다.Representative and preferred compounds are "6-chloro-2, 3-dihydro-3-oxo-2- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1 H-isoindole-5-sulfonamide" (MJ 14712), which has a diuretic / sodium diuretic response that depends on drug dose within a dose range of 0.3-3 mg / kg body weight. Regarding antihypertensive, MJ 14712 is active in Toka-hypertensive rats and atypical hypertensive rats. Later, MJ 14712 exhibits a drug dose dependency that decreases in systolic blood pressure following a dose of 3-100 mg / kg body weight by the antihypertensive effect seen at about 2 hours.

MJ 14712는 이뇨성 및 항 고혈압성 이외에 칼슘 채널을 차단하는 성질과 혈관을 확장시키는 성질이 있다.언급된 바와 같이, 식 I 화합물은 바람직한 보충 이뇨활성과 항 고혈압 활성을 갖는 화합물들에 의해서 이뇨성 및/또는 항 고혈압성을 지니고 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실례는 식 I 의 화합물 또는 이들의 약리학적으로 알맞은 산부가염을 항 고혈압에 효과적인 양으로 처리할때 동물에 계통적으로 투여구성되는 고혈압 처리공정에 도입된다. 계통적인 투여에 의하면, 경구의 비경구투여 모두를 포함한다. 비경구투여에는 근육, 정맥, 복강, 직장 및 피하투여가 있다. 용량은 투여형태와 선택된 특성 화합물에 따라 변화한다.In addition to diuretic and antihypertensive properties, MJ 14712 has properties that block calcium channels and dilate blood vessels. As noted, compounds of formula I are diuretic by compounds having desirable complementary diuretic and antihypertensive activity. And / or antihypertensive. Thus, another example of the present invention is incorporated into a hypertensive treatment process that is systemically administered to animals when the compounds of formula I or their pharmacologically appropriate acid addition salts are treated in an effective amount for antihypertensive. Systematic administration encompasses both oral parenteral administration. Parenteral administration includes muscle, vein, abdominal cavity, rectum and subcutaneous administration. The dosage will vary depending on the dosage form and the particular compound selected.

그러나, 식 I 에 의한 화합물의 포유동물 체중(kg)당 효과적인 1회 복용 또는 다회복용량은 약 0.05-500mg/kg이 바람직하다. 종래의 임상진료에 의하면, 식 I 의 항 고혈압제는 효과적이라고 생각된 용량보다 적게 투여된다. 항 고혈압성 반응이 적합한 시행후 불충분한 경우에는, 용량은 최적 항 고혈압 효과에 이를때까지 조금씩 증가된다.However, an effective single dose or multiple doses per kilogram body weight of the mammal according to Formula I is preferably about 0.05-500 mg / kg. According to conventional clinical care, the antihypertensive agent of Formula I is administered at a lower dose than it is considered effective. If the antihypertensive response is insufficient after a suitable trial, the dose is increased little by little until an optimal antihypertensive effect is reached.

항 고혈압성 처리과정에 있어서, 식 I 의 활성 성분과 이들의 약리학적으로 알맞은 산부가염들은 약리학적으로 알맞은 담체와 본 발명의 일부를 구성하는 상기 조성물들에 의해 바람직하게 투여된다.In the antihypertensive process, the active ingredients of formula I and their pharmacologically suitable acid addition salts are preferably administered by means of pharmacologically suitable carriers and the compositions which form part of the invention.

경구투여용 용량 형태는 정제, 분산성분말, 과립, 캡슐, 시럽 및 엘릭실등이다. 비경구투여의 실례는 용액, 현탁액, 분산액, 유탁액등이다. 경구투여용 조성물들은 감미제, 향미제, 착색제, 보존제등의 종래 보조제들을 1이상 함유하고 있어 적합한 약리학적 조성물을 제공해준다. 정제들은 하기의 불활성 희석제를 함유하는 종래의 약리학적으로 알맞은 부형제와 혼합하는 활성성분들을 갖고 있다 : 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토스 및 탈크 : 전분과 알긴산 같은 과립 및 붕괴제 ; 전분, 젤라틴 및 아카시아 같은 결속제 그리고 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 및 탈크 같은 윤활제, 정제들은 위장관에서의 붕괴와 흡수를 지연시키기 위해 공지 기술에 의해 피복 또는 비피복되어 장기간 활성을 유지시켜 준다.Dosage forms for oral administration include tablets, dispersion powders, granules, capsules, syrups and elixirs. Examples of parenteral administration are solutions, suspensions, dispersions, emulsions and the like. Oral administration compositions contain one or more conventional adjuvants such as sweetening, flavoring, coloring and preservatives to provide suitable pharmacological compositions. Tablets have the active ingredients mixed with conventional pharmacologically suitable excipients containing the following inert diluents: calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc: granules and disintegrants such as starch and alginic acid; Binding agents such as starch, gelatin and acacia and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc are coated or uncoated by known techniques to maintain long-term activity to delay disruption and absorption in the gastrointestinal tract.

