KR19980702830A - 양성자 펌프 억제제를 함유하는 다수 단위 발포성 제형 - Google Patents

양성자 펌프 억제제를 함유하는 다수 단위 발포성 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 발포성 정제 성분들과, 산 감수성 양성자 펌프 억제제를 라세미체, 그의 알칼리염 또는 그의 단일 에난티오머 또는 그 에난티오머의 알칼리염 형태로 함유하는 신규한 다수 단위 발포성 정제 제형이다. 양성자 펌프 억제제는 바람직하게는 오메프라졸 또는 그의 알칼리염, 또는 S-오메프라졸 또는 그의 알칼리염이다. 또한, 본 발명은 이러한 제형의 제조 방법, 이러한 제형의 약제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

양성자 펌프 억제제를 함유하는 다수 단위 발포성 제형
양성자 펌프 억제제라고도 불리우는 산 불안정성 H+K+ATP 분해 효소 억제제는 예를 들면 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 등의 일반명으로 공지되어 있는 화합물이다.
이들 활성 물질은 포유 동물, 특히 사람에 있어서 위산 분비를 억제하는데 유용하다. 보다 일반적으로, 이들은 역류성 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장궤양 등을 포함한 포유 동물의 위산 관련 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. 또한, 이들은 NSAID 요법의 환자, 비 궤양성 소화불량 환자, 증후성 위 식도 역류 질환 환자, 및 가스트리노마 환자 등에서와 같이 위산 억제 효과가 요구되는 기타의 위장 장애의 치료에도 사용될 수 있다. 이들은 또한, 집중적 간호 상황에 놓인 환자, 급성 윗위장 출혈 환자, 위산의 흡기를 막고 스트레스성 궤양을 막기 위한 수술 전 및 후 처리에 사용될 수도 있다. 또한, 이들은 건선증의 치료 및 헬리코박터(Helicobacter) 감염 및 이와 관련된 질환의 치료에도 사용될 수 있다.
그러나, 상기 활성 화합물은 산 반응성 및 중성 매질 내에서 쉽게 분해/변형될 수 있다. 분해는 산성 반응 화합물에 의해 촉매된다. 활성 화합물은 알칼리성 반응 화합물로 안정화된다. 따라서, 양성자 펌프 억제제인 활성 화합물은 장용피층에 의해 가장 잘 보호된다. 선행 기술[예: 미국 특허 출원 제4,786,505호 (AB Haessle) 참조]에 개시된 오메프라졸 및 기타의 양성자 펌프 억제제의 상이한 장용피층화된 제제들이 존재한다.
빠르게 용해되고 신속하게 작용을 개시하는 제제, 및 환자의 구미에 맞고 삼킴에 어려움이 있는 환자 (연하곤란)에게 적합한 제제가 요구되고 있다. 양성자 펌프 억제제의 투여시에 높은 신뢰도를 유지하는 다수의 제형이 존재한다. 그러나, 이러한 제형에 대한 요구 및 바램을 모두 만족시킬 수 있는 비히클은 찾기 어려우며 때때로는 이러한 요구 및 바램과 상충된다.
상기 활성제를 투여하기 위한 하나의 가능한 비히클은 발포성 정제이다. 발포는 일반적으로 다소의 맛-차단 효과를 제공한다. 환자가 먹기 전에, 발포성 조성물을 예를 들면 식수와 같은 수성 매질에 용해 및(또는) 분산시킨다. 거품이 일어나면서 용해 및(또는) 분산이 신속하게 일어나서, 특히 정제를 싫어하거나 정제를 삼키는데 어려움이 있는 환자가 약물을 유쾌하게 받아들일 수 있도록 한다.
발포성 조성물은 일반적으로 활성 성분 이외에 이산화탄소원 (알칼리 탄산염 또는 중탄산염 등) 및 산 (예: 시트르산)을 함유한다. 활성 성분이 산 감수성 양성자 펌프 억제제와 같은 산 불안정성 물질인 발포성 조성물에 산을 사용하면 산의 존재하에서의 양성자 펌프 억제제의 불안정성으로 인해 문제가 발생한다.
시트르산 대신에 모노소듐 시트레이트를 사용하더라도 산 불안정성 히스타민 H2-길항제의 양호한 안정성을 제공하지는 못하며, 시트르산 대신에 디소듐 시트레이트를 사용하면 발포성이 불충분해지고 용해 시간이 지연된다. 유럽 특허 제233853호에는 상기 문제의 해결책으로서 모노소듐 시트레이트와 디소듐 시트레이트의 혼합물이 제안되어 있다. 영국 특허 제2 219 940 A호에는 시트르산 또는 유럽 특허 제233858호에 제안된 시트르산염의 혼합물 대신에 모노알칼리금속 시트레이트 (모노소듐 시트레이트)를 사용하는 것이 제안되어 있다.
산 민감성 약제를 함유하는 발포성 정제는 제약 활성 물질, 즉 산 민감성 약제를 발포성의 산으로부터 분리하기 위하여 산성 입자를 염기 코팅으로 산-염기 커플 내에서 코팅함으로써 제조하여 왔다 [예: 국제 특허 공개 제94 21,239호 참조]. 제안된 해결책은 활성 약물이 정제 용해시에 생성되는 완충액과 접촉하게 되는 결과를 초래한다. 따라서, 활성 약물은 주어진 pH에서 상기 완충액 내에서 안정해야 한다. 또한, 활성 약물이 나쁜 맛을 갖고 있는 경우에는 이를 차단시켜야 하는 문제가 있다. (예를 들면, 오메프라졸은 매우 쓴 맛을 갖는 화합물이다.)
미국 특허 제4,289,751호에 개시된 바와 같이, 에리트로마이신과 같은 산 불안정성 약물을 함유하는 발포성 정제를 제조하기 위한 다른 방법이 제안되었다. 활성 물질을 발포성 산-염기 커플과 친밀하게 접촉시키면서 발포성 정제에 함유시킨다. 이어서, 발포성 정제를 장용 코팅 중합체로 피복시킨다. 제제화의 목적은 위 내의 강한 산성 환경으로부터 정제의 통과 중에 장용피층에 의해 정제를 보호하고자 하는 것이다. 소장에서 장용피층이 용해되어 장 내에서 발포 효과가 일어난다. 이러한 제형의 한가지 단점은 위장관 내에서 유리된 이산화탄소로 인해 환자가 문제를 일으킬 수 있다는 것이다. 다른 결점은 활성 물질이 용해 및 흡수되어 그의 효과를 발휘할 수 있는 환경에 정제가 도달하기 전에 위 내에서 체류 시간이 변화한다는 것이다.
대한민국 특허 출원 제93-17902호에는 장용 코팅 내에 발포성 혼합물층을 갖는 장용 코팅된 정제를 포함하는 또다른 조성물이 제안되어 있다. 또한, 대한민국 특허 출원 제94-3190호에는 장용 코팅 내에 발포성 혼합물을 갖는 오메프라졸의 제형이 개시되어 있다.
미국 특허 제4,289,751호에 제안된 조성물과 관련된 문제, 즉 위장관 등 내에서 발생한 이산화탄소의 문제를 해결하고, 제약 활성 물질, 즉 산 불안정성 화합물과 발포성 산성 물질과의 직접적 접촉을 피하며, 활성 물질과 부적합한 pH로 완충된 용액과의 직접적 접촉을 피하기 위한 방법은 활성 물질을 제약 활성 물질을 포함하는 소장용피층을 입힌 단위 형태로 사용하는 것이다. 이러한 단위는 발포성 정제가 용해될 때에 형성되는 용액 중에 용해되지 않는 중합체 층으로 피복된다. 이들 소장용피층을 입힌 단위는 발포성 분산액의 섭취 중에 및 후에 및 위의 통과 중에 이들의 코팅층을 그대로 유지하기 때문에 맛이 차단된다. 코팅층은 위장관, 즉 소장(십이지장) 내의 적합한 위치에 도달하면 용해되기 시작한다. 본 발명은 놀랍게도 발포성 조성물에 적합한 장용피층화된 단위를 제공한다.
다수 단위 정제 제형의 제조는 산 감수성 양성자 펌프 억제제를 활성 물질로서 함유하는 장용피층화된 펠릿을 정제로 압축시킬 때 특별한 문제를 일으킨다. 장용피층이 펠릿이 정제로 되는 압축을 견디지 못하면 감수성 활성 물질이 발포시에 형성되는 산성 용액/분산액에 의해 또는 산성 위액으로의 통과에 의해 파괴되는데, 다시 말하면 펠릿의 장용피층의 내산성이 압축 후의 정제에서는 충분하지 못하다.
