JP3723585B2 - イミダゾールの含硫黄誘導体の新製造法及び得られる新中間体 - Google Patents

イミダゾールの含硫黄誘導体の新製造法及び得られる新中間体 Download PDF

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Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、イミダゾールの含硫黄誘導体の新製造法及び得られる新中間体に関する。
【０００２】
【発明の概要】
しかして、本発明は、次式（Ｉ）
【化３５】
Figure 0003723585
［ここで、
Ｒ1 はアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルキルチオ基（これらの基のそれぞれは直鎖状若しくは分岐鎖状であって、多くとも１０個の炭素原子を含有する）又は３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わし（これらの全ての基は置換されていてもよい）、
Ｒ2 及びＲ3 は、同一であっても異なっていてもよく、下記のもの：
ａ）水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、メルカプト、ホルミル、アシル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、ニトロ、シアノ基及び−ＰＯ3 （Ｒ）2 基（ここで、Ｒは水素原子又は置換されていてもよいアルキル若しくはフェニル基を表わす）；
ｂ）−（ＣＨ2 ）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基（ここで、ｍ１は０〜４の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、Ｘは単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−Ｒ13、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−基を表わし、Ｒ10及びＲ13は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル若しくはアルケニル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル若しくはベンジル基、ピリジル、ニトロピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、テトラヒドロフラニル又はメチルテトラヒドロフラニル基）；
ｃ）アルキル、アルケニル、アルコキシ及びアルキルチオ基（ここで、硫黄原子は一又は二酸化されていれもよい。これらの基のそれぞれは直鎖又は分岐鎖状であって、多くとも６個の炭素原子を含有し、硫黄、酸素又は窒素原子のうちから選択される１個以上のヘテロ原子により中断されていてよく、また置換されていてもよい）；
ｄ）フェニル、ベンゾイル及びフェニルチオ基（ここで、硫黄原子は一又は二酸化されていれもよい。これらの基は置換されていてもよい）；
ｅ）次式
【化３６】
Figure 0003723585
｛ここで、Ｒ6 及びＲ7 又はＲ8 及びＲ9 は、同一であっても異なっていてもよく、下記の基：
・水素原子、
・アミノ酸、
・多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基（置換されていてもよい）、
・置換されていてもよいフェニル、ベンジル及びフェネチル基、
・−（ＣＨ2 ）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基
のうちから選択され、
或いはＲ6 及びＲ7 又はＲ8 及びＲ9 は、それらが結合している窒素原子と共に、５、６若しくは７員の単環式基又は８〜１４員の同一若しくは異なる縮合環よりなる基（これらの基は、酸素、窒素及び硫黄原子のうちから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有でき、また下記の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、アミノ（１又は２個の同一又は異なる多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル基により置換されていてもよい）及びフェニル基のうちから選択される１個以上の基により置換されていてもよい）を形成し、
或いはＲ8 及びＲ9 は、同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わし、或いはＲ8 及びＲ9 の一つはカルバモイル、アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を表わし、或いはＲ8 及びＲ9 はそれらが結合している窒素原子と共にフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する｝
の基：
ｆ）−Ｓ−Ｓ−Ｒ12基（ここで、Ｒ12は、アミノ及びアルコキシ基を除く前記のａ）〜ｅ）においてＲ2 又はＲ3 について定義したような意味を表わす）
のうちから選択され、ただし、Ｒ2 及びＲ3 の少なくとも一つは置換されていてもよいアルコキシ基又は前記のような−（ＣＨ2 ）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基を表わすものとし、
Ｒ4 は下記の基：前記のような−（ＣＨ2 ）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10、ハロゲン原子、ニトロ、−（ＣＨ2 ）m1−ＣＯＯＲ14、−（ＣＨ2 ）m1−ＣＯＮＨＲ14、−（ＣＨ2 ）m1−ＣＮ（ここで、ｍ１は前記の意味を有する）、
【化３７】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ13は前記の定義を有し、Ｒ14及びＲ15は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル基又は３〜６個の炭素原子を含有する置換されていてもよいシクロアルキル基を表わし、Ｙは酸素又は硫黄原子を表わす）
のうちから選択され、
前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルチオ、フェニルチオ、アルコキシ、フェニル、ベンジル基のいずれも、下記の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ、アミノ、モノアミノ及びジアルキルアミノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、フェニル、ピリジル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、カルバモイル、アシル、アシルオキシ及びテトラゾリル基のうちから選択される１個以上の基により置換されていてもよい］
の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある］並びにそれらの無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩を製造するにあたり、次式（Ａ）
【化３８】
Figure 0003723585
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ'4はＲ4 について上で示した意味であってその存在し得る反応性官能基が保護されているものを有する）
の化合物を酸化剤と反応させて次式（Ｂ）
【化３９】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'4は上で示した意味を有する）
の化合物を得、この化合物を次式（II）
【化４０】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'3はＲ3 について上で示した意味であってその存在し得る反応性官能基が保護されているものを有する）
の化合物と反応させて次式（Ｃ）
【化４１】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'3及びＲ'4は上で示した意味を有する）
の化合物を得、この化合物を次式(III)
Ｒ'1−ＣＯ−Ｈａｌ (III)
（ここで、Ｒ'1はＲ1 について上で示した意味であってその存在し得る反応性官能基が保護されているものを有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
の化合物と反応させて次式（Ｄ）
【化４２】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'3及びＲ'4は上で示した意味を有する）
の化合物を得、この化合物にＲ'2置換基（ここでＲ'2はＲ2 について上で示した意味であってその存在し得る反応性官能基が保護されているものを有する）を導入できる反応剤を使用してＣＮ基に付加反応を行って次式（Ｅ）
【化４３】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4は上で示した意味を有する）
