JPH08169835A - 人工涙として使用するための眼用製剤 - Google Patents
人工涙として使用するための眼用製剤Info
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- JPH08169835A JPH08169835A JP7208426A JP20842695A JPH08169835A JP H08169835 A JPH08169835 A JP H08169835A JP 7208426 A JP7208426 A JP 7208426A JP 20842695 A JP20842695 A JP 20842695A JP H08169835 A JPH08169835 A JP H08169835A
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Abstract
も非ニュートン流れ特性を維持できる、人工涙として使
用するための増粘された組成物を提供すること。 【解決手段】 粘度増加剤としてヒアルロン酸塩を0.
05−2重量%の濃度で含み、加えて該ヒアルロン酸塩
に含まれるナトリウムイオンを除いて次の最少限量のイ
オン種:40ミリモル/lのナトリウムイオン、12ミ
リモル/lのカリウムイオン、0.4ミリモル/lのカ
ルシウムイオン、0.4ミリモル/lのマグネシウムイ
オン、50ミリモル/lの塩素イオンおよび7ミリモル
/lのりん酸イオン、並びに水を含む人工涙として用い
る眼用製剤。
Description
するための眼用製剤に関する。より正確には、本発明
は、乾性角結膜炎または乾燥眼症候群として知られる涙
膜病(tear film disease)の治療で
結膜嚢に点滴するためと、一般的には、例えば環境の条
件によりもしくはコンタクトレンズによりおこされる眼
の刺激の治療のために、人工涙の使用が推奨されるとき
に投与されるための水性処方物に関する。
で行われた研究は、涙の膜が: −結膜杯細胞によりつくられる糖たんぱく質の混合物か
らなり、角膜表面に吸収されて親水性の膜を形成する内
側のムチン層; −主に水、電解質、たんぱく質、酵素およびムチンから
なり、該親水性の膜の上に広がる中間水性層; −涙膜からの水の蒸発速度を調節することを主な働きと
する薄い外側の脂質層からなっている複雑な3層構造で
ある証拠を与えていた。該3層構造は、複雑な生理的シ
ステムを構成し、その完全な平衡と継続的な再生は、い
くつかの因子により確保される。内側のムチン層または
中間水性層の異常は、乾燥眼症候群をおこす。実際、該
症状を患っている患者は、涙液腺流体蒸発過剰と、高浸
透圧膜をもたらす減少した入れ代わりとを示し、その容
量オスモル濃度(osmolarity)は、通常の値
である約300mOsm/lに対して330−340m
Osm/lにもなる。
体の高分子量の糖たんぱく質(粘液)と電解質との間の
不均衡をもたらし、結果として、粘液シダ状結晶形成
(mucus ferning)の現象の不在または減
少をもたらす。この点に関して、涙液粘液の最も興味あ
る物理的な性質の1つは、室温で蒸発により乾燥した時
に、シダ状に結晶する能力であることが知られている。
シダ状結晶形成は、眼の下方の円蓋からの涙液粘液の収
集後のわずかの間に見られる。粘液結晶生成に関与する
生化学的プロセスについての明確な証拠が与えられてい
るのではないが、上記の現象が、粘液(ムチン)の高分
子量糖たんぱく質と電解質との間の相互作用によりおこ
されること、および各種のシダ状結晶形成(タイプI、
均一;タイプII、小さいシダと開き空間とが多い;タイ
プIII 、部分的;タイプIV、不在)が、正常状態または
異常状態にある涙液腺流体に関連づけられることが認め
られていると考えられる。たとえば、密な分岐は、ムチ
ンと電解質との間の完全な平衡の徴とみなされ、部分的
な涙シダ状結晶形成またはその不在(乾性角結膜炎を患
っている眼に検出される)は、涙液粘液量の不足または
糖たんぱく質の量的な変化またはその環境(pH、水
和、電解平衡)の量的な変化を示す。さらに、涙の高容
量オスモル濃度は、ムチン生成杯細胞の数の減少、上皮
細胞膜の破壊、細胞表面微小襞(micorfold
s)の喪失および剥脱(exfoliation)の減
少を伴う結膜細胞の変性(degeneration)
をおこす。杯細胞減少とムチン不足との原因である該細
胞変性は、乾燥眼症候群(乾燥、刺激、羞明および異物
感)のほとんどの臨床的症状および涙膜不安定の原因と
みなされている。
