JPH0723317B2 - 角膜上皮層障害症治療剤 - Google Patents
角膜上皮層障害症治療剤Info
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- JPH0723317B2 JPH0723317B2 JP63062028A JP6202888A JPH0723317B2 JP H0723317 B2 JPH0723317 B2 JP H0723317B2 JP 63062028 A JP63062028 A JP 63062028A JP 6202888 A JP6202888 A JP 6202888A JP H0723317 B2 JPH0723317 B2 JP H0723317B2
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- Japan
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- corneal epithelial
- corneal
- hyaluronic acid
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ヒアルロン酸又はその塩からなる角膜上皮層
障害症治療剤に関するものである。
障害症治療剤に関するものである。
［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］ 角膜は、上皮細胞層、ボーマン膜、実質層、デスメ膜、
内皮細胞層の５層からなる。
内皮細胞層の５層からなる。
角膜ヘルペス、外傷、アルカリ、酸等によって、前記上
皮細胞層が障害を受け欠損することがあるが、これまで
に角膜の感染や乾燥を防止して、自然治癒を維持するほ
かに積極的な治療法はなく、かかる障害の治癒を促進す
るような薬剤は知られていなかった。
皮細胞層が障害を受け欠損することがあるが、これまで
に角膜の感染や乾燥を防止して、自然治癒を維持するほ
かに積極的な治療法はなく、かかる障害の治癒を促進す
るような薬剤は知られていなかった。
最近、患者自身の血漿から調製したフィブロネクチンが
上皮の再被覆に著効を示すことが報告され（Nishida,
T.,et al:Ophthalmol.,92,213（1985）;Watanabe,K.,et
al:Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,28,205（1987））、
一部の病院で使用されているが、安定性や抗原性に難点
があり汎用性に乏しい。
上皮の再被覆に著効を示すことが報告され（Nishida,
T.,et al:Ophthalmol.,92,213（1985）;Watanabe,K.,et
al:Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,28,205（1987））、
一部の病院で使用されているが、安定性や抗原性に難点
があり汎用性に乏しい。
一方、ヒアルロン酸は、水分の保持、潤滑作用、高い粘
弾性等の物理的性質を有するとともに種々の生理活性を
有することが知られている。眼科領域では、前記物理的
性質に基く角膜保護作用及び角膜表面の乾燥防止作用を
利用して角膜乾燥症の治療に適用されている（特開昭60
−84225号公報）。
弾性等の物理的性質を有するとともに種々の生理活性を
有することが知られている。眼科領域では、前記物理的
性質に基く角膜保護作用及び角膜表面の乾燥防止作用を
利用して角膜乾燥症の治療に適用されている（特開昭60
−84225号公報）。
しかしながら、ヒアルロン酸について角膜上皮層の障害
に対する積極的治療効果に関しては何ら報告はなされて
いない。
に対する積極的治療効果に関しては何ら報告はなされて
いない。
そこで、本発明らは、ヒアルロン酸の角膜上皮層に対す
る効果について鋭意研究を重ねた結果、ヒアルロン酸が
角膜上皮層の伸展促進作用を有することを見出し、本発
明を完成するに至った。
る効果について鋭意研究を重ねた結果、ヒアルロン酸が
角膜上皮層の伸展促進作用を有することを見出し、本発
明を完成するに至った。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、ヒアルロン酸又はその塩を有効成分として含
有することを特徴とする角膜上皮層障害症治療剤に関す
るものである。
有することを特徴とする角膜上皮層障害症治療剤に関す
るものである。
本発明の治療剤は、ヒトを含む哺乳動物の涙液分泌不全
を伴わない角膜上皮層障害症、すなわち点状表層角膜炎
（SPK）、角膜上皮びらん、角膜上皮欠損、角膜潰瘍な
どの障害の治療を促進する治療剤として、疾患部位に局
所的に投与される薬剤である。
を伴わない角膜上皮層障害症、すなわち点状表層角膜炎
（SPK）、角膜上皮びらん、角膜上皮欠損、角膜潰瘍な
どの障害の治療を促進する治療剤として、疾患部位に局
所的に投与される薬剤である。
ヒアルロン酸の塩としては、通常、ナトリウム塩を用い
るが、カリウム塩等を用いてもよい。
るが、カリウム塩等を用いてもよい。
本発明に用いるヒアルロン酸又はその塩としては、その
分子量が50万〜300万であるものが好ましく、60万〜120
万であるものが更に好ましい。分子量が50万未満又は30
0万を超えると角膜上皮層の伸展促進作用が低下する。
