JPH07215945A - イミダゾールの硫酸化誘導体の新製造法及び得られる新中間体 - Google Patents
イミダゾールの硫酸化誘導体の新製造法及び得られる新中間体Info
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Abstract
得られる新中間体を提供する。 【構成】 次式(I) [ここで、R1 はアルキル、アルケニル、アルキニル、
アルキルチオ又はシクロアルキル基を、R2 及びR3 は
水素、ハロゲン、アシル、アルキル、アルコキシ、アル
キルチオ、フェニル、ベンゾイル、フェニルチオ、カル
バモイル、カルボキシ、シアノ又は−(CH2 )m1−S
(O)m2−X−R10基を、R4 は−(CH2 )m1−S
(O)m2−X−R10、−SO2 NHCONR14R15、−
SO2 NHCOR14、−SO2 NHCO2 R14等を、R
10は水素、アルキル、フェニル、ピリジル等を、R14,
R15は水素、アルキル、シクロアルキルを、Xは単結
合、−NH−,−NH−CO−,−NH−COO−等
を、m1 は0〜4の整数を、m2 は0〜2の整数を表わ
す]の化合物の製造法である。
Description
化誘導体の新製造法及び得られる新中間体に関する。
しくはアルキルチオ基(これらの基のそれぞれは直鎖状
若しくは分岐鎖状であって、多くとも10個の炭素原子
を含有する)又は3〜7個の炭素原子を含有するシクロ
アルキル基を表わし(これらの全ての基は置換されてい
てもよい)、R2 及びR3 は、同一であっても異なって
いてもよく、下記のもの: a)水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、メルカプ
ト、ホルミル、アシル、遊離の、塩形成された若しくは
エステル化されたカルボキシ、ニトロ、シアノ基及び−
PO3 (R)2 基(ここで、Rは水素原子又は置換され
ていてもよいアルキル若しくはフェニル基を表わす); b)−(CH2 )m1−S(O)m2−X−R10基(ここ
で、m1は0〜4の整数を表わし、m2は0〜2の整数
を表わし、Xは単結合又は−NH−、−NH−CO−、
−NH−CO−O−、−N=CH−N−R13、−NH−
CO−NH−基を表わし、R10及びR13は同一であって
も異なっていてもよく、水素原子、多くとも6個の炭素
原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル若しく
はアルケニル基、3〜6個の炭素原子を含有するシクロ
アルキル基、置換されていてもよいフェニル若しくはベ
ンジル基、ピリジル、ニトロピリジル、ピリミジニル、
テトラゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、アルキルピ
ペリジニル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、テトラ
ヒドロフラニル又はメチルテトラヒドロフラニル基); c)アルキル、アルケニル、アルコキシ及びアルキルチ
オ基(ここで、硫黄原子は一又は二酸化されていれもよ
い。これらの基のそれぞれは直鎖又は分岐鎖状であっ
て、多くとも6個の炭素原子を含有し、硫黄、酸素又は
窒素原子のうちから選択される1個以上のヘテロ原子に
より中断されていてよく、また置換されていてもよ
い); d)フェニル、ベンゾイル及びフェニルチオ基(ここ
で、硫黄原子は一又は二酸化されていれもよい。これら
の基は置換されていてもよい); e)次式
っても異なっていてもよく、下記の基: ・水素原子、 ・アミノ酸、 ・多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアル
ケニル基(置換されていてもよい)、 ・置換されていてもよいフェニル、ベンジル及びフェネ
チル基、 ・−(CH2 )m1−S(O)m2−X−R10基 のうちから選択され、或いはR6 及びR7 又はR8 及び
R9 は、それらが結合している窒素原子と共に、5、6
若しくは7員の単環式基又は8〜14員の同一若しくは
異なる縮合環よりなる基(これらの基は、酸素、窒素及
び硫黄原子のうちから選択される1個以上の他のヘテロ
原子を含有でき、また下記の基:ハロゲン原子、ヒドロ
キシル、ニトロ、多くとも6個の炭素原子を含有するア
ルキル及びアルコキシ、アミノ(1又は2個の同一又は
異なる多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル基に
より置換されていてもよい)及びフェニル基のうちから
選択される1個以上の基により置換されていてもよい)
を形成し、或いはR8 及びR9 は、同一であっても異な
っていてもよく、アシル基を表わし、或いはR8 及びR
9 の一つはカルバモイル、アルコキシカルボニル又はベ
ンジルオキシカルボニル基を表わし、或いはR8 及びR
9 はそれらが結合している窒素原子と共にフタルイミド
又はスクシンイミド基を形成する}の基: f)−S−S−R12基(ここで、R12は、アミノ及びア
ルコキシ基を除く前記のa)〜e)においてR2 又はR
3 について定義したような意味を表わす)のうちから選
択され、ただし、R2 及びR3 の少なくとも一つは置換
されていてもよいアルコキシ基又は前記のような−(C
H2 )m1−S(O)m2−X−R10基を表わすものとし、
R4 は下記の基:前記のような−(CH2 )m1−S
(O)m2−X−R10、ハロゲン原子、ニトロ、−(CH
2 )m1−COOR14、−(CH2 )m1−CONHR14、
−(CH2 )m1−CN(ここで、m1は前記の意味を有
する)、
一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くとも
6個の炭素原子を含有するアルキル基又は3〜6個の炭
素原子を含有する置換されていてもよいシクロアルキル
基を表わし、Yは酸素又は硫黄原子を表わす)のうちか
ら選択され、前記のアルキル、アルケニル、シクロアル
キル、アルキルチオ、フェニルチオ、アルコキシ、フェ
ニル、ベンジル基のいずれも、下記の基:ハロゲン原
子、ヒドロキシル、ニトロ、多くとも4個の炭素原子を
含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ、トリフ
ルオルメチル、シアノ、アミノ、モノアミノ及びジアル
キルアミノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化
されたカルボキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロ
アルキルチオ、ハロアルコキシ、フェニル、ピリジル、
ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、フェニルチオ、カルバモイル、アシル、ア
シルオキシ及びテトラゾリル基のうちから選択される1
個以上の基により置換されていてもよい]の化合物[こ
の式(I)の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナ
ンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある]
並びにそれらの無機若しくは有機酸又は無機若しくは有
機塩基との付加塩を製造するにあたり、次式(A)
について上で示した意味であってその存在し得る反応性
官能基が保護されているものを有する)の化合物を酸化
剤と反応させて次式(B)
得、この化合物を次式(II)
その存在し得る反応性官能基が保護されているものを有
する)の化合物と反応させて次式(C)
化合物を得、この化合物を次式(III) R'1−CO−Hal (III) (ここで、R'1はR1 について上で示した意味であって
その存在し得る反応性官能基が保護されているものを有
し、Halはハロゲン原子を表わす)の化合物と反応さ
せて次式(D)
る)の化合物を得、この化合物にR'2置換基(ここで
R'2はR2 について上で示した意味であってその存在し
得る反応性官能基が保護されているものを有する)を導
入できる反応剤を使用してCN基に付加反応を行って次
式(E)
を有する)の化合物を得、この化合物に適当ならば酸素
原子を硫黄原子へ置換する反応を行って次式(L)
を有する)の化合物を得、そして式(E)又は(L)の
化合物を環化反応に付して次式(I')
を有する)の化合物を得、式(D)、(E)及び(L)
の化合物には製造中に並びに式(I')の化合物に、所望
ならば及び必要ならば、下記の反応: a)酸官能基のエステル化反応、 b)エステル官能基のけん化反応、 c)シアン官能基の酸官能基への変換反応、 d)カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反
応、 e)アルコキシ官能基のヒドロキシ官能基への変換反
応、 f)硫黄原子含有基の相当するスルホキシド又はスルホ
ン官能基への酸化反応、 g)アルコール又はスルホン官能基の相当するアルデヒ
ド又は酸官能基への変換反応、 h)ニトリル基のテトラゾール基への変換反応、 i)ホルミル基のカルバモイル基への変換反応、 j)カルバモイル基のニトリル基への変換反応 k)次式
ていてもよく、水素原子又は多くとも4個の炭素原子を
含有する置換されていてもよいアルキル若しくはアルケ
ニル基を表わす)の基への変換反応 の一つ以上の反応を任意の順序で行なってよく、さらに
式(I)の化合物を得るために、式(I')の化合物に、
所望ならば及び必要ならば、下記の反応: a)保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反
応、 b)無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基によ
り相当する塩を得る塩形成反応、 c)ラセミ体の分割された生成物への分割反応 の一つ以上の反応を任意の順序で行なうことを特徴とす
る式(I)の化合物[得られる式(I)の化合物はその
全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレ
オマー異性体の形態にある]の化合物並びにそれらの塩
類の製造法にある。
S(O)m2−X−R10基において、m1が0でないとき
は、−(CH2 )m1−は種々のアルキレン基、例えばメ
チレン、エチレン、n−プロピレン又はn−ブチレン基
を表わし、特にm1が0、1又は2の値をを表わすとき
は、−(CH2 )m1−はそれぞれ単結合、メチレン又は
8エチレン基を表わす。
は、例えば下記のものが挙げられる。もちろん、これら
に限定されない。次式
表わす)の基、次式
く、水素原子、フェニル、ピリジル又はピリミジル基を
表わす)の基、次式
て、用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基」は、好ま
しくは下記の基:メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びt−ブ
チル基を表わすが、ペンチル又はヘキシル基、特にイソ
ペンチル及びイソヘキシル基を表わすことができる。用
語「直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基」は、好ましく
は下記の基:ビニル、アリル、1−プロペニル、ブテニ
ル、特に1−ブテニル又はペンテニル基を表わす。用語
「直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基」は、好ましくは
下記の基:エチニル、プロピニル、直鎖状若しくはは分
岐鎖状ブチニル基を表わす。1個以上のヘテロ原子によ
り中断されたアルキル基としては、下記の基:メトキシ
メチル、メトキシエトキシメチル、プロピルチオプロピ
ル、プロピルオキシプロピル、プロピルチオエチル、、
メチルチオメチルが挙げられる。用語「ハロゲン原子」
とは、好ましくは塩素又は臭素原子を表わすが、弗素又
は沃素原子も表わすことができる。用語「直鎖状又は分
岐鎖状のアルコキシ基」は、好ましくは下記の基:メト
キシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基をあ
らわすが、n−、sec−又はt−ブトキシ基を表わす
ことができる。
個の炭素原子を含有する基、例えば、下記の基:ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル
基を表わすが、ペンタノイル、ヘキサノイル、アクリロ
イル、クロトニル又はカルバモイル基も表わすことがで
きる。用語「1又は2個のアルキル基で置換されたアミ
ノ基」は、好ましくは、アルキル基が前記のようなアル
キル基のうちから選択されるもの、例えば、モノアルキ
ルアミノ基についてはメチルアミノ若しくはエチルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基についてはジメチルアミノ若
しくはメチルエチルアミノ基を表わす。用語「アシルオ
キシ基」は、例えば、アシル基が前記のような意味を有
するものを表わし、好ましくはホルミルオキシ、アセチ
ルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ又はベ
ンゾイルオキシ基を表わす。
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシル基を表わす。用語「単環式基及び縮合環よ
りなる基」は、飽和又は不飽和の基を表わす。用語「単
環式基」は、飽和の基、例えば、下記の基:ピロリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、
ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼ
ピニル基、或いは不飽和の基:例えばピラニル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジ
アゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリニル(例
えばδ−2−ピロリニル)、イミダゾリニル(例えばδ