발명의 개요
본 출원인은 최근 놀랍게도 산 감수성 양성자 펌프 억제제의 장용 코팅된 단위를 포함하는 본 발명에 따른 발포성 정제가 장용 코팅의 특성에 크게 영향을 미치지 않으면서 상기 단위를 정제로 압축함으로써 제조될 수 있다는 사실을 발견하였다. 상술한 바와 같이, 장용 코팅된 단위를 압축하는 중에 장용 코팅이 손상된다면, 제조된 정제 중의 상기 장용 코팅의 내산성이 불충분해지며 제조된 정제는 미국 약전 USP에 정의된 바와 같은 장용 코팅된 제품의 기준 요건을 충족시키지 못할 것이다. 또한, 이러한 요건이 충족되지 못한다면, 활성 물질이 발포물질에 의해 얻어지는 산성 용액/분산액에 의해 파괴될 수도 있다.
본 발명의 하나의 목적은 활성 물질이 발포성 정제용 부형제와 함께 발포성 정제로 압축된 장용피층화된 단위 형태인, 산 감수성 양성자 펌프 억제제 또는 그의 알칼리염 또는 그의 단일 에난티오머 중 하나 또는 그 에난티오머의 알칼리염을 포함하는 다수 단위 발포성 정제 제형을 제공하는 것이다. 활성 물질의 개별 단위를 덮는 장용피층(들)은 정제를 상기 단위로 압축시킬 때에 장용 코팅된 단위의 내산성이 크게 영향받지 않도록 하는 특성을 갖는다. 상기 활성 물질은 산성 매질에서의 분해 및 용해로부터 보호되며 상기 제형은 양호한 장기간 보존 안정성을 갖는다. 개별 단위를 덮는 장용 코팅은 부근의 중성 또는 알칼리성 매질 중에서 신속하게 분해/용해된다.
다수 단위 발포성 정제 제형은 연하 장애가 있는 환자와 소아과 환자에게 특히 적합하다.
본 발명은 산 감수성 양성자 펌프 억제제, 즉 산 불안정성 H+K+ATP 분해 효소 억제제 형태의 활성 물질을 포함하는 다수 단위 발포성 정제 제형 형태의 신규한 제약 제제에 관한 것이다. 이 신규한 정제 제형은 경구용이다. 또한, 본 발명은 상기 제제의 제조 방법, 및 의약에서의 상기 제제의 용도에 관한 것이다.
산 감수성 양성자 펌프 억제제 형태의 산성 물질, 또는 그의 알칼리염 또는 그의 단일 에난티오머 중 하나, 또는 그 에난티오머의 알칼리염을 포함하는 신규한 다수 단위 발포성 정제 제형은 다음과 같은 특징을 갖는다.
발포성 정제는 활성 물질 및 발포성 정제 성분들, 및 임의의 다른 정제용 부형제를 포함하는 장용피층화된 펠릿의 혼합물을 압축하여 제조한다. 정제가 물에 용해되면 펠릿의 장용피층이 용해되지 않는 pH, 즉 대개 5.5 미만의 pH (사용되는 특정한 장용 코팅 물질에 따라 달라짐)가 된다. 또한, 이 제제는 정제 자체가 신속하게 용해되고, 맛 개선제, 착색제, 기술적 부가제 (예: 윤활제, 붕해제 및 습윤제) 및 기타의 정제용 부형제를 함유할 수 있다는 점이 특징이다.
활성 물질 및 임의의 알칼리성 반응 물질을 함유하는 장용피층화된 단위는 발포성 정제 성분들 및 임의의 다른 부형제와 혼합된다. 이 혼합물은 다수 단위 발포성 정제 제형으로 압축된다. 단위란 작은 비드, 입자, 과립 또는 펠릿을 의미하며, 이하 펠릿이라 부른다. 발포성 성분들 모두 또는 일부는 장용피층화된 단위와 함께 압축되기 전에 과립화되거나 또는 직접 압축될 수 있다.
다수 단위 발포성 정제 제형을 제조하기 위한 압착 공정 (압축)은 장용피층화된 펠릿의 내산성에 크게 영향을 미쳐서는 안된다. 다시 말하면, 장용피층(들)의 가요성 및 경도와 같은 기계적 특성 및 두께는 미국 약전 USP의 장용 코팅된 제품에 대한 요구를 충족시키고 펠릿을 정제로 압축시키는 중에 내산성이 10% 넘게 감소되지 않도록 해야 한다.
내산성은 모의 위액 USP 또는 0.1M HCl (수용액)에 노출된 후의 정제 또는 펠릿 내의 활성 물질의 양을 노출되지 않은 정제 또는 펠릿 내의 활성 물질의 양과 각각 비교한 값으로 정의된다. 시험은 하기 방법으로 실시한다. 정제 또는 펠릿을 37 ℃의 온도에서 모의 위액에 노출시킨다. 정제가 붕해되어 장용 코팅된 펠릿이 매질로 방출된다. 2 시간 후에 장용 코팅된 펠릿을 꺼내고 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 활성 물질 함량에 대해 분석한다.
활성 물질
양성자 펌프 억제제는 예를 들면 하기 화학식 1의 화합물이다.
식 중,
Het1은
이고,
Het2는
이며,
X는
이고, 여기서
벤즈이미다졸 잔기 내의 N은 R6내지 R9로 치환된 탄소 원자들 중의 하나가 치환기를 갖지 않는 질소 원자로 임의로 대체될 수 있음을 의미하고,
R1, R2및 R3는 동일하거나 상이한 것으로, 수소, 알킬, 또는 불소로 임의 치환될 수 있는 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되고,
R4및 R5는 동일하거나 상이한 것으로, 수소, 알킬 및 아르알킬로부터 선택되고,
R'6은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시이고,
R6내지 R9는 동일하거나 상이한 것으로, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴 및 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 인접한 R6내지 R9기가 추가로 치환될 수 있는 고리 구조를 형성하고,
R10은 수소이거나 또는 R3과 함께 알킬렌 사슬을 형성하고,
R11및 R12는 동일하거나 상이한 것으로, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택되며, 알킬기, 알콕시기 및 이들의 잔기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C9-사슬이거나 또는 시클릭 알킬기, 예를 들면 시클로알킬알킬을 포함할 수 있다.
화학식 1에 따른 양성자 펌프 억제제의 예는 다음과 같다.
본 발명의 제형에 사용되는 양성자 펌프 억제제는 중성 형태, 또는 알칼리염, 예를 들면 Mg2+, Ca2+, Na+, K+또는 Li+염, 바람직하게는 Mg2+염과 같은 형태로 사용될 수 있다. 그밖에 적용가능한 경우에는 위에 열거한 화합물들을 라세미 형태, 또는 실질적으로 순수한 에난티오머 형태, 또는 단일 에난티오머의 알칼리염 형태로 사용될 수도 있다.
적합한 양성자 펌프 억제제는 예를 들면 유럽 특허 제A1-0005129호, 동 제A1-174 726호, 동 제A1-166 287호, 영국 특허 제2 163 747호 및 국제 특허 공개 제90/06925호, 동 제91/19711호, 동 제91/19712호에 개시되어 있으며, 그 외에 특별히 적합한 화합물이 국제 특허 공개 제95/01977호 및 동 제94/27988호에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 정제 제형에 사용되는 발포성 정제 성분들은 제조된 정제 내의 활성 물질을 불리한 방식으로 방해해서는 안된다. 따라서, 발포계 내의 완충 성분들은 물에 용해되어, 산 감수성 양성자 펌프 억제제를 포함하는 개별적으로 장용피층화된 단위에 사용되는 장용 코팅 중합체의 pKa보다 낮은 pH값을 갖는 용액을 생성해야 한다. 대부분의 경우, 발포시에 형성된 용액/분산액의 pH값은 5.5 미만이어야 한다 (사용되는 특정 장용 코팅 중합체에 따라 달라짐). pH는 단위들의 장용피층이 위를 통과하는 동안 산 감수성 양성자 펌프 억제제를 보호하기 위하여 투여 중에 손상되지 않은채 남아있고 후에 활성 성분의 용해가 필요한 소장에서 붕해/용해되도록 보장하기 위해 중요하다.
발포성 성분들의 완충 성분은 일반적으로 2가지 종류, 즉 이산화탄소원과 산성 성분으로 나뉠 수 있다. 후자는 이산화탄소원과 반응하여 이산화탄소 가스를 발생시킨다. 발포성 성분은 예를 들면 결합제, 희석제, 윤활제, 붕해제, 계면활성제, 맛 개선제, 착색제 등과 같은 기타의 정제용 부형제를 함유할 수도 있다.
이산화탄소원으로는 예를 들면 알칼리 금속 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 알칼리 토금속 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 또는 기타의 무기염 함유 카르보네이트 또는 비카르보네이트 이온이 사용될 수 있다.