分子量が50万〜300万であるものが好ましく、60万〜120
万であるものが更に好ましい。分子量が50万未満又は30
0万を超えると角膜上皮層の伸展促進作用が低下する。
分子量が60万〜120万であるヒアルロン酸は、鵜冠をプ
ロテアーゼ消化、塩化メチルピリジニウム沈殿、エタノ
ール分画（日本国特許第1284023号、特公昭61−21241
号）することにより得ることができる。
ロテアーゼ消化、塩化メチルピリジニウム沈殿、エタノ
ール分画（日本国特許第1284023号、特公昭61−21241
号）することにより得ることができる。
本発明の角膜上皮層障害症治療剤は、本発明の目的に適
合する限り、眼科用の医薬品製剤として公知の任意の製
剤形態として用いることができるが、好ましくはヒアル
ロン酸又はその塩の水溶液、すなわち点眼用液体製剤と
して用いる。そのときのヒアルロン酸の濃度は、好まし
くは200〜5,000μg/mlである。該濃度が200μg/ml未満
又は5,000μg/mlを超えると角膜上皮層の伸展促進作用
が低下する。点眼用液体製剤の場合、5,000μg/mlを超
えると取扱い及び投与（適用）が困難となる。
合する限り、眼科用の医薬品製剤として公知の任意の製
剤形態として用いることができるが、好ましくはヒアル
ロン酸又はその塩の水溶液、すなわち点眼用液体製剤と
して用いる。そのときのヒアルロン酸の濃度は、好まし
くは200〜5,000μg/mlである。該濃度が200μg/ml未満
又は5,000μg/mlを超えると角膜上皮層の伸展促進作用
が低下する。点眼用液体製剤の場合、5,000μg/mlを超
えると取扱い及び投与（適用）が困難となる。
本発明の角膜上皮層障害症治療剤には、ヒアルロン酸以
外に他の添加物、例えば、塩化ナトリウム、リン酸水素
二ナトリウム、リン酸水素一カリウムなどの塩類、パラ
オキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウムなど
の保存剤、コンドロイチン硫酸やグリチルリチンなどの
抗炎症剤等を適宜添加してもよい。
外に他の添加物、例えば、塩化ナトリウム、リン酸水素
二ナトリウム、リン酸水素一カリウムなどの塩類、パラ
オキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウムなど
の保存剤、コンドロイチン硫酸やグリチルリチンなどの
抗炎症剤等を適宜添加してもよい。
本発明の角膜上皮層障害症治療剤を点眼用液体製剤とし
て臨床に適用するに際しては、リン酸塩緩衝化生理食塩
液に分子量50万〜300万、好ましくは60万〜120万のヒア
ルロン酸ナトリウムを200〜5,000μg/mlの濃度で溶解し
たものを一日１〜10回、１回１〜３滴点眼する。なお、
ヒアルロン酸の安全性（毒性・非炎症性）については、
既に数多くの実験がなされており、その安全性が確認さ
れている。例えば、眼毒性については、ウサギを用いた
実験により刺激性、抗原性がないことが確認されている
（上野則夫他：日本眼科紀要35,584（1984）及び同35,8
03（1984））。
て臨床に適用するに際しては、リン酸塩緩衝化生理食塩
液に分子量50万〜300万、好ましくは60万〜120万のヒア
ルロン酸ナトリウムを200〜5,000μg/mlの濃度で溶解し
たものを一日１〜10回、１回１〜３滴点眼する。なお、
ヒアルロン酸の安全性（毒性・非炎症性）については、
既に数多くの実験がなされており、その安全性が確認さ
れている。例えば、眼毒性については、ウサギを用いた
実験により刺激性、抗原性がないことが確認されている
（上野則夫他：日本眼科紀要35,584（1984）及び同35,8
03（1984））。
［実施例］ 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、こ
れらの実施例は本発明の範囲を何ら制限するものではな
い。
れらの実施例は本発明の範囲を何ら制限するものではな
い。
実施例１ 1.動物 体重2.8〜3.0kgの日本白色在来種ウサギ（雄）60匹を使
用した。
用した。
2.ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリ
ウム、ヘパラン硫酸ナトリウム 試験に供する試料として以下のグリコサミノグリカン
（GAG）を使用した。ヒアルロン酸ナトリウム（Na−H
A）は分子量４千、２万、10万、50万、68万、102万のも
のを使用した。コンドロイチン硫酸ナトリウム（Na−Ch
s）とヘパラン硫酸ナトリウム（Na−HS）は分子量３万
のものを使用した。Na−HAは鵜冠から、Na−Chsはサメ
軟骨から、Na−HSはウシ腎臓から精製されたもので、い
ずれも生化学工業株式会社製造のものである。
ウム、ヘパラン硫酸ナトリウム 試験に供する試料として以下のグリコサミノグリカン
（GAG）を使用した。ヒアルロン酸ナトリウム（Na−H
A）は分子量４千、２万、10万、50万、68万、102万のも
のを使用した。コンドロイチン硫酸ナトリウム（Na−Ch
s）とヘパラン硫酸ナトリウム（Na−HS）は分子量３万
のものを使用した。Na−HAは鵜冠から、Na−Chsはサメ
軟骨から、Na−HSはウシ腎臓から精製されたもので、い
ずれも生化学工業株式会社製造のものである。
3.角膜片の培養 Watanabeらの方法（Watanabe,T.,et al:Invest.Ophthal