유사하게, 현탁액, 시럽 및 에릭실들은 종래 부형제들과 혼합하는 활성성분이 있어 현탁제(즉, 메틸셀룰로오스, 트리가칸스, 소듐알키네이트), 습제(즉 레시틴, 폴리옥시 에틸렌 스테아레이트)와 같은 상기 조성물과 에틸-p-히드록시-벤조 에이트 같은 보존제의 제조에 사용된다. 캡슐은 활성 성분만을 포함하거나 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 및 카올린 같은 불활성 고체 희석제와 혼합한다.Similarly, suspensions, syrups and ericcils have active ingredients that mix with conventional excipients such as suspending agents (i.e. methylcellulose, trigacanth, sodium alkinate), humectants (i.e. lecithin, polyoxy ethylene stearate) Used in the preparation of such compositions and preservatives such as ethyl-p-hydroxy-benzoate. Capsules contain only the active ingredient or are mixed with inert solid diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate and kaolin.

주사용 조성물은 종래에 공지된 바와 같이 명확히 형성되어 있으며 적합한 분산 또는 습제, 그리고 상기의 것들과 유사하거나 동일한 현탁제를 포함한다. 하기 실시예들은 설명에 의한 것으로, 본 발명의 영역내에서 많은 수정을 가할정도로 본 발명을 제한하므로서 본 발명을 분석할 수 없다. 모든 온도는 ℃이고 토마스 후버의 모세관 장치에 의해 취해진 융점은 비보정치이다. 일반적인 약칭어들은 테트라메틸시란 같은 내부 표준물에 의한 NMR 스펙트라 테이타와 케미칼 쉬프트 데이타값(ppm)을 기록하기 위해 사용된다.Injectable compositions are clearly formed as known in the art and include suitable dispersing or wetting agents and suspending agents similar or identical to those above. The following examples are by way of explanation and should not be construed as limiting the invention to the extent that many modifications are made within the scope of the invention. All temperatures are in degrees Celsius and the melting point taken by Thomas Hoover's capillary device is uncorrected. Common abbreviations are used to record NMR spectra data and chemical shift data values (ppm) by internal standards such as tetramethylsilane.

[실시예 1]Example 1

6-클로로-2, 3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]1H-이소인돌-5-술폰아미드.6-chloro-2, 3-dihydro-3-oxo-2- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] 1H-isoindole-5-sulfonamide.

(a) 6-클로로-2, 3-디하이드로-1, 3-디옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-술폰아미드.(a) 6-chloro-2, 3-dihydro-1, 3-dioxo-2- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1H-isoindole-5-sulfonamide.

4-클로로-5-술파모일프탈이미드(5.6g, 0.02몰)와 4-아미노-1-벤질피페리딘(3.8g, 0.02몰)의 혼합물을 n-펜탄올50ml중에서 136-138℃로 16시간 가열하고, 냉각 및 여과시킨다.A mixture of 4-chloro-5-sulfamoylphthalimide (5.6 g, 0.02 mole) and 4-amino-1-benzylpiperidine (3.8 g, 0.02 mole) at 136-138 ° C. in 50 ml of n-pentanol Heat 16 hours, cool and filter.

환류중에서 가스입구관이 용액을 통해 버블된 용매표면과 건조질소 아래에 위치되어 있어서 생성 암모니아의 제거를 용이하게 해준다. 여과 케이크를 1 : 5 디옥산-n-헥산 100ml로 세척하고 진공상태에서 건조시키면 융점이 256-258℃(분해)이고 수율이 5.8g(67%)인 생성물이 산출된다. 여기서, "(dec)"는"decomposition"의 약어이다. 디메틸포름아미드-에틴올로 부터 결정화된 샘플은 분석적으로 볼때 순수한 6-클로로-2, 3-디하이드로-1, 3-디옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-술폰아미드를 함유한다. 융점 258-259℃ (분해).During reflux, a gas inlet tube is located below the solvent surface and dry nitrogen bubbled through the solution to facilitate removal of the product ammonia. The filter cake was washed with 100 ml of 1: 5 dioxane-n-hexane and dried in vacuo to yield a product having a melting point of 256-258 ° C. (decomposition) and a yield of 5.8 g (67%). Here, "(dec)" is an abbreviation of "decomposition". Samples crystallized from dimethylformamide-ethynol were analyzed analytically pure 6-chloro-2, 3-dihydro-1, 3-dioxo-2- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1H-isoindole-5-sulfonamide. Melting point 258-259 ° C. (decomposition).

분석 (C₂₀H₂₀CIN₃O₄S).Assay (C ₂₀ H ₂₀ CIN ₃ O ₄ S).

계산치 : C, 55.37 ; H, 4.65 ; N, 9.68.Calc .: C, 55.37; H, 4.65; N, 9.68.

실측치 : C, 55.52 ; H, 4.68 ; N, 10.01.Found: C, 55.52; H, 4.68; N, 10.01.

NMR(DMSO-d₆) : 1.68(2H, m) : 2.15(4H, m) ; 2.93(2H, m) ; 3.50(2H, s) ; 4.00(1H, m) ; 7.33(5H, s-) ; 8.00(2H, bs) ; 8.13(1HM, s) ; 8.30(1H, s).NMR (DMSOd ₆ ): 1.68 (2H, m): 2.15 (4H, m); 2.93 (2H, m); 3.50 (2H, s); 4.00 (1 H, m); 7.33 (5 H, s-); 8.00 (2H, bs); 8.13 (1 HM, s); 8.30 (1 H, s).