−2−イミダゾリニル)、ピラゾリニル(例えばδ−3
−ピラゾリニル)並びにこれらの基が含有できる複素原
子の位置異性体、例えばイソチアゾリル又はイソオキサ
ゾリル基を表わす。
して、例えば下記の基:1−オキサスピロ[4,5]デ
シル、テトラヒドロピラン−2−スピロシクロヘキシ
ル、シクロヘキサンスピロ−2' −(テトラヒドロフラ
ン)又は1,10−ジアザアンタラ−4−イル、或いは
不飽和の基として、例えば下記の基:ベンゾチエニル、
ナフト[2,3−b]チエニル、インデニル、インドリ
ジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリ
ル、インダゾリニル、プリニル、キノリジニル、ベンゾ
ピロリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、キノリ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、
キナゾリニル、シンノリル、プテリジニル、カルバゾリ
ル、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、
インドリニル、イソインドリニル基、或いはまた前記の
ような複素環式基よりなる縮合多環式基、例えばフロ
[2,3−b]ピロール又はチエノ[2,3−b]フラ
ンを表わす。
アルキル基が前記のようなものであり且つ1個以上の前
記のようなハロゲン原子により置換されているもの、例
えばブロムエチル、トリフルオルメチル、トリフルオル
エチル又はペンタフルオルエチル基を表わす。用語「ア
ルキルチオ基」は、好ましくは、アルキル基が前記のよ
うなもの、例えばメチルチオ又はエチルチオ基を表わ
す。用語「ハロアルキルチオ基」は、好ましくは、アル
キル基が前記のようなものであり且つ1個以上の前記の
ようなハロゲン原子により置換されているもの、例えば
ブロムエチルチオ、トリフルオルメチルチオ、トリフル
オルエチルチオ又はペンタフルオルエチルチオ基を表わ
す。用語「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、アルコ
キシ基が前記のようなものであり且つ1個以上の前記の
ようなハロゲン原子により置換されているもの、例えば
ブロムエトキシ、トリフルオルメトキシ、トリフルオル
エトキシ又はペンタフルオルエトキシ基を表わす。
イル基も表わし、例えば、N−メチルカルバモイル若し
くはN−エチルカルバモイルのような低級N−モノアル
キルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル若
しくはN,N−ジエチルカルバモイルのような低級N,
N−ジアルキルカルバモイル基、N−(ヒドロキシメチ
ル)カルバモイル若しくはN−(ヒドロキシエチル)カ
ルバモイルのようなN−(低級ヒドロキシアルキル)カ
ルバモイル基、カルバモイルメチル若しくはカルバモイ
ルエチルのような低級カルバモイルアルキル基を表わ
す。用語「アルキルチオ基により置換されたフェニル
基」は、例えばベンジルチオ基を表わす。
て、R1 、R2 、R3 及びR4 により表わすことができ
又はこれらが有し得るアルキル、アルケニル、シクロア
ルキル及びフェニル基は、これらの基について前記した
ものを意味することができ、そしてこれらの基について
前記したような置換基により置換されていても又はされ
ていなくてもよい。従って、R2 及びR3 は、例えばア
ルキルチオ、フェニルチオ、アルキルスルフィニル、フ
ェニルスルフィニル、アルキルスルホニル又はアリール
スルホニル基を表わすことができが、シクロアルキルチ
オ基、例えばシクロヘキシルチオ基を表わすこともでき
る。用語「アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びア
ルキルスルホニル基」は、直鎖状又は分岐鎖状のアルキ
ル基がアルキル基について前記したような意味を表すこ
とができる基を示す。従って、これらの基は、好ましく
は下記の基:メチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、エチ
ルチオ、アミノエチルチオ、メチルスルフィニル、エチ
ルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル
基を表わすが、下記の基:プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチ
オ、イソペンチルチオ若しくはイソヘキシルチオ基又は
これらの基においてチオ基がスルフィニル若しくはスル
ホニル基に酸化されているものを表わすことができる。
におけるm1、m2及びR10の意味に応じて、R2 及び
R3 は、下記の基:フェニルチオ、ピリジルチオ、ピリ
ミジルチオ、イミダゾリルチオ、N−メチルイミダゾリ
ルチオ並びにこれらの基においてチオ基がスルフィニル
若しくはスルホニル基に酸化されているもの、例えばフ
ェニルスルフィニル又はフェニルスルホニル基を表わす
ことができる。
フェニル基により置換されているもの、例えばベンジ
ル、ビフェニルメチル、トリフェニルメチル基、並びに
ピリジル基により置換されているもの、例えばピリジル
メチル基が挙げられるが、もちろんこれらに限られな
い。これらの基においてアルキル基は、もちろんエチ
ル、プロピル又はブチル基を表わし、例えばフェネチル
基が挙げられる。置換アルケニル基の例としては、上記
の例で示したように、アルキル基をアルケニル基により
置き換えた、1個以上のフェニル又はピリジル基により
置換されたもの、例えばフェニルビニル又はフェニルア
リル基が挙げられる。
式
いる基を表わし、例えば、アミノ基を得るために水素原
子から、モノアルキル又はジアルキルアミノ基(この直
鎖状又は分岐鎖状のアルキル基は1〜6個の炭素原子を
含有する。特に、メチル、エチル、イソプロピル、メト
キシメチル、メトキシエチル及びエトキシエチル基)を
得るように前記のアルキル基から、例えばフェニルアミ
ノ又はベンジルアミノ基を得るようにフェニル、ベンジ
ル又はフェネチル基(置換されていてもよい)のような
基から選択される。
メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル基のよう
な低級N−モノアルキルカルバモイル基、例えばN,N
−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイ
ル基のような低級N,N−ジアルキルカルバモイル基、
例えばN−(ヒドロキシメチル)カルバモイル、N−
(ヒドロキシエチル)カルバモイル基のようなN−(低
級ヒドロキシアルキル)カルバモイル基、例えばカルバ
モイルメチル、カルバモイルメチル基のような低級カル
バモイルアルキル基、フェニルカルバモイル基、ピリジ
ルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、N−メチ
ル−N−フェニルカルバモイル基、ピリジルメチルカル
バモイル基を挙げることができる。
ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェ
ニルアラニンのような天然アミノ酸、特にプロリン又は
当業者に知られたその他の天然アミノ酸の一つから誘導
される残基を表わす。
とができる−(CH2 )m1−X−R10基としては、特に
下記の基
ことができる複素環は、好ましくは飽和である。これ
は、既に述べた置換基、特に、塩素及び臭素原子、メチ
ル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ベンゾイル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル基などから選択される1個以上
の基により置換されていてもよい。例えば、メチルピペ
ラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニ
ル、フェニルピペラジニル又はベンジルピペラジニル基
が挙げられる。後者の2個の基において、フェニル及び
ベンジル基は前記のように置換されていてもよく、例え
ばクロルフェニル又はトリフルオルフェニル基である。
R8 及びR9 により表わすことができるアシル基は、特
にアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル又
はカルバモイル基のうちから選択される。R8 又はR9
がアルコキシカルボニル基を表わすときは、この基は好
ましくはt−ブチルオキシカルボニル基である。
的当業者に知れた各種の基により塩形成することができ
る。例えば下記のものが挙げられる。・塩形成用化合物
としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カ
ルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウム塩のよう
な無機塩基、又は例えばメチルアミン、プロピルアミ
ン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒ
ドロキシメチル)アミノメタン、エタノールアミン、ピ
リジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリ
ン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニ
ン、ヒスチジン、N−メチルメチルグルカミンのような
有機塩基。・エステル化用化合物としては、アルコキシ
カルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、t−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシ
カルボニル基を形成させるためのアルキル基(これらの
アルキル基は例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ又
はアリール基のうちから選択される基により置換されて
いてもよい。例えば、クロルメチル、ヒドロキシプロピ
ル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチ
ルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフ
ェネチル基のような基である)。
加塩は、例えば下記の酸;塩酸、臭化水素酸、沃化水素
酸、硝酸、硫酸、りん酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、
くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン
酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えば
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホ
ン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン
酸、α,β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホ
ン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホ
ン酸により形成された塩であってよい。
もよいアルキルチオ又はフェニルチオ基を表わすとき
は、R2 及びR3 は同一であっても異なっていてもよい
が、本発明の好ましい化合物は、特に、これらの硫黄含
有基が同じ酸化度を有するものである。本発明の好まし
い化合物のうちでは、特に、R2 及びR3 の一方が前記
のような酸化されていてもよい硫黄含有基を表わし、か
つ、R2 及びR3 の他方が好ましくはアルキル、アルコ
キシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化された
カルボキシ基又は前記のような1個以上の置換基により
置換されていてもよいフェニル基を表わす式(I)の化
合物である。更に、本発明の好ましい化合物としては、
R2 が硫黄含有基を表わす式(I)の化合物である。特
に、R2 及び(又は)R3 基は、好ましくは、アルキル
チオ又はアルケニルチオ基であり、これらは下記の基:
ホルミル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、
遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボ
キシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、置換カルバ
モイル、アルキルチオ、フェニルチオ、ピリジニル、ピ
リミジニル、フェニル基のうちから選択される1個以上
の基により置換されていてもよい。
は、アミノ及びカルバモイル基は、特に前記のような1
又は2個のアルキル基及びアミノ酸により置換されてい
てもよい。また、R2 及びR3 が有し得る置換アミノ及
びカルバモイル基は、前記したような複素環を形成する
ことができる。また、R2 及びR3 は、特に、塩素及び
弗素のような1個以上のハロゲン原子により置換された
アルキルチオ基を表わすことができる。例えば、−S−
CF3、−S−CHF2 、−S−CH2 F、−S−CF2
−CHF2 、−S−CF2 −CHFClが挙げられ
る。
わすことができる。ここで、n、n1及びn2は同一で
あっても異なっていてもよく、0〜2の値を有する。次
式
ル、フェニル、CHO、COOH、NH2 又は次式
表わすこともできる。−COOH、−CO2 X5 、−S
X5 、−NH2 、−C≡N、−OMe、−OEt、−C
H=CH−COOH、テトラゾリル、次式
性体の形態にある)、次式
基。
は、特に、R2 及びR3 が前記の意味を有するもの、そ
して特に、R2 が前記のような置換されていてもよいア
ルキルチオ基又はメトキシのようなアルコキシ基を表わ
し、かつ、R3 が遊離の、塩形成された若しくはエステ
ル化されたカルボキシ基又はアミド化されたカルボキシ
基、例えば特に−COOH、−COO−メチル、−CO