mol.Vis.Sci.,28,205（1987））に準じて培養した。
mol.Vis.Sci.,28,205（1987））に準じて培養した。
ウサギ摘出眼球から強角膜片を分離し、中央部で垂直に
２分割した。２分割した一方をデキストランT40を５％
含む199培地で培養し、対照群とした。他方は更に各種
のグリコサミノグリカン（GAG）を添加した培地で培養
した。GAGの濃度は400μg/mlとした。また、分子量68万
のNa−HAについては、濃度50、100、200、400、800、2,
500μg/mlについても検討した。
２分割した。２分割した一方をデキストランT40を５％
含む199培地で培養し、対照群とした。他方は更に各種
のグリコサミノグリカン（GAG）を添加した培地で培養
した。GAGの濃度は400μg/mlとした。また、分子量68万
のNa−HAについては、濃度50、100、200、400、800、2,
500μg/mlについても検討した。
各濃度、分子量のGAG群について９眼を使用し、それぞ
れに対照群を設け、独立して実験を行った。培養時間は
20時間、温度は37℃、CO2濃度は５％とした。
れに対照群を設け、独立して実験を行った。培養時間は
20時間、温度は37℃、CO2濃度は５％とした。
4.病理標本の作製 培養終了後、角膜片をリン酸緩衝化生理食塩液（PBS）
で洗浄し、３％のグルタルアルデヒド、2.5％のホルム
アルデヒドを含む100mMのリン酸ナトリウム緩衝液（pH
7.2）で15時間固定した。固定後、更に２分割し、強膜
を除いて更に24時間以上固定した。次に、常法どおりパ
ラフィン包理、薄切、へマトキシリン−エオシン染色
（Ｈ−Ｅ染色）、封入した。
で洗浄し、３％のグルタルアルデヒド、2.5％のホルム
アルデヒドを含む100mMのリン酸ナトリウム緩衝液（pH
7.2）で15時間固定した。固定後、更に２分割し、強膜
を除いて更に24時間以上固定した。次に、常法どおりパ
ラフィン包理、薄切、へマトキシリン−エオシン染色
（Ｈ−Ｅ染色）、封入した。
5.上皮層伸展距離の測定 角膜実質層切断面を100倍で写真撮影し、85×120mmに引
き伸ばしたプリンド上から上皮層の伸展距離を測定し
た。測定後、平均値と標準偏差を算出し、有意差の検定
を行った。検定には対応のある２標本間のｔ−検定を用
いた。
き伸ばしたプリンド上から上皮層の伸展距離を測定し
た。測定後、平均値と標準偏差を算出し、有意差の検定
を行った。検定には対応のある２標本間のｔ−検定を用
いた。
［結果］ 角膜上皮層の伸展に対する種々の濃度のNa−HA（分子量
68万）の作用を図１に示す。結果は対照群に対する百分
率で表示してある。濃度200、400、800μg/mlで有意な
上皮層伸展促進効果が認められ、400μg/mlの濃度で最
も伸展距離が長かった（ｐ＜0.005）。そこで、以下の
実験では、濃度を400μg/mlに固定して検討した。
68万）の作用を図１に示す。結果は対照群に対する百分
率で表示してある。濃度200、400、800μg/mlで有意な
上皮層伸展促進効果が認められ、400μg/mlの濃度で最
も伸展距離が長かった（ｐ＜0.005）。そこで、以下の
実験では、濃度を400μg/mlに固定して検討した。
角膜上皮層の伸展に対する種々な分子量のNa−HA（濃度
400μg/ml）の作用を図２に示す。いずれの分子量のNa
−HAも伸展を促進する作用を示し、分子量50万、68万、
102万では有意であった。
400μg/ml）の作用を図２に示す。いずれの分子量のNa
−HAも伸展を促進する作用を示し、分子量50万、68万、
102万では有意であった。
角膜上皮層の進展に対する他のGAGの作用を図３に示
す。分子量３万、濃度400μg/mlのNa−Chs,及びNa−HS
は僅かに伸展を促進したが、有意差は認められたかっ
た。
す。分子量３万、濃度400μg/mlのNa−Chs,及びNa−HS
は僅かに伸展を促進したが、有意差は認められたかっ
た。
実施例２ 1.動物 体重2.6〜3.5kgの日本白色在来種ウサギ（雄）６匹を使
用した。
用した。
2.ヒアルロン酸ナトリウム 分子量72万のNa−HAを生理食塩液に0.5％の濃度で溶解
したものを使用した。
したものを使用した。
3.角膜上皮層の剥離 一定面積の上皮層を剥離するために、内径10mm、長さ約
50mmのリム付き試験管にヨードを20g入れ、先端にガラ
スウールを詰めたものを使用した。（Parkison,G.,et a
l:Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,18,103（1979））。
50mmのリム付き試験管にヨードを20g入れ、先端にガラ
スウールを詰めたものを使用した。（Parkison,G.,et a
l:Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,18,103（1979））。
ウサギをペントバルビタールで全身麻酔し、塩酸オキシ
ブプロカインを点眼して局所麻酔した後、前述のヨード
を充填した試験管の開口部をウサギ角膜中央部に3.5分
間軽く圧着して、上皮層をヨードガスで障害した。障害
後２〜３時間で上皮層は剥離した。ヨードガスによる障
害は午前9:00に行い、午後1:00及び5:00,翌日の午前9:0
0,午後1:00,5:00に点眼した。右眼には0.5％のNa−HA、
左眼には生理食塩液を点眼した。