발포성 정제에 함유되기에 적합한 산성 성분은 바람직하게는 고체 산성 화합물이며, 그 예로는 인산이수소일나트륨, 또는 타르타르산, 시트르산 및 기타의 약 유기산이 포함된다.
본 발명에 따른 제제에 사용되는 추가의 성분을 이하에 상세히 설명한다.
코어 재료 - 산 감수성 양성자 펌프 억제제 함유
개별적으로 장용피층을 입힌 펠릿을 위한 코어 재료는 여러 가지 다른 원칙에 따라 구성될 수 있다. 알칼리성 반응 화합물과 임의로 혼합된 활성 물질 층으로 덮힌 불활성 시이드를 추가 처리를 위한 코어 재료로 사용할 수 있다.
산 감수성 양성자 펌프 억제제 층을 입힌 시이드는 여러 가지 산화물, 셀룰로오스, 유기 중합체 및 기타 재료 단독 또는 혼합물을 포함하는 수불용성 시이드, 또는 여러 가지 무기염, 당, 비-파레일(non-pareils) 및 기타 재료 단독 또는 혼합물을 포함하는 수용성 시이드일 수 있다. 또한, 시이드는 결정, 응집체, 압축물 등의 형태인 양성자 펌프 억제제를 포함할 수도 있다. 시이드의 크기는 본 발명에 핵심적인 것은 아니지만 대략 0.1 내지 2 ㎜ 사이에서 달라질 수 있다. 양성자 펌프 억제제 층을 입힌 시이드는 과립화 또는 분무 코팅 적층 장치 등을 사용하여 분말 또는 용액/현탁액 적층으로 생산된다.
시이드에 층을 입히기 전에 양성자 펌프 억제제를 또다른 성분들과 혼합할 수도 있다. 이러한 성분은 결합제, 계면활성제 충전제, 붕해제, 알칼리성 반응 첨가제 또는 제약상 허용되는 성분 단독 또는 혼합물일 수 있다. 결합제는 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 당, 전분, 또는 기타 결합성질을 갖는 제약상 허용되는 물질이다. 적합한 계면활성제는 소듐 라우릴 술페이트 등과 같이 제약상 허용되는 비이온계 또는 이온계 계면활성제 군에서 발견된다.
별법으로, 코어 재료는 적합한 성분들과 혼합된 오메프라졸 또는 그의 단일 에난티오머 중 하나 또는 오메프라졸의 알칼리염 또는 그의 단일 에난티오머 중 하나를 알칼리성 반응 화합물과 임의로 혼합된 형태로 함유하는 실질적으로 균일한 코어로서 제조될 수 있다. 상기 코어 재료는 상이한 처리 장치를 이용하여 압출/구형화, 볼링 또는 압축함으로써 제조할 수 있다. 제조된 코어 재료의 크기는 대략 0.1 내지 4 ㎜, 바람직하게는 0.1 내지 2 ㎜이다. 제조된 균일 코어 재료는 활성 물질을 함유한 부가적인 성분으로 층이 입혀지고(입혀지거나) 후속 처리에 사용될 수 있다.
바람직한 취급 및 가공 특성 및 최종 혼합물 중의 적합한 활성 물질 농도를 얻기 위하여 활성 물질을 제약 성분들과 혼합한다. 충전제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 계면활성제 및 기타 제약상 허용되는 첨가제와 같은 제약 성분들을 사용할 수 있다.
활성 물질은 제약상 허용되는 알칼리성 반응 물질 (또는 물질들)과 혼합될 수도 있다. 이러한 물질은 인산, 탄산, 시트르산 또는 기타 적합한 약한 무기 또는 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침물, 수산화알루미늄, 수산화칼슘 및 수산화마그네슘과 같이 제산제 제제에 통상 사용되는 물질, 산화마그네슘 또는 Al2O3·6MgO·CO2·12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O), MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O 또는 이와 유사한 화합물 등의 복합 물질, 트리히드록시메틸아미노메탄, 염기성 아미노산 및 이들의 염 또는 기타 유사한 제약상 허용되는 pH 완충 물질과 같은 유기 pH 완충 물질 등의 물질 중에서 선택할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
별법으로, 상기한 코어 재료는 분무 건조 또는 분무 응결 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
활성 물질은 화학식 1에 따른 산 불안정성 H+K+ATP 분해 효소 또는 그의 알칼리염 또는 그의 단일 에난티오머 중 하나의 형태를 갖는다. 이들 화합물은 황 원자 중에 비대칭 중심을 갖는데, 다시 말하면 2개의 광학 이성질체(에난티오머)로서 존재한다. 2개의 순수한 에난티오머, 라세미체 혼합물 (각 에난티오머 50%) 및 2개의 에난티오머의 불균등 혼합물은 본 발명에 따른 제약 제형에 적합하다.
장용피층(들) - 양성자 펌프 억제제의 코어 재료의 장용피층용
개별 펠릿 형태인 코어 재료 상에 장용피층(들)을 도포하기 전에 상기 펠릿을 임의의 pH 완충용 알칼리성 화합물을 함유하는 제약 부형제를 포함하는 하나 이상의 분리층으로 피복시킬 수도 있다. 이러한 분리층(들)은 코어 재료를 장용피층(들)인 외부 층(들)로부터 분리시킨다. 양성자 펌프 억제제의 코어 재료를 보호하는 분리층(들)은 수용성이거나 물에서 신속히 붕해되는 것이어야 한다.
분리층(들)은 코팅 팬, 코팅 과립화기와 같은 적합한 장치, 또는 물 및(또는) 유기 용매를 코팅 공정에 사용하는 유동층 장치에서의 코팅 또는 적층 공정에 의해 코어 재료 상에 도포될 수 있다. 별법으로는 코팅 기술을 사용하여 코어 재료에 분리층(들)을 도포할 수 있다. 분리층을 위한 재료는 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 기타 물질 등과 같은 제약상 허용되는 화합물들 단독 또는 혼합물로부터 선택된다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 항점성 및 항정전기제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 이산화티탄, 활석 및 기타 첨가제 등의 첨가제를 분리층(들) 내에 함유시킬 수도 있다.
임의적인 분리층(들)이 코어 재료에 도포되는 경우에는 여러 가지 다른 두께를 가질 수 있다. 분리층(들)의 최대 두께는 통상 처리 조건에 의해서만 제한된다. 분리층(들)은 확산 장벽으로서 작용할 수도 있고 pH 완충 대역으로서 작용할 수도 있다. 분리층(들)의 pH 완충 특성은 예를 들면 산화, 수산화 또는 탄산 마그네슘, 수산화, 탄산 또는 규산 알루미늄 또는 칼슘, Al2O3·6MgO·CO2·12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O), MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O 등과 같은 복합 알루미늄/마그네슘 화합물, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침물 또는 유사한 화합물, 또는 인산, 탄산, 시트르산 또는 기타 적합한 약한 무기 또는 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염과 같은 기타 제약상 허용되는 pH 완충 화합물, 또는 염기성 아미노산 및 그의 염을 포함한 적합한 유기 염기 등과 같이 제산제 제제에 통상 사용되는 화합물 군에서 선택된 물질을 상기 층(들)에 도입시킴으로써 더욱 강화시킬 수 있다. 활석 또는 기타 화합물을 가하여 층(들)의 두께를 증가시키고 이로써 확산 장벽을 강화시킬 수 있다. 임의로 도포되는 분리층(들)은 본 발명에 필수적인 것은 아니다. 그러나, 분리층(들)은 신규한 다수 단위 정제 제형의 물리적 및 화학적 특성을 개선시킬 수 있다.
별법으로, 분리층은 코어 재료 상에 도포된 장용피 중합체층과 코어 재료 중의 알칼리 반응 화합물 사이의 반응에 의해 동일 반응계내에서 형성될 수 있다. 이렇게 하면, 형성된 분리층은 장용피층 중합체(들)과 염을 형성할 수 있는 알칼리 반응 물질 사이에서 형성된 수용성 염을 포함한다.
하나 이상의 장용피층이 코어 재료 상에, 또는 분리층(들)로 덮여 있는 코어 재료 상에 적합한 코팅 기술을 사용하여 도포된다. 장용피층 재료는 물 또는 적합한 유기 용매에 분산 또는 용해될 수 있다. 장용피층 중합체로는 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 쉘락 또는 기타 적합한 장용피 중합체(들) 등에서 하나 이상을 개별적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
장용피층은 장용피층의 가요성 및 경도와 같은 소정의 기계적 성질을 얻기 위하여 제약상 허용되는 가소제를 함유한다. 이러한 가소제는 예를 들면 세탄올, 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 기타의 가소제이지만 여기에 한정되지는 않는다.