の化合物を得、この化合物に適当ならば酸素原子を硫黄原子へ置換する反応を行って次式（Ｌ）
【化４４】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4は上で示した意味を有する）
の化合物を得、そして式（Ｅ）又は（Ｌ）の化合物を環化反応に付して次式（Ｉ')
【化４５】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4は上で示した意味を有する）
の化合物を得、式（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｌ）の化合物には製造中に並びに式（Ｉ')の化合物に、所望ならば及び必要ならば、下記の反応：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基のけん化反応、
ｃ）シアン官能基の酸官能基への変換反応、
ｄ）カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、
ｅ）アルコキシ官能基のヒドロキシ官能基への変換反応、
ｆ）硫黄原子含有基の相当するスルホキシド又はスルホン官能基への酸化反応、
ｇ）アルコール又はスルホン官能基の相当するアルデヒド又は酸官能基への変換反応、
ｈ）ニトリル基のテトラゾール基への変換反応、
ｉ）ホルミル基のカルバモイル基への変換反応、
ｊ）カルバモイル基のニトリル基への変換反応
ｋ）次式
【化４６】
Figure 0003723585
の基の次式
【化４７】
Figure 0003723585
（ここで、Ｘ8 、Ｘ9 及びＸ10は同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は多くとも４個の炭素原子を含有する置換されていてもよいアルキル若しくはアルケニル基を表わす）
の基への変換反応
の一つ以上の反応を任意の順序で行なってよく、さらに式（Ｉ）の化合物を得るために、式（Ｉ')の化合物に、所望ならば及び必要ならば、下記の反応：
ａ）保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
ｂ）無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により相当する塩を得る塩形成反応、
ｃ）ラセミ体の分割された生成物への分割反応
の一つ以上の反応を任意の順序で行なう
ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物［得られる式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある］の化合物並びにそれらの塩類の製造法にある。
【０００３】
【発明の具体的な説明】
前記のような−（ＣＨ2 ）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基において、ｍ１が０でないときは、−（ＣＨ2 ）m1−は種々のアルキレン基、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン又はｎ−ブチレン基を表わし、特にｍ１が０、１又は２の値をを表わすときは、−（ＣＨ2 ）m1−はそれぞれ単結合、メチレン又はエチレン基を表わす。
【０００４】
−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基の意味としては、例えば下記のものが挙げられる。もちろん、これらに限定されない。
次式
【化４８】
Figure 0003723585
（ここで、Ｄはフェニル、ピリジル又はピリミジル基を表わす）
の基、次式
【化４９】
Figure 0003723585
（ここで、Ａ及びＢは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、フェニル、ピリジル又はピリミジル基を表わす）
の基、次式
【化５０】
Figure 0003723585
（ここで、ｎ＝１又は２である）。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物並びに以下の記載において、
用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基」は、好ましくは下記の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基を表わすが、ペンチル又はヘキシル基、特にイソペンチル及びイソヘキシル基を表わすことができる。
用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基」は、好ましくは下記の基：ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、特に１−ブテニル又はペンテニル基を表わす。
用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基」は、好ましくは下記の基：エチニル、プロピニル、直鎖状若しくはは分岐鎖状ブチニル基を表わす。
１個以上のヘテロ原子により中断されたアルキル基としては、下記の基：メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、プロピルチオプロピル、プロピルオキシプロピル、プロピルチオエチル、、メチルチオメチルが挙げられる。
用語「ハロゲン原子」とは、好ましくは塩素又は臭素原子を表わすが、弗素又は沃素原子も表わすことができる。
用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基」は、好ましくは下記の基：メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基をあらわすが、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブトキシ基を表わすことができる。
【０００６】
用語「アシル基」は、好ましくは、１〜６個の炭素原子を含有する基、例えば、下記の基：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基を表わすが、ペンタノイル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトニル又はカルバモイル基も表わすことができる。
用語「１又は２個のアルキル基で置換されたアミノ基」は、好ましくは、アルキル基が前記のようなアルキル基のうちから選択されるもの、例えば、モノアルキルアミノ基についてはメチルアミノ若しくはエチルアミノ基、ジアルキルアミノ基についてはジメチルアミノ若しくはメチルエチルアミノ基を表わす。
用語「アシルオキシ基」は、例えば、アシル基が前記のような意味を有するものを表わし、好ましくはホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ又はベンゾイルオキシ基を表わす。
【０００７】
用語「シクロアルキル基」は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を表わす。
用語「単環式基及び縮合環よりなる基」は、飽和又は不飽和の基を表わす。
用語「単環式基」は、飽和の基、例えば、下記の基：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル基、或いは不飽和の基：例えばピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリニル（例えばδ−２−ピロリニル）、イミダゾリニル（例えばδ−２−イミダゾリニル）、ピラゾリニル（例えばδ−３−ピラゾリニル）並びにこれらの基が含有できる複素原子の位置異性体、例えばイソチアゾリル又はイソオキサゾリル基を表わす。
【０００８】
用語「縮合環よりなる基」は、飽和の基として、例えば下記の基：１−オキサスピロ［４，５］デシル、テトラヒドロピラン−２−スピロシクロヘキシル、シクロヘキサンスピロ−２' −（テトラヒドロフラン）又は１，１０−ジアザアンタラ−４−イル、或いは不飽和の基として、例えば下記の基：ベンゾチエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、インデニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリニル、プリニル、キノリジニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、インドリニル、イソインドリニル基、或いはまた前記のような複素環式基よりなる縮合多環式基、例えばフロ［２，３−ｂ］ピロール又はチエノ［２，３−ｂ］フランを表わす。
【０００９】
用語「ハロアルキル基」は、好ましくは、アルキル基が前記のようなものであり且つ１個以上の前記のようなハロゲン原子により置換されているもの、例えばブロムエチル、トリフルオルメチル、トリフルオルエチル又はペンタフルオルエチル基を表わす。
用語「アルキルチオ基」は、好ましくは、アルキル基が前記のようなもの、例えばメチルチオ又はエチルチオ基を表わす。
