JPH0723317B2 - 角膜上皮層障害症治療剤 - Google Patents
角膜上皮層障害症治療剤Info
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- JPH0723317B2 JPH0723317B2 JP63062028A JP6202888A JPH0723317B2 JP H0723317 B2 JPH0723317 B2 JP H0723317B2 JP 63062028 A JP63062028 A JP 63062028A JP 6202888 A JP6202888 A JP 6202888A JP H0723317 B2 JPH0723317 B2 JP H0723317B2
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- corneal
- hyaluronic acid
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Description
【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は、ヒアルロン酸又はその塩からなる角膜上皮層
障害症治療剤に関するものである。
障害症治療剤に関するものである。
[従来の技術及び発明が解決しようとする課題] 角膜は、上皮細胞層、ボーマン膜、実質層、デスメ膜、
内皮細胞層の5層からなる。
内皮細胞層の5層からなる。
角膜ヘルペス、外傷、アルカリ、酸等によって、前記上
皮細胞層が障害を受け欠損することがあるが、これまで
に角膜の感染や乾燥を防止して、自然治癒を維持するほ
かに積極的な治療法はなく、かかる障害の治癒を促進す
るような薬剤は知られていなかった。
皮細胞層が障害を受け欠損することがあるが、これまで
に角膜の感染や乾燥を防止して、自然治癒を維持するほ
かに積極的な治療法はなく、かかる障害の治癒を促進す
るような薬剤は知られていなかった。
最近、患者自身の血漿から調製したフィブロネクチンが
上皮の再被覆に著効を示すことが報告され(Nishida,
T.,et al:Ophthalmol.,92,213(1985);Watanabe,K.,et
al:Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,28,205(1987))、
一部の病院で使用されているが、安定性や抗原性に難点
があり汎用性に乏しい。
上皮の再被覆に著効を示すことが報告され(Nishida,
T.,et al:Ophthalmol.,92,213(1985);Watanabe,K.,et
al:Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,28,205(1987))、
一部の病院で使用されているが、安定性や抗原性に難点
があり汎用性に乏しい。
一方、ヒアルロン酸は、水分の保持、潤滑作用、高い粘
弾性等の物理的性質を有するとともに種々の生理活性を
有することが知られている。眼科領域では、前記物理的
性質に基く角膜保護作用及び角膜表面の乾燥防止作用を
利用して角膜乾燥症の治療に適用されている(特開昭60
−84225号公報)。
弾性等の物理的性質を有するとともに種々の生理活性を
有することが知られている。眼科領域では、前記物理的
性質に基く角膜保護作用及び角膜表面の乾燥防止作用を
利用して角膜乾燥症の治療に適用されている(特開昭60
−84225号公報)。
しかしながら、ヒアルロン酸について角膜上皮層の障害
に対する積極的治療効果に関しては何ら報告はなされて
いない。
に対する積極的治療効果に関しては何ら報告はなされて
いない。
そこで、本発明らは、ヒアルロン酸の角膜上皮層に対す
る効果について鋭意研究を重ねた結果、ヒアルロン酸が
角膜上皮層の伸展促進作用を有することを見出し、本発
明を完成するに至った。
る効果について鋭意研究を重ねた結果、ヒアルロン酸が
角膜上皮層の伸展促進作用を有することを見出し、本発
明を完成するに至った。
[課題を解決するための手段] 本発明は、ヒアルロン酸又はその塩を有効成分として含
有することを特徴とする角膜上皮層障害症治療剤に関す
るものである。
有することを特徴とする角膜上皮層障害症治療剤に関す
るものである。
本発明の治療剤は、ヒトを含む哺乳動物の涙液分泌不全
を伴わない角膜上皮層障害症、すなわち点状表層角膜炎
(SPK)、角膜上皮びらん、角膜上皮欠損、角膜潰瘍な
どの障害の治療を促進する治療剤として、疾患部位に局
所的に投与される薬剤である。
を伴わない角膜上皮層障害症、すなわち点状表層角膜炎
(SPK)、角膜上皮びらん、角膜上皮欠損、角膜潰瘍な
どの障害の治療を促進する治療剤として、疾患部位に局
所的に投与される薬剤である。
ヒアルロン酸の塩としては、通常、ナトリウム塩を用い
るが、カリウム塩等を用いてもよい。
るが、カリウム塩等を用いてもよい。
本発明に用いるヒアルロン酸又はその塩としては、その
分子量が50万〜300万であるものが好ましく、60万〜120
万であるものが更に好ましい。分子量が50万未満又は30
0万を超えると角膜上皮層の伸展促進作用が低下する。
分子量が50万〜300万であるものが好ましく、60万〜120