가소제의 양은, 각 장용피층 조성에 있어서 선택된 장용피층 중합체(들), 선택된 가소제(들) 및 상기 중합체(들)의 적용량과 관련하여 장용피층(들)로 덮힌 펠릿의 내산성이 펠릿을 정제로 압축할 때 현저히 감소하지 않도록 장용피층(들)의 기계적 성질, 즉 가요성 및 경도, 예를 들면 비커스 경도로 예시되는 특성을 조절하는 방식으로 최적화시킨다. 가소제의 양은 대개 장용피층 중합체(들)의 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 50 중량% 범위이다. 분산제, 착색제, 안료 중합체, 예를 들면 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트), 항점성 및 소포제와 같은 첨가제를 장용피층(들)에 함유시킬 수도 있다. 필름 두께를 증가시키고 산성 위액의 산 감수성 재료 내로의 확산을 감소시키도록 기타의 화합물을 가할 수도 있다.
산 감수성 양성자 펌프 억제제를 보호하고 본 발명에 따른 다수 단위 정제 제형의 만족스러운 내산성을 얻기 위해, 장용피층(들)은 대략 10 ㎛ 이상, 바람직하게는 20 ㎛가 넘는 두께를 이룬다. 도포된 장용피층(들)의 최대 두께는 통상 처리 조건 및 소정의 용해 프로파일에 의해 제한된다.
오버코팅층
장용피층(들)로 피복된 펠릿은 하나 이상의 오버코팅층(들)로 추가로 피복될 수 있다. 상기 오버코팅층(들)은 수용성이거나 물에서 신속히 붕해되는 것이어야 한다. 오버코팅층(들)은 코팅 팬, 코팅 과립화기와 같은 적합한 장치, 또는 물 및(또는) 유기 용매를 코팅 공정에 사용하는 유동층 장치에서 코팅 또는 적층 공정에 의해 코어 재료에 도포될 수 있다. 오버코팅층을 위한 재료는 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 기타의 물질 등과 같은 제약상 허용되는 화합물들 단독 또는 혼합물로부터 선택된다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 항점성 및 항정전기제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 이산화티탄, 활석 및 기타의 첨가제와 같은 첨가제를 오버코팅층(들) 내에 함유시킬 수도 있다. 상기 오버코팅층은 피복된 펠릿의 응집 가능성을 추가로 방지하고 장용피층이 압축 과정에서 균열되는 것을 방지하며 타정 중의 압축성을 향상시킬 수 있다. 도포된 오버코팅층(들)의 최대 두께는 통상 가공 조건 및 소정의 용해 프로파일에 의해 제한된다. 상기한 오버코팅층은 외관이 양호한 정제를 얻기 위한 정제 코팅층으로서 사용될 수도 있다.
발포물질 제조
발포성 성분은 건식 혼합, 습식 과립화, 압축, 용융 과립화되거나 또는 임의의 공지된 과립화 기술에 의해 제조될 수 있다. 습식 과립화할 때에는 산성 성분을 개별적으로 또는 이산화탄소원과 함께 조합하여 과립화할 수 있다. 조합하여 과립화하는 경우에는 물을 가능한한 적게 함유하는 과립화 액체 (예: 에탄올 99%)를 사용하는 것이 유리하다.
발포성 정제
산 감수성 양성자 펌프 억제제를 포함하는 장용피층화된 펠릿을 발포성 성분들, 및 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 기타의 제약상 허용되는 첨가제와 같은 임의의 정제용 부형제와 혼합시키고, 본 발명에 따른 다수 단위 정제 제형으로 압축시킨다. 양성자 펌프 억제제 및 발포성 성분들은 상기에서 정의하였다.
본 발명에 따른 제제에 있어서는 소장용 코팅된 펠릿을 선택함으로써, 각 정제 내의 펠릿의 분율을 높게 유지할 수 있고 펠릿이 정제 내에 균일하게 분포되며 발포시 쉽게 분산될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 제제는 알칼리성 반응 화합물(들)과 임의로 혼합된 활성 물질을 함유하는 코어 재료 및 정제용 부형제로 이루어진다. 알칼리성 반응 물질의 첨가는 필수적인 것은 아니나, 이러한 물질은 활성 물질의 안정성을 더욱 향상시킬 수 있다. 코어 재료는 pH 완충 물질(들)을 임의로 함유하는 하나 이상의 분리층(들)로 피복될 수 있다. 이 후, 임의로 분리층(들)로 피복된 펠릿을, 펠릿이 산성 매질 중에서는 불용성이 되고 거의 중성 내지 알칼리성 매질 (예: 용해되어야 하는 곳인 소장의 인접 부분에 존재하는 액체) 중에서는 붕해/용해되도록 하는 하나 이상의 장용피(들)로 피복시킨다. 장용피층화된 펠릿은 상기 언급한 발포성 성분들과 함께 다수 단위 발포성 정제 제형으로 제형화되기 전에 오버코트로 추가로 피복될 수 있다.
방법
본 발명의 제형의 제조 방법은 본 발명의 다른 일면을 나타낸다. 제약학적 방법은 완전히 물을 기재로 하는 것이 바람직할 수 있으며, 본 발명을 실행하기 위한 다른 방법을 하기 실시예를 통해 설명한다.
제제의 용도
본 발명에 따른 제제는 위산 분비를 감소시키는데 특히 유리하다. 이 제제는 1일 1회 내지 수회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여된다. 활성 물질의 전형적인 1일 투여량은 환자의 개별적 요건, 투여 방식 및 질환과 같은 여러 가지 인자에 의해 달라질 것이다. 일반적으로, 1일 투여량은 활성 물질 1 내지 1000 ㎎ 범위일 것이다. 바람직한 투여량은 양성자 펌프 억제제 10 내지 100 ㎎이다.
본 발명을 하기 비제한적인 실시예를 통해 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1
오메프라졸 20 ㎎을 함유하는 발포성 정제
마그네슘 오메프라졸을 함유하는 펠릿의 제조
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 12.00 ㎏
비-파레일 코어 12.00 ㎏
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 1.8 ㎏
정제수 35.4 ㎏
분리층
코어 재료 (상기에 의거) 23.50 ㎏
히드록시프로필 셀룰로오스 2.35 ㎏
활석 4.03 ㎏
스테아르산마그네슘 0.34 ㎏
정제수 48.00 ㎏
장용피층
분리층을 갖는 펠릿 (상기에 의거) 29.00 ㎏
메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 38.70 ㎏
트리에틸 시트레이트 3.48 ㎏
모노- 및 디글리세리드 (NF) 0.58 ㎏
폴리소르베이트 80 0.06 ㎏
정제수 22.68 ㎏
오버코팅층
장용 코팅된 펠릿 (상기에 의거) 44.7 ㎏
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.58 ㎏
스테아르산마그네슘 0.02 ㎏
정제수 11.6 ㎏
현탁액 적층은 유동층 장치 내에서 행하였다. 마그네슘 오메프라졸을 용해된 결합제를 함유하는 수현탁액으로부터 불활성 당 시이드 (비-파레일 코어) 상에 분무시켰다.
제조된 코어 재료를 유동층 장치 내에서 활석 및 스테아르산마그네슘을 함유한 히드록시프로필 셀룰로오스 용액을 사용하여 분리층으로 피복시켰다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디글리세리드, 트리에틸시트레이트 및 폴리소르베이트로 이루어진 장용피층을 유동층 장치 내에서 (분리층을 입힌) 펠릿 상에 분무시켰다. 동일한 형태의 장치 내에서 장용피층화된 펠릿을 히드록시프로필 메틸셀룰로오스/스테아르산마그네슘 현탁액으로 피복시켰다. 오버코팅층으로 피복된 펠릿을 체질로 분급시켰다.
얻어진 장용피층화된 펠릿을 후술하는 바와 같은 제조된 과립 및 기타의 성분들과 혼합한 후 발포성 정제로 압축시켰다.
과립 (정제 1000개용)
시트르산 무수물 605 g
건조된 만니톨 200 g
리보플라빈 0.1 g
폴리비닐피롤리돈 K-25 (PVP K-25) 6.0 g
EtOH 99% (w/v) 90 g
PVP K-25를 에탄올에 용해시켜서 과립화 용액을 수득하였다. 이 용액에 리보플라빈을 분산시켰다. 시트르산과 만니톨을 혼합하고 액체를 가하고 이것을 더 혼합시켰다. 이어서, 이것을 접시 위에 놓고 건조 오븐 내에서 55 ℃에서 약 2 시간 동안 건조시켰다. 과립을 1.0 ㎜의 체를 통과하도록 분쇄시켰다.
하기 성분들을 와동 혼합기 내에서 건식 혼합함으로써 예비 혼합물을 제조하였다.