O−エチル、−CONH2 又は次式
ノ基、前記のような−(CH2 )m1−SO2 −X−R10
基、特に下記の基
鎖状又は分岐鎖状のアルキル又はアルケニル基を表わ
し、R2a及びR3aは、同一であっても異なっていてもよ
く、下記のもの: a)水素原子、下記の基:メルカプト、ホルミル、遊離
の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アシル; b)アルキル、アルケニル、アルコキシ及びアルキルチ
オ基(硫黄原子は一又は二酸化されていてもよい。これ
らの基は直鎖状又は分岐鎖状であって、多くとも6個の
炭素原子を含有する)、フェニル、ベンゾイル及びフェ
ニルチオ基(硫黄原子は一又は二酸化されていてもよ
い)(これらの基の全ては、下記の基:ハロゲン原子、
ヒドロキシル、トリフルオルメチル、シアノ、ニトロ、
ホルミル、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル
及びアルコキシ、フェニル及び遊離の、塩形成された又
はエステル化されたカルボキシ基のうちから選択される
1個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよ
い); c)次式
も異なっていてもよく、水素原子、アミノ酸、アルキル
基(これらの基は多くとも6個の炭素原子を含有す
る)、フェニル、ベンジル及びフェネチル基のうちから
選択され、或いはR6a及びR7a並びにR8a及びR9aは、
それぞれ、それらが結合している窒素原子と共に複素環
式基を形成する。これらの基は同一又は異なっていてよ
く、下記の基:イミダゾリル、ピロリル、ピロリニル、
ピロリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、フェニ
ルピペラジニル、ピペリジル、オキサゾリル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、アゼピン及びインドリル基の
うちから選択され、そしてこれらの基はハロゲン原子、
ヒドロキシル、ニトロ、アルキル及びアルコキシ(これ
らは多くとも6個の炭素原子を含有する)及びフェニル
基のうちから選択される1個以上の同一又は異なる基に
より置換されていてもよい)の基のうちから選択され、
R4aはシアノ基、遊離の、塩形成された又はエステル化
されたカルボキシ基、−(CH2 )p −SO2 −Xa −
R10a 基(ここで、pは0及び1の値を表わし、Xa は
−NH−、−NH−CO−、−NH−CO−O−、次式
し、R10a 及びR13a は同一であっても異なっていても
よく、水素原子、多くとも6個の炭素原子を含有する置
換されていてもよい直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル
若しくはアルケニル、ピリジル、フェニル、ベンジル、
ニトロピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル、ジアゾ
リル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、チアゾリ
ル、アルキルチアゾリル、テトラヒドロフラニル、メチ
ルテトラヒドロフラニル基を表わす)を表わし、アルキ
ル及びアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、
ニトロ、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル、
アルケニル及びアルコキシ、トリフルオルメチル、シア
ノ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、遊離の、塩形
成された又はエステル化されたカルボキシ、フェニル及
びテトラゾリル基のうちから選択される1個以上の同一
又は異なる基により置換されていてもよい]の化合物
[この式(Ia)の化合物はその全ての可能なラセミ体、
エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあ
る]に相当する化合物並びにそれらの無機若しくは有機
酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩を製造するにあ
たり、R'1、R'2、R'3及びR'4がそれぞれR1a、
R2a、R3a及びR4aについて上で定義した意味であって
それらの存在し得る反応性官能基が保護されているもの
を有する式(A)、(II)及び(III) の化合物並びに
R'2基を導入できる反応剤を使用して前記したように製
造を行うことを特徴とする前記の製造法にある。
(Ib)
ルキル基を表わし、R3bは水素原子、ホルミル、アシル
オキシ、置換されていてもよいアルキル若しくはアルコ
キシ、又は遊離の、塩形成された若しくはアルキル基に
よりエステル化されたカルボキシ基を表わし、R2bは置
換されていてもよいフェニルチオ、フェニルスルホニ
ル、フェニルスルフィニル、アルキルチオ、アルキルス
ルホニル又はアルキルスルフィニル基を表わし、そして
R2b及びR3bが表わし得るこれらの全ての基においてア
ルキル及びアルコキシ基は多くとも6個の炭素原子を含
有し、フェニル基はハロゲン原子及び下記の基:ヒドロ
キシル、トリフルオルメチル、アシルオキシ、遊離の、
塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、フ
ェニル、ピリジル、テトラゾリル、多くとも4個の炭素
原子を含有するアルキル及びアルコキシ基(それ自体多
くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置
換されていてもよい)のうちから選択される1個以上の
基により置換されていてもよいようなものであり、R4b
はシアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化さ
れたカルボキシ基、−SO2 −Xb −R10b 基(ここ
で、Xb は−NH−、−NH−CO−、−NH−CO−
O−、次式
し、R10b 及びR13b は同一であっても異なっていても
よく、水素原子、下記の基の一つ:メチル、エチル、プ
ロピル、ビニル、アリル、ピリジル、フェニル、ベンジ
ル、ニトロピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル、ジ
アゾリル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、チア
ゾリル、アルキルチアゾリル、テトラヒドロフラニル、
メチルテトラヒドロフラニル基を表わす)を表わす]の
化合物[この式(Ib)の化合物はその全ての可能なラセ
ミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形
態にある]に相当する化合物並びにそれらの無機若しく
は有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩を製造す
るにあたり、R'1、R'2、R'3及びR'4がそれぞれ
R1b、R2b、R3b及びR4bについて上で定義した意味で
あってそれらの存在し得る反応性官能基が保護されてい
るものを有する式(A)、(II)及び(III) の化合物並
びにR'2基を導入できる反応剤を使用して前記のように
製造を行うことを特徴とする上記の製造法にある。
ルキル基を表わし、R3dは下記の基の一つ:遊離の、塩
形成された若しくは多くとも4個の炭素原子を含有する
直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基によりエステル化
されたカルボキシ、ホルミル、アシルオキシ、又は多く
とも4個の炭素原子を含有するヒドロキシル基により置
換されていてもよいアルキル基を表わし、R2dは下記の
基の一つ:フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニ
ルスルフィニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル又
はアルキルスルフィニル基(アルキル基は多くとも4個
の炭素原子を含有する)を表わし、R4dは−SO2 −N
H2 、−SO2 −NH−CO−O−R10d 、次式
で、R10d 及びR13d は水素原子及び下記の基:メチ
ル、エチル、n−プロピル及びプロペニル基のうちから
選択される)を表わす]の化合物[この式(Id)の化合
物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジ
アステレオマー異性体の形態にある]に相当する化合物
並びにそれらの無機若しくは有機酸又は無機若しくは有
機塩基との付加塩を製造するにあたり、R'1、R'2、
R'3及びR'4がそれぞれR1d、R2d、R3d及びR4dにつ
いて上で定義した意味であってそれらの存在し得る反応
性官能基が保護されているものを有する式(A)、(I
I)及び(III) の化合物並びにR'2基を導入できる反応
剤を使用して前記のように製造を行うことを特徴とする
上記の製造法にある。
多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
し、R'3が下記の基の一つ:遊離の、塩形成された若し
くは多くとも4個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは
分岐鎖状のアルキル基によりエステル化されたカルボキ
シ、ホルミル、アシルオキシ、又は多くとも4個の炭素
原子を含有するヒドロキシル基により置換されていても
よいアルキル基を表わし、R'2が下記の基の一つ:フェ
ニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニ
ル、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルス
ルフィニル基(アルキル基は多くとも4個の炭素原子を
含有する)を表わし、反応性官能基が保護されていても
よい式(II)の化合物を開始時に使用し、、R'4が−S
O2 −NH2、−SO2 −NH−CO−O−R10d 、次
式
で、R10d 及びR13d は水素原子及び下記の基:メチ
ル、エチル、n−プロピル及びプロペニル基のうちから
選択される)を表わす式(V)の化合物(反応性官能基
は保護されていてもよい)を使用することを上記の製造
法にある。
次式
は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカル
ボキシ基を表わす式(II)の化合物、R'1が多くとも4
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす式(III)の
化合物並びにR'2置換基を導入できる反応剤(ここで、
R'2はスルホキシド又はスルホンの形で酸化されていて
もよいアルキルチオ又はフェニルチオ基を表わす。これ
らの化合物において、アルコキシ、アルキルチオ及びフ
ェニルチオ基はハロゲン原子、多くとも4個の炭素原子
を含有するアルキル若しくはアルコキシ、トリフルオル
メチル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、シア
ノ、フェニル、ヒドロキシ、遊離の、塩形成された若し
くはエステル化されたカルボキシ、アシル及びアシルオ
キシ基のうちから選択される1個以上の基により置換さ
れていてもよい。)を使用することを特徴とする上記の
製造法にある。
1)
酸化剤と反応させて次式(B1)
反応させて次式(C1)
得、この化合物を次式(III) R'1−CO−Hal (III) (ここで、R'1及びHalは上で示した意味を有する)
の化合物と反応させて次式(D1)
化合物を得、(a) 式(D1)の化合物に前記のR'2置換基
を導入できる反応剤を使用してCN基に付加反応を行な
って次式(E1)
る)の化合物を得、この化合物に要すれば酸素原子を硫
黄原子により置換する反応を行なって次式(L1)
る)の化合物を得る得、この化合物を必要ならば及び所
望ならば次式(L2)
る)の化合物に変換し、式(E1)、(L1)又は(L2)の
化合物に環化反応を行なって次式(I'1)又は式
(I'2)
る)の化合物を得、要すれば式(I'1)の化合物を式
(I'2)の化合物に変換するか、或いは(b) 式(D1)の
化合物の次式
化合物を得、この化合物のCN基に付加反応を行なって
次式(E2)
る)の化合物を得、この化合物を環化反応に付して前記
のような式(I'2)の化合物を得ることを特徴とする上
記の製造法にある。
に相当する下記の化合物: ・2−ブチル−1−[[2' −カルボキシ(1,1' −
ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−(フェニルチ
オ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ・2−ブチル−1−[[2' −カルボキシ(1,1' −
ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−(メチルチ
オ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ・4' −[[2−ブチル−4−(エチルチオ)−5−
(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イ
ル]メチル](1,1' −ビフェニル)−2−カルボン
酸 ・2−ブチル−1−[[2' −カルボキシ(1,1' −
ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−(エチルスル
ホニル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸・2−
ブチル−1−[[2' −カルボキシ(1,1' −ビフェ
ニル)−4−イル]メチル]−4−(エチルスルフィニ
ル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ・2−ブチル−1−[[2' −カルボキシ(1,1' −
ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−(エチルチ
オ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ・2−ブチル−1−[[2' −カルボキシ(1,1' −
ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−(フェニルス
ルホニル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ・2−ブチル−1−[[2' −カルボキシ(1,1' −
ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−(フェニルス
ルフィニル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ・2−ブチル−1−[[2' −テトラゾリル(1,1'
−ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−(メチルチ
オ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 を製造するための上記の製造法にある。
物に相当する下記の化合物: ・2−ブチル−4−(メチルチオ)−1−[[2' −
((((プロピルアミノ)カルボニル)アミノ)スルホ
ニル)(1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]
−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル ・2−ブチル−4−(メチルチオ)−1−[[2' −
((((プロピルアミノ)カルボニル)アミノ)スルホ
ニル)(1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]
−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ・2−ブチル−4−(メチルチオ)−1−[[2' −
((((プロピルアミノ)カルボニル)アミノ)スルホ
ニル)(1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]
−1H−イミダゾール−5−カルボン酸のジカリウム
塩。を製造するための上記の製造法にある。
は、式(B)の化合物は、式(A)の化合物を、例え
ば、50%酢酸中でヘキサメチレンテトラミンにより又
は例えばジクロルメタン、ジクロルエタン又はトルエン
のような溶媒中でN−メチルモルホリンN−オキシドに
より酸化することによって得ることができる。式(A)
の化合物は、Halが好ましくは臭素原子を表わすが、
塩素又は沃素原子も表わし得るようなものである。
反応は、二段階で行なわれる還元的アミノ化によって行
なうことができる。第一段階は、例えばジクロルメタ
ン、ジクロルエタン又はテトラヒドロフランのような溶
媒中で、好ましくは酸触媒の条件で、例えばアンバーラ
イトH+ 又は酢酸の存在下に、式(B)の化合物のアル
デヒド官能基に式(II)の化合物を付加させることによ
る式(B)の化合物のイミンの形成である。第二段階
は、このようにして得られたイミンを、例えばNaBH
3 CN又はNaBH(OAc)3 (水素化硼素ナトリウ
ムと酢酸から予め製造)のような還元剤により還元する
ことである。
トラヒドロフラン、ジクロルメタン又はジクロルエタン
のような溶媒中で炭酸ナトリウム若しくはカリウム、ピ
リジン又はトリエチルアミンの存在下にアシル化剤、例
えば特に塩化ブチリル又はバレリルのような酸ハロゲン
化物により式(D)の化合物に変換される。
るR'2基の付加により式(E)の化合物に変換される。
このアミド化は、例えばメタノール若しくはエタノール
のようなアルコール又は例えばトルエン、テトラヒドロ
フラン若しくはジクロルメタンのような溶媒中でシアノ
官能基にR'2−SH化合物を反応させることにより行な
われる。R'2が硫黄原子含有基を表わす場合には、相当
する式(E)の化合物を得るための式(D)の化合物の
反応は、式R10−SH(ここで、R10は前記のような
R'2基の残基、特に、多くとも4個の炭素原子を含有す
る直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基又はフェニル基
を表わし、これらの基は前記のように置換されていても
よい)の化合物により行なわれるチオアミド化である。
チオアミド化は、例えば、例えばエタノールも汁はメタ
ノール又はジクロルエタン、ジクロルメタン、トルエ
ン、テトラヒドロフランのような溶媒中に、例えばトリ
エチルアミンのような塩基の存在下で、前記のような式
R'2−SHの化合物を吹き込むことによって行なうこと
ができる。また、チオアミド化は、R10−SHについて
説明したのと同じ溶媒条件で式R10−SNa又はR10−
SKにより行なうこともできる。
硫黄原子による置換反応は、例えば、ロウエッソン試薬
により行なうことができる。
環化反応は、例えば、トルエン、酢酸エチル、ジクロル
メタン若しくはジクロルエタンのような溶媒中で例えば
アンバーライトH+ 、トシル酸若しくは硫酸を使用する
酸触媒によるか、又はピリジン若しくはジメチルアミノ
ピリジン中で五塩化リンにより、又はジメチルスルホン
中で行なうことができる。
の反応性官能基は、必要ならば保護することができる。
例えば、ヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシ基又
はアミノ及びモノアルキルアミノ基であって、これらは
適当な保護基により保護することができる。使用するこ
とができる種々の保護基のリストが例えば仏国特許第2
499995号に見られる。
示すが、もちろんこれらは例示に過ぎない。 ・ヒドロキシル基は、例えば、t−ブチルのごときアル
キル基、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリ
ル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル
又はアセチルのような基により保護することができる。 ・アミノ基は、例えば、アセチル、ベンジル、t−ブト
キシカルボニル、フタルイミド基又はペプチドの化学に
おいて知られたその他の基により保護することができ
る。 ・ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチルケ
タール若しくはジエチルケタール又はジオキシエチレン
ケタールのような環状又は非環状のケタールにより頬す
ることができる。 ・前記のような種々の化合物の酸官能基は、所望なら
ば、第一又は第二アミンにより、例えば塩化メチレン中
で例えば1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド塩酸塩の存在下に周囲温度でアミド化す
ることができる。 ・酸官能基は、例えば、容易に解裂できるエステル、例
えばベンジルエステル若しくはブチルエステル又はペプ
チドの化学において知られたその他のエステルにより形
成されるエステルの形で保護することができる。
及び(E)の化合物に対しても、前記の製造法の間に、
前記したような種々の反応、特に、前記したようなR'4
置換基に関する反応を行なうことができる。しかして、
式(E1 ) の化合物は、式(D1)の化合物の式(D2)の
化合物への変化について前記したように、合成中に式
(E2)の化合物に変換することができる。このようにし
て得られた式(I')、(I'1) 又は(I'2) の化合物
は、R'1、R'2、R'3及びR'4の意味に応じて、式
(I)の化合物を構成し又は構成しない。
る反応は、必要ならば及び所望ならば、下記のように行
なうことができる。 a)前記の化合物は、所望ならば、存在し得る酸官能基
に対して無機若しくは有機塩基により塩形成反応又はエ
ステル化反応を行なうことができる。これらのエステル
化反応及び塩形成反応は当業者に知られた通常の方法に
従って行なうことができる。
テル官能基の酸官能基への変換は、所望ならば当業者に
知られた通常の条件下で、特に、例えばメタノールのよ
うなアルコール媒体中での苛性ソーダ若しくはカリ又は
塩酸若しくは硫酸によるアルカリ又は酸加水分解によっ
て行なうことができる。 c)前記の化合物の存在し得るシアノ官能基は、所望な
らば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば硫酸、
氷酢酸及び水混合物(これらの三者は好ましくは等量で
ある)又はエタノールと水混合物中で還流下に行なう二
重加水分解により酸官能基に変換することができる。
エステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば、当
業者に知られた方法に従ってアルコール官能基に変換す
ることができる。特に、エステル化されたカルボキシ官
能基については、水素化アルミニウムリチウムを例えば
テトラヒドロフラン又はジオキサン若しくはエチルエー
テルのような溶媒中で使用することができる。遊離のカ
ルボキシ官能基については、特に水素化硼素を使用する
ことができる。
官能基、特にメトキシ基は、所望ならば、当業者に知ら
れた通常の条件下で、例えば、塩化メチレンのような溶
媒中での三臭化硼素、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩
酸塩、臭化水素酸若しくは塩酸水溶液、或いは還流下の
酢酸によりヒドロキシル官能基に変換することができ
る。
有基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下
で、例えば、周囲温度で例えば塩化メチレン又はジオキ
サンのような溶媒中で、例えば過酢酸若しくはm−クロ
ル過安息香酸のような過酸或いはオゾン、オクソン、過
沃素酸ナトリウムにより相当するスルホキシド又はスル
ホン官能基に変換することができる。スルホキシド官能
基は、アルキルチオ若しくはアリールチオ基を含有する
生成物と特に過酸のような反応剤との等モル混合物によ
り得ることができる。スルホン官能基は、アルキルチオ
若しくはアリールチオ基を含有する生成物と特に過酸の
ような反応剤の過剰量との混合物により得ることができ
る。
官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下
で、例えば、アルデヒドを得るには酸化マンガンを作用
させ、また酸を得るにはジョーンズ試薬を作用させるこ
とによりアルデヒド又は酸官能基に変換することができ
る。
能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下
で、例えば、文献(J.Organometal.Ch
em.,33,337(1971)、S.コジマ他)に
記載の方法に示されるように、例えばトリアルキル錫ア
ジドのような金属アジドをニトリル官能基に付加環化さ
せることによりテトラゾールに変換することができる。
並びにカルバモイル基のニトリル基への変換反応は、当
業者に知られた通常の条件下で行なわれる。
記のような反応に付すことができる。保護基の除去。こ
れは、当業者に知られた通常の条件下で、特に、塩酸、
ベンゼンスルホン酸若しくはp−トルエンスルホン酸、
ぎ酸又はトリフルオル酢酸のような酸により行なわれる
酸加水分解或いは接触水素化により行なわれる。フタル
イミド基は、ヒドラジンにより除去することができる。
めのラセミ体の分割は、当業者に知られた通常の方法に
従って行なうことができる。式(I)の化合物は、既知
であり、特にヨーロッパ特許出願第0465368号及
び同0503162号に記載されている。
合物並びにそれらの酸付加塩は、有用な薬理学的性質を
持っている。これらの化合物は、アンジオテンシンII受
容体に対する拮抗性を付与されており、特に、アンジオ
テンシンIIの作用、詳しくは血管収縮作用、また筋細胞
のレベルでの栄養作用の阻害剤である。これらの性質
は、前記の製造法により製造された式(I)の化合物
[この式(I)の化合物は全ての可能なラセミ体又は光
学活性異性体の形態にある]並びに式(I)の化合物の
製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩を治療上使
用するのを正当化させるものである。
化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸
との付加塩は、特に薬剤として、動脈高血圧、心不全、
腎不全などの治療に、血管形成後の狭窄の再発の予防に
使用することができる。また、それらは、活性成分とし
て前記の薬剤の少なくとも1種を含有する製薬組成物と
して、ある種の胃腸障害、婦人科の障害の治療に、特に
子宮のレベルでの弛緩作用のために使用することができ
る。
路で、非経口的に又は皮膚若しくは粘膜はの局部的な適
用の場合には局所的に投与することができる。これらの
製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として
慣用されている製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣
錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用調合剤、軟膏、ク
リーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形状で提供でき
る。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される
補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、で
んぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水
性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の
脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿
潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができ
る。通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病に
よって変わるが、例えば成人について経口投与で1日当
たり1〜100mgであってよい。
り、ヨーロッパ特許第0503162号に記載ように製
造することができる。式(II)の化合物は市場で入手で
き、又はヨーロッパ特許出願第0465368号に記載
のように製造することができる。式(III)の化合物は市
場で入手でき、又は適当な酸又はその誘導体から容易に
製造することができる。また、本発明の主題は、新規な
工業用化合物としての、式(B)、(C)、(D)、
(D1)、(D2)、(E)、(E1)、(E2)、(L)、
(L1)及び(L2)の化合物にある。
のであって、それを何ら制限するものではない。
1−[[2' −((((プロピルアミノ)カルボニル)
アミノ)スルホニル)(1,1' −ビフェニル)−4−
イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
のジカリウム塩
ン]−4' −ホルミル(1,1' −ビフェニル)−2−
スルホンアミド 10gのN−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4' −
ブロムメチル(1,1' −ビフェニル)−2−スルホン
アミド、8.14gのヘキサメチレンテトラミン及び8
0mlの50%酢酸を混合する。120℃で1時間撹拌
する。220mlの水を添加した後、反応混合物を重炭
酸ナトリウム飽和溶液により中和し、ジクロルメタンで
抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発させて7.99gの所期
化合物を得た。MS :MH+ 317NMR (CDCl3 ) 2.71及び2.77(2s,6H,N(CH3 )2 ) 7.71(s,N=CH−N) 7.15〜7.91(AB系,6H,芳香族) 10.11(CHO,1H)
ネート)アミノシアン酢酸エチル 50gの(E)シアン(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル
を440mlの水と340mlの酸性硫酸ナトリウム溶
液に導入し、150gの亜硫酸水素ナトリウムを添加
し、約350℃で約30分間撹拌する。溶液に塩化ナト
リウムを添加して飽和させ、塩化メチレンで抽出し、乾
燥する。残留物をエーテルで溶解し、44gのp−トル
エンスルホン酸を110mlのエタノールと740ml
エーテルに溶解してなる溶液を添加し、溶媒を除去し、
35gの所期化合物を得た。Mp=128−130℃。
チルアミノ)メチレン]アミノ]スルホニル](1,
1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]アミノ]酢酸
エチル 上記工程Bで得た13gのモノ(4−メチルベンゼンス
ルホネート)アミノシアン酢酸エチル、1gのアンバー
ライト15-(H+ ) 及び12.3gの工程Aで得た化合
物をジクロルメタンに溶解してなる溶液を約7時間撹拌
還流する。この溶液を冷却し、次いで3.1gの水素化
硼素ナトリウム、14.2mlの氷酢酸及び60mlの
ジクロルメタンを含有する懸濁液に10℃で添加する。
このようにして得られた溶液を約18時間撹拌する。2
0mlの水を添加し、得られた沈殿をろ過する。有機相
を水洗し、乾燥し、真空下に濃縮する。シリカでクロマ
トグラフィー(溶離剤:ジクロルメタン/酢酸エチル8
5/15)することにより精製した後、9gの所期化合
物を油状物の形で得た。 Rf(ジクロルメタン/酢酸エチル85/15)=0.
20IR (CHCl3 ) 3340(−NH−),1754(C=O),1628
(N=CH−N),1344,1148(SO2 )NMR (CDCl3 ) 1.37(t,J=7,CO2 CH2 CH 3 );2.7
8及び2.79(2S,ジメチルアミン);2.21
(易動性NH);3.94及び4.06(NCH 2 −C
=,AB系);4.35(q,J=’,CO2 CH 2 C
H3 );4.35(マスクされたN−CH−C≡N);
7.14(s,N=CH−N);7.22(dd,1
H,芳香族);7.51(m,2H,芳香族);7.3
9(s,芳香族)
チルアミノ)メチレン]アミノ]スルホニル](1,
1' −ビフェニル)−4−イル]メチル](1−オキソ
ペンチル)アミノ]酢酸エチル 工程Cで得た11.1gのシアノ[[[2' −
[[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ]スルホニ
ル](1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]ア
ミノ]酢酸エチルを200mlの乾燥アセトンに溶解し
てなる溶液に5.53gのK2 CO3 及び3.33ml
の塩化バレリルを添加する。周囲温度で20時間撹拌し
た後、溶液をろ過し、乾燥する。ジクロルメタン/酢酸
エチル85/15混合物を使用してクロマトグラフィー
することにより精製を行なう。11.6gの白色固体を
集めた。Rf(ジクロルメタン/酢酸エチル85/1
5)=0.24
[[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ]スルホニ
ル](1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]
(1−オキソペンチル)アミノ]−3−(メチルチオ)
−2−プロペン酸エチル 上記工程Dで得た250mgのシアノ[[[2' −
[[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ]スルホニ
ル](1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]
(1−オキソペンチル)アミノ]酢酸エチル、2.5m
lのエタノール及び7μlのトリエチルアミンを混合
し、この混合物を−5℃に冷却し、メタンチオールを吹
き込む。反応媒体を−5℃で1時間撹拌し、周囲温度に
戻し、48時間撹拌する。周囲温度で窒素を1時間吹き
込み、溶媒を減圧下に除去する。シリカでクロマトグラ
フィー(溶離剤:ジクロルメタン/酢酸エチル80/2
0)した後、0.91gの所期化合物を集めた。
−1−[[2' −[[[(ジメチルアミノ)メチレン]
アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−4−
イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
エチル 上記工程Eで得た50mgの3−アミノ−2−
[[[2' −[[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミ
ノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−4−イ
ル]メチル](1−チオペンチル)アミノ]−3−(メ
チルチオ)−2−プロペン酸エチル、500μlのトル
エン及び触媒量のアンバーライト15を混合する。この
混合物を20時間加熱還流し、アンバーライトをろ過
し、次いで洗浄し、溶媒を減圧下に除去し、0.20g
の所期化合物を得た。
−1−[[2' −[(アミノ)スルホニル](1,1'
−ビフェニル)−4−イル]メチル]−1H−イミダゾ
ール−5−カルボン酸エチル 上記工程Fで得た43.5gの2−ブチル−4−(メチ
ルチオ)−1−[[2' −[[[(ジメチルアミノ)メ
チレン]アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニ
ル)−4−イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−
カルボン酸エチルを800mlのメタノールと400m
lの濃塩酸に溶解してなる溶液を3時間還流させる。メ
タノールを蒸発させ、残った相を6N苛性ソーダ液を添
加してpH5〜6に調節する。エーテルで3回(400
ml)抽出し、抽出物をNa2 SO4 で乾燥し、次いで
溶媒を蒸発させる。37.5gの粗生成物を得た。これ
を50mlのエタノールと500mlのイソプロピルエ
ーテルとの混合物中でペースト状にし、次いでろ過す
る。31.4gの所期化合物を白色固体として得た。 Mp=127−129℃。
−1−[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボニ
ル]アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−
4−イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
ン酸エチル 上記工程Gで得た10gの2−ブチル−4−(メチルチ
オ)−1−[[2' −[(アミノ)スルホニル](1,
1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]−1H−イミ
ダゾール−5−カルボン酸エチル、5.6gの炭酸カリ
ウム(予め粉砕し、100℃で減圧乾燥した)を70m
lのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解してな
る溶液を不活性ガス雰囲気下に2時間還流させる。1時
間後に、4mlのイソシアン酸n−プロピルを添加し、
30分間加熱する。反応媒体を周囲温度に戻し、次いで
溶媒を蒸発させる。残留物に100mlの水を添加し、
次いで1N塩酸をゆっくりと添加してpHを5〜6に調
節する。生成物が結晶化する。これを50mlの酢酸エ
チルから再結晶し、10.1gの所期化合物を得た。
−1−[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボニ
ル]アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−
4−イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
ン酸のジカリウム塩 上記工程Hで得た2gの2−ブチル−4−(メチルチ
オ)−1−[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボ
ニル]アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)
−4−イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カル
ボン酸エチルを40mlのエタノールに溶解してなる溶
液に2.3mlの6N苛性カリウム溶液を0℃で添加す
る。反応媒体を周囲温度に戻す。72時間後に、沈殿を
分離し、4nlのエタノールで、次いで4mlの酢酸エ
チルで洗浄する。乾燥した後、2.04gの所望化合物
を得た。Mp>260℃。 分析:C26H30K2 N4 O5 S2 計算:C % 50.30 H% 4.87 N % 9.02 S % 10.33 実測:C % 50.5 H% 4.9 N % 9.0 S % 10.3
1−[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボニル]
アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−4−
イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
のジカリウム塩 (1) シアノ[[[2' −[[[(ジメチルアミノ)メチ
レン]アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)
−4−イル]メチル]アミノ]酢酸エチル 例1の工程Bで得た2gのモノ(4−メチルベンゼンス
ルホネート)アミノシアン酢酸エチルと例1の工程Aで
得た1.9gのN−[(ジメチルアミノ)メチレン]−
4' −ホルミル(1,1' −ビフェニル)−2−スルホ
ンアミドを混合し、ジクロルメタン中で35℃で3時間
撹拌し、次いで0.396gのシアノ水素化硼素ナトリ
ウムを添加し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌
する。反応混合物をろ過し、水洗し、蒸発させる。シリ
カでクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロルメタン/酢
酸エチル85/15)した後、例1の工程Cで得たもの
と同一の770mgの所期化合物を得た。 (2) 例1の工程Cで得た化合物の代わりに上で得た化合
物を使用して例1におけるように操作を行ない、所期化
合物の2−ブチル−4−(メチルチオ)−1−[[2'
−[[[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ]スル
ホニル](1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸のジカリウ
ム塩を得た。
1−[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボニル]
アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−4−
イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
のジカリウム塩
ル)(1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]
(1−オキソペンチル)アミノ]シアン酢酸エチル 例1の工程Dで得た1.0gのシアノ[[[2' −
[[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ]スルホニ
ル](1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]
(1−オキソペンチル)アミノ]酢酸エチルを20ml