の安定に必須であり、なぜなら、角膜表面の湿潤性を向
上させ、流体相の粘度を増加させるからである。ムチン
がないか不十分であると角膜は湿潤しなくなり、涙膜は
乾燥領域の形成を伴って崩壊するであろう。診断状の見
地から、乾燥眼症候群は、それ相応の症状から見分けら
れるばかりではなく、広く受け入れられた手順、例え
ば、涙の生成の測定(シルマー試験)、まばたきの後す
なわち完全なまぶたの下降の後の涙膜の崩壊時間(BU
T)の測定およびローズベンガル(Rose Beng
al)とフルオレセインによる眼表面の染色の評価の測
定により検出され監視され得る。乾燥眼症候群を治療す
るための製剤の治療特性評価を可能とするほかの客観的
な方法は、印象(impression)(またはイン
プリント)による細胞学、涙液粘液シダ状結晶形成の試
験および涙液腺流体容量オスモル濃度の測定である。非
侵襲性(noninvasive)で反復可能である該
試験の第一は、粘液生成杯細胞の濃度、凝集性、細胞
性、核/細胞形成質比の変更を伴う上皮細胞の寸法の変
化、細胞層形成の変化および上皮角質化(あるとして)
を示すことにより球状結膜細胞の形態学的な状態の検査
を可能とする。上皮角質化は、極めて重要である:実
際、細胞学的見地から、乾性角結膜炎の最悪の結果の1
つは、角質化した非分泌性の上皮への分泌性の上皮の進
行性変換である。
結晶化のさまざまな面を明らかとし、上記のタイプ(I
−IV)に従いそれを分類し、mOsm/lとして表され
る涙液腺流体容量オスモル濃度値は、涙中の塩濃度の定
量的表示を与え、すでに述べたように、その増加は、涙
膜水の増加した蒸発から生じる。涙容量オスモル濃度の
値は、検討中にある病理学的状態の客観的パラメーター
であると考えてよく、その理由は、該値が病理学的状態
では30−40sOsm/lだけ平均的に増加すること
がわかっているからである。乾性核結膜炎は、結膜嚢に
挿入される遅い溶解の(slow−dissoluti
on)眼用製剤により治療される(しかしながら、これ
らの製剤は、患者にとって不快な適用でかつ面倒である
限り、その適用はまれとなる)ばかりではなく、人工涙
として知られる点滴される液体製剤によっても治療され
る。該人工涙は、乾燥眼症候群の治療に対して正しいア
プローチを意味する:その理由は、人工涙は、自然の涙
に取って代わり、組織を潤滑させ、角膜上皮表面上の乾
燥領域の形成を防ぎ得るからである。最も一般的な商業
的な処方物の人工涙は、防腐剤と緩衝液に加えて、塩化
ナトリウムだけを含む生理学的溶液であるが、ウサギ単
離角膜に行った試験は、(Na+ およびCl- イオンに
加えて)K+ 、Ca++、Mg++、HCO3 -およびH2P
O4 -イオンを含む角膜灌注液が、塩化ナトリウム単独お
よびリンガー液よりも上皮細胞剥脱のより注目される減
少をおこすことを証明した(W.G. Bachama
n et al.、角膜上皮表面の維持のための必須の
イオン(Essential ions for ma
intenance of the corneal
epthelial surface)、Inves
t. Ophthalmol. Vis. Sic.,
26, 1484−1488,1985)。
ウムイオン、カルシウムイオン、塩素イオンおよび重炭
酸塩イオンの濃度に関して、可能な限り自然の涙の定性
的−定量的な組成を再現するように処方されるべきであ
ることが広く受け入れられている(V. Rismon
do et al.、 正常なウサギおよびビタミンA
不足ウサギの涙液腺流体および涙の電解質組成(Eel
ectrolytecomposition of l
acrimal gland fluidand te
ars of normal and vitamin
A−deficient rabbits)、CLA
O J. 15(3)222−229、 1989)。
特に、高濃度で自然の涙液腺流体に存在するカリウムは
細胞間のホメオスタシスを保つナトリウムを補足し
(K. Green et al.、涙のカリウムは角
膜の厚さの維持に寄与する(Tear potassi
um contributes to mainten
ance of corneal thicknes
s)、Opthalmic Res.24、99−10
2、1992)、一方、カルシウムおよびマグネシウム
は、細胞の付着安定剤である。特に、カルシウムは、細
胞運動性およびエンドサイトーシスプロセスでのグリコ
ゲン代謝に関与し(W.Y. Cheung、カルシウ
ムと細胞の働き(Calcium and cell