탄산나트륨 무수물 36 g
소듐 도데실 술페이트 1 g
소듐 스테아릴푸마레이트 14 g
에센스 오렌지 2.0 g
사카린 소듐 2.0 g
가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 70 g
상기 제조된 장용 코팅된 펠릿 95.7 g
하기 성분들을 켄우드(Kenwood) 혼합기 내에서 최종적으로 건식 혼합시켰다.
상기 과립 811.1 g
상기 예비 혼합물 220.7 g
중탄산나트륨 453 g
최종 혼합 시간은 4 분으로 하였다.
빗각 모서리를 갖는 직경 20 ㎜의 편평한 정제를 제공하는 펀치를 구비한 정제화 기기 상에서 정제를 압축시켰다.
정제 중량은 1485 ㎎이었다. 압축된 정제는 평균 크기가 3.6 ㎜ (n=10)이었다. 정제의 발포 시간은 금속선 바스켓 내에 정제를 넣은 후 바스켓을 20 ℃에서 300 ㎖의 물에 담금으로써 측정하였다. 발포 시간은 담그어진 바스켓 내에 물질이 남아 있지 않았을 때를 종료된 것으로 간주하였다. 이 정제 조성물에 대한 시간은 30 초였다.
하나의 정제를 100 ㎖의 정제수에 넣었다. 얻어진 분산액의 pH는 4.8였다. 다른 정제를 2 시간 동안 0.1M HCl에 노출시켰다. 유리된 장용 코팅된 단위를 pH가 6.8인 인산염 완충 용액으로 옮겼다. 30 분 후 91%의 오메프라졸 용량이 용액 중에서 발견되었다.
실시예 2
란소프라졸을 함유한 장용피층화된 펠릿의 제조
코어 재료
비-파레일 코어 400 g
란소프라졸 400 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 80 g
소듐 라우릴술페이트 3 g
정제수 1360 g
분리층
코어 재료 (상기에 의거) 100 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 9 g
폴리에틸렌글리콜 6000 1 g
활석 18 g
에탄올 95% 250 g
정제수 250 g
장용피층
하도 코팅된 펠릿 (상기에 의거) 100 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 40 g
아세틸트리부틸 시트레이트 8 g
세탄올 2 g
에탄올 95% 162 g
아세톤 378 g
현탁액 적층은 유동층을 구비한 우르스터(Wurster) 장치 내에서 행하였다. 란소프라졸을 란소프라졸, 용해된 결합제 및 습윤제를 함유하는 수현탁액으로부터 불활성 비-파레일 코어 상에 분무시켰다.
제조된 코어 재료를 동일한 장치 내에서 HPMC/PEG 용액 중의 활석의 현탁액을 분무시킴으로써 분리층으로 피복시켰다. PEG는 HPMC를 위한 가소제로서 작용하도록 첨가한 것이다.
동일 장치 내에서 (상기 첨가제들을 함유한) 장용 코팅 중합체 용액을 (분리층을 입힌) 펠릿 상에 분무함으로써 장용피층을 도포하였다. 얻어진 장용피층화된 펠릿을 실시예 1에서 설명한 바와 같은 제조된 과립 및 기타의 성분들과 혼합하고 발포성 정제로 압축시켰다.
실시예 3
오메프라졸 20 ㎎을 함유하는 발포성 정제
펠릿의 제조
코어 재료
적층용 현탁액
마그네슘 오메프라졸 5.0 ㎏
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.8 ㎏
정제수 14.3 ㎏
적층용 시이드
비-파레일 코어 10.0 ㎏
활성 물질을 물 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 제조한 용액 중에 현탁시킨 후, 볼 밀 중에서 균질화하였다.
현탁액을 유동층을 구비한 우르스터 장치 내에서 시이드 상에 분무시켰다.
분리층
코어 재료 (상기에 의거) 14.6 ㎏
히드록시프로필 셀룰로오스 1.5 ㎏
활석 2.5 ㎏
스테아르산마그네슘 0.2 ㎏
정제수 29.2 ㎏
히드록시프로필 셀룰로오스를 물에 용해시켜서 제조한 용액에 활석 및 스테아르산마그네슘을 현탁시켰다. 현탁액을 상기한 것과 동일한 장치 내에서 코어 재료 상에 분무시켰다.
장용피층
제조된 펠릿 (상기에 의거) 250 g
메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 458 g
트리에틸 시트레이트 41 g
이산화티탄 19 g
모노- 및 디글리세리드 (NF) 7 g
폴리소르베이트 80 0.7 g
정제수 329 g
메타크릴산 공중합체 코팅 현탁액의 pH를 우선 0.5M 수산화나트륨 용액 14 ㎖를 첨가하여 4.0으로 조정하였다. 이어서, 트리에틸시트레이트를 모두 첨가하였다 (현탁액 A).
폴리소르베이트 80을 물 120 g과 혼합한 후 모노- 및 디글리세리드를 첨가하고 이 혼합물을 10 분간 70 ℃ 이상으로 가열하고, 교반하면서 실온까지 냉각시켰다 (유화액 B).
이산화티탄을 물 120 g으로 현탁시켰다. 현탁액의 pH는 4.4였다 (현탁액 C).
유화액 B, 현탁액 C 및 물 89 g을 현탁액 A에 첨가하였다. 혼합물의 pH를 검사한 바 4.2였다.
(4.5 미만의 pH에서 이 장용 코팅 현탁액은 침전의 조짐을 보이지 않았다.)
현탁액을 (자기 교반기로 교반시키면서) 유동층을 구비한 우르스터 장치 내에서 코어 재료 상에 분무시켰다.
얻어진 장용 코팅된 펠릿을 분말 및 발포성 과립과 혼합한 후 발포성 정제로 압축시켰다.
발포성 과립;
시트르산 무수물 11.4 ㎏
중탄산나트륨 8.4 ㎏
폴리비닐피롤리돈 K-25 (PVP K-25) 0.3 ㎏
EtOH 99% (w/v) 0.8 ㎏
정제수 0.3 ㎏
PVP K-25를 에탄올+물에 용해시켜서 과립화 용액을 수득하였다. 이 용액을 사용하여 시트르산과 중탄산나트륨의의 혼합물을 과립화시켰다. 습윤된 덩어리를 55 ℃에서 건조시키고 실온까지 냉각시킨 후 과립을 1.1 ㎜의 체를 통과하도록 분쇄시켰다.
하기 성분들을 켄우드 혼합기 내에서 건식 혼합함으로써 예비 혼합물을 제조하였다.
탄산나트륨 무수물 38 g
소르비톨 160 g
소포제 M 5.8 g
예비 혼합물을 0.5 ㎜의 체에 통과시켰다.
하기 성분들을 동일한 켄우드 혼합기 내에서 최종적으로 건식 혼합시켰다(정제 400개용).
상기 발포성 과립 909 g
상기 예비 혼합물 204 g
소듐 스테릴푸마레이트 (0.5 ㎜ 체 통과) 7 g
상기 장용 코팅된 펠릿 70 g
직경 25 ㎜의 편평한 정제를 제공하는 펀치를 구비한 정제화 기기 상에서 정제를 압축시켰다.
정제 중량은 2970 ㎎이었다. 압축된 정제는 평균 크기가 4.3 ㎜ (n=4)이고 평균 경도가 77 N (n=10)이었다. 정제의 발포 시간은 금속선 바스켓 내에 정제를 넣은 후 바스켓을 20 ℃에서 물 150 ㎖에 담금으로써 측정하였다. 발포 시간은 담그어진 바스켓 내에 물질이 남아 있지 않았을 때를 종료된 것으로 간주하였다. 이 정제 조성물에 대한 시간은 55 초였다.
정제수 150 ㎖ 중에서 정제를 시험했을 때 얻어진 분산액의 pH는 5.0였다.
위액 내성 (0.1M HCl에 2 시간 동안 노출시킨 후에 남은 오메프라졸 용량의 백분율로서 측정함)은 91%였다.
실시예 4
오메프라졸 40 ㎎을 함유하는 발포성 정제
펠릿의 제조
코어 재료
적층용 현탁액
마그네슘 오메프라졸 5.5 ㎏
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.8 ㎏
정제수 15.7 ㎏
적층용 시이드
비-파레일 코어 11.0 ㎏
활성 물질을 물 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 제조한 용액 중에 현탁시킨 후, 볼 밀 중에서 균질화하였다.
현탁액을 유동층을 구비한 우르스터 장치 내에서 시이드 상에 분무시켰다.
분리층
코어 재료 (상기에 의거) 16.0 ㎏
히드록시프로필 셀룰로오스 1.6 ㎏
활석 2.7 ㎏
스테아르산마그네슘 0.2 ㎏
정제수 32 ㎏
히드록시프로필 셀룰로오스를 물에 용해시켜서 제조한 용액에 활석 및 스테아르산마그네슘을 현탁시켰다. 현탁액을 상기한 것과 동일한 장치 내에서 코어 재료 상에 분무시켰다.