주기적으로 10시간 동안 환류되어 스케일엎된 0.3몰의 제제는 생성물의 108.4g(83%), 융점 258-259℃ (분해)이다.0.3 mole of the formulation, refluxed periodically for 10 hours, is 108.4 g (83%) of product, melting point 258-259 ° C. (decomposition).

(b) 6-클로로-2, 3-디하이드로-1, 3-디옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-술폰아미드의 주석-염산 환원.(b) Tin- of 6-chloro-2, 3-dihydro-1, 3-dioxo-2- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1H-isoindole-5-sulfonamide- Hydrochloric acid reduction.

상기부(a)1, 3-디옥소이소인돌(4.4g, 0.01몰)과 30메쉬의 과립상 주석(2.8g, 0.024몰)의 혼합물을 메탄올 20ml와 농염산 12ml에서 8시간 동안 70-80℃로 가열시킨다. 주석 1g부를 각각 5시간 및 6시간째에 더 가한다. 냉각후, 반응 혼합물을 메탄올 40ml로 희석시키고 가열 환류 시키고 규조토를 통해 여과시켜 미반응 주석을 제거한다. 여과 케이크를 메탄올로 세척하고 감압하에 농축된 여액을 결합시킨다. 잔유를 고체 1g이 있는 가온 메탄올로 슬러리화 시키고 메탄올을 냉각시키면서 고체 2.1g을 천천히 더 붓는다. 결합된 비정제 생성물을 0.077 N염산 65ml로 저으면서 더욱 정제시키는 한편 2시간 동안 황화수소(H₂S)의 기체류를 서서히 도입시킨다. 과량의 황화수소를 감압하에 제거하고 규조토를 통해 여과하여 여과 케이크를 가온 메탄올로 추출시킨다. 메탄올수로 부터 결정화된 생성물의 2.2g의 메탄올 여액을 냉각하면 분석적으로 순수한 1수화물의 6-클로로-2, 3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-술폰아미드 염산 부가염이 산출된다. 융점 282-284℃.A mixture of the above part (a) 1, 3-dioxoisoindole (4.4 g, 0.01 mol) and 30 mesh granular tin (2.8 g, 0.024 mol) was added to 20 ml of methanol and 12 ml of concentrated hydrochloric acid for 8 hours at 70-80. Heated to ° C. 1 g portion of tin is further added at 5 and 6 hours, respectively. After cooling, the reaction mixture is diluted with 40 ml of methanol, heated to reflux and filtered through diatomaceous earth to remove unreacted tin. The filter cake is washed with methanol and the concentrated filtrate is combined under reduced pressure. Slurry the residue with warm methanol with 1 g of solid and slowly add 2.1 g of solid while cooling the methanol. The combined crude product is further purified by stirring with 65 ml of 0.077 N hydrochloric acid while slowly introducing a gaseous stream of hydrogen sulfide (H ₂ S) for 2 hours. Excess hydrogen sulfide is removed under reduced pressure and filtered through diatomaceous earth to extract the filter cake with warm methanol. Cooling 2.2 g of methanol filtrate of the product crystallized from methanol water yields analytically pure monohydrate of 6-chloro-2, 3-dihydro-3-oxo-2- [1- (phenylmethyl) -4-pipe Ridinyl] -1H-isoindole-5-sulfonamide hydrochloride addition salt is yielded. Melting point 282-284 ° C.

분석 (C₂₀H₂₂CIN₃S·HCL·H₂O).Assay (C ₂₀ H ₂₂ CIN ₃ SHCLH ₂ O).

계산치 : C, 50.63 ; H, 5.31 ; N, 8.86 ; H₂O, 3.80.Calc .: C, 50.63; H, 5. 31; N, 8.86; H ₂ O, 3.80.

실측치 : C, 50.55 ; H, 5.13 ; N, 8.88 ; H₂O, 4.20.Found: C, 50.55; H, 5. 13; N, 8.88; H ₂ O, 4.20.

NMR(DMSO-d₆) : 1.91(2H, m) ; 2.29(2H, m) ; 3.23(4H, m) ; 3.34(2H, bs) ; 4.28(2H, s) ; 4.36(1H, m-) ; 4.50(2H, s) ; 7.47(3H, m) ; 7.60(2H, m) ; 7.76(2H, bs) ; 7.96(1H, s) ; 8.20(1H, s).NMR (DMSOd ₆ ): 1.91 (2H, m); 2.29 (2H, m); 3.23 (4H, m); 3.34 (2H, bs); 4.28 (2H, s); 4.36 (1H, m-); 4.50 (2H, s); 7.47 (3H, m); 7.60 (2H, m); 7.76 (2H, bs); 7.96 (1 H, s); 8.20 (1 H, s).

상기부(a) 1, 3-디옥소 이소인돌을 금속성 주석으로 환원하고 염산을 반응시켜 산성조건하에 황화수소로 처리하므로서 잔류 이온성 주석을 제거시키는 것을 반복하면 수율이 30-45%인 수화된 6-클로로-2, 3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-술폰아미드 염산부가염이 산출된다. 수화도는 일반적으로 건조조건에 의존하며 보통은 물의 1/4-1.5몰 당량내어 있다. 수화물의 융점은 가열속도에 영향을 받는다.Part (a) 1, 3-dioxo isoindole is reduced to metallic tin and reacted with hydrochloric acid to remove residual ionic tin by treatment with hydrogen sulfide under acidic conditions, yielding 30-45% hydrated 6 -Chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1H-isoindole-5-sulfonamide hydrochloride addition salt is yielded. The degree of hydration generally depends on the drying conditions and is usually within 1 / 4-1.5 molar equivalents of water. The melting point of the hydrate is affected by the heating rate.