用語「ハロアルキルチオ基」は、好ましくは、アルキル基が前記のようなものであり且つ１個以上の前記のようなハロゲン原子により置換されているもの、例えばブロムエチルチオ、トリフルオルメチルチオ、トリフルオルエチルチオ又はペンタフルオルエチルチオ基を表わす。
用語「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、アルコキシ基が前記のようなものであり且つ１個以上の前記のようなハロゲン原子により置換されているもの、例えばブロムエトキシ、トリフルオルメトキシ、トリフルオルエトキシ又はペンタフルオルエトキシ基を表わす。
【００１０】
用語「カルバモイル基」は、置換カルバモイル基も表わし、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル若しくはＮ−エチルカルバモイルのような低級Ｎ−モノアルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル若しくはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルのような低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、Ｎ−（ヒドロキシメチル）カルバモイル若しくはＮ−（ヒドロキシエチル）カルバモイルのようなＮ−（低級ヒドロキシアルキル）カルバモイル基、カルバモイルメチル若しくはカルバモイルエチルのような低級カルバモイルアルキル基を表わす。
用語「アルキルチオ基により置換されたフェニル基」は、例えばベンジルチオ基を表わす。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物並びに以下の記載において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 により表わすことができ又はこれらが有し得るアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びフェニル基は、これらの基について前記したものを意味することができ、そしてこれらの基について前記したような置換基により置換されていても又はされていなくてもよい。従って、Ｒ2 及びＲ3 は、例えばアルキルチオ、フェニルチオ、アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル基を表わすことができが、シクロアルキルチオ基、例えばシクロヘキシルチオ基を表わすこともできる。
用語「アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基」は、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基がアルキル基について前記したような意味を表すことができる基を示す。従って、これらの基は、好ましくは下記の基：メチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、エチルチオ、アミノエチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル基を表わすが、下記の基：プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ若しくはイソヘキシルチオ基又はこれらの基においてチオ基がスルフィニル若しくはスルホニル基に酸化されているものを表わすことができる。
【００１２】
−（ＣＨ2 ）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基におけるｍ１、ｍ２及びＲ10の意味に応じて、Ｒ2 及びＲ3 は、下記の基：フェニルチオ、ピリジルチオ、ピリミジルチオ、イミダゾリルチオ、Ｎ−メチルイミダゾリルチオ並びにこれらの基においてチオ基がスルフィニル若しくはスルホニル基に酸化されているもの、例えばフェニルスルフィニル又はフェニルスルホニル基を表わすことができる。
【００１３】
置換アルキル基の例としては、１個以上のフェニル基により置換されているもの、例えばベンジル、ビフェニルメチル、トリフェニルメチル基、並びにピリジル基により置換されているもの、例えばピリジルメチル基が挙げられるが、もちろんこれらに限られない。これらの基においてアルキル基は、もちろんエチル、プロピル又はブチル基を表わし、例えばフェネチル基が挙げられる。
置換アルケニル基の例としては、上記の例で示したように、アルキル基をアルケニル基により置き換えた、１個以上のフェニル又はピリジル基により置換されたもの、例えばフェニルビニル又はフェニルアリル基が挙げられる。
【００１４】
前記のカルバモイル及びアミノ基、特に次式
【化５１】
Figure 0003723585
の基は、２個の同一又は異なる基が窒素原子に結合している基を表わし、例えば、アミノ基を得るために水素原子から、モノアルキル又はジアルキルアミノ基（この直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する。特に、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシエチル基）を得るように前記のアルキル基から、例えばフェニルアミノ又はベンジルアミノ基を得るようにフェニル、ベンジル又はフェネチル基（置換されていてもよい）のような基から選択される。
【００１５】
置換カルバモイル基としては、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル基のような低級Ｎ−モノアルキルカルバモイル基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基のような低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、例えばＮ−（ヒドロキシメチル）カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）カルバモイル基のようなＮ−（低級ヒドロキシアルキル）カルバモイル基、例えばカルバモイルメチル、カルバモイルメチル基のような低級カルバモイルアルキル基、フェニルカルバモイル基、ピリジルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル基、ピリジルメチルカルバモイル基を挙げることができる。
【００１６】
表現「アミノ酸」は、好ましくは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニンのような天然アミノ酸、特にプロリン又は当業者に知られたその他の天然アミノ酸の一つから誘導される残基を表わす。
【００１７】
Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 又はＲ9 により表わすことができる−（ＣＨ2 ）m1−Ｘ−Ｒ10基としては、特に下記の基
【化５２】
Figure 0003723585
挙げることができる。
【００１８】
Ｒ6 とＲ7 又はＲ8 とＲ9 により形成することができる複素環は、好ましくは飽和である。
これは、既に述べた置換基、特に、塩素及び臭素原子、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基などから選択される１個以上の基により置換されていてもよい。例えば、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニル又はベンジルピペラジニル基が挙げられる。後者の２個の基において、フェニル及びベンジル基は前記のように置換されていてもよく、例えばクロルフェニル又はトリフルオルフェニル基である。
Ｒ8 及びＲ9 により表わすことができるアシル基は、特にアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル又はカルバモイル基のうちから選択される。
Ｒ8 又はＲ9 がアルコキシカルボニル基を表わすときは、この基は好ましくはｔ−ブチルオキシカルボニル基である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基は、平均的当業者に知れた各種の基により塩形成することができる。例えば下記のものが挙げられる。
・塩形成用化合物としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウム塩のような無機塩基、又は例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルメチルグルカミンのような有機塩基。
・エステル化用化合物としては、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を形成させるためのアルキル基（これらのアルキル基は例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基のうちから選択される基により置換されていてもよい。例えば、クロルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基のような基である）。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば下記の酸；塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸により形成された塩であってよい。