장용피층
제조된 펠릿 (상기에 의거) 20 ㎏
메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 33 ㎏
트리에틸 시트레이트 3 ㎏
모노- 및 디글리세리드 (NF) 0.5 ㎏
폴리소르베이트 80 0.05 ㎏
정제수 20.5 ㎏
메타크릴산 공중합체 분산액을 교반하면서 물 1.0 ㎏ 및 트리에틸시트레이트와 혼합하였다 (분산액 A).
폴리소르베이트 80을 물 19.5 ㎏과 혼합한 후 모노- 및 디글리세리드를 첨가하고 이 혼합물을 10 분간 70 ℃ 이상으로 가열하고, 교반하면서 실온까지 냉각시켰다 (유화액 B).
유화액 B를 현탁액 A에 첨가하고 혼합하여 균질화시켰다.
현탁액을 (자기 교반기로 교반시키면서) 유동층을 구비한 우르스터 장치 내에서 코어 재료 상에 분무시켰다.
장용 코팅 분산액을 도포시킨 직후에, 유동층 내의 펠릿을 스테아르산마그네슘이 분산되어 있는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액으로 분무시켜서 오버코팅층을 형성하였다.
분산액의 조성은 다음과 같다.
정제수 8.0 ㎏
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.4 ㎏
스테아르산마그네슘 0.01 ㎏
얻어진 (오버코팅된) 장용 코팅 펠릿을 분말 및 발포성 과립과 혼합한 후 발포성 정제로 압축시켰다.
발포성 과립;
시트르산 무수물 11.4 ㎏
중탄산나트륨 8.4 ㎏
폴리비닐피롤리돈 K-25 (PVP K-25) 0.3 ㎏
EtOH 99% (w/v) 0.8 ㎏
정제수 0.3 ㎏
PVP K-25를 에탄올+물에 용해시켜서 과립화 용액을 수득하였다. 이 용액을 사용하여 시트르산과 중탄산나트륨의 혼합물을 과립화시켰다. 습윤된 덩어리를 55 ℃에서 건조시키고 실온까지 냉각시킨 후 과립을 1.1 ㎜의 체를 통과하도록 분쇄시켰다.
하기 성분들을 켄우드 혼합기 내에서 건식 혼합함으로써 예비 혼합물 (정제 400개용)을 제조하였다.
탄산나트륨 무수물 38 g
소르비톨 160 g
소포제 M 5.8 g
예비 혼합물을 0.5 ㎜의 체에 통과시켰다.
하기 성분들을 동일한 켄우드 혼합기 내에서 최종적으로 건식 혼합시켰다 (정제 400개용).
상기 발포성 과립 910 g
상기 예비 혼합물 204 g
소듐 스테릴푸마레이트 (0.5 ㎜ 체 통과) 7 g
상기 장용 코팅된 펠릿 128 g
직경 25 ㎜의 편평한 정제를 제공하는 펀치를 구비한 정제화 기기 상에서 정제를 압축시켰다.
정제 중량은 3120 ㎎이었다. 압축된 정제는 평균 크기가 4.6 ㎜ (n=4)이고 평균 경도가 67 N (n=10)이었다. 정제의 발포 시간은 금속선 바스켓 내에 정제를 넣은 후 바스켓을 20 ℃에서 150 ㎖의 물에 담금으로써 측정하였다. 발포 시간은 담그어진 바스켓 내에 물질이 남아 있지 않았을 때를 종료된 것으로 간주하였다. 이 정제 조성물에 대한 시간은 55 초였다.
정제수 150 ㎖ 중에서 정제를 시험했을 때 얻어진 분산액의 pH는 5.0이었다.
위액 내성 (0.1M HCl에 2 시간 동안 노출시킨 후에 남은 오메프라졸 용량의 백분율로서 측정함)은 94%였다.
실시예 5
오메프라졸 60 ㎎을 함유하는 발포성 정제
펠릿의 제조
코어 재료
적층용 현탁액
마그네슘 오메프라졸 5.5 ㎏
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.8 ㎏
정제수 15.7 ㎏
적층용 시이드
비-파레일 코어 11.0 ㎏
활성 물질을 물 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 제조한 용액 중에 현탁시킨 후, 볼 밀 중에서 균질화하였다.
현탁액을 유동층을 구비한 우르스터 장치 내에서 시이드 상에 분무시켰다.
분리층
코어 재료 (상기에 의거) 16 ㎏
히드록시프로필 셀룰로오스 1.6 ㎏
활석 2.7 ㎏
스테아르산마그네슘 0.2 ㎏
정제수 32 ㎏
히드록시프로필 셀룰로오스를 물에 용해시켜서 제조한 용액에 활석 및 스테아르산마그네슘을 현탁시켰다. 현탁액을 상기한 것과 동일한 장치 내에서 코어 재료 상에 분무시켰다.
장용피층
제조된 펠릿 (상기에 의거) 20 ㎏
메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 33 ㎏
트리에틸 시트레이트 3 ㎏
모노- 및 디글리세리드 (NF) 0.5 ㎏
폴리소르베이트 80 0.05 ㎏
정제수 20.5 ㎏
메타크릴산 공중합체 분산액을 교반하면서 물 1.0 ㎏ 및 트리에틸시트레이트와 혼합하였다 (분산액 A).
폴리소르베이트 80을 물 19.5 ㎏과 혼합한 후 모노- 및 디글리세리드를 첨가하고 이 혼합물을 10 분간 70 ℃ 이상으로 가열하고, 교반하면서 실온까지 냉각시켰다 (유화액 B).
유화액 B를 현탁액 A에 첨가하고 혼합하여 균질화시켰다.
현탁액을 (자기 교반기로 교반시키면서) 유동층을 구비한 우르스터 장치 내에서 코어 재료 상에 분무시켰다.
장용 코팅 분산액을 도포시킨 직후에, 유동층 내의 펠릿을 스테아르산마그네슘이 분산되어 있는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액으로 분무시켜서 오버코팅층을 형성하였다.
분산액의 조성은 다음과 같다.
정제수 8.0 ㎏
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.4 ㎏
스테아르산마그네슘 0.01 ㎏
얻어진 (오버코팅된) 장용 코팅 펠릿을 분말 및 발포성 과립과 혼합한 후 발포성 정제로 압축시켰다.
발포성 과립;
시트르산 무수물 11.4 ㎏
중탄산나트륨 8.4 ㎏
폴리비닐피롤리돈 K-25 (PVP K-25) 0.3 ㎏
EtOH 99% (w/v) 0.8 ㎏
정제수 0.3 ㎏
PVP K-25를 에탄올+물에 용해시켜서 과립화 용액을 수득하였다. 이 용액을 사용하여 시트르산과 중탄산나트륨의 혼합물을 과립화시켰다. 습윤된 덩어리를 55 ℃에서 건조시키고 실온까지 냉각시킨 후 과립을 1.1 ㎜의 체를 통과하도록 분쇄시켰다.
하기 성분들을 켄우드 혼합기 내에서 건식 혼합함으로써 예비 혼합물 (정제 400개용)을 제조하였다.
탄산나트륨 무수물 38 g
소르비톨 160 g
소포제 M 5.8 g
예비 혼합물을 0.5 ㎜의 체에 통과시켰다.
하기 성분들을 동일한 켄우드 혼합기 내에서 최종적으로 건식 혼합시켰다 (정제 400개용).
상기 발포성 과립 910 g
상기 예비 혼합물 204 g
소듐 스테릴푸마레이트 (0.5 ㎜ 체 통과) 7 g
상기 장용 코팅된 펠릿 191 g
직경 25 ㎜의 편평한 정제를 제공하는 펀치를 구비한 정제화 기기 상에서 정제를 압축시켰다.
정제 중량은 3230 ㎎이었다. 압축된 정제는 평균 크기가 4.9 ㎜ (n=4)이고 평균 경도가 51 N (n=10)이었다. 정제의 발포 시간은 금속선 바스켓 내에 정제를 넣은 후 바스켓을 20 ℃에서 150 ㎖의 물에 담금으로써 측정하였다. 발포 시간은 담그어진 바스켓 내에 물질이 남아 있지 않았을 때를 종료된 것으로 간주하였다. 이 정제 조성물에 대한 시간은 58 초였다.
정제수 150 ㎖ 중에서 정제를 시험했을 때 얻어진 분산액의 pH는 5.0이었다.
위액 내성 (0.1M HCl에 2 시간 동안 노출시킨 후에 남은 오메프라졸 약제의 백분율로서 측정함)은 94%였다.