6-클로로-2, 3-디하이드로-1, 3-디옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-술폰아미드의 아연-아세트산의 환원반응.Reduction of zinc-acetic acid of 6-chloro-2, 3-dihydro-1, 3-dioxo-2- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1H-isoindole-5-sulfonamide reaction.

아연가루(12.4g, 0.189몰)을 300ml의 아세트산에 들어 있는 상기부(a)의 1, 3-디옥소이소인돌(15.0g, 0.34몰)에 첨가한다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 6시간 동안 가열, 환류하는 동안 3, 4시간 및 5시간이 경과할때 각각 3.0g의 아연을 첨가한다. 하룻밤 동안 다시 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔사에 첨가되어 있던 물과 함께 감압하에서 건조시켜 여액을 농축시킨후, 남아있는 아세트산은 진공에서 제거한다. 잔유물질을 물에서 슬러리하고 여과한 후, 여액은 건조, 농축시킨다. 생성물은 뜨거운 에틸 아세테이트로 교반한 후 중탄산 나트륨으로 포화시키며 분리된 에틸 아세테이트 부분은 황산마그네슘상에서 건조, 농축시킨다. 냉각후 침전물을 수집하여 6.03g의 유리염기(융점 : 232-235℃(분해))을 얻는다. 디메틸포름아미드에 흡수된 유리염기를 에탄올성 염화수소로 산성화하고 무수 에탈올로 희석한 후 7.6g(49% 수득율)의 생성물을 얻고, 이를 1 : 1의 메탄올-물로 결정화하여 6-클로로-2, 3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-술폰아미드염산부가염 수화물 융점 271-272℃(분해)을 제조시킨다.Zinc powder (12.4 g, 0.189 mol) is added to 1, 3-dioxoisoindole (15.0 g, 0.34 mol) of the above part (a) in 300 ml of acetic acid. The reaction mixture is stirred at room temperature for 0.5 hours, then 3.0 g of zinc is added after 3, 4 hours and 5 hours, respectively, while heating and refluxing for 6 hours. After stirring again overnight, the reaction mixture is filtered, dried under reduced pressure with water added to the residue to concentrate the filtrate, and the remaining acetic acid is removed in vacuo. The residue is slurried in water and filtered, and the filtrate is dried and concentrated. The product is stirred with hot ethyl acetate and saturated with sodium bicarbonate and the separated ethyl acetate portion is dried over magnesium sulfate and concentrated. After cooling the precipitate is collected to give 6.03 g of free base (melting point: 232-235 ° C. (decomposition)). The free base absorbed in dimethylformamide was acidified with ethanolic hydrogen chloride and diluted with anhydrous ethanol to yield 7.6 g (49% yield) of the product, which was crystallized with 1: 1 methanol-water to give 6-chloro-2, Prepare 3-dihydro-3-oxo-2- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1H-isoindole-5-sulfonamide hydrochloride hydrochloride hydrate melting point 271-272 ° C. (decomposition) .

분석 (C₂₀H₂₂CIN₃O₃S·HCl·2/3 H₂O).Assay (C ₂₀ H ₂₂ CIN ₃ O ₃ SHCl2 / 3 H ₂ O).

산출치 : C, 51.29 ; H, 5.23 ; N, 8.97 ; H₂O, 2.56.Calculated Value: C, 51.29; H, 5. 23; N, 8.97; H ₂ O, 2.56.

실측치 : C, 51.34 ; H, 5.04 ; N, 9.04 ; H₂O, 3.16.Found: C, 51.34; H, 5.0 4; N, 9.04; H ₂ O, 3.16.

NMR(DMSO-d₆) : 1.91(2H, m) ; 2.29(2H, m) ; 3.23(4H, m) ; 3.31(1.5H, bs) ; 4.30(2H, s) ; 4.36(1H, m) ; 4.50(2H, s) ; 7.46(3H, m) ; 7.65(2H, m) ; 7.76(2H, bs) ; 7.94(1H, s) ; 8.19(1H, s) ; 11.40(1H, bs).NMR (DMSOd ₆ ): 1.91 (2H, m); 2.29 (2H, m); 3.23 (4H, m); 3.31 (1.5 H, bs); 4.30 (2H, s); 4.36 (1H, m); 4.50 (2H, s); 7.46 (3H, m); 7.65 (2H, m); 7.76 (2H, bs); 7.94 (1 H, s); 8.19 (1 H, s); 11.40 (1 H, bs).

d) 6-클로로-2, 3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-술폰아미드.d) 6-chloro-2, 3-dihydro-3-oxo-2- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1H-isoindole-5-sulfonamide.