ブプロカインを点眼して局所麻酔した後、前述のヨード
を充填した試験管の開口部をウサギ角膜中央部に3.5分
間軽く圧着して、上皮層をヨードガスで障害した。障害
後２〜３時間で上皮層は剥離した。ヨードガスによる障
害は午前9:00に行い、午後1:00及び5:00,翌日の午前9:0
0,午後1:00,5:00に点眼した。右眼には0.5％のNa−HA、
左眼には生理食塩液を点眼した。
4.剥離部位の染色と写真撮影 ヨードガスによる障害後48時間に、フルオレッセインの
２％生理食塩液溶液を点眼して上皮層の剥離部位を染色
し、356nmの紫外線下で写真撮影した。剥離部位の直径
は写真プリント上から測定し、平均値と標準偏差を算出
した。有意差の検定には対応のある２標本間のｔ−検定
を用いた。
２％生理食塩液溶液を点眼して上皮層の剥離部位を染色
し、356nmの紫外線下で写真撮影した。剥離部位の直径
は写真プリント上から測定し、平均値と標準偏差を算出
した。有意差の検定には対応のある２標本間のｔ−検定
を用いた。
［結果］ ヨードガスによる障害後48時間に、フルオレッセインで
染色した角膜を肉眼的に観察した結果、生理食塩液を点
眼した角膜に比べて、0.5％Na−HAを点眼した角膜の上
皮層剥離部が小さくなっているのが観察された。
染色した角膜を肉眼的に観察した結果、生理食塩液を点
眼した角膜に比べて、0.5％Na−HAを点眼した角膜の上
皮層剥離部が小さくなっているのが観察された。
図４に上皮層剥離部の直径の測定値を示す。Na−HA点眼
群では生理食塩液群に比べて、有意（Ｐ＜0.05）に直径
が小さくなっていた。
群では生理食塩液群に比べて、有意（Ｐ＜0.05）に直径
が小さくなっていた。
以上のように、0.5％のNa−HAを点眼したin vivoの系に
おいても、上皮層の再被覆を促進する作用が認められた
ことは、Na−HAが遷延化した角膜上皮層障害症に対して
有効な治療薬になり得ることを示唆するものである。
おいても、上皮層の再被覆を促進する作用が認められた
ことは、Na−HAが遷延化した角膜上皮層障害症に対して
有効な治療薬になり得ることを示唆するものである。
［発明の効果］ 本発明によれば、角膜上皮層障害の治療薬及び角膜移植
後の上皮層治癒促進薬を提供することができる。
後の上皮層治癒促進薬を提供することができる。
図１は、角膜上皮層伸展に対する種々の濃度のNa−HAの
作用を示す図である。図２は、角膜上皮層伸展に対する
種々の分子量のNa−HAの作用を示す図である。図３は、
角膜上皮層伸展に対する種々のGAGの作用を示す図であ
る。図４は、ヨードガスで障害後48時間の角膜上皮層剥
離部位直径を示す図である。
作用を示す図である。図２は、角膜上皮層伸展に対する
種々の分子量のNa−HAの作用を示す図である。図３は、
角膜上皮層伸展に対する種々のGAGの作用を示す図であ
る。図４は、ヨードガスで障害後48時間の角膜上皮層剥
離部位直径を示す図である。
Claims (3)
- 【請求項１】ヒアルロン酸又はその塩を有効成分として
含有することを特徴とする角膜上皮層障害症治療剤。 - 【請求項２】ヒアルロン酸又はその塩の分子量が50万〜
300万である請求項１記載の角膜上皮層障害症治療剤。 - 【請求項３】ヒアルロン酸又はその塩を200〜5.000μg/
ml含有する水溶液である請求項１記載の角膜上皮層障害
症治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63062028A JPH0723317B2 (ja) | 1988-03-17 | 1988-03-17 | 角膜上皮層障害症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63062028A JPH0723317B2 (ja) | 1988-03-17 | 1988-03-17 | 角膜上皮層障害症治療剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10012203A Division JP3014357B2 (ja) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | 角膜上皮層伸展促進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01238530A JPH01238530A (ja) | 1989-09-22 |
| JPH0723317B2 true JPH0723317B2 (ja) | 1995-03-15 |
Family
ID=13188305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63062028A Expired - Lifetime JPH0723317B2 (ja) | 1988-03-17 | 1988-03-17 | 角膜上皮層障害症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0723317B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101411067B1 (ko) * | 2005-10-12 | 2014-06-27 | 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 점막에 적용하는 작용제 및 그것의 제조 방법 |