function)、第1巻、Academic Pr
ess, New York,1980)、一方、マグ
ネシウムは、細胞膜透過性(S. Iwata、プレオ
キュラー涙膜と乾燥眼症候群(The preocul
ar tear film and dry eye
syndrome)、in Internationa
l Opthalmology Clinics,
F.J. Holly and M.A. Lemp,
eds., Little Brown, Mass
第31−32頁、1973)と細胞凝集(J.K.A
Aikawa、家畜と人の病気とマグネシウムの関係
(The relationship of magn
esium todisease in domest
ic animals and humans)、Ch
arles C. Thomas, Springfi
eld,Illinois, 1971)に寄与する。
わせを再現するようにした人工涙処方物は、欧州特許第
0205279号に開示されている。そのような処方物
は、細胞代謝に必須の適当な各種の栄養素を供給する
が、これらの処方物は、低分子量の塩を含む水溶液の典
型的な欠点を有している、すなわち、その粘度が低い。
このことは、該溶液が結膜嚢に点滴された際、極端に短
い角膜前滞留時間を示し、10−15分毎に点滴されな
ければならない理由となり、これは、それに通常含まれ
る防腐剤からの眼の組織(結膜および角膜)に対する有
毒作用の原因および患者の要望に沿わない原因となる。
該欠点を排除する見地から、高分子量の試薬により、通
常は、合成に基づくまたは天然由来の水溶性ポリマーに
より粘度を高めた各種の涙処方物が、医療の実際におい
て導入されている。増粘剤が、ポリビニルアルコール、
ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物から選択
された非イオン系合成ポリマーであるそのような処方物
の1つは、米国特許第4,409,205号に開示され
ている。しかしながら、そこに提案されている人工涙処
方物は、適当な電解質含量の必要について述べた上記の
原理に従うものではない。実際は、上記の特許は、陽イ
オン塩、特にナトリウム含有塩が最小レベルに保たれる
と、ある眼用の溶液が、不規則な構造となった涙液腺流
体を正常に戻すのにより大きな効果を有することを記載
している。したがって、それにクレームされている溶液
は、NaClの当量として表して0.75%未満の塩濃
度を有している。
工涙は、高い角膜前滞留時間を有し、同時に、溶液に非
ニュートン流れ特性を与える試薬により増粘されたとき
のみ患者により許容されるということが確立されてい
る:このことは、上記の米国特許に提案されたもののよ
うな非イオン系ポリマーの場合は当てはまらない。実際
は、すべてのニュートン流体のように、非イオンポリマ
ー試薬により増粘された溶液は、剪断応力が与えられて
も一定の粘度を保ち、この状態は、まばたきの間の涙液
腺流体で起こる。反対に、水溶液中の自然の涙液腺流体
の糖たんぱく質は、静止している時、すなわち2回の連
続するまばたきの間、高い粘度を示し、まばたき中、す
なわち剪断応力が与えられている時、非常に低い粘度を
示す。非ニュートン流体に典型的であり、特に偽塑性流
体に典型的である該流動学的挙動は、一方において、高
い角膜前滞留時間をもたらし、他方において、良好な眼
の許容性をもたらす。実験的な証拠に従えば、人工涙処
方物は、増粘剤としてそれに加えられたポリマー生成物
が陰イオン型であるという条件で、非ニュートン流れ特
性を示す。この基準に合う例となる処方は、特許出願P
CT第84/04681号に記載されている。それに記
載されている粘度増加剤は、組成物に対して0.05−
0.25重量%で加えられるカーボポール(Carbo
pol)型の高分子量カルボキシビニルポリマーであ
る。しかしながら、該処方物は、安定剤、防腐剤、中和
剤および好ましくは塩化ナトリウムを容量オスモル濃度
調節剤として含んでいるが、塩類の栄養物質の組み合わ
せを含んでいない。
しば提案されるポリ陰イオン性物質は、ヒアルロン酸
(またはその塩)、すなわちいくつかの人の組織および
動物の組織に見つけられる多糖類である。水溶液中でか
つ適当な濃度で、これは、自然の涙と極めて似た非ニュ
ートン流れ特性を発揮する。たとえば、欧州特許第03
23522号は、人工涙組成物の増粘剤としてヒアルロ
ン酸ナトリウム(分子量は特定していない)を0.01
−1重量%の濃度とすることを提案している。しかしな
がら、この場合も、提案される組成物は、ヒアルロン酸