아연-염산 환원반응에 의해 제조된 4.7g의 6-클로로-2, 3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌 염소부가염 수화물, 0.84g의 중탄산 나트륨 및 140ml의 50%메탄올의 혼합물을 4시간 동안 45-55℃로 유지시킨 후 여과하고, 이의 필터 케이크를 물과 메탄올로 세척하여 백색고체 3.8g을 얻는다. 디메틸포름아미드-메탄올로 상기 물질을 결정화하여 헤미 하이드레이트(hemihydrate)의 "6-클로로-2, 3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-술폰아미드"유리염기(융점 : 248-250℃(분해))을 얻는다.4.7 g of 6-chloro-2, 3-dihydro-3-oxo-2- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1H-isoindole chlorine addition prepared by zinc-hydrochloric acid reduction reaction A mixture of saline hydrate, 0.84 g sodium bicarbonate and 140 ml 50% methanol was maintained at 45-55 ° C. for 4 hours and then filtered, and the filter cake was washed with water and methanol to yield 3.8 g of a white solid. The material was crystallized with dimethylformamide-methanol to give "6-chloro-2, 3-dihydro-3-oxo-2- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl]-of hemihydrate. 1H-isoindole-5-sulfonamide " free base (melting point: 248-250 ° C. (decomposition)) is obtained.

분석 (C₂₀H₂₂CIN₃O₃·S·O.5H₂O)Analysis _{(C 20 H 22 CIN 3 O} 3 · S · O.5H 2 O)

산출치 : C, 56.00 ; H, 5.40 ; N, 9.80 ; H₂O, 2.10.Calculated value: C, 56.00; H, 5.40; N, 9.80; H ₂ O, 2.10.

실측치 : C, 56.37 ; H, 5.23 ; N, 9.90 ; H₂O, 2.34.Found: C, 56.37; H, 5. 23; N, 9.90; H ₂ O, 2.34.

NMR(DMSO-d₆) : 1.79(4H, m) ; 2.00(2H, m) ; 2.89(2H, m) ; 3.48(3H, m) ; 4.00(1H, m) ; 4.51(2H, s) ; 7.29(5H, s) ; 7.77(2H, bs) ; 7.84(1H, s) ; 8.22(1H, s).NMR (DMSOd ₆ ): 1.79 (4H, m); 2.00 (2H, m); 2.89 (2H, m); 3.48 (3H, m); 4.00 (1 H, m); 4.51 (2H, s); 7.29 (5H, s); 7.77 (2H, bs); 7.84 (1 H, s); 8.22 (1 H, s).

e) 아연-아세트산의 환원반응에 의해 제조된 유리염기의 샘플을 감압하에서 가열건조시켜 6-클로로-2, 3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-술폰아미드 무수물(융점 : 227-229℃(분해))을 산출시킨다.e) A sample of the free base prepared by the reduction reaction of zinc-acetic acid was heated to dryness under reduced pressure to give 6-chloro-2, 3-dihydro-3-oxo-2- [1- (phenylmethyl) -4-pipe Ridinyl] -1H-isoindole-5-sulfonamide anhydride (melting point: 227-229 ° C. (decomposition)) was calculated.

분석 (C₂₀H₂₂CIN₃O₃S).Assay (C ₂₀ H ₂₂ CIN ₃ O ₃ S).

산출치 : C, 57.20 ; H, 5.28 ; N, 10.01.Calculated value: C, 57.20; H, 5. 28; N, 10.01.

실측치 : C, 56.86 ; H, 5.26 ; N, 9.92.Found: C, 56.86; H, 5. 26; N, 9.92.

NMR(CMSO-d₆) : 1.75(2H, m) ; 1.98(4H, m) ; 2.90(2H, m) ; 3.49(2H, s) ; 4.00(1H, m) ; 4.52(2H, s-) ; 7.29(5H, s) ; 7.73(2H, bs) ; 7.86(1H, s) ; 8.20(1H, s).NMR (CMSO-d ₆ ): 1.75 (2H, m); 1.98 (4H, m); 2.90 (2H, m); 3.49 (2H, s); 4.00 (1 H, m); 4.52 (2H, s-); 7.29 (5H, s); 7.73 (2H, bs); 7.86 (1 H, s); 8.20 (1 H, s).

주석-염산의 환원방법에 의해 측정된 융점은 다소 높으나 이는 100-200ppm 정도의 주석이 존재하기 때문이다.The melting point measured by the tin-hydrochloric acid reduction method is rather high because of the presence of about 100-200 ppm of tin.

[실시예 2]Example 2

6-클로로-2, 3-디하이드로-2-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-3-옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드.6-chloro-2, 3-dihydro-2- [1- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -3-oxo-1H-isoindole-5-sulfonamide.

(a) 4-클로로-5-(술파모일)1, 2-벤젠 디카르복스아미드.(a) 4-chloro-5- (sulfamoyl) 1, 2-benzene dicarboxamide.

4-클로로-5-술파모일 프탈이미드(21.3g, 0.076몰)과 250ml의 액체 암모니아 용액을 암모니아가 증발하도록 실온에서 교반하였다. 잔사에 물을 첨가하고 염화 수소산으로 pH를 7로 조절한뒤 침천물을 채집하여 융점270-275℃인 수화된 4-클로로-5-(술파모일)-1, 2-벤젠디카르복시아미드 14.5g(63%)을 산출하였다.4-chloro-5-sulfamoyl phthalimide (21.3 g, 0.076 mole) and 250 ml of liquid ammonia solution were stirred at room temperature to allow ammonia to evaporate. Water was added to the residue, the pH was adjusted to 7 with hydrochloric acid, and the precipitate was collected. 14.5 g of hydrated 4-chloro-5- (sulfamoyl) -1 and 2-benzenedicarboxyamide having a melting point of 270-275 ° C. (63%) was calculated.