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|---|---|---|---|---|
| IT1247175B (it) * | 1991-04-19 | 1994-12-12 | Fidia Spa | Procedimento per la purificazione di acido ialuronico e frazione di acido ialuronico puro per uso oftalmico. |
| EP0763754B1 (en) * | 1995-09-13 | 2003-01-08 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) | Photocured crosslinked-hyaluronic acid contact lens |
| US20030018382A1 (en) * | 2001-07-17 | 2003-01-23 | Pflugfelder Stephen C. | Process for improving vision |
| DK1358883T3 (da) * | 2002-04-30 | 2007-11-12 | Sifi Spa | Reepiteliserende farmaceutiske sammensætninger indeholdende xanthangummi |
| AU2012201314B2 (en) * | 2005-10-12 | 2014-04-10 | Seikagaku Corporation | Agent for applying to mucosa and method for production thereof |
| ITMI20052036A1 (it) * | 2005-10-26 | 2007-04-27 | Professional Dietetics Srl | Composizioni farmaceutiche oftalmiche a base di amminoacidi e sodio ialuronato |
| US20100234318A1 (en) | 2006-06-28 | 2010-09-16 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic composition containing alginic acid or salt thereof |
| JP2008255061A (ja) * | 2007-04-06 | 2008-10-23 | Shiseido Co Ltd | 可溶性架橋ヒアルロン酸含有眼用組成物 |
| TW201322982A (zh) * | 2011-11-01 | 2013-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | 用於治療前眼疾病之藥劑，該藥劑包含瑞巴派特及眼淚保持劑 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4141973A (en) * | 1975-10-17 | 1979-02-27 | Biotrics, Inc. | Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof |
| IT1212892B (it) * | 1983-10-11 | 1989-11-30 | Della Valle Francesco | Acido ialuronico ottenuto per mezzodi filtrazione molecolare sprovvisto di attivita' infiammatoria e sua utilizzazione terapeutica |
| JPS6084225A (ja) * | 1983-10-17 | 1985-05-13 | Hiroko Shimizu | 点眼剤 |
| JPH068323A (ja) * | 1992-06-26 | 1994-01-18 | Asahi Tec Corp | 地下管路の補修方法 |
-
1988
- 1988-03-17 JP JP63062028A patent/JPH0723317B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| KR101411067B1 (ko) * | 2005-10-12 | 2014-06-27 | 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 점막에 적용하는 작용제 및 그것의 제조 방법 |
| KR101428153B1 (ko) * | 2005-10-12 | 2014-08-07 | 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 점막에 적용하는 작용제 및 그것의 제조 방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01238530A (ja) | 1989-09-22 |
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