ナトリウム、塩化ナトリウム、防腐剤および緩衝剤(含
むとして)を本質的に含んでいるが、生理学的細胞代謝
に必須のイオンを含んでいない。
種類のイオンを含む水溶液は、欧州特許出願第0414
373号に記載されている。しかしながら、該特許出願
は、人工涙の製剤に関するものではなく、眼前部(ey
e anterior section)(白内障、角
膜移植(keratoplasy)、線維柱帯切除術)
および眼後部(eye posterior sect
ion)(網膜剥離、網膜障害)の微小血管外科手術の
補助薬として眼の手術で用いられる粘弾性溶液に関する
ものである。眼の手術では、高分子量ヒアルロン酸ナト
リウムは、粘弾性特性を有する生成物を得るようにかな
りの高濃度で用いられ、手術の間に、解剖学的眼空間
(例えば、前室)の保持を確保し、したがって、解剖学
的眼空間の崩壊を防ぐか、または眼の構造または縁(例
えば、結膜からの強膜)の分離の崩壊を防ぎ、また、眼
の組織を手術の障害(あった場合)から守ることが崩れ
るのを防ぐ。当該文献は、0.1−5重量%(好ましく
は1−3重量%)の範囲のヒアルロン酸ナトリウムの濃
度を述べているが、粘弾性溶液は、1%を越えるヒアル
ロン酸ナトリウム濃度で、少なくとも1,000,00
0ダルトンの分子量を有するようにしてのみ意図した用
途に適する性質を有する。実際、当該特許出願に記載さ
れているすべての実施態様では、ヒアルロン酸ナトリウ
ム濃度は、3重量%である。
米国特許第5,106,615号は、低濃度で非ニュー
トン性の増粘剤を含む角膜灌注用溶液が、その塩含量の
ために該非ニュートン挙動を維持しないことを開示して
いる。特に、ここで考慮した米国特許は、塩化ナトリウ
ム1リットル当り25ミリモルが、ヒアルロン酸ナトリ
ウム溶液の非ニュートン挙動を完全になくし、カルシウ
ムおよび恐らく他の二価の陽イオンがさらにより有効で
あることを教示している。したがって、該米国特許は、
人工涙として用いる処方物であって、いずれの場合も、
1.5ミリモル/lを越えない実際的に無視できる量の
塩(増粘剤の塩を別とする)を含む時のみ、ポリ陰イオ
ン性増粘剤によりもたらされる非ニュートン流体の有利
な流動学的特性を維持する処方物を請求の範囲としてい
る。米国特許第5,106,615号は、前記米国特許
第4,409,205号およびPCT特許出願第84/
04681号に記載の処方物が、過剰量の塩の存在によ
り非ニュートン流れ特性を失うことがあることを開示し
ている。従来技術のいくつかの教示と対照的に、なんら
かのイオン種の適当な量の存在は、涙膜病の正しい治療
に不可欠であると思われるので、本発明の目的は、塩お
よび正確には二価の陽イオン例えばCa++およびMg++
の存在下でも非ニュートン流れ特性を維持できる人工涙
として使用する増粘した組成物を提供することである。
的は、ヒアルロン酸ナトリウムで増粘してあり、Na +
およびCl- イオンばかりでなくさらに少なくともK
+ 、Ca++、Mg++およびHPO4 =イオンをも含む低張
性塩水であり、ポリマーの存在により生じた非ニュート
ン流れ特性が、塩の存在により否定的に影響されること
のないように処方した低張性塩水を提供することであ
る。その流動学的特性により、ここに提案される溶液
は、高い角膜前滞留時間を示す。さらに、これは、乾性
角結膜炎によりおこされる病理学的状態を示すべてのパ
ラメーターを向上させることにより(下記に詳述してあ
る)涙膜を著しく安定化させる。
増加剤としてヒアルロン酸塩を0.05−2重量%の濃
度で含み、加えて次にミリモル/lで示した最少限量の
イオン種:40ミリモル/lのナトリウムイオン、12
ミリモル/lのカリウムイオン、0.4ミリモル/lの
カルシウムイオン、0.4ミリモル/lのマグネシウム
イオン、50ミリモル/lの塩素イオンおよび7ミリモ
ル/lのりん酸イオン、並びに水を含有してなる人工涙
として用いる眼用の製剤を提供することである。
剤、特に、少なくとも0.7ミリモル/lの量のクエン
酸塩を含み、また、本発明の好ましい実施態様では、次
の一般的な組成を有する: Na+ 40-95 ミリモル/l Cl- 50-150ミリモル/l K+ 12-28 ミリモル/l HPO4 = 7-20ミリモル/l Ca++ 0.4-1.5 ミリモル/l クエン酸塩 0.7-2.5 ミリモル/l Mg++ 0.4-1.0 ミリモル/l ヒアルロン酸塩 0.05-2重量% 任意には、ここに提案の処方物は、また、酢酸イオンお
よび重量炭酸イオンさらに防腐剤としてEDTAを好ま