万であるものが更に好ましい。分子量が50万未満又は30
0万を超えると角膜上皮層の伸展促進作用が低下する。
分子量が60万〜120万であるヒアルロン酸は、鵜冠をプ
ロテアーゼ消化、塩化メチルピリジニウム沈殿、エタノ
ール分画(日本国特許第1284023号、特公昭61−21241
号)することにより得ることができる。
ロテアーゼ消化、塩化メチルピリジニウム沈殿、エタノ
ール分画(日本国特許第1284023号、特公昭61−21241
号)することにより得ることができる。
本発明の角膜上皮層障害症治療剤は、本発明の目的に適
合する限り、眼科用の医薬品製剤として公知の任意の製
剤形態として用いることができるが、好ましくはヒアル
ロン酸又はその塩の水溶液、すなわち点眼用液体製剤と
して用いる。そのときのヒアルロン酸の濃度は、好まし
くは200〜5,000μg/mlである。該濃度が200μg/ml未満
又は5,000μg/mlを超えると角膜上皮層の伸展促進作用
が低下する。点眼用液体製剤の場合、5,000μg/mlを超
えると取扱い及び投与(適用)が困難となる。
合する限り、眼科用の医薬品製剤として公知の任意の製
剤形態として用いることができるが、好ましくはヒアル
ロン酸又はその塩の水溶液、すなわち点眼用液体製剤と
して用いる。そのときのヒアルロン酸の濃度は、好まし
くは200〜5,000μg/mlである。該濃度が200μg/ml未満
又は5,000μg/mlを超えると角膜上皮層の伸展促進作用
が低下する。点眼用液体製剤の場合、5,000μg/mlを超
えると取扱い及び投与(適用)が困難となる。
本発明の角膜上皮層障害症治療剤には、ヒアルロン酸以
外に他の添加物、例えば、塩化ナトリウム、リン酸水素
二ナトリウム、リン酸水素一カリウムなどの塩類、パラ
オキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウムなど
の保存剤、コンドロイチン硫酸やグリチルリチンなどの
抗炎症剤等を適宜添加してもよい。
外に他の添加物、例えば、塩化ナトリウム、リン酸水素
二ナトリウム、リン酸水素一カリウムなどの塩類、パラ
オキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウムなど
の保存剤、コンドロイチン硫酸やグリチルリチンなどの
抗炎症剤等を適宜添加してもよい。
本発明の角膜上皮層障害症治療剤を点眼用液体製剤とし
て臨床に適用するに際しては、リン酸塩緩衝化生理食塩
液に分子量50万〜300万、好ましくは60万〜120万のヒア
ルロン酸ナトリウムを200〜5,000μg/mlの濃度で溶解し
たものを一日1〜10回、1回1〜3滴点眼する。なお、
ヒアルロン酸の安全性(毒性・非炎症性)については、
既に数多くの実験がなされており、その安全性が確認さ
れている。例えば、眼毒性については、ウサギを用いた
実験により刺激性、抗原性がないことが確認されている
(上野則夫他:日本眼科紀要35,584(1984)及び同35,8
03(1984))。
て臨床に適用するに際しては、リン酸塩緩衝化生理食塩
液に分子量50万〜300万、好ましくは60万〜120万のヒア
ルロン酸ナトリウムを200〜5,000μg/mlの濃度で溶解し
たものを一日1〜10回、1回1〜3滴点眼する。なお、
ヒアルロン酸の安全性(毒性・非炎症性)については、
既に数多くの実験がなされており、その安全性が確認さ
れている。例えば、眼毒性については、ウサギを用いた
実験により刺激性、抗原性がないことが確認されている
(上野則夫他:日本眼科紀要35,584(1984)及び同35,8
03(1984))。
[実施例] 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、こ
れらの実施例は本発明の範囲を何ら制限するものではな
い。
れらの実施例は本発明の範囲を何ら制限するものではな
い。
実施例1 1.動物 体重2.8〜3.0kgの日本白色在来種ウサギ(雄)60匹を使
用した。
用した。
2.ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリ
ウム、ヘパラン硫酸ナトリウム 試験に供する試料として以下のグリコサミノグリカン
(GAG)を使用した。ヒアルロン酸ナトリウム(Na−H
A)は分子量4千、2万、10万、50万、68万、102万のも
のを使用した。コンドロイチン硫酸ナトリウム(Na−Ch
s)とヘパラン硫酸ナトリウム(Na−HS)は分子量3万
のものを使用した。Na−HAは鵜冠から、Na−Chsはサメ
軟骨から、Na−HSはウシ腎臓から精製されたもので、い
ずれも生化学工業株式会社製造のものである。
ウム、ヘパラン硫酸ナトリウム 試験に供する試料として以下のグリコサミノグリカン
(GAG)を使用した。ヒアルロン酸ナトリウム(Na−H
A)は分子量4千、2万、10万、50万、68万、102万のも
のを使用した。コンドロイチン硫酸ナトリウム(Na−Ch
s)とヘパラン硫酸ナトリウム(Na−HS)は分子量3万
のものを使用した。Na−HAは鵜冠から、Na−Chsはサメ
軟骨から、Na−HSはウシ腎臓から精製されたもので、い
ずれも生化学工業株式会社製造のものである。