실시예 6
S-오메프라졸 마그네슘염 20 ㎎을 함유하는 발포성 정제
펠릿의 제조
코어 재료
적층용 현탁액
미분된 S-오메프라졸 마그네슘 300 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 75 g
정제수 1425 g
적층용 시이드
비-파레일 코어 300 g
활성 물질을 물 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 제조한 용액 중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 유동층을 구비한 우르스터 장치 내에서 시이드 상에 분무시켰다.
분리층
코어 재료 (상기에 의거) 294 g
히드록시프로필 셀룰로오스 29 g
활석 50 g
스테아르산마그네슘 4 g
정제수 588 g
히드록시프로필 셀룰로오스를 물에 용해시켜서 제조한 용액에 활석 및 스테아르산마그네슘을 현탁시켰다. 이 현탁액을 상기한 것과 동일한 장치 내에서 코어 재료 상에 분무시켰다.
장용피층
제조된 펠릿 (상기에 의거) 300 g
메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 400 g
트리에틸 시트레이트 36 g
모노- 및 디글리세리드 (NF) 6 g
폴리소르베이트 80 0.6 g
정제수 235 g
메타크릴산 공중합체 분산액을 교반하면서 트리에틸시트레이트와 혼합하였다 (분산액 A).
폴리소르베이트 80 및 모노- 및 디글리세리드를 물과 혼합한 후, 이 혼합물을 10 분간 70 ℃ 이상으로 가열하고 혼합기 내에서 유화시켰다. 이어서, 이것을 교반하면서 실온까지 냉각시켰다 (유화액 B).
유화액 B를 현탁액 A에 첨가하고 혼합하여 균질화시켰다.
얻어진 분산액을 유동층을 구비한 우르스터 장치 내에서 코어 재료 상에 분무시켰다.
장용 코팅 분산액을 도포시킨 직후에, 유동층 내의 펠릿을 스테아르산마그네슘이 분산되어 있는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액으로 분무시켜서 오버코팅층을 형성하였다.
분산액의 조성은 다음과 같다.
정제수 120 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 6 g
스테아르산마그네슘 0.3 g
발포성 정제의 제조
얻어진 (오버코팅된) 장용 코팅 펠릿을 분말 및 발포성 과립과 혼합한 후 발포성 정제로 압축시켰다.
발포성 과립;
시트르산 무수물 11.4 ㎏
중탄산나트륨 8.4 ㎏
폴리비닐피롤리돈 K-25 (PVP K-25) 0.3 ㎏
EtOH 99% (w/v) 0.8 ㎏
정제수 0.3 ㎏
PVP K-25를 에탄올+물에 용해시켜서 과립화 용액을 수득하였다. 이 용액을 사용하여 시트르산과 중탄산나트륨의 혼합물을 과립화시켰다. 습윤된 덩어리를 55 ℃에서 건조시키고 실온까지 냉각시킨 후 과립을 1.1 ㎜의 체를 통과하도록 분쇄시켰다.
하기 성분들을 혼합기 내에서 건식 혼합함으로써 예비 혼합물 (정제 50개용)을 제조하였다.
탄산나트륨 무수물 4.8 g
소르비톨 20 g
소포제 M 0.7 g
예비 혼합물을 0.5 ㎜의 체에 통과시켰다.
하기 성분들을 동일한 혼합기 내에서 최종적으로 건식 혼합시켰다 (정제 50개용).
상기 발포성 과립 114 g
상기 예비 혼합물 25.5 g
소듐 스테릴푸마레이트 (0.5 ㎜ 체 통과) 0.9 g
상기 장용 코팅된 펠릿 4.7 g
직경 25 ㎜의 편평한 정제를 제공하는 펀치를 구비한 정제화 기기 상에서 정제를 압축시켰다.
정제 중량은 2890 ㎎이었다. 압축된 정제는 평균 크기가 4.2 ㎜ (n=4)이고 평균 경도가 100 N (n=5)이었다. 정제의 발포 시간은 금속선 바스켓 내에 정제를 넣은 후 바스켓을 20 ℃에서 150 ㎖의 물에 담금으로써 측정하였다. 발포 시간은 담그어진 바스켓 내에 물질이 남아 있지 않았을 때를 종료된 것으로 간주하였다. 이 정제 조성물에 대한 시간은 55 초였다.
정제수 150 ㎖ 중에서 정제를 시험했을 때 얻어진 분산액의 pH는 5.0이었다.
위액 내성 (0.1M HCl에 2 시간 동안 노출시킨 후에 남은 S-오메프라졸 용량의 백분율로서 측정함)은 94%였다.
양성자 펌프 억제제를 포함하는 장용피층화된 펠릿은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수도 있다.
실시예 7
압축/구형화에 의한 장용피층화된 펠릿의 제조
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 600 g
만니톨 1000 g
미세결정성 셀룰로오스 300 g
히드록시프로필 셀룰로오스 100 g
소듐 라우릴 술페이트 6 g
정제수 802 g
분리층
코어 재료 (상기에 의거) 400 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 48 g
정제수 960 g
장용피층
분리층으로 덮인 펠릿 (상기에 의거) 200 g
메타크릴산 공중합체 100 g
트리에틸 시트레이트 30 g
모노- 및 디글리세리드 (NF) 5 g
폴리소르베이트 80 0.5 g
정제수 309 g
소듐 라우릴 술페이트를 정제수에 용해시켜서 과립화 용액을 형성하였다. 마그네슘 오메프라졸, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 건식 혼합시켰다. 과립액을 분말 혼합물에 첨가하고 덩어리를 습식 혼합시켰다.
습윤된 덩어리를 0.5 ㎜ 크기의 스크린이 구비된 압출기에 통과시켰다. 압출물을 구형화 장치 내의 마찰판 상에서 구형화시켰다. 코어 재료를 유동층 건조기 내에서 건조시키고 분급시켰다. 제조된 코어 재료를 유동층 장치 내에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스/물 용액을 사용하여 분리층으로 피복시켰다.
장용피층을 모노- 및 디글리세리드/폴리소르베이트 분산액이 첨가된 트리에틸 시트레이트로 가소화된 메타크릴산 공중합체의 수분산액으로부터 분리층이 피복된 펠릿에 도포하였다. 이 펠릿을 유동층 장치 내에서 건조시켰다.
실시예 8
당 구 시이드의 분말 적층에 의한 장용피층화된 펠릿의 제조
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 1500 g
당 구 시이드 1500 g
히드록시프로필 셀룰로오스 420 g
에로실(R)8 g
정제수 4230 g
분리층
코어 재료 (상기에 의거) 500 g
히드록시프로필 셀룰로오스 40 g
활석 67 g
스테아르산마그네슘 6 g
정제수 800 g
장용피층
분리층으로 피복된 펠릿 (상기에 의거) 500 g
메타크릴산 공중합체 200 g
트리에틸 시트레이트 60 g
정제수 392 g
마그네슘 오메프라졸, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 일부분 및 에로실(R)을 건식 혼합하여 분말을 형성하였다. 당 구 시이드 (0.25∼0.40 ㎜)를 원심분리형 유동화 코팅 과립화기 내에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액 (6%, w/w)을 분무하면서 분말로 피복시켰다.
제조된 코어 재료를 건조시키고 원심분리형 유동화 코팅 과립화기 내에서 분리층으로 피복시켰다. 유동층 장치를 사용하여 장용피층을 입혔다.
실시예 9
이산화규소 시이드를 사용한 장용피층화된 펠릿의 제조
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 8.0 ㎏
이산화규소 8.0 ㎏
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 1.4 ㎏
소듐 라우릴 술페이트 0.1 ㎏
정제수 28.0 ㎏
분리층
코어 재료 (상기에 의거) 10.0 ㎏
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.8 ㎏
정제수 10.0 ㎏
장용피층
분리층으로 덮인 펠릿 (상기에 의거) 300 g
메타크릴산 공중합체 124 g
폴리에틸렌 글리콜 400 25 g
모노- 및 디글리세리드 (NF) 3 g
폴리소르베이트 80 1 g
정제수 463 g
현탁액 적층은 유동층 장치 내에서 행하였다. 마그네슘 오메프라졸을 용해된 결합제 및 계면활성 성분을 함유하는 수현탁액으로부터 이산화규소 시이드 상에 분무시켰다.
제조된 코어 재료를 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액을 사용하여 유동층 장치 내에서 분리층으로 피복시켰다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트로 이루어진 장용피층을 유동층 장치 내에서 분리층으로 피복된 펠릿 상에 분무하였다.