しくはそれぞれ最小限濃度として7ミリモル/l、5ミ
リモル/lおよび1ミリモル/lで含んでいてもよい。
処方物のヒアルロン酸塩は、好ましくは、500,00
0〜8,000,000ダルトン、典型的には500,
000〜4,000,000ダルトンの分子量を有する
ヒアルロン酸ナトリウムである。得られる製剤は、有利
に低張性であり、容量オスモル濃度140−280mO
sm/l、pH6.8−7.6、剪断速度2秒-1で粘度
10.0−200.0cps、剪断速度1000秒-1で
粘度10−5cps(32℃で測定)である。
要な粘度にしたがって調整される。分子量も、所望の粘
度と必要な塩類バランスが得られる限り上記に定めた値
に関してわずかに変わり得る。イオン種の上記の規定し
た量と濃度は、ヒアルロン酸塩に存在するナトリウムイ
オンは含まない。したがって、それらは、ナトリウムイ
オンを除いたすべてのイオン種について眼用製剤に含ま
れるイオン種の全量に相当し、ナトリウムイオンの場合
は、上記に規定した量と濃度は、ヒアルロン酸ナトリウ
ムに含まれるものに加えたナトリウムの量に相当する。
より少ないまたは(より多い)量のヒアルロン酸塩から
のナトリウムの減少または(増加)を相殺するように、
ヒアルロン酸ナトリウム以外のナトリウム塩(たとえ
ば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウム、りん酸ナトリウムまたはこれ
らの混合物の形態)の量を調整することによるヒアルロ
ン酸塩の濃度の変化にもかかわらず、本発明の眼用溶液
のナトリウムのバランスが保たれ得る。本発明の典型的
な実施態様に従えば、ヒアルロン酸ナトリウムが、粘度
増加剤として用いられ、所望のナトリウムイオン濃度を
得るように追加の量のナトリウムイオンが塩化ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムおよびりん酸ナトリウムとして
眼用の組成物に加えられる。
に含まれるナトリウムイオンの全量は、典型的には、1
リットル当り40−95ミリモル含まれる。pHは、イ
オン種の全量が本発明の範囲内にあるということを条件
に、塩酸または塩基たとえば水酸化ナトリウムを必要に
応じて加えることにより所望の値に調節することができ
る。本発明の人工涙は、適当な量の相応する成分を無菌
水に混合するか、製剤をその配合後に滅菌することによ
り、従来の技術にしたがって調製される。本発明の処方
物は、また、眼用の製剤に用いられるほかの慣用の成
分、たとえば、ブドウ糖、防腐剤(たとえば、Thim
erosalR )などを含んでもよい。ここに開示しク
レームした眼用の処方物は、治療学上の性質および流動
学上の性質の両方の観点から最も良好な処方物となる。
下記に詳述するように、ここに提案の処方物は、比較的
多い量の各種イオン種の存在にもかかわらずヒアルロン
酸塩に基づく溶液に典型的な流動学的挙動を保持し、結
膜嚢に点滴し点滴の後、1時間半よりも長く生理学的レ
ベルで涙容量オスモル濃度を保つ。さらに、該処方物
は、乾燥眼症候群の総体的症状を緩和し、シダ状結晶形
成パターンおよび上皮細胞の形態と構造を向上させ、ム
チン生成杯細胞の密度を増加させる。本発明の眼用の処
方物の人の治療での一日の用量は、1つの眼当り1−2
滴とし、一日に約4−8回投与する(たとえば、外径3
mmの標準薬局方医療用ドロッパーの手段による:これ
は、垂直に持つと、25℃で総重量0.9−1−1グラ
ムとなる20滴の水を出す)。
施態様を参照して以下にさらに詳述するが、本発明はそ
れらに限定されるものではない。
と他の製剤との比較 下記の試験を行った、SVS20と呼ぶ本発明の製剤
は、次の組成を有していた: mg/100ml ミリモル/l ヒアルロン酸ナトリウム 250 約6.21 (M.W. 800,000-1,600,000) NaCl 279.2 47.77 KCl 103.3 13.85 Na2 HPO4 ・12H2 O 322.2 9.0 Na3 クエン酸塩 26.0 1.05 MgCl2 ・6H2 O 9.2 0.45 CaCl2 ・2H2 O 6.9 0.6 1:ヒアルロン酸ナトリウム中に存在するナトリウムイオン pH=7.32および容量オスモル濃度=150mOs
m/l;粘度=28cps(剪断粘度2秒-1で) 該製剤の流動学的挙動を、ヒアルロン酸で増粘しかつN
a+ およびCl- 以外のイオン種の認められる量を含ま
ない別の人工涙製剤の流動学的挙動と比較する見地か
ら、マッチング製剤を、欧州特許出願第0323522