3.角膜片の培養 Watanabeらの方法(Watanabe,T.,et al:Invest.Ophthal
mol.Vis.Sci.,28,205(1987))に準じて培養した。
mol.Vis.Sci.,28,205(1987))に準じて培養した。
ウサギ摘出眼球から強角膜片を分離し、中央部で垂直に
2分割した。2分割した一方をデキストランT40を5%
含む199培地で培養し、対照群とした。他方は更に各種
のグリコサミノグリカン(GAG)を添加した培地で培養
した。GAGの濃度は400μg/mlとした。また、分子量68万
のNa−HAについては、濃度50、100、200、400、800、2,
500μg/mlについても検討した。
2分割した。2分割した一方をデキストランT40を5%
含む199培地で培養し、対照群とした。他方は更に各種
のグリコサミノグリカン(GAG)を添加した培地で培養
した。GAGの濃度は400μg/mlとした。また、分子量68万
のNa−HAについては、濃度50、100、200、400、800、2,
500μg/mlについても検討した。
各濃度、分子量のGAG群について9眼を使用し、それぞ
れに対照群を設け、独立して実験を行った。培養時間は
20時間、温度は37℃、CO2濃度は5%とした。
れに対照群を設け、独立して実験を行った。培養時間は
20時間、温度は37℃、CO2濃度は5%とした。
4.病理標本の作製 培養終了後、角膜片をリン酸緩衝化生理食塩液(PBS)
で洗浄し、3%のグルタルアルデヒド、2.5%のホルム
アルデヒドを含む100mMのリン酸ナトリウム緩衝液(pH
7.2)で15時間固定した。固定後、更に2分割し、強膜
を除いて更に24時間以上固定した。次に、常法どおりパ
ラフィン包理、薄切、へマトキシリン−エオシン染色
(H−E染色)、封入した。
で洗浄し、3%のグルタルアルデヒド、2.5%のホルム
アルデヒドを含む100mMのリン酸ナトリウム緩衝液(pH
7.2)で15時間固定した。固定後、更に2分割し、強膜
を除いて更に24時間以上固定した。次に、常法どおりパ
ラフィン包理、薄切、へマトキシリン−エオシン染色
(H−E染色)、封入した。
5.上皮層伸展距離の測定 角膜実質層切断面を100倍で写真撮影し、85×120mmに引
き伸ばしたプリンド上から上皮層の伸展距離を測定し
た。測定後、平均値と標準偏差を算出し、有意差の検定
を行った。検定には対応のある2標本間のt−検定を用
いた。
き伸ばしたプリンド上から上皮層の伸展距離を測定し
た。測定後、平均値と標準偏差を算出し、有意差の検定
を行った。検定には対応のある2標本間のt−検定を用
いた。
[結果] 角膜上皮層の伸展に対する種々の濃度のNa−HA(分子量
68万)の作用を図1に示す。結果は対照群に対する百分
率で表示してある。濃度200、400、800μg/mlで有意な
上皮層伸展促進効果が認められ、400μg/mlの濃度で最
も伸展距離が長かった(p<0.005)。そこで、以下の
実験では、濃度を400μg/mlに固定して検討した。
68万)の作用を図1に示す。結果は対照群に対する百分
率で表示してある。濃度200、400、800μg/mlで有意な
上皮層伸展促進効果が認められ、400μg/mlの濃度で最
も伸展距離が長かった(p<0.005)。そこで、以下の
実験では、濃度を400μg/mlに固定して検討した。
角膜上皮層の伸展に対する種々な分子量のNa−HA(濃度
400μg/ml)の作用を図2に示す。いずれの分子量のNa
−HAも伸展を促進する作用を示し、分子量50万、68万、
102万では有意であった。
400μg/ml)の作用を図2に示す。いずれの分子量のNa
−HAも伸展を促進する作用を示し、分子量50万、68万、
102万では有意であった。
角膜上皮層の進展に対する他のGAGの作用を図3に示
す。分子量3万、濃度400μg/mlのNa−Chs,及びNa−HS
は僅かに伸展を促進したが、有意差は認められたかっ
た。
す。分子量3万、濃度400μg/mlのNa−Chs,及びNa−HS
は僅かに伸展を促進したが、有意差は認められたかっ
た。
実施例2 1.動物 体重2.6〜3.5kgの日本白色在来種ウサギ(雄)6匹を使
用した。
用した。
2.ヒアルロン酸ナトリウム 分子量72万のNa−HAを生理食塩液に0.5%の濃度で溶解
したものを使用した。
したものを使用した。
3.角膜上皮層の剥離 一定面積の上皮層を剥離するために、内径10mm、長さ約
50mmのリム付き試験管にヨードを20g入れ、先端にガラ
スウールを詰めたものを使用した。(Parkison,G.,et a
l:Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,18,103(1979))。
50mmのリム付き試験管にヨードを20g入れ、先端にガラ
スウールを詰めたものを使用した。(Parkison,G.,et a
l:Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,18,103(1979))。
ウサギをペントバルビタールで全身麻酔し、塩酸オキシ
ブプロカインを点眼して局所麻酔した後、前述のヨード
を充填した試験管の開口部をウサギ角膜中央部に3.5分
間軽く圧着して、上皮層をヨードガスで障害した。障害