【００２１】
Ｒ2 及びＲ3 が共に硫黄が酸化されていてもよいアルキルチオ又はフェニルチオ基を表わすときは、Ｒ2 及びＲ3 は同一であっても異なっていてもよいが、本発明の好ましい化合物は、特に、これらの硫黄含有基が同じ酸化度を有するものである。
本発明の好ましい化合物のうちでは、特に、Ｒ2 及びＲ3 の一方が前記のような酸化されていてもよい硫黄含有基を表わし、かつ、Ｒ2 及びＲ3 の他方が好ましくはアルキル、アルコキシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基又は前記のような１個以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表わす式（Ｉ）の化合物である。
更に、本発明の好ましい化合物としては、Ｒ2 が硫黄含有基を表わす式（Ｉ）の化合物である。
特に、Ｒ2 及び（又は）Ｒ3 基は、好ましくは、アルキルチオ又はアルケニルチオ基であり、これらは下記の基：ホルミル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルキルチオ、フェニルチオ、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル基のうちから選択される１個以上の基により置換されていてもよい。
【００２２】
Ｒ2 及びＲ3 が有し得る置換基のうちでは、アミノ及びカルバモイル基は、特に前記のような１又は２個のアルキル基及びアミノ酸により置換されていてもよい。
また、Ｒ2 及びＲ3 が有し得る置換アミノ及びカルバモイル基は、前記したような複素環を形成することができる。
また、Ｒ2 及びＲ3 は、特に、塩素及び弗素のような１個以上のハロゲン原子により置換されたアルキルチオ基を表わすことができる。例えば、−Ｓ−ＣＦ3 、−Ｓ−ＣＨＦ2 、−Ｓ−ＣＨ2 Ｆ、−Ｓ−ＣＦ2 −ＣＨＦ2 、−Ｓ−ＣＦ2 −ＣＨＦＣｌが挙げられる。
【００２３】
しかして、Ｒ2 及びＲ3 は、下記の基を表わすことができる。ここで、ｎ、ｎ１及びｎ２は同一であっても異なっていてもよく、０〜２の値を有する。
次式
【化５３】
Figure 0003723585
（ここで、Ｘ4 はＨ、ＯＨ、シクロヘキシル、ピリジル、フェニル、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＮＨ2 又は次式
【化５４】
Figure 0003723585
の基を表わす）
の基。
【００２４】
また、Ｒ2 及びＲ3 は、特に、下記の基も表わすこともできる。
−ＣＯＯＨ、−ＣＯ2 Ｘ5 、−ＳＸ5 、−ＮＨ2 、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、次式
【化５５】
Figure 0003723585
の基（その全ての異性体の形態、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体の形態にある）、次式
【化５６】
Figure 0003723585
（ここで、Ｘ5 はアルキル又はアリール基を表わす）
の基。
【００２５】
特に、Ｒ2 及びＲ3 は、次式
【化５７】
Figure 0003723585
の基を表わすことができる。
従って、式（Ｉ）の化合物は、特に、Ｒ2 及びＲ3 が前記の意味を有するもの、そして特に、Ｒ2 が前記のような置換されていてもよいアルキルチオ基又はメトキシのようなアルコキシ基を表わし、かつ、Ｒ3 が遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基又はアミド化されたカルボキシ基、例えば特に−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＮＨ2 又は次式
【化５８】
Figure 0003723585
の基を表わす化合物である。
【００２６】
Ｒ4 の好ましい意味としては、特に、シアノ基、前記のような−（ＣＨ2 ）m1−ＳＯ2 −Ｘ−Ｒ10基、特に下記の基
【化５９】
Figure 0003723585
の基を挙げることができる。
【００２７】
特に、本発明の主題は、次式（Ｉa)
【化６０】
Figure 0003723585
［ここで、
Ｒ1aは多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル又はアルケニル基を表わし、
Ｒ2a及びＲ3aは、同一であっても異なっていてもよく、下記のもの：
ａ）水素原子、下記の基：メルカプト、ホルミル、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アシル；
ｂ）アルキル、アルケニル、アルコキシ及びアルキルチオ基（硫黄原子は一又は二酸化されていてもよい。これらの基は直鎖状又は分岐鎖状であって、多くとも６個の炭素原子を含有する）、フェニル、ベンゾイル及びフェニルチオ基（硫黄原子は一又は二酸化されていてもよい）（これらの基の全ては、下記の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、シアノ、ニトロ、ホルミル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、フェニル及び遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ基のうちから選択される１個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい）；
ｃ）次式
【化６１】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a及びＲ9aは、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アミノ酸、アルキル基（これらの基は多くとも６個の炭素原子を含有する）、フェニル、ベンジル及びフェネチル基のうちから選択され、
或いはＲ6a及びＲ7a並びにＲ8a及びＲ9aは、それぞれ、それらが結合している窒素原子と共に複素環式基を形成する。これらの基は同一又は異なっていてよく、下記の基：イミダゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、フェニルピペラジニル、ピペリジル、オキサゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピン及びインドリル基のうちから選択され、そしてこれらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル及びアルコキシ（これらは多くとも６個の炭素原子を含有する）及びフェニル基のうちから選択される１個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい）
の基
のうちから選択され、
Ｒ4aはシアノ基、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ基、−（ＣＨ2 ）p −ＳＯ2 −Ｘa −Ｒ10a 基（ここで、ｐは０及び１の値を表わし、Ｘa は−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、次式
【化６２】
Figure 0003723585
の基若しくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−基又は単結合を表わし、Ｒ10a 及びＲ13a は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くとも６個の炭素原子を含有する置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル若しくはアルケニル、ピリジル、フェニル、ベンジル、ニトロピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、テトラヒドロフラニル、メチルテトラヒドロフラニル基を表わす）を表わし、
アルキル及びアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ、フェニル及びテトラゾリル基のうちから選択される１個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい］
の化合物［この式（Ｉa)の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある］に相当する化合物並びにそれらの無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩を製造するにあたり、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4がそれぞれＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aについて上で定義した意味であってそれらの存在し得る反応性官能基が保護されているものを有する式（Ａ）、（II）及び(III) の化合物並びにＲ'2基を導入できる反応剤を使用して前記したように製造を行うことを特徴とする前記の製造法にある。