のエチレングリコールジメチルエーテル及び10mlの
濃塩酸中で100℃で30分間撹拌する。周囲温度に冷
却した後、溶液のpHを6N苛性ソーダ溶液を添加して
約6に調節する。溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相
を塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、乾燥する。クロマト
グラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ヘプタン4/1)に
より精製する。320mgの所期化合物を集めた。
ピルアミノ)カルボニル]アミノ]スルホニル](1,
1' −ビフェニル)−4−イル]メチル](1−オキソ
ペンチル)アミノ]酢酸エチル 上記工程Aで得た7.2gの[[[2' −(アミノスル
ホニル)(1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチ
ル](1−オキソペンチル)アミノ]シアン酢酸エチ
ル、6.5gの無水炭酸カリウム及び1.48mlのイ
ソシアン酸n−プロピルを180mlのアセトン中で2
時間30分撹拌還流させる。冷却した後、溶液を2N塩
酸で処理する。得られた残留物を含水ジクロルメタン混
合物に溶解させる。塩化メチレンで抽出した後、抽出物
を乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、生成物を酢酸エチル
から再結晶し、6.5gの所期化合物を白色固体として
得た。 Rf(SiO2 、酢酸エチル)=0.48 Mp=131−133℃。
[[[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ]スルホ
ニル](1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]
(1−オキソペンチル)アミノ]−3−(メチルチオ)
−2−プロペン酸エチル 上記工程Bで得た8.5gのシアノ[[[2' −
[[[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ]スルホ
ニル](1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]
(1−オキソペンチル)アミノ]酢酸エチルと2.4m
lのトリエチルアミンを100mlのジクロルメタンに
溶解してなる溶液を−20℃に冷却し、撹拌した溶液を
メタンチオールで掃気しながらこれを飽和させる。温度
を上昇させ、次いで溶液を10バールの減圧下に40℃
で48時間保持する。濃縮した後、残留物をシリカでク
ロマトグラフィー(溶離剤:ジクロルメタン/MeO2
0/1)することにより精製する。8.0gの所期化合
物を得た。 Rf(SiO2 、(ジクロルメタン/MeO20/1)
=0.39
−1−[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボニ
ル]アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−
4−イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
ン酸エチル 180mgの五塩化リンをアルゴン雰囲気下に16ml
のジクロルメタン中に懸濁させる。−78℃に冷却して
後、230mgのジメチルアミノピリジンを10mlの
無水ジクロルメタンに溶解してなる溶液を添加し、10
分間撹拌する。上記工程Cで得た500mgの3−アミ
ノ−2−[[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボ
ニル]アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)
−4−イル]メチル](1−オキソペンチル)アミノ]
−3−(メチルチオ)−2−プロペン酸エチルを25m
lのジクロルメタンに溶解してなる溶液を−78℃で添
加し、周囲温度で18時間撹拌する。沈殿をろ過し、水
洗し、乾燥する。シリカでクロマトグラフィー(溶離
剤:ジクロルメタン/MeO20/1)した後、330
mgの粗生成物を得た。これを酢酸エチル/n−ヘプタ
ンから結晶化し、270mgの白色固体を得た。 Rf(SiO2 、酢酸エチル/n−ヘプタン4/1)=
0.42 Mp=127−129℃。
−1−[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボニ
ル]アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−
4−イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
ン酸 130mgの2−ブチル−4−(メチルチオ)−1−
[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボニル]アミ
ノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−4−イ
ル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エ
チルを10mlのメタノールと3.1mlの2N苛性ソ
ーダ溶液に溶解してなる溶液を周囲温度で18時間撹拌
する。メタノールを蒸発させ、残った水溶液を2N塩酸
の添加により約6のpHまで酸性化する。沈殿をろ過
し、水洗し、減圧下に乾燥する。115mgの所期化合
物を得た。 Mp=109−111℃。
−1−[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボニ
ル]アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−
4−イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
ン酸のジカリウム塩 上記工程Eで得た2−ブチル−4−(メチルチオ)−1
−[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボニル]ア
ミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−4−イ
ル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸を
例1に記載のように塩形成させることにより、所期化合
物を得た。
1−[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボニル]
アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−4−
イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
のジカリウム塩 (1) シアノ[[[2' −[[[(ジメチルアミノ)メチ
レン]アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)
−4−イル]メチル](1−オキソペンチル)アミノ]
酢酸エチル 例3の工程Cで得た200mgの3−アミノ−2−
[[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボニル]ア
ミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−4−イ
ル]メチル](1−オキソペンチル)アミノ]−3−
(メチルチオ)−2−プロペン酸エチルを5mlのエチ
レングリコールジメチルエーテルに溶解し、1mlの濃
硫酸を周囲温度で添加する。1時間撹拌した後、氷浴で
冷却しながら水を添加する。ジクロルメタンで抽出し、
有機相を洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
180mgの生成物を得た。これを酢酸エチルから結晶
化し、140mgの所期化合物を得た。 Mp=130−132℃。 (2) 例3の工程Dで得た化合物の代わりに上で得た化合
物を使用して、例3におけるように合成を続け、所期の
化合物を得た。
1−[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボニル]
アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−4−
イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
のジカリウム塩
ピルアミノ)カルボニル]アミノ]スルホニル](1,
1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]アミノ]酢酸
エチル 適当なスルホンアミド誘導体から例1の工程Aに記載の
ように製造した2gのホルミル(1,1' −ビフェニ
ル)−2−[2' −[[(プロピルアミノ)カルボニ
ル]アミノ]スルホニル]と1.83gのシアンアミノ
酢酸エチル(ヨーロッパ特許第0465368号に記載
のように製造)を40mlのジクロルメタンに溶解して
なる溶液を30℃で6時間撹拌する。この溶液を11.
55ミリモルの水素化硼素ナトリウム、2mlの氷酢酸
及び30mlのジクロルメタンを含有する懸濁液中に+
10℃で添加する。このようにして得られた溶液を16
時間撹拌する。水を添加し、有機相を抽出し、洗浄し、
次いで溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカでクロマトグラ
フィー(溶離剤:ジクロルメタン/MeO30/1)
し、1.8gの所期化合物を得た。 Rf(SiO2 、(ジクロルメタン/MeO20/1)
=0.39
ピルアミノ)カルボニル]アミノ]スルホニル](1,
1' −ビフェニル)−4−イル]メチル](1−オキソ
ペンチル)アミノ]酢酸エチル 上記工程Aで得た1.7gのシアノ[[[2' −
[[[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ]スルホ
ニル](1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]
アミノ]酢酸エチルを50mlのアセトンに溶解し、
0.79gのK2 CO3及び0.45mlの塩化バレリ
ルを添加し、得られた混合物を周囲温度で6時間撹拌す
る。不溶性部分をろ過し、ろ液を乾固させ、これをクロ
マトグラフィー(溶離剤:ジクロルメタン/酢酸エチル
4/1)した後、295mgの所期化合物を得た。 Rf(SiO2 、(ジクロルメタン/酢酸エチル4/
1)=0.30工程C、D、E及びF 例3の工程C、D、E及びFに記載のように合成を続
け、所期化合物を得た。
1−[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボニル]
アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−4−
イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
のジカリウム塩
[[[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ]スルホ
ニル](1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]
(1−チオペンチル)アミノ]−3−(メチルチオ)−
2−プロペン酸エチル 例3の工程Cで得た1gの3−アミノ−2−[[[2'
−[[[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ]スル
ホニル](1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチ
ル](1−オキソペンチル)アミノ]−3−(メチルチ
オ)−2−プロペン酸エチルと342mgのロウエッソ
ン試薬を10mlの無水エチレングリコールジメチルエ
ーテルに溶解してなる溶液を周囲温度で2日間撹拌す
る。得られた溶液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロル
メタン−水混合物(1−1)で溶解する。抽出し、水洗
し、乾燥し、溶媒を除去した後、残留する油状物を精製
し、5.6mgの所期化合物を得た。 Rf(SiO2 、酢酸エチル/n−ヘプタン4/1)=
0.45
−1−[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボニ
ル]アミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−
4−イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
ン酸エチル 上記工程Aで得た150mgの3−アミノ−2−
[[[2' −[[[(プロピルアミノ)カルボニル]ア
ミノ]スルホニル](1,1' −ビフェニル)−4−イ
ル]メチル](1−チオペンチル)アミノ]−3−(メ
チルチオ)−2−プロペン酸エチル、34μl及び24
μlのジメチルスルホンを5mlのジクロルメタンに溶
解してなる溶液を15時間撹拌還流させる。周囲温度に
冷却した後、得られた溶液を塩化ナトリウム飽和溶液に
より洗浄し、減圧下に蒸発乾固させる。シリカでクロマ
トグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ヘプタン2/1)
した後、、35mgの所期化合物を得た。工程C及びD 次いで、例3の工程E及びFに記載のよに合成を続け、
所期の化合物を得た。
Claims (10)
- 【請求項1】 次式(I) 【化1】 [ここで、R1 はアルキル、アルケニル、アルキニル若
しくはアルキルチオ基(これらの基のそれぞれは直鎖状
若しくは分岐鎖状であって、多くとも10個の炭素原子
を含有する)又は3〜7個の炭素原子を含有するシクロ
アルキル基を表わし(これらの全ての基は置換されてい
てもよい)、 R2 及びR3 は、同一であっても異なっていてもよく、