실시예 10
장용피층화된 펠릿의 제조
장용피층
분리층으로 덮인 펠릿
(제조 및 조성은 실시예 2에서와 같음) 500 g
메타크릴산 공중합체 250 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 75 g
모노- 및 디글리세리드 (NF) 12.5 g
폴리소르베이트 80 1.2 g
정제수 490 g
실시예 11
장용피층화된 펠릿의 제조
장용피층
분리층으로 피복된 펠릿
(제조 및 조성은 실시예 1에서와 같음) 500 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 250 g
세탄올 50 g
에탄올 (95%) 1000 g
아세톤 2500 g
실시예 12
장용피층화된 펠릿의 제조
코어 재료
오메프라졸 225 g
만니톨 1425 g
히드록시프로필 셀룰로오스 60 g
미세결정성 셀룰로오스 40 g
락토오즈 무수물 80 g
소듐 라우릴 술페이트 5 g
인산수소이나트륨 이무수물 8 g
정제수 350 g
분리층
코어 재료 (상기에 의거) 300 g
히드록시프로필 셀룰로오스 30 g
활석 51 g
스테아르산마그네슘 4 g
장용피층
분리층으로 피복된 펠릿 (상기에 의거) 300 g
메타크릴산 공중합체 140 g
트리에틸 시트레이트 42 g
모노- 및 디글리세리드 (NF) 7 g
폴리소르베이트 80 0.7 g
코어 재료를 제조하기 위한 건조 성분들을 혼합기 내에서 잘 혼합하였다. 과립 액체를 첨가하고 혼합물을 적당한 점도를 갖도록 혼련 및 과립화하였다. 습윤된 덩어리를 압출기 스크린을 통해 압축시키고, 과립을 구형화기 내에서 구형으로 전환시켰다. 코어 재료를 유동층 장치 내에서 건조시키고 적합한 입도 범위, 예를 들면 0.5 내지 1.0 ㎜로 분급하였다. 제조된 코어 재료를 분리층으로 도포하고 상기 실시예에 기재한 바와 같이 장용피층을 피복시켰다.
활성 물질의 제조
몇몇 실시예에 사용된 마그네슘 오메프라졸은 국제 특허 공개 제95/01977호에 기재된 방법에 따라 제조하고, 오메프라졸염의 단일 에난티오머는 국제 특허 공개 제94/27988호에 기재된 바와 같이 제조하며, 오메프라졸은 유럽 특허 제A1-0005129호에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이들 문헌은 본 명세서에 그 전문을 참조 문헌으로 인용한다.

Claims (23)

  1. 산 감수성 양성자 펌프 억제제를 라세미체, 그의 알칼리염 또는 그의 단일 에난티오머 중 하나 또는 그 에난티오머의 알칼리염 형태로서, 임의로는 알칼리성 반응 화합물과 혼합된 형태로 함유하는 코어 재료의 장용피층화된 단위들 및 발포성 정제 성분들을 포함하고, 상기 코어 재료는 하나 이상의 코팅층으로 피복되며 상기 코팅층 중 적어도 하나는 장용피층이고, 상기 장용피층(들)은 장용피층화된 단위들을 발포성 정제 성분들과 함께 다수 단위 정제 제형으로 압축시킬 때에 장용피층화된 단위들의 내산성이 크게 영향받지 않도록 하는 기계적 특성을 갖는 것이 특징인 다수 단위 발포성 정제 제형.
  2. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 라세미체, 그의 알칼리염 또는 그의 단일 에난티오머 중 하나 또는 그 에난티오머의 알칼리염 형태의 하기 화학식 1의 화합물인 발포성 정제 제형.
    화학식 1
    식 중,
    Het1은
    이고,
    Het2는
    이며,
    X는
    이고, 여기서
    벤즈이미다졸 잔기 내의 N은 R6내지 R9로 치환된 탄소 원자들 중의 하나가 치환기를 갖지 않는 질소 원자로 임의로 대체될 수 있음을 의미하고,
    R1, R2및 R3는 동일하거나 상이한 것으로, 수소, 알킬, 불소로 임의 치환될 수 있는 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되고,
    R4및 R5는 동일하거나 상이한 것으로, 수소, 알킬 및 아르알킬로부터 선택되고,
    R'6은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시이고,
    R6내지 R9는 동일하거나 상이한 것으로, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴 및 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 인접한 R6내지 R9기가 추가로 치환될 수 있는 고리 구조를 형성하고,
    R10은 수소이거나 또는 R3과 함께 알킬렌 사슬을 형성하고,
    R11및 R12는 동일하거나 상이한 것으로, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택되며, 알킬기, 알콕시기 및 이들의 잔기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C9-사슬이거나 또는 시클릭 알킬기, 예를 들면 시클로알킬알킬을 포함할 수 있다.
  3. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 하기 화합물들 중 하나인 발포성 정제 제형.
  4. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸, 그의 알칼리염, 또는 S-오메프라졸 또는 그의 알칼리염인 발포성 정제 제형.
  5. 제1항에 있어서, 장용피층화된 단위들의 내산성이 미국 약전 USP에 정의된 장용 코팅된 제품에 대한 요건을 충족시키는 발포성 정제 제형.
  6. 제1항에 있어서, 장용피층화된 단위들의 내산성이 장용피층화된 단위가 다수 단위 발포성 정제 제형으로 압축되는 동안에 10% 넘게 감소하지 않는 발포성 정제 제형.
  7. 제1항에 있어서, 개별 단위들의 장용피층이 가소화된 장용 코팅 재료를 포함하는 발포성 정제 제형.
  8. 제7항에 있어서, 개별 단위들의 장용피층이 수(水) 기재의 중합체계로부터 제조되는 발포성 정제 제형.
  9. 제1항에 있어서, 개별 단위들의 장용피층의 두께가 적어도 10 ㎛인 발포성 정제 제형.
  10. 제1항에 있어서, 장용피층화된 단위들 내의 각 단위가 막형성제 및 제약상 허용되는 임의의 부형제를 포함하는 오버코트(over-coat)로 추가로 피복된 발포성 정제 제형.
  11. 제1항에 있어서, 발포성 정제 성분들이 이산화탄소원 및 고체 산성 화합물 및 기타 임의의 정제용 부형제인 발포성 정제 제형.
  12. 제1항에 있어서, 발포성 정제 성분들이 탄산나트륨 및 중탄산나트륨, 시트르산 및 기타 임의의 정제용 부형제인 발포성 정제 제형.
  13. 제1항에 있어서, 코어 재료와 장용피층 사이에 분리층이 임의로 도포되고, 상기 분리층(들)은 중합성 막형성 화합물 또는 수용성, 또는 수불용성이면서 수분해성인 정제용 부형제, 및 임의의 pH 완충용 알칼리성 화합물을 포함하는 것이 특징인 발포성 정제 제형.
  14. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제를 부형제 및 알칼리성 반응 물질과 임의로 혼합하고 불활성 시이드(seed) 상에 분무시켜 층상화한 발포성 정제 제형.
  15. 제14항에 있어서, 불활성 시이드의 크기가 0.1 내지 2 ㎜인 발포성 정제 제형.
  16. 제14항에 있어서, 불활성 시이드가 가용성 당 시이드인 발포성 정제 제형.
  17. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제를 부형제 및 알칼리성 반응 물질과 임의로 혼합하고 균일 코어 내로 압출시킨 발포성 정제 제형.
  18. 산 감수성 양성자 펌프 억제제를 알칼리성 반응 화합물과 임의로 혼합된 형태로 함유하는 코어 재료의 장용피층화된 단위와 발포성 정제 성분들을 혼합한 후 (상기 코어 재료는 하나 이상의 분리층(들)로 임의로 피복되고 하나 이상의 장용피층(들)로 추가로 피복됨), 장용피층화된 단위들을 발포성 정제 성분들과 함께 정제로 압축시킴으로써, 장용피층(들)은 장용피층화된 단위들을 발포성 정제 성분들과 함께 정제 제형으로 압축시킬 때에 장용피층화된 단위들의 내산성이 크게 영향받지 않도록 하는 기계적 특성을 갖게 되는 다수 단위 발포성 정제 제형의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 장용피층화된 단위들을 발포성 정제 성분들과 함께 정제 제형으로 압축하기 전에 상기 단위들을 오버코트로 추가로 피복시키는 방법.
  20. 위산 분비의 억제를 필요로 하는 포유 동물 및 사람에게 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 다수 단위 발포성 정제 제형의 치료적 유효 투약량을 투여하는, 포유 동물 및 사람에서의 위산 분비의 억제 방법.
  21. 위장 염증 질환의 치료를 필요로 하는 포유 동물 및 사람에게 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 다수 단위 발포성 정제 제형의 치료적 유효 투약량을 투여하는, 포유 동물 및 사람에서의 위장 염증 질환의 치료 방법.
  22. 위산 분비 억제용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 발포성 정제 제형의 용도.
  23. 위장 염증 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 발포성 정제 제형의 용도.
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