後2〜3時間で上皮層は剥離した。ヨードガスによる障
害は午前9:00に行い、午後1:00及び5:00,翌日の午前9:0
0,午後1:00,5:00に点眼した。右眼には0.5%のNa−HA、
左眼には生理食塩液を点眼した。
ブプロカインを点眼して局所麻酔した後、前述のヨード
を充填した試験管の開口部をウサギ角膜中央部に3.5分
間軽く圧着して、上皮層をヨードガスで障害した。障害
後2〜3時間で上皮層は剥離した。ヨードガスによる障
害は午前9:00に行い、午後1:00及び5:00,翌日の午前9:0
0,午後1:00,5:00に点眼した。右眼には0.5%のNa−HA、
左眼には生理食塩液を点眼した。
4.剥離部位の染色と写真撮影 ヨードガスによる障害後48時間に、フルオレッセインの
2%生理食塩液溶液を点眼して上皮層の剥離部位を染色
し、356nmの紫外線下で写真撮影した。剥離部位の直径
は写真プリント上から測定し、平均値と標準偏差を算出
した。有意差の検定には対応のある2標本間のt−検定
を用いた。
2%生理食塩液溶液を点眼して上皮層の剥離部位を染色
し、356nmの紫外線下で写真撮影した。剥離部位の直径
は写真プリント上から測定し、平均値と標準偏差を算出
した。有意差の検定には対応のある2標本間のt−検定
を用いた。
[結果] ヨードガスによる障害後48時間に、フルオレッセインで
染色した角膜を肉眼的に観察した結果、生理食塩液を点
眼した角膜に比べて、0.5%Na−HAを点眼した角膜の上
皮層剥離部が小さくなっているのが観察された。
染色した角膜を肉眼的に観察した結果、生理食塩液を点
眼した角膜に比べて、0.5%Na−HAを点眼した角膜の上
皮層剥離部が小さくなっているのが観察された。
図4に上皮層剥離部の直径の測定値を示す。Na−HA点眼
群では生理食塩液群に比べて、有意(P<0.05)に直径
が小さくなっていた。
群では生理食塩液群に比べて、有意(P<0.05)に直径
が小さくなっていた。
以上のように、0.5%のNa−HAを点眼したin vivoの系に
おいても、上皮層の再被覆を促進する作用が認められた
ことは、Na−HAが遷延化した角膜上皮層障害症に対して
有効な治療薬になり得ることを示唆するものである。
おいても、上皮層の再被覆を促進する作用が認められた
ことは、Na−HAが遷延化した角膜上皮層障害症に対して
有効な治療薬になり得ることを示唆するものである。
[発明の効果] 本発明によれば、角膜上皮層障害の治療薬及び角膜移植
後の上皮層治癒促進薬を提供することができる。
後の上皮層治癒促進薬を提供することができる。
図1は、角膜上皮層伸展に対する種々の濃度のNa−HAの
作用を示す図である。図2は、角膜上皮層伸展に対する
種々の分子量のNa−HAの作用を示す図である。図3は、
角膜上皮層伸展に対する種々のGAGの作用を示す図であ
る。図4は、ヨードガスで障害後48時間の角膜上皮層剥
離部位直径を示す図である。
作用を示す図である。図2は、角膜上皮層伸展に対する
種々の分子量のNa−HAの作用を示す図である。図3は、
角膜上皮層伸展に対する種々のGAGの作用を示す図であ
る。図4は、ヨードガスで障害後48時間の角膜上皮層剥
離部位直径を示す図である。
Claims (3)
- 【請求項1】ヒアルロン酸又はその塩を有効成分として
含有することを特徴とする角膜上皮層障害症治療剤。 - 【請求項2】ヒアルロン酸又はその塩の分子量が50万〜
300万である請求項1記載の角膜上皮層障害症治療剤。 - 【請求項3】ヒアルロン酸又はその塩を200〜5.000μg/
ml含有する水溶液である請求項1記載の角膜上皮層障害
症治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63062028A JPH0723317B2 (ja) | 1988-03-17 | 1988-03-17 | 角膜上皮層障害症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63062028A JPH0723317B2 (ja) | 1988-03-17 | 1988-03-17 | 角膜上皮層障害症治療剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10012203A Division JP3014357B2 (ja) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | 角膜上皮層伸展促進剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01238530A JPH01238530A (ja) | 1989-09-22 |
JPH0723317B2 true JPH0723317B2 (ja) | 1995-03-15 |
Family
ID=13188305