下記のもの: a)水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、メルカプ
ト、ホルミル、アシル、遊離の、塩形成された若しくは
エステル化されたカルボキシ、ニトロ、シアノ基及び−
PO3 (R)2 基(ここで、Rは水素原子又は置換され
ていてもよいアルキル若しくはフェニル基を表わす); b)−(CH2 )m1−S(O)m2−X−R10基(ここ
で、m1は0〜4の整数を表わし、m2は0〜2の整数
を表わし、Xは単結合又は−NH−、−NH−CO−、
−NH−CO−O−、−N=CH−N−R13、−NH−
CO−NH−基を表わし、R10及びR13は同一であって
も異なっていてもよく、水素原子、多くとも6個の炭素
原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル若しく
はアルケニル基、3〜6個の炭素原子を含有するシクロ
アルキル基、置換されていてもよいフェニル若しくはベ
ンジル基、ピリジル、ニトロピリジル、ピリミジニル、
テトラゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、アルキルピ
ペリジニル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、テトラ
ヒドロフラニル又はメチルテトラヒドロフラニル基); c)アルキル、アルケニル、アルコキシ及びアルキルチ
オ基(ここで、硫黄原子は一又は二酸化されていれもよ
い。これらの基のそれぞれは直鎖又は分岐鎖状であっ
て、多くとも6個の炭素原子を含有し、硫黄、酸素又は
窒素原子のうちから選択される1個以上のヘテロ原子に
より中断されていてよく、また置換されていてもよ
い); d)フェニル、ベンゾイル及びフェニルチオ基(ここ
で、硫黄原子は一又は二酸化されていれもよい。これら
の基は置換されていてもよい); e)次式 【化2】 {ここで、R6 及びR7 又はR8 及びR9 は、同一であ
っても異なっていてもよく、下記の基: ・水素原子、 ・アミノ酸、 ・多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアル
ケニル基(置換されていてもよい)、 ・置換されていてもよいフェニル、ベンジル及びフェネ
チル基、 ・−(CH2 )m1−S(O)m2−X−R10基のうちから
選択され、 或いはR6 及びR7 又はR8 及びR9 は、それらが結合
している窒素原子と共に、5、6若しくは7員の単環式
基又は8〜14員の同一若しくは異なる縮合環よりなる
基(これらの基は、酸素、窒素及び硫黄原子のうちから
選択される1個以上の他のヘテロ原子を含有でき、また
下記の基:ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、多く
とも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキ
シ、アミノ(1又は2個の同一又は異なる多くとも6個
の炭素原子を含有するアルキル基により置換されていて
もよい)及びフェニル基のうちから選択される1個以上
の基により置換されていてもよい)を形成し、 或いはR8 及びR9 は、同一であっても異なっていても
よく、アシル基を表わし、或いはR8 及びR9 の一つは
カルバモイル、アルコキシカルボニル又はベンジルオキ
シカルボニル基を表わし、或いはR8 及びR9 はそれら
が結合している窒素原子と共にフタルイミド又はスクシ
ンイミド基を形成する}の基: f)−S−S−R12基(ここで、R12は、アミノ及びア
ルコキシ基を除く前記のa)〜e)においてR2 又はR
3 について定義したような意味を表わす)のうちから選
択され、ただし、R2 及びR3 の少なくとも一つは置換
されていてもよいアルコキシ基又は前記のような−(C
H2 )m1−S(O)m2−X−R10基を表わすものとし、 R4 は下記の基:前記のような−(CH2 )m1−S
(O)m2−X−R10、ハロゲン原子、ニトロ、−(CH
2 )m1−COOR14、−(CH2 )m1−CONHR14、
−(CH2 )m1−CN(ここで、m1は前記の意味を有
する)、 【化3】 (ここで、R13は前記の定義を有し、R14及びR15は同
一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くとも
6個の炭素原子を含有するアルキル基又は3〜6個の炭
素原子を含有する置換されていてもよいシクロアルキル
基を表わし、Yは酸素又は硫黄原子を表わす)のうちか
ら選択され、前記のアルキル、アルケニル、シクロアル
キル、アルキルチオ、フェニルチオ、アルコキシ、フェ
ニル、ベンジル基のいずれも、下記の基:ハロゲン原
子、ヒドロキシル、ニトロ、多くとも4個の炭素原子を
含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ、トリフ
ルオルメチル、シアノ、アミノ、モノアミノ及びジアル
キルアミノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化
されたカルボキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロ
アルキルチオ、ハロアルコキシ、フェニル、ピリジル、
ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、フェニルチオ、カルバモイル、アシル、ア
シルオキシ及びテトラゾリル基のうちから選択される1
個以上の基により置換されていてもよい]の化合物[こ
の式(I)の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナ
ンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある]
並びにそれらの無機若しくは有機酸又は無機若しくは有
機塩基との付加塩を製造するにあたり、次式(A) 【化4】 (ここで、Halはハロゲン原子を表わし、R'4はR4
について上で示した意味であってその存在し得る反応性
官能基が保護されているものを有する)の化合物を酸化
剤と反応させて次式(B) 【化5】 (ここで、R'4は上で示した意味を有する)の化合物を
得、この化合物を次式(II) 【化6】 (ここで、R'3はR3 について上で示した意味であって
その存在し得る反応性官能基が保護されているものを有
する)の化合物と反応させて次式(C) 【化7】 (ここで、R'3及びR'4は上で示した意味を有する)の
化合物を得、この化合物を次式(III)R'1−CO−Ha
l (III)(ここで、R'1はR1 について上で示し
た意味であってその存在し得る反応性官能基が保護され
ているものを有し、Halはハロゲン原子を表わす)の
化合物と反応させて次式(D) 【化8】 (ここで、R'1、R'3及びR'4は上で示した意味を有す
る)の化合物を得、この化合物にR'2置換基(ここで
R'2はR2 について上で示した意味であってその存在し
得る反応性官能基が保護されているものを有する)を導
入できる反応剤を使用してCN基に付加反応を行って次
式(E) 【化9】 (ここで、R'1、R'2、R'3及びR'4は上で示した意味
を有する)の化合物を得、この化合物に適当ならば酸素
原子を硫黄原子へ置換する反応を行って次式(L) 【化10】 (ここで、R'1、R'2、R'3及びR'4は上で示した意味
を有する)の化合物を得、そして式(E)又は(L)の
化合物を環化反応に付して次式(I') 【化11】 (ここで、R'1、R'2、R'3及びR'4は上で示した意味
を有する)の化合物を得、式(D)、(E)及び(L)
の化合物には製造中に並びに式(I')の化合物に、所望
ならば及び必要ならば、下記の反応: a)酸官能基のエステル化反応、 b)エステル官能基のけん化反応、 c)シアン官能基の酸官能基への変換反応、 d)カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反
応、 e)アルコキシ官能基のヒドロキシ官能基への変換反
応、 f)硫黄原子含有基の相当するスルホキシド又はスルホ
ン官能基への酸化反応、 g)アルコール又はスルホン官能基の相当するアルデヒ
ド又は酸官能基への変換反応、 h)ニトリル基のテトラゾール基への変換反応、 i)ホルミル基のカルバモイル基への変換反応、 j)カルバモイル基のニトリル基への変換反応 k)次式 【化12】 の基の次式 【化13】 (ここで、X8 、X9 及びX10は同一であっても異なっ
ていてもよく、水素原子又は多くとも4個の炭素原子を
含有する置換されていてもよいアルキル若しくはアルケ
ニル基を表わす)の基への変換反応の一つ以上の反応を
任意の順序で行なってよく、さらに式(I)の化合物を
得るために、式(I')の化合物に、所望ならば及び必要
ならば、下記の反応: a)保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反
応、 b)無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基によ
り相当する塩を得る塩形成反応、 c)ラセミ体の分割された生成物への分割反応 の一つ以上の反応を任意の順序で行なうことを特徴とす
る式(I)の化合物[得られる式(I)の化合物はその
全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレ
オマー異性体の形態にある]の化合物並びにそれらの塩
類の製造法。 - 【請求項2】 次式(Ia) 【化14】 [ここで、 R1aは多くとも4個の炭素原子を含有する直鎖状又は分
岐鎖状のアルキル又はアルケニル基を表わし、 R2a及びR3aは、同一であっても異なっていてもよく、
下記のもの: a)水素原子、下記の基:メルカプト、ホルミル、遊離
の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アシル; b)アルキル、アルケニル、アルコキシ及びアルキルチ
オ基(硫黄原子は一又は二酸化されていてもよい。これ
らの基は直鎖状又は分岐鎖状であって、多くとも6個の
炭素原子を含有する)、フェニル、ベンゾイル及びフェ
ニルチオ基(硫黄原子は一又は二酸化されていてもよ
い)(これらの基の全ては、下記の基:ハロゲン原子、
ヒドロキシル、トリフルオルメチル、シアノ、ニトロ、
ホルミル、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル
及びアルコキシ、フェニル及び遊離の、塩形成された又
はエステル化されたカルボキシ基のうちから選択される
1個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよ
い); c)次式 【化15】 (ここで、R6a、R7a、R8a及びR9aは、同一であって
も異なっていてもよく、水素原子、アミノ酸、アルキル
基(これらの基は多くとも6個の炭素原子を含有す
る)、フェニル、ベンジル及びフェネチル基のうちから
選択され、 或いはR6a及びR7a並びにR8a及びR9aは、それぞれ、
それらが結合している窒素原子と共に複素環式基を形成
する。これらの基は同一又は異なっていてよく、下記の
基:イミダゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニ
ル、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、ピラジニル、ピペラジニル、フェニルピペラジニ
ル、ピペリジル、オキサゾリル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、アゼピン及びインドリル基のうちから選択
され、そしてこれらの基はハロゲン原子、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アルキル及びアルコキシ(これらは多くと
も6個の炭素原子を含有する)及びフェニル基のうちか
ら選択される1個以上の同一又は異なる基により置換さ
れていてもよい)の基のうちから選択され、 R4aはシアノ基、遊離の、塩形成された又はエステル化
されたカルボキシ基、−(CH2 )p −SO2 −Xa −
R10a 基(ここで、pは0及び1の値を表わし、Xa は
−NH−、−NH−CO−、−NH−CO−O−、次式 【化16】 の基若しくは−NH−CO−NH−基又は単結合を表わ
し、R10a 及びR13a は同一であっても異なっていても
よく、水素原子、多くとも6個の炭素原子を含有する置
換されていてもよい直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル
若しくはアルケニル、ピリジル、フェニル、ベンジル、
ニトロピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル、ジアゾ
リル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、チアゾリ
ル、アルキルチアゾリル、テトラヒドロフラニル、メチ
ルテトラヒドロフラニル基を表わす)を表わし、 アルキル及びアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル、ニトロ、多くとも4個の炭素原子を含有するアル
キル、アルケニル及びアルコキシ、トリフルオルメチ
ル、シアノ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、遊離
の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ、フ
ェニル及びテトラゾリル基のうちから選択される1個以
上の同一又は異なる基により置換されていてもよい]の
化合物[この式(Ia)の化合物はその全ての可能なラセ
ミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形
態にある]に相当する化合物並びにそれらの無機若しく
は有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩を製造す