분석 C₈H₈CIN₃O₄S.1 1/3 H₂O.Analyzes C ₈ H ₈ CIN ₃ O ₄ S.1 1/3 H ₂ O.

산출치 : C, 31.85 ; H, 3.51 ; N, 13.93.Calculated value: C, 31.85; H, 3.5 1; N, 13.93.

실측치 : C, 31.73 ; H, 3.26 ; N, 14.15.Found: C, 31.73; H, 3. 26; N, 14.15.

(b) 50ml의 n-펜탈올중의 4-클로로-5-(술파모일)1, 2-벤젠디카르복스아미드(5.0g, 0.018몰)과 4-아미노-2-[4-(4-메톡시페닐)에틸]피페리단(4.22g, 0.018몰)의 혼합물을 24시간 동안 환류하고, 냉각, 여과하였다. 여과 케익을 메탄을, 그후에 에테르로 세척하여 융점 195-202℃인 6-클로로-2, 3-디하이드로-2-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피레리디닐]1, 3-디옥소-1H-이소인돌-5-술론아미드 6.7g(78%)을 산출하여 정제없이 다음 단계에 사용하였다.(b) 4-chloro-5- (sulfamoyl) 1, 2-benzenedicarboxamide (5.0 g, 0.018 moles) and 4-amino-2- [4- (4- in 50 ml n-pentalol A mixture of methoxyphenyl) ethyl] piperidane (4.22 g, 0.018 mol) was refluxed for 24 hours, cooled and filtered. The filter cake was washed with methane, then ether, to give 6-chloro-2, 3-dihydro-2- [1- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4-pyrrididi having a melting point of 195-202 ° C. Neil] 1, 3-dioxo-1H-isoindole-5-sullonamide, 6.7 g (78%) was calculated and used in the next step without purification.

(c) 표제 생성물(c) the title product

상기 (b)의 1, 3-디옥소이소인돌을 실시예 1(b)의 방법에 따라 주석으로 환원하여 표제 생성물을 산출하였다. 조 생성물을 메탄올내에서 테트라 메틸렌 디아민으로 처리하여 1차 정제한 뒤 1N 수산화나트륨에 용해시키고 이산화탄소로 처리하여 융점 125-135℃인 디하이드레이트 6-클로로-2, 3-디하이드로-2-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-3-옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드를 산출하였다.The 1,3-dioxoisoindole of (b) was reduced to tin according to the method of Example 1 (b) to yield the title product. The crude product was first purified by treatment with tetramethylene diamine in methanol, dissolved in 1N sodium hydroxide and treated with carbon dioxide to dihydrate 6-chloro-2, 3-dihydro-2- [1] having a melting point of 125-135 ° C. -[2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -3-oxo-1H-isoindole-5-sulfonamide was calculated.

분석 C₂₂H₂₆CIN₃O₄·2H₂O.Analyzes C ₂₂ H ₂₆ CIN ₃ O ₄ · 2H ₂ O.

산출치 : C, 52.85 ; H, 6.05 ; N, 8.40 ; H₂O, 7.21.Calculated value: C, 52.85; H, 6.05; N, 8.40; H ₂ O, 7.21.

실측치 : C, 52.90 ; H, 5.52 ; N, 8.44 ; H₂O, 2.96.Found: C, 52.90; H, 5.52; N, 8.44; H ₂ O, 2.96.

NMR(DMSO-d₆) : 1.75(2H, m) ; 2.08(2H, m)2.59(2H, m) ; 3.01(2H, m) ; 3.35(1H, m) ; 3.70(3H, s) ; 4.51(2H, s) ; 6.80(2H, m)7.11(2H, m) ; 7.55(2H, bs) ; 7.88(1H, s) ; 8.19(1H, s).NMR (DMSOd ₆ ): 1.75 (2H, m); 2.08 (2H, m) 2.59 (2H, m); 3.01 (2H, m); 3.35 (1 H, m); 3.70 (3H, s); 4.51 (2H, s); 6.80 (2H, m) 7.11 (2H, m); 7.55 (2H, bs); 7.88 (1 H, s); 8.19 (1 H, s).

[실시예 3]Example 3

4-아미노-1-(페닐알킬)피페리딘 중간물질(IV)의 제조방법.Process for the preparation of 4-amino-1- (phenylalkyl) piperidine intermediate (IV).

(a) 1, 1-디메틸에틸[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]카르바메이트.(a) 1, 1-dimethylethyl [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] carbamate.

N-t-부톡시카르보닐 아지드(0.448몰)과 탄산나트륨염(0.91몰)이 있는 400ml의 물의 냉각된 혼합물에 4-아미노-1-벤질 피페리딘(0.426몰)을 5분간 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5-10℃에서 1시간 동안 교반한 뒤 실온으로 메우고 24시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 400ml의 물로 희석하고 클로로포름(6×300ml)로 추출한 뒤 클로로포름 추출물을 진공에서 건조, 농축하여 융점 112-120℃인 t-부틸 카르바메이트 (a) 123g(99%)를 산출하였다.To a cooled mixture of 400 ml water with N-t-butoxycarbonyl azide (0.448 mol) and sodium carbonate salt (0.91 mol) was added 4-amino-1-benzyl piperidine (0.426 mol) for 5 minutes. The resulting suspension was stirred at 5-10 ° C. for 1 hour and then filled to room temperature and stirred for further 24 hours. The reaction mixture was diluted with 400 ml of water, extracted with chloroform (6 × 300 ml), and the chloroform extract was dried in vacuo and concentrated to yield 123 g (99%) of t-butyl carbamate (a) having a melting point of 112-120 ° C.