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63062028A Expired - Lifetime JPH0723317B2 (ja) | 1988-03-17 | 1988-03-17 | 角膜上皮層障害症治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0723317B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101411067B1 (ko) * | 2005-10-12 | 2014-06-27 | 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 점막에 적용하는 작용제 및 그것의 제조 방법 |
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EP0763754B1 (en) * | 1995-09-13 | 2003-01-08 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) | Photocured crosslinked-hyaluronic acid contact lens |
US20030018382A1 (en) * | 2001-07-17 | 2003-01-23 | Pflugfelder Stephen C. | Process for improving vision |
DK1358883T3 (da) * | 2002-04-30 | 2007-11-12 | Sifi Spa | Reepiteliserende farmaceutiske sammensætninger indeholdende xanthangummi |
AU2012201314B2 (en) * | 2005-10-12 | 2014-04-10 | Seikagaku Corporation | Agent for applying to mucosa and method for production thereof |
ITMI20052036A1 (it) * | 2005-10-26 | 2007-04-27 | Professional Dietetics Srl | Composizioni farmaceutiche oftalmiche a base di amminoacidi e sodio ialuronato |
US20100234318A1 (en) | 2006-06-28 | 2010-09-16 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic composition containing alginic acid or salt thereof |
JP2008255061A (ja) * | 2007-04-06 | 2008-10-23 | Shiseido Co Ltd | 可溶性架橋ヒアルロン酸含有眼用組成物 |
TW201322982A (zh) * | 2011-11-01 | 2013-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | 用於治療前眼疾病之藥劑,該藥劑包含瑞巴派特及眼淚保持劑 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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IT1212892B (it) * | 1983-10-11 | 1989-11-30 | Della Valle Francesco | Acido ialuronico ottenuto per mezzodi filtrazione molecolare sprovvisto di attivita' infiammatoria e sua utilizzazione terapeutica |
JPS6084225A (ja) * | 1983-10-17 | 1985-05-13 | Hiroko Shimizu | 点眼剤 |
JPH068323A (ja) * | 1992-06-26 | 1994-01-18 | Asahi Tec Corp | 地下管路の補修方法 |
-
1988
- 1988-03-17 JP JP63062028A patent/JPH0723317B2/ja not_active Expired - Lifetime
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR101411067B1 (ko) * | 2005-10-12 | 2014-06-27 | 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 점막에 적용하는 작용제 및 그것의 제조 방법 |
KR101428153B1 (ko) * | 2005-10-12 | 2014-08-07 | 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 점막에 적용하는 작용제 및 그것의 제조 방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH01238530A (ja) | 1989-09-22 |
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