【００２８】
さらに詳しくは、本発明の主題は、次式（Ｉb)
【化６３】
Figure 0003723585
［ここで、
Ｒ1bは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
Ｒ3bは水素原子、ホルミル、アシルオキシ、置換されていてもよいアルキル若しくはアルコキシ、又は遊離の、塩形成された若しくはアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基を表わし、
Ｒ2bは置換されていてもよいフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル基を表わし、そしてＲ2b及びＲ3bが表わし得るこれらの全ての基においてアルキル及びアルコキシ基は多くとも６個の炭素原子を含有し、フェニル基はハロゲン原子及び下記の基：ヒドロキシル、トリフルオルメチル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基（それ自体多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい）のうちから選択される１個以上の基により置換されていてもよいようなものであり、
Ｒ4bはシアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、−ＳＯ2 −Ｘb −Ｒ10b 基（ここで、Ｘb は−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、次式
【化６４】
Figure 0003723585
の基若しくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−基又は単結合を表わし、Ｒ10b 及びＲ13b は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、下記の基の一つ：メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、ピリジル、フェニル、ベンジル、ニトロピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、テトラヒドロフラニル、メチルテトラヒドロフラニル基を表わす）を表わす］の化合物［この式（Ｉb)の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある］に相当する化合物並びにそれらの無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩を製造するにあたり、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4がそれぞれＲ1b、Ｒ2b、Ｒ3b及びＲ4bについて上で定義した意味であってそれらの存在し得る反応性官能基が保護されているものを有する式（Ａ）、（II）及び(III) の化合物並びにＲ'2基を導入できる反応剤を使用して前記のように製造を行うことを特徴とする上記の製造法にある。
【００２９】
本発明のさらに特定の主題は、次式（Ｉd)
【化４２】
Figure 0003723585
［ここで、
Ｒ1dは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
Ｒ3dは下記の基の一つ：遊離の、塩形成された若しくは多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ、ホルミル、アシルオキシ、又は多くとも４個の炭素原子を含有するヒドロキシル基により置換されていてもよいアルキル基を表わし、
Ｒ2dは下記の基の一つ：フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル基（アルキル基は多くとも４個の炭素原子を含有する）を表わし、
Ｒ4dは−ＳＯ2 −ＮＨ2 、−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ10d 、−ＳＯ 2 −Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ 13d 又は−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ10d 基（ここで、Ｒ10d 及びＲ13d は水素原子及び下記の基：メチル、エチル、ｎ−プロピル及びプロペニル基のうちから選択される）を表わす］
の化合物［この式（Ｉd)の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある］に相当する式（Ｉ）の化合物並びにそれらの無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩を製造するにあたり、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4がそれぞれＲ1d、Ｒ2d、Ｒ3d及びＲ4dについて上で定義した意味であってそれらの存在し得る反応性官能基が保護されているものを有する式（Ａ）、（II）及び(III) の化合物並びにＲ'2基を導入できる反応剤を使用して前記のように製造を行うことを特徴とする上記の製造法にある。
【００３０】
さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒ'1が多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｒ'3が下記の基の一つ：遊離の、塩形成された若しくは多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ、ホルミル、アシルオキシ、又は多くとも４個の炭素原子を含有するヒドロキシル基により置換されていてもよいアルキル基を表わし、Ｒ'2が下記の基の一つ：フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル基（アルキル基は多くとも４個の炭素原子を含有する）を表わし、反応性官能基が保護されていてもよい式（II）の化合物を開始時に使用し、Ｒ'4が−ＳＯ2 −ＮＨ2 、−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ10d 、−ＳＯ 2 −Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ 13d 又は−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ10d 基（ここで、Ｒ10d 及びＲ13d は水素原子及び下記の基：メチル、エチル、ｎ−プロピル及びプロペニル基のうちから選択される）を表わす式（Ｖ）の化合物（反応性官能基は保護されていてもよい）を使用することを上記の製造法にある。
【００３１】
更に特定すれば、本発明の主題は、Ｒ'4が次式
【化６８】
Figure 0003723585
の基を表わす式（Ａ）の化合物、Ｒ'3がアルコキシ基又は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基を表わす式（II）の化合物、Ｒ'1が多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす式（III)の化合物並びにＲ'2置換基を導入できる反応剤（ここで、Ｒ'2はスルホキシド又はスルホンの形で酸化されていてもよいアルキルチオ又はフェニルチオ基を表わす。これらの化合物において、アルコキシ、アルキルチオ及びフェニルチオ基はハロゲン原子、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ、トリフルオルメチル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、シアノ、フェニル、ヒドロキシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、アシル及びアシルオキシ基のうちから選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を使用することを特徴とする上記の製造法にある。
【００３２】
従って、本発明の主題は、また、次式（Ａ1)
【化６９】
Figure 0003723585
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
の化合物を酸化剤と反応させて次式（Ｂ1)
【化７０】
Figure 0003723585
の化合物を得、この化合物を次式（II）
【化７１】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'3は上で示した意味を有する）
の化合物と反応させて次式（Ｃ1)
【化７２】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'3は上で示した意味を有する）
の化合物を得、この化合物を次式（III)
Ｒ'1−ＣＯ−Ｈａｌ （III)
（ここで、Ｒ'1及びＨａｌは上で示した意味を有する）
の化合物と反応させて次式（Ｄ1)