디-t-부틸 피로 카르보네이트(0.44몰)을 4-아미노-1-벤질피페리딘(0.4몰)과 탄산나트륨염(0.5몰)이 있는 1 : 1-디옥산-물과 반응시키면 t-부틸 카르바메이트(a)가 산출된다.Reaction of di-t-butyl pyrocarbonate (0.44 mole) with 1: 1 amino dioxane-water with 4-amino-1-benzylpiperidine (0.4 mole) and sodium carbonate salt (0.5 mole) results in t- Butyl carbamate (a) is calculated.

(b) 1, 1-디메틸에틸 4-피페리디닐 카르바메이트.(b) 1, 1-dimethylethyl 4-piperidinyl carbamate.

1, 1-디메틸에틸[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]카르바메이트(0.355몰), 10% 카본산의 팔라듐(10.0g)이 있는 43ml의 초산과 90ml의 에탄올의 혼합물을 저압, 실온에서 96시간 동안 수소화 하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔유 오일을 클로로포름으로 처리하고 20% 탄산나트륨염 용액으로 세척하고 액상을 부가적인 클로로포름으로 추출하였다. 합쳐진 클로로포름 추출물을 건조(MgSO₄)하고 진공에서 증발시켜 융점 153-157℃인 1, 1-디메틸에틸 4-피페리디닐 카르바메이트 64.2g(90%)를 산출하였다.A mixture of 1, 1-dimethylethyl [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] carbamate (0.355 mole), 43 ml acetic acid with 10% palladium (10.0 g) and 90 ml ethanol Hydrogenated at low pressure at room temperature for 96 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The bottom oil was treated with chloroform, washed with 20% sodium carbonate solution and the liquid phase was extracted with additional chloroform. The combined chloroform extracts were dried (MgSO ₄ ) and evaporated in vacuo to yield 64.2 g (90%) of 1,1-dimethylethyl 4-piperidinyl carbamate having a melting point of 153-157 ° C.

(c) 1, 1-디메틸에틸-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-피페리디닐 카르바메이트.(c) 1, 1-dimethylethyl-1-[(4-methoxyphenyl) methyl] -4-piperidinyl carbamate.

250ml 아세토니트릴중의 4-(클로로메틸) 아니졸(0.04몰), 1, 1-디메틸에닐 4-피페리디닐 카르바메이트(0.04몰), 탄산칼륨염(0.08몰) 및 요도드화 칼륨(0.05g)의 혼합용액을 16시간 환류하였다. 필터로 거르고, 진공농축하였다. 에틸아세테이트로 잔사를 크로마트그라피 처리하고, 진공 증류하면 6.8g (53%)의 1, 1-디메틸에틸 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-피페리디닐카르바메이트, 융점 95-97℃가 제조되었다.4- (chloromethyl) anisole (0.04 mol), 1,1-dimethylenyl 4-piperidinyl carbamate (0.04 mol), potassium carbonate (0.08 mol) and potassium iodide in 250 ml acetonitrile 0.05 g) of the mixed solution was refluxed for 16 hours. Filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed with ethyl acetate and vacuum distilled to give 6.8 g (53%) of 1,1-dimethylethyl 1-[(4-methoxyphenyl) methyl] -4-piperidinylcarbamate, melting point. 95-97 ° C. was prepared.

(d) 4-아미노-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘.(d) 4-amino-1-[(4-methoxyphenyl) methyl] piperidine.

50ml 염화메틸렌중의 1, 1-디메틸에틸 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-피페리디닐 카르바메이트(0.02몰) 및 트리플루오로초산(0.01몰)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 진공 증류하고, 잔사를 물에 용해하고, 수층을 에테르로 세척하고 50% 수산화나트륨으로 염기화하였다. 클로로포름으로 추출하고, 건조 증류하면 상기 목적화합물이 제조되었다.A mixture of 1, 1-dimethylethyl 1-[(4-methoxyphenyl) methyl] -4-piperidinyl carbamate (0.02 mol) and trifluoroacetic acid (0.01 mol) in 50 ml methylene chloride was added for 3 hours. At reflux. Vacuum distillation, the residue was dissolved in water, the aqueous layer was washed with ether and basified with 50% sodium hydroxide. Extraction with chloroform and dry distillation gave the target compound.

Claims (12)

하기식(IV)의 화합물과 하기식(V)의 화합물을 불활성용매하에 반응시켜 하기식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적 허용염을 제조하는 방법.A method of preparing a compound of formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof by reacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (V) under an inert solvent.