号に従いつくりあげ、S09とした:これは、次の組成
を有した: ヒアルロン酸ナトリウム 250mg/100ml (M.W. 800,000-1,600,000) NaCl 0.9重量% 粘度=剪断速度2秒-1で22cps 製剤の臨床的使用の条件をシュミレートするため眼表面
温度32℃で、mPa.sで表した粘度を剪断速度(秒
-1)に対してプロットしたそれぞれの流れ曲線(図1)
を測定した。測定は、次の特徴: −同軸円筒メータC1BC−真(coaxial cy
linders meter C1BC−true) −トーションバー1.59g.cm −剪断速度範囲2−1000秒-1 を有するBohlin Rheometer Syst
em粘度計を用いて行った。
断応力速度に依存する、すなわち非ニュートン挙動に従
う(これに対し、例えば、非イオン性のポリマーにより
増粘した処方物の粘度は、一定であり、したがって、そ
の図形はほぼ平坦となろう)が、この特徴が、本発明の
処方物でより顕著であることを明瞭に示している。した
がって、本発明の処方物は、1リットル当り25ミリモ
ルを超える量のNaCl、並びにNa+ に加えてK+ イ
オンおよび二価の陽イオン例えばCa++およびMg++を
含むが、米国特許第5,106,625号の教示とは逆
に、その非ニュートン特性を失わず、塩類の種として塩
化ナトリウムだけを含む処方物よりもさらに良好な非ニ
ュートン挙動を示す。
メチルセルロースにより増粘した溶液との比較 例1(SVS20)に記載したように処方した本発明の
単一用量の無菌の眼用溶液を用いて臨床試験を行い、唯
一の塩類の種として塩化ナトリウムをかなりな量含み非
イオン性の試薬、すなわちヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースで増粘した商業的な多用量点眼剤(商品名IS
OPTO TEARSR でALCONにより売られてる
点眼剤で、以下DCと呼ぶ)(DC組成物:ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース(4,000cps)0.5
%;塩化ナトリウム0.1%;塩化ベンザルコニウム
0.01%;緩衝剤)と前記の溶液との間で比較した。
乾性角結膜炎の220人の患者に臨床試験を行った。そ
のうちの15人は途中で脱落したので試験を完了しなか
った。調査を完了した残りの205人の患者(189人
は女で16人は男)を、本発明の製剤(SVS20)お
よび従来技術の製剤(DC)で、60日間にわたり1日
に6回無作為に治療した。典型的な乾燥眼症候群、すな
わち、疼痛、羞明、異物感および痛みを、すべての患者
で評価し、0(症候なし)−4(重い症候)の評点を与
えた。評価は、2種の製剤について治療前と15日、3
0日および60日の治療後に行った。上記の症候群の2
つの該試験の結果を表1および2に示し、対応する値を
添付の図2−5に示した。
づく製剤と比較して、本発明の製剤が、主観的総体的症
状でのより迅速で著しい向上をもたらす証拠を与える。
同じ患者で試験をし、涙膜崩壊時間(BUT)および涙
液分泌(シルマーI)さらには2%フルオレセインと1
%ローズベンガルでの角膜結膜表面染色の平均値を評価
し、評点1−8を与えた。該比較検査の結果を表3と添
付の図6−9の図に示した。
Cによる治療と比較して、本発明の製剤による治療が、
考慮される病状のより迅速で著しい改善をもたらすこと
を立証している。
に、患者を2つのグループに分けた。113人からなる
第1のグループには調査の初めと、15日、30日およ
び60日の治療の後に涙容量オスモル濃度試験を行っ
た、値は、点眼剤点滴後30分および90分に記録し
た。容量オスモル濃度測定の涙サンプルは、マイクロ細
管ピペットを用い、反射流涙を防ぐ技術に従って取っ
た。容量オスモル濃度は、適当に改造した凝固点浸透圧
計Osmomat30(Gonotec, Berli
n, Germany)により測定した。比較した2つ
の薬剤により治療した2つのグループの患者で記録した
平均容量オスモル濃度値を次の表4と、添付の図10お
よび11とに示す。
による細胞診断(cytology)と涙シダ状結晶形
成パターン試験を行った。前者の試験は、調査の開始時
と、60日の治療の後とに、D.J. Nelson,
Cornea, 7(1), 71−81 (198
8)により記載された方法に従い行い、涙シダ状結晶形
成パターンは、調査開始時と、15日、30日および6
0日の治療の後、最後の点眼点滴の後60分と90分で
試験した。後者の試験は、M.Rolandoet a