るにあたり、R'1、R'2、R'3及びR'4がそれぞれ
R1a、R2a、R3a及びR4aについて上で定義した意味で
あってそれらの存在し得る反応性官能基が保護されてい
るものを有する式(A)、(II)及び(III) の化合物並
びにR'2基を導入できる反応剤を使用して請求項1に記
載のように製造を行うことを特徴とする請求項1記載の
製造法。 - 【請求項3】 次式(Ib) 【化17】 [ここで、 R1bは多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わし、 R3bは水素原子、ホルミル、アシルオキシ、置換されて
いてもよいアルキル若しくはアルコキシ、又は遊離の、
塩形成された若しくはアルキル基によりエステル化され
たカルボキシ基を表わし、 R2bは置換されていてもよいフェニルチオ、フェニルス
ルホニル、フェニルスルフィニル、アルキルチオ、アル
キルスルホニル又はアルキルスルフィニル基を表わし、
そしてR2b及びR3bが表わし得るこれらの全ての基にお
いてアルキル及びアルコキシ基は多くとも6個の炭素原
子を含有し、フェニル基はハロゲン原子及び下記の基:
ヒドロキシル、トリフルオルメチル、アシルオキシ、遊
離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキ
シ、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、多くとも4個
の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基(それ
自体多くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基に
より置換されていてもよい)のうちから選択される1個
以上の基により置換されていてもよいようなものであ
り、 R4bはシアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル
化されたカルボキシ基、−SO2 −Xb −R10b 基(こ
こで、Xb は−NH−、−NH−CO−、−NH−CO
−O−、次式 【化18】 の基若しくは−NH−CO−NH−基又は単結合を表わ
し、R10b 及びR13b は同一であっても異なっていても
よく、水素原子、下記の基の一つ:メチル、エチル、プ
ロピル、ビニル、アリル、ピリジル、フェニル、ベンジ
ル、ニトロピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル、ジ
アゾリル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、チア
ゾリル、アルキルチアゾリル、テトラヒドロフラニル、
メチルテトラヒドロフラニル基を表わす)を表わす]の
化合物[この式(Ib)の化合物はその全ての可能なラセ
ミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形
態にある]に相当する化合物並びにそれらの無機若しく
は有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩を製造す
るにあたり、R'1、R'2、R'3及びR'4がそれぞれ
R1b、R2b、R3b及びR4bについて上で定義した意味で
あってそれらの存在し得る反応性官能基が保護されてい
るものを有する式(A)、(II)及び(III) の化合物並
びにR'2基を導入できる反応剤を使用して請求項1に記
載のように製造を行うことを特徴とする請求項1記載の
製造法。 - 【請求項4】 次式(Id) 【化19】 [ここで、 R1dは多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わし、 R3dは下記の基の一つ:遊離の、塩形成された若しくは
多くとも4個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐
鎖状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ、
ホルミル、アシルオキシ、又は多くとも4個の炭素原子
を含有するヒドロキシル基により置換されていてもよい
アルキル基を表わし、 R2dは下記の基の一つ:フェニルチオ、フェニルスルホ
ニル、フェニルスルフィニル、アルキルチオ、アルキル
スルホニル又はアルキルスルフィニル基(アルキル基は
多くとも4個の炭素原子を含有する)を表わし、 R4dは−SO2 −NH2 、−SO2 −NH−CO−O−
R10d 、次式 【化20】 の基又は−SO2 −NH−CO−NH−R10d 基(ここ
で、R10d 及びR13d は水素原子及び下記の基:メチ
ル、エチル、n−プロピル及びプロペニル基のうちから
選択される)を表わす]の化合物[この式(Id)の化合
物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジ
アステレオマー異性体の形態にある]に相当する化合物
並びにそれらの無機若しくは有機酸又は無機若しくは有
機塩基との付加塩を製造するにあたり、R'1、R'2、
R'3及びR'4がそれぞれR1d、R2d、R3d及びR4dにつ
いて上で定義した意味であってそれらの存在し得る反応
性官能基が保護されているものを有する式(A)、(I
I)及び(III) の化合物並びにR'2基を導入できる反応
剤を使用して請求項1に記載のように製造を行うことを
特徴とする請求項1記載の製造法。 - 【請求項5】 R'4が−SO2 −NH2 、−SO2 −N
H−CO−O−R10 d 、次式 【化21】 の基又は−SO2 −NH−CO−NH−R10d 基(ここ
で、R10d 及びR13d は水素原子及び下記の基:メチ
ル、エチル、n−プロピル及びプロペニル基のうちから
選択される)を表わす式(A)の化合物(反応性官能基
は保護されていてもよい)、R'3が下記の基の一つ:遊
離の、塩形成された若しくは多くとも4個の炭素原子を
含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基によりエ
ステル化されたカルボキシ、ホルミル、アシルオキシ、
又は多くとも4個の炭素原子を含有するヒドロキシル基
により置換されていてもよいアルキル基を表わす式(I
I)の化合物、R'1が多くとも4個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わす式(III)の化合物並びにR'2置換
基を導入できる反応剤(ここで、R'2はフェニルチオ、
フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、アルキル
チオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル基
(アルキル基は多くとも4個の炭素原子を含有する。反
応性官能基は保護されていてもよい)を使用することを
特徴とする請求項1記載の製造法。 - 【請求項6】 R'4が次式 【化22】 の基を表わす式(A)の化合物、R'3がアルコキシ基又
は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカル
ボキシ基を表わす式(II)の化合物、R'1が多くとも4
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす式(III)の
化合物並びにR'2置換基を導入できる反応剤(ここで、
R'2はスルホキシド又はスルホンの形で酸化されていて
もよいアルキルチオ又はフェニルチオ基を表わす。これ
らの化合物において、アルコキシ、アルキルチオ及びフ
ェニルチオ基はハロゲン原子、多くとも4個の炭素原子
を含有するアルキル若しくはアルコキシ、トリフルオル
メチル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、シア
ノ、フェニル、ヒドロキシ、遊離の、塩形成された若し
くはエステル化されたカルボキシ、アシル及びアシルオ
キシ基のうちから選択される1個以上の基により置換さ
れていてもよい。)を使用することを特徴とする請求項
1記載の製造法。 - 【請求項7】 次式(A1) 【化23】 (ここで、Halはハロゲン原子を表わす)の化合物を
酸化剤と反応させて次式(B1) 【化24】 の化合物を得、この化合物を次式(II) 【化25】 (ここで、R'3は上で示した意味を有する)の化合物と
反応させて次式(C1) 【化26】 (ここで、R'3は上で示した意味を有する)の化合物を
得、この化合物を次式(III) R'1−CO−Hal (III) (ここで、R'1及びHalは上で示した意味を有する)
の化合物と反応させて次式(D1) 【化27】 (ここで、R'1及びR'3は上で示した意味を有する)の
化合物を得、 (a) 式(D1)の化合物に前記のR'2置換基を導入できる
反応剤を使用してCN基に付加反応を行なって次式(E
1) 【化28】 (ここで、R'1、R'2及びR'3は上で示した意味を有す
る)の化合物を得、この化合物に要すれば酸素原子を硫
黄原子により置換する反応を行なって次式(L1) 【化29】 (ここで、R'1、R'2及びR'3は上で示した意味を有す
る)の化合物を得る得、この化合物を必要ならば及び所
望ならば次式(L2) 【化30】 (ここで、R'1、R'2及びR'3は上で示した意味を有す
る)の化合物に変換し、式(E1)、(L1)又は(L2)の
化合物に環化反応を行なって次式(I'1)又は式
(I'2) 【化31】 (ここで、R'1、R'2及びR'3は上で示した意味を有す
る)の化合物を得、要すれば式(I'1)の化合物を式
(I'2)の化合物に変換するか、或いは (b) 式(D1)の化合物の次式 【化32】 の基に付加反応を行なって次式(D2) 【化33】 (ここで、R'1及びR'3は上で示した意味を有する)の
化合物を得、この化合物のCN基に付加反応を行なって
次式(E2) 【化34】 (ここで、R'1、R'2及びR'3は上で示した意味を有す
る)の化合物を得、この化合物を環化反応に付して前記
のような式(I'2)の化合物得ることを特徴とする請求
項1記載の製造法。 - 【請求項8】 下記の化合物に相当する式(I)の化合
物を製造する請求項1に記載の製造法:・2−ブチル−
1−[[2’−カルボキシ(1,1' −ビフェニル)−
4−イル]メチル]−4−(フェニルチオ)−1H−イ
ミダゾール−5−カルボン酸 ・2−ブチル−1−[[2' −カルボキシ(1,1' −
ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−(メチルチ
オ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ・4' −[[2−ブチル−4−(エチルチオ)−5−
(ヒドロキシメチル)]−1H−イミダゾール−1−イ
ル]メチル](1,1' −ビフェニル)−2−カルボン
酸 ・2−ブチル−1−[[2' −カルボキシ(1,1' −
ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−(エチルスル
ホニル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸・2−
ブチル−1−[[2' −カルボキシ(1,1' −ビフェ
ニル)−4−イル]メチル]−4−(エチルスルフィニ
ル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ・2−ブチル−1−[[2' −カルボキシ(1,1' −
ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−(エチルチ
オ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ・2−ブチル−1−[[2' −カルボキシ(1,1' −
ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−(フェニルス
ルホニル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ・2−ブチル−1−[[2' −カルボキシ(1,1' −
ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−(フェニルス
ルフィニル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ・2−ブチル−1−[[2' −テトラゾリル(1,1'
−ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−(メチルチ
オ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸のジカリウ
ム塩を製造するための請求項1記載の製造法。 - 【請求項9】 式(I)の化合物に相当する下記の化合
物:・2−ブチル−4−(メチルチオ)−1−[[2'
−((((プロピルアミノ)カルボニル)アミノ)スル
ホニル)(1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル ・2−ブチル−4−(メチルチオ)−1−[[2' −
((((プロピルアミノ)カルボニル)アミノ)スルホ
ニル)(1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]
−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ・2−ブチル−4−(メチルチオ)−1−[[2' −
((((プロピルアミノ)カルボニル)アミノ)スルホ
ニル)(1,1' −ビフェニル)−4−イル]メチル]
−1H−イミダゾール−5−カルボン酸のジカリウム
塩。 を製造するための請求項1記載の製造法。 - 【請求項10】 新規な工業用化合物としての、式
(B)、(C)、(D)、(D1)、(D2)、(E)、
(E1)、(E2)、(L)、(L1)及び(L2)の化合物。
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