상기식에서 X는 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R₁는 수소, C_1-4알킬, 또는 C_1-4알콕시, R₂는 수소이며, Y는 단일결합 또는 1-4탄소원자를 가지는 이가의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이고, R₃는 아미노, 할로겐, C_1-4알콕시이고, R₄는 할로겐이거나, R₄CH₂가 카르바모일 또는 포르밀이거나 R₃및 R₄는 함께 산소이다.Wherein X is halogen or trifluoromethyl, R ₁ is hydrogen, C _1-4 alkyl, or C _1-4 alkoxy, R ₂ is hydrogen, Y is a divalent straight chain having a single bond or 1-4 carbon atoms Or a branched alkylene group, R ₃ is amino, halogen, C _1-4 alkoxy, R ₄ is halogen, R ₄ CH ₂ is carbamoyl or formyl or R ₃ and R ₄ together are oxygen. 다음식(VIII)의 화합물과 t-부톡시카르보닐아지드 또는 디-t-부틸 피로카르보네이트와 같은 아미노 보호기를 가진 화합물과 접촉시켜서 다음식(IX)의 화합물을 제조하고, 이 화합물을 촉매적으로 탈벤질화하여서 다음식(X)의 화합물을 제조하고, 이 화합물을 페닐알킬 할라이드로 N-알킬화하여서 다음(XI)를 제조하고, 보호기를 F₃CCO₂H로 처리하여 제거하여 다음식(XII)의 화합물을 제조하는 단계로 구성되는 다음식(IV)의 화합물을 제조하는 방법 :A compound of formula (IX) is prepared by contacting a compound of formula (VIII) with a compound having an amino protecting group such as t-butoxycarbonylazide or di-t-butyl pyrocarbonate. Catalytic debenzylation affords the compound of formula (X), which is N-alkylated with phenylalkyl halide to form the following (XI), and the protecting group is removed by treatment with F ₃ CCO ₂ H. A process for preparing a compound of formula (IV), consisting of preparing a compound of food (XII):

상기식에서 R₁는 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시 R₂는 수소이며 Y는 단일결합 또는 1-4탄소원자를 가지는 이가의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌기이고, 는 t-부틸임.Wherein R ₁ is hydrogen, C _1-4 alkyl or C _1-4 alkoxy R ₂ is hydrogen and Y is a divalent straight or branched alkylene group having a single bond or 1-4 carbon atoms, and is t-butyl. 하기 구조식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용 산부가염.A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

X 는 할로겐 또는 트리플루오로메틸 R₁는 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시 R₂는 수소, Y는 단일결합 또는 1-4탄소원자를 가지는 이가의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌기이다.X is halogen or trifluoromethyl R ₁ is hydrogen, C _1-4 alkyl or C _1-4 alkoxy R ₂ is hydrogen, Y is a divalent straight or branched alkylene group having a single bond or 1-4 carbon atoms. 제3항에 있어서, X 는 할로겐, R₁는 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시, R₂는 수소, Y는 -CH₂-인 화합물.The compound of claim 3, wherein X is halogen, R ₁ is hydrogen, C _1-4 alkyl or C _1-4 alkoxy, R ₂ is hydrogen, Y is —CH ₂ —. 제3항에 있어서, X 는 염소, R₁는 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시이며, R₂는 수소, Y는 -CH₂-인 화합물.The compound of claim 3, wherein X is chlorine, R ₁ is hydrogen, C _1-4 alkyl or C _1-4 alkoxy, R ₂ is hydrogen, and Y is —CH ₂ —. 제3항에 있어서, X 는 할로겐, R₁및 R₂는 수소, Y는 -CH₂-인 화합물.The compound of claim 3, wherein X is halogen, R ₁ and R ₂ are hydrogen, and Y is —CH ₂ —. 제3항에 있어서, 6-클로로-2, 3-디히드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰아미드인 화합물.The compound of claim 3, which is 6-chloro-2, 3-dihydro-3-oxo-2- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1H-isoindole-5-sulfonamide. 제3항에 있어서, 6-클로로-2, 3-디히드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰아미드히로 클로라이드인 화합물.The compound of claim 3, which is 6-chloro-2, 3-dihydro-3-oxo-2- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1H-isoindole-5-sulfonamidehydrochloride compound. 제3항에 있어서. 6-클로로-2, 3-디히드로-2-[1-(4-메틸페닐)메틸]-4-피페리디닐]-3-옥소-1H-이소인돌-5-설폰아미드인 화합물.The method of claim 3. 6-chloro-2, 3-dihydro-2- [1- (4-methylphenyl) methyl] -4-piperidinyl] -3-oxo-1H-isoindole-5-sulfonamide. 제3항에 있어서. 6-클로로-2, 3-디히드로-2-[1-[(2-메틸페닐)메틸]-4-피페리디닐]-3-옥소-1H-이소인돌-5-설폰아미드인 화합물.The method of claim 3. 6-chloro-2, 3-dihydro-2- [1-[(2-methylphenyl) methyl] -4-piperidinyl] -3-oxo-1H-isoindole-5-sulfonamide. 제3항에 있어서, 6-클로로-2, 3-디히드로-2-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-피페리디닐]-3-옥소-1H-이소인돌-5-설폰아미드인 화합물.The method of claim 3, wherein 6-chloro-2, 3-dihydro-2- [1-[(4-methoxyphenyl) methyl] -4-piperidinyl] -3-oxo-1H-isoindole-5 A compound that is a sulfonamide. 제3항에 있어서, 6-클로로-2, 3-디히드로-2-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-3-옥소-1H-이소인돌-5-설폰아미드인 화합물.6-Chloro-2, 3-dihydro-2- [1- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -3-oxo-1H-isoindole according to claim 3 A compound that is -5-sulfonamide.