l., Forstchr. Opthalm., 8
3, 644−646, 1986により記載のように
して行った。第2のグループの患者に行った試験の結果
を、下記の表5および6にまとめ、添付の相当する図1
2−15および16−19に示した。本明細書におい
て、基本的な値は治療前に記録された値を意味する。
る杯細胞の増加並びに上皮細胞形態構造とシダ状結晶形
成パターンとの向上は、セルロースに基づく製剤で処理
したサンプルにおいて観察されるよりも良い。
ン酸ナトリウムにより増粘した溶液との比較 乾性角結膜炎の24人の患者への二重盲検を与える実験
プランにしたがって行ったさらに2か月間の調査の過程
で、本発明の点眼剤SVS20の効果を、例1に従う製
剤S09に対応する塩化ナトリウムのみを含む涙液腺流
体と等浸透性のヒアルロン酸ナトリウムの即席単一用量
0.25%溶液の効果と比較した。両方の生成物を、1
日6回、1滴/眼の用量割合として投与した。得られた
結果は、製剤SVS20が、点滴から90分までの生理
学的レベルに涙膜容量オスモル濃度をさせ、角膜前膜を
安定化させ、BUTおよびシルマーI値を著しく増加さ
せ、上皮細胞の形態構造および杯細胞の密度を顕著に向
上させるのに効果的であることを示した。逆に、S09
により治療した患者では、容量オスモル濃度は、病理学
的限界以内のままであり、細胞学的な検査は、60日の
治療の後、基本的な対照と比較して結膜表面はほとんど
修正されないことを示した。
モル濃度測定の結果を下記の表7および添付の図20お
よび21に示した。
の結果を、下記の表8および添付の図22−25に示し
てある。
代謝に必須なイオンを含む賦形剤中にヒアルロン酸ナト
リウムを用いて処方した点眼剤SVS20が、涙膜を著
しく安定化させ、角膜前環境に定性的−定量的平衡を回
復させ、それにより上皮細胞が病理学的機能的状態と形
態的状態に変質するのを防ぎ、杯細胞が高い密度を達成
するのを防ぐことを示唆する。
ートンポリマーの存在は、涙膜を安定化させ、涙の蒸発
を遅らせ、まばたきの間にまぶたにより生じる摩擦応力
の眼表面への伝達を減少させ、そして十分に許容され
る。本発明を、いくつかのその例示的な実施態様に特に
関連して説明した。しかしながら、変形および変更が、
本発明の範囲から逸脱することなく当業者に可能であろ
う。
粘した生成物との、剪断速度の関数としての粘度の流れ
曲線である。
て得られた眼の痛みへの臨床的試験の結果を示すグラフ
である。
て得られた眼の痛みへの臨床的試験の結果を示すグラフ
である。
て得られた異物感への臨床的試験の結果を示すグラフで
ある。
て得られた異物感への臨床的試験の結果を示すグラフで
ある。
て得られた涙膜破壊時間(BUT)への試験の結果を示
すグラフである。
て得られた涙分泌(シルマーI)への試験の結果を示す
グラフである。
て得られたフルオレセインによる染色試験の結果を示す
グラフである。
て得られたローズベンガルによる染色試験の結果を示す
グラフである。
いて得られた、最後の点滴後それぞれ30分および90
分における、涙の容量オスモル濃度測定の結果を示すグ
ラフである。
いて得られた、最後の点滴後それぞれ30分および90
分における、涙の容量オスモル濃度測定の結果を示すグ
ラフである。
商品による治療の前後の上皮細胞の形態学的分布を示す
グラフである。
商品による治療の前後の上皮細胞の形態学的分布を示す
グラフである。
商品による治療の前後の杯細胞の密度分布を示すグラフ
である。
商品による治療の前後の杯細胞の密度分布を示すグラフ
である。
の点滴30分後の涙液粘液シダ状結晶形成試験の結果を
示すグラフである。
の点滴30分後の涙液粘液シダ状結晶形成試験の結果を
示すグラフである。
の点滴90分後の涙液粘液シダ状結晶形成試験の結果を
示すグラフである。
の点滴90分後の涙液粘液シダ状結晶形成試験の結果を
示すグラフである。
従う、本発明の製剤および従来技術の製品を用いて得ら
れた涙の容量オスモル濃度測定の結果を示すグラフであ
る。
従う、本発明の製剤および従来技術の製品を用いて得ら
れた涙の容量オスモル濃度測定の結果を示すグラフであ
る。
技術の上記商品による治療の前後の杯細胞の密度分布を
示すグラフである。
技術の上記商品による治療の前後の杯細胞の密度分布を
示すグラフである。
技術の上記商品による治療の前後の上皮細胞の形態学的
分布を示すグラフである。
技術の上記商品による治療の前後の上皮細胞の形態学的
分布を示すグラフである。
Claims (16)
- 【請求項1】 粘度増加剤としてヒアルロン酸塩を0.