【化７３】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'1及びＲ'3は上で示した意味を有する）
の化合物を得、
(a) 式（Ｄ1)の化合物に前記のＲ'2置換基を導入できる反応剤を使用してＣＮ基に付加反応を行なって次式（Ｅ1)
【化７４】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3は上で示した意味を有する）
の化合物を得、この化合物に要すれば酸素原子を硫黄原子により置換する反応を行なって次式（Ｌ1)
【化７５】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3は上で示した意味を有する）
の化合物を得る得、この化合物を必要ならば及び所望ならば次式（Ｌ2)
【化７６】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3は上で示した意味を有する）
の化合物に変換し、式（Ｅ1)、（Ｌ1)又は（Ｌ2)の化合物に環化反応を行なって次式（Ｉ'1）又は式（Ｉ'2）
【化７７】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3は上で示した意味を有する）
の化合物を得、要すれば式（Ｉ'1）
の化合物を式（Ｉ'2）の化合物に変換するか、或いは
(b) 式（Ｄ1)の化合物の次式
【化７８】
Figure 0003723585
の基に付加反応を行なって次式（Ｄ2)
【化７９】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'1及びＲ'3は上で示した意味を有する）
の化合物を得、この化合物のＣＮ基に付加反応を行なって次式（Ｅ2)
【化８０】
Figure 0003723585
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3は上で示した意味を有する）
の化合物を得、この化合物を環化反応に付して前記のような式（Ｉ'2）の化合物を得ることを特徴とする上記の製造法にある。
【００３３】
特に、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物に相当する下記の化合物：
・２−ブチル−１−［［２' −カルボキシ（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・２−ブチル−１−［［２' −カルボキシ（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・４' −［［２−ブチル−４−（エチルチオ）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−カルボン酸
・２−ブチル−１−［［２' −カルボキシ（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・２−ブチル−１−［［２' −カルボキシ（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（エチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・２−ブチル−１−［［２' −カルボキシ（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（エチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・２−ブチル−１−［［２' −カルボキシ（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・２−ブチル−１−［［２' −カルボキシ（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（フェニルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・２−ブチル−１−［［２' −テトラゾリル（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
を製造するための上記の製造法にある。
【００３４】
さらに、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物に相当する下記の化合物：
・２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
・２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩。
を製造するための上記の製造法にある。
【００３５】
本発明を実施するのに好ましい条件下では、式（Ｂ）の化合物は、式（Ａ）の化合物を、例えば、５０％酢酸中でヘキサメチレンテトラミンにより又は例えばジクロルメタン、ジクロルエタン又はトルエンのような溶媒中でＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドにより酸化することによって得ることができる。
式（Ａ）の化合物は、Ｈａｌが好ましくは臭素原子を表わすが、塩素又は沃素原子も表わし得るようなものである。
【００３６】
式（Ｂ）の化合物と式（II）の化合物との反応は、二段階で行なわれる還元的アミノ化によって行なうことができる。
第一段階は、例えばジクロルメタン、ジクロルエタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくは酸触媒の条件で、例えばアンバーライトＨ+ 又は酢酸の存在下に、式（Ｂ）の化合物のアルデヒド官能基に式（II）の化合物を付加させることによる式（Ｂ）の化合物のイミンの形成である。
第二段階は、このようにして得られたイミンを、例えばＮａＢＨ3 ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3 （水素化硼素ナトリウムと酢酸から予め製造）のような還元剤により還元することである。
【００３７】
式（Ｃ）の化合物は、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン又はジクロルエタンのような溶媒中で炭酸ナトリウム若しくはカリウム、ピリジン又はトリエチルアミンの存在下にアシル化剤、例えば特に塩化ブチリル又はバレリルのような酸ハロゲン化物により式（Ｄ）の化合物に変換される。
【００３８】
式（Ｄ）の化合物は、シアノ官能基に対するＲ'2基の付加により式（Ｅ）の化合物に変換される。このアミド化は、例えばメタノール若しくはエタノールのようなアルコール又は例えばトルエン、テトラヒドロフラン若しくはジクロルメタンのような溶媒中でシアノ官能基にＲ'2−ＳＨ化合物を反応させることにより行なわれる。
Ｒ'2が硫黄原子含有基を表わす場合には、相当する式（Ｅ）の化合物を得るための式（Ｄ）の化合物の反応は、式Ｒ10−ＳＨ（ここで、Ｒ10は前記のようなＲ'2基の残基、特に、多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基又はフェニル基を表わし、これらの基は前記のように置換されていてもよい）の化合物により行なわれるチオアミド化である。
チオアミド化は、例えば、例えばエタノールも汁はメタノール又はジクロルエタン、ジクロルメタン、トルエン、テトラヒドロフランのような溶媒中に、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で、前記のような式Ｒ'2−ＳＨの化合物を吹き込むことによって行なうことができる。
また、チオアミド化は、Ｒ10−ＳＨについて説明したのと同じ溶媒条件で式Ｒ10−ＳＮａ又はＲ10−ＳＫにより行なうこともできる。
【００３９】
式（Ｌ）の化合物を得るための酸素原子の硫黄原子による置換反応は、例えば、ロウエッソン試薬により行なうことができる。
【００４０】
式（Ｅ）の化合物の式（Ｉ')の化合物への環化反応は、例えば、トルエン、酢酸エチル、ジクロルメタン若しくはジクロルエタンのような溶媒中で例えばアンバーライトＨ+ 、トシル酸若しくは硫酸を使用する酸触媒によるか、又はピリジン若しくはジメチルアミノピリジン中で五塩化リンにより、又はジメチルスルホン中で行なうことができる。
【００４１】
前記の反応における化合物が有し得る各種の反応性官能基は、必要ならば保護することができる。例えば、ヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシ基又はアミノ及びモノアルキルアミノ基であって、これらは適当な保護基により保護することができる。
使用することができる種々の保護基のリストが例えば仏国特許第２４９９９９５号に見られる。
【００４２】
反応性官能基の保護の例のリストを以下に示すが、もちろんこれらは例示に過ぎない。
・ヒドロキシル基は、例えば、ｔ−ブチルのごときアルキル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチルのような基により保護することができる。
・アミノ基は、例えば、アセチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチドの化学において知られたその他の基により保護することができる。
・ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチルケタール若しくはジエチルケタール又はジオキシエチレンケタールのような環状又は非環状のケタールにより頬することができる。
・前記のような種々の化合物の酸官能基は、所望ならば、第一又は第二アミンにより、例えば塩化メチレン中で例えば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下に周囲温度でアミド化することができる。
・酸官能基は、例えば、容易に解裂できるエステル、例えばベンジルエステル若しくはブチルエステル又はペプチドの化学において知られたその他のエステルにより形成されるエステルの形で保護することができる。
【００４３】
式（Ｉ')の化合物と同じように、式（Ｄ）及び（Ｅ）の化合物に対しても、前記の製造法の間に、前記したような種々の反応、特に、前記したようなＲ'4置換基に関する反応を行なうことができる。
しかして、式（Ｅ1 ) の化合物は、式（Ｄ1)の化合物の式（Ｄ2)の化合物への変化について前記したように、合成中に式（Ｅ2)の化合物に変換することができる。
このようにして得られた式（Ｉ')、（Ｉ'1) 又は（Ｉ'2) の化合物は、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4の意味に応じて、式（Ｉ）の化合物を構成し又は構成しない。
【００４４】
前記の式（Ｉ')の化合物に付すことができる反応は、必要ならば及び所望ならば、下記のように行なうことができる。
ａ）前記の化合物は、所望ならば、存在し得る酸官能基に対して無機若しくは有機塩基により塩形成反応又はエステル化反応を行なうことができる。これらのエステル化反応及び塩形成反応は当業者に知られた通常の方法に従って行なうことができる。
【００４５】
ｂ）前記の化合物の場合により行なうエステル官能基の酸官能基への変換は、所望ならば当業者に知られた通常の条件下で、特に、例えばメタノールのようなアルコール媒体中での苛性ソーダ若しくはカリ又は塩酸若しくは硫酸によるアルカリ又は酸加水分解によって行なうことができる。
ｃ）前記の化合物の存在し得るシアノ官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば硫酸、氷酢酸及び水混合物（これらの三者は好ましくは等量である）又はエタノールと水混合物中で還流下に行なう二重加水分解により酸官能基に変換することができる。
【００４６】
ｄ）前記の化合物の存在し得る遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば、当業者に知られた方法に従ってアルコール官能基に変換することができる。特に、エステル化されたカルボキシ官能基については、水素化アルミニウムリチウムを例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン若しくはエチルエーテルのような溶媒中で使用することができる。
遊離のカルボキシ官能基については、特に水素化硼素を使用することができる。
【００４７】
ｅ）前記の化合物の存在し得るアルコキシ官能基、特にメトキシ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、塩化メチレンのような溶媒中での三臭化硼素、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩、臭化水素酸若しくは塩酸水溶液、或いは還流下の酢酸によりヒドロキシル官能基に変換することができる。
【００４８】
ｆ）前記の化合物の存在し得る硫黄原子含有基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、周囲温度で例えば塩化メチレン又はジオキサンのような溶媒中で、例えば過酢酸若しくはｍ−クロル過安息香酸のような過酸或いはオゾン、オクソン、過沃素酸ナトリウムにより相当するスルホキシド又はスルホン官能基に変換することができる。
スルホキシド官能基は、アルキルチオ若しくはアリールチオ基を含有する生成物と特に過酸のような反応剤との等モル混合物により得ることができる。
スルホン官能基は、アルキルチオ若しくはアリールチオ基を含有する生成物と特に過酸のような反応剤の過剰量との混合物により得ることができる。
【００４９】
ｇ）前記の化合物の存在し得るアルコール官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、アルデヒドを得るには酸化マンガンを作用させ、また酸を得るにはジョーンズ試薬を作用させることによりアルデヒド又は酸官能基に変換することができる。
【００５０】
ｈ）前記の化合物の存在し得るニトリル官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、文献（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．，３３，３３７（１９７１）、Ｓ．コジマ他）に記載の方法に示されるように、例えばトリアルキル錫アジドのような金属アジドをニトリル官能基に付加環化させることによりテトラゾールに変換することができる。
【００５１】
ｉ）ホルミル基のカルバモイル基への変換並びにカルバモイル基のニトリル基への変換反応は、当業者に知られた通常の条件下で行なわれる。
【００５２】
さらに、式（Ｉ')の化合物は、要すれば下記のような反応に付すことができる。
保護基の除去。これは、当業者に知られた通常の条件下で、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢酸のような酸により行なわれる酸加水分解或いは接触水素化により行なわれる。フタルイミド基は、ヒドラジンにより除去することができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の光学活性形態を得るためのラセミ体の分割は、当業者に知られた通常の方法に従って行なうことができる。
式（Ｉ）の化合物は、既知であり、特にヨーロッパ特許出願第０４６５３６８号及び同０５０３１６２号に記載されている。
【００５４】
前記の方法により製造される式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有用な薬理学的性質を持っている。
これらの化合物は、アンジオテンシンII受容体に対する拮抗性を付与されており、特に、アンジオテンシンIIの作用、詳しくは血管収縮作用、また筋細胞のレベルでの栄養作用の阻害剤である。
これらの性質は、前記の製造法により製造された式（Ｉ）の化合物［この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体又は光学活性異性体の形態にある］並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩を治療上使用するのを正当化させるものである。
【００５５】
前記の製造法により製造された式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩は、特に薬剤として、動脈高血圧、心不全、腎不全などの治療に、血管形成後の狭窄の再発の予防に使用することができる。
また、それらは、活性成分として前記の薬剤の少なくとも１種を含有する製薬組成物として、ある種の胃腸障害、婦人科の障害の治療に、特に子宮のレベルでの弛緩作用のために使用することができる。
【００５６】
これらの製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に又は皮膚若しくは粘膜はの局部的な適用の場合には局所的に投与することができる。
これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形状で提供できる。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成人について経口投与で１日当たり１〜１００ｍｇであってよい。
【００５７】
式（Ａ）の化合物のいくつかは既知であり、ヨーロッパ特許第０５０３１６２号に記載ように製造することができる。
式（II）の化合物は市場で入手でき、又はヨーロッパ特許出願第０４６５３６８号に記載のように製造することができる。
式（III)の化合物は市場で入手でき、又は適当な酸又はその誘導体から容易に製造することができる。
また、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｄ1)、（Ｄ2)、（Ｅ）、（Ｅ1)、（Ｅ2)、（Ｌ）、（Ｌ1)及び（Ｌ2)の化合物にある。
【００５８】
下記の実施例は本発明を例示するためのものであって、それを何ら制限するものではない。
【００５９】
例１：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩
【００６０】
工程Ａ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４' −ホルミル（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