05−2重量%の濃度で含み、加えて該ヒアルロン酸塩
に含まれるナトリウムイオンを除いて次の最少限量のイ
オン種:40ミリモル/lのナトリウムイオン、12ミ
リモル/lのカリウムイオン、0.4ミリモル/lのカ
ルシウムイオン、0.4ミリモル/lのマグネシウムイ
オン、50ミリモル/lの塩素イオンおよび7ミリモル
/lのりん酸イオン、並びに水を含むことを特徴とする
人工涙として用いる眼用製剤。 - 【請求項2】 少なくとも0.7ミリモル/lのキレー
ト化物質をさらに含むことを特徴とする請求項1記載の
製剤。 - 【請求項3】 前記キレート化物質が、クエン酸塩であ
ることを特徴とする請求項2記載の製剤。 - 【請求項4】 該ヒアルロン酸塩に含まれるナトリウム
イオンを除いて次のイオン種を次の濃度で含むことを特
徴とする請求項3記載の製剤。 Na+ 40-95 ミリモル/l Cl- 50-150ミリモル/l K+ 12-28 ミリモル/l HPO4 = 7-20ミリモル/l Ca++ 0.4-1.5 ミリモル/l クエン酸塩 0.7 〜2.5 ミリモル/l Mg++ 0.4-1.0 ミリモル/l ヒアルロン酸塩 0.05〜2 重量% - 【請求項5】 さらに少なくとも7ミリモル/lの酢酸
イオンを含むことを特徴とする請求項1記載の製剤。 - 【請求項6】 さらに少なくとも5ミリモル/lの重炭
酸イオンを含むことを特徴とする請求項1記載の製剤。 - 【請求項7】 さらに少なくとも1ミリモル/lのED
TAを含むことを特徴とする請求項1記載の製剤。 - 【請求項8】 前記ヒアルロン酸塩が、分子量500,
000−4,000,000ダルトンのヒアルロン酸ナ
トリウムであることを特徴とする請求項1記載の製剤。 - 【請求項9】 低張性であり、容量オスモル濃度140
−280mOsm/lを有することを特徴とする請求項
1記載の製剤。 - 【請求項10】 剪断速度2秒-1で粘度10.0−20
0.0cps、剪断速度1000秒-1で粘度10−5c
psを有することを特徴とする請求項1記載の製剤。 - 【請求項11】 pH6.8−7.6を有することを特
徴とする請求項1記載の製剤。 - 【請求項12】 次の組成を有することを特徴とする請
求項4記載の製剤。 mg/100ml ミリモル/l ヒアルロン酸ナトリウム 250 ≒6.2 NaCl 279.2 47.77 KCl 103.3 13.85 Na2 HPO4 ・12H2 O 322.2 9.0 Na3 クエン酸塩 26.0 1.05 MgCl2 ・6H2 O 9.2 0.45 CaCl2 ・2H2 O 6.9 0.6 pH=7.32および容量オスモル濃度=150mOs
m/l - 【請求項13】 眼用製剤に含まれるナトリウムイオン
の全量が40−95ミリモル/lであることを特徴とす
る請求項1記載の眼用製剤。 - 【請求項14】 人工涙として用いるための製剤である
ことを特徴とする請求項1〜12のいずれか1つに記載
の眼用製剤。 - 【請求項15】 該人工涙が、乾性角結膜炎の治療また
は眼の刺激の治療に用いられることを特徴とする請求項
13記載の眼用製剤。 - 【請求項16】 眼の刺激が、環境条件またはコンタク
トレンズにより起こされるものであることを特徴とする
請求項14記載の眼用製剤。
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