１０ｇのＮ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４' −ブロムメチル（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド、８．１４ｇのヘキサメチレンテトラミン及び８０ｍｌの５０％酢酸を混合する。１２０℃で１時間撹拌する。２２０ｍｌの水を添加した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液により中和し、ジクロルメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発させて７．９９ｇの所期化合物を得た。
ＭＳ：ＭＨ+ ３１７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
２．７１及び２．７７（２ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3 ）2 ）
７．７１（ｓ，Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）
７．１５〜７．９１（ＡＢ系，６Ｈ，芳香族）
１０．１１（ＣＨＯ，１Ｈ）
【００６１】
工程Ｂ：モノ（４−メチルベンゼンスルホネート）アミノシアン酢酸エチル
５０ｇの（Ｅ）シアン（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルを４４０ｍｌの水と３４０ｍｌの酸性硫酸ナトリウム溶液に導入し、１５０ｇの亜硫酸水素ナトリウムを添加し、約３５０℃で約３０分間撹拌する。
溶液に塩化ナトリウムを添加して飽和させ、塩化メチレンで抽出し、乾燥する。
残留物をエーテルで溶解し、４４ｇのｐ−トルエンスルホン酸を１１０ｍｌのエタノールと７４０ｍｌエーテルに溶解してなる溶液を添加し、溶媒を除去し、３５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１２８−１３０℃。
【００６２】
工程Ｃ：シアノ［［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］アミノ］酢酸エチル
上記工程Ｂで得た１３ｇのモノ（４−メチルベンゼンスルホネート）アミノシアン酢酸エチル、１ｇのアンバーライト１５-(Ｈ+ ) 及び１２．３ｇの工程Ａで得た化合物をジクロルメタンに溶解してなる溶液を約７時間撹拌還流する。この溶液を冷却し、次いで３．１ｇの水素化硼素ナトリウム、１４．２ｍｌの氷酢酸及び６０ｍｌのジクロルメタンを含有する懸濁液に１０℃で添加する。
このようにして得られた溶液を約１８時間撹拌する。２０ｍｌの水を添加し、得られた沈殿をろ過する。有機相を水洗し、乾燥し、真空下に濃縮する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロルメタン／酢酸エチル８５／１５）することにより精製した後、９ｇの所期化合物を油状物の形で得た。
Ｒｆ（ジクロルメタン／酢酸エチル８５／１５）＝０．２０
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
３３４０（−ＮＨ−），１７５４（Ｃ＝Ｏ），１６２８（Ｎ＝ＣＨ−Ｎ），１３４４，１１４８（ＳＯ2 ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
１．３７（ｔ，Ｊ＝７，ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ 3 ）；２．７８及び２．７９（２Ｓ，ジメチルアミン）；２．２１（易動性ＮＨ）；３．９４及び４．０６（ＮＣＨ 2 −Ｃ＝，ＡＢ系）；４．３５（ｑ，Ｊ＝’，ＣＯ2 ＣＨ 2 ＣＨ3 ）；４．３５（マスクされたＮ−ＣＨ−Ｃ≡Ｎ）；７．１４（ｓ，Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ，芳香族）；７．５１（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．３９（ｓ，芳香族）
【００６３】
工程Ｄ：シアノ［［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−オキソペンチル）アミノ］酢酸エチル
工程Ｃで得た１１．１ｇのシアノ［［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］アミノ］酢酸エチルを２００ｍｌの乾燥アセトンに溶解してなる溶液に５．５３ｇのＫ2 ＣＯ3 及び３．３３ｍｌの塩化バレリルを添加する。周囲温度で２０時間撹拌した後、溶液をろ過し、乾燥する。ジクロルメタン／酢酸エチル８５／１５混合物を使用してクロマトグラフィーすることにより精製を行なう。
１１．６ｇの白色固体を集めた。
Ｒｆ（ジクロルメタン／酢酸エチル８５／１５）＝０．２４
【００６４】
工程Ｅ：３−アミノ−２−［［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−オキソペンチル）アミノ］−３−（メチルチオ）−２−プロペン酸エチル
上記工程Ｄで得た２５０ｍｇのシアノ［［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−オキソペンチル）アミノ］酢酸エチル、２．５ｍｌのエタノール及び７μｌのトリエチルアミンを混合し、この混合物を−５℃に冷却し、メタンチオールを吹き込む。反応媒体を−５℃で１時間撹拌し、周囲温度に戻し、４８時間撹拌する。周囲温度で窒素を１時間吹き込み、溶媒を減圧下に除去する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロルメタン／酢酸エチル８０／２０）した後、０．９１ｇの所期化合物を集めた。
【００６５】
工程Ｆ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
上記工程Ｅで得た５０ｍｇの３−アミノ−２−［［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−チオペンチル）アミノ］−３−（メチルチオ）−２−プロペン酸エチル、５００μｌのトルエン及び触媒量のアンバーライト１５を混合する。この混合物を２０時間加熱還流し、アンバーライトをろ過し、次いで洗浄し、溶媒を減圧下に除去し、０．２０ｇの所期化合物を得た。
【００６６】
工程Ｇ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［（アミノ）スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
上記工程Ｆで得た４３．５ｇの２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルを８００ｍｌのメタノールと４００ｍｌの濃塩酸に溶解してなる溶液を３時間還流させる。メタノールを蒸発させ、残った相を６Ｎ苛性ソーダ液を添加してｐＨ５〜６に調節する。エーテルで３回（４００ｍｌ）抽出し、抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、次いで溶媒を蒸発させる。３７．５ｇの粗生成物を得た。これを５０ｍｌのエタノールと５００ｍｌのイソプロピルエーテルとの混合物中でペースト状にし、次いでろ過する。３１．４ｇの所期化合物を白色固体として得た。
Ｍｐ＝１２７−１２９℃。
【００６７】
工程Ｈ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
上記工程Ｇで得た１０ｇの２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［（アミノ）スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル、５．６ｇの炭酸カリウム（予め粉砕し、１００℃で減圧乾燥した）を７０ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解してなる溶液を不活性ガス雰囲気下に２時間還流させる。１時間後に、４ｍｌのイソシアン酸ｎ−プロピルを添加し、３０分間加熱する。反応媒体を周囲温度に戻し、次いで溶媒を蒸発させる。残留物に１００ｍｌの水を添加し、次いで１Ｎ塩酸をゆっくりと添加してｐＨを５〜６に調節する。生成物が結晶化する。これを５０ｍｌの酢酸エチルから再結晶し、１０．１ｇの所期化合物を得た。
【００６８】
工程Ｉ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩
上記工程Ｈで得た２ｇの２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルを４０ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液に２．３ｍｌの６Ｎ苛性カリウム溶液を０℃で添加する。反応媒体を周囲温度に戻す。７２時間後に、沈殿を分離し、４ｎｌのエタノールで、次いで４ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。乾燥した後、２．０４ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＞２６０℃。
分析：Ｃ26Ｈ30Ｋ2 Ｎ4 Ｏ5 Ｓ2
計算：C % 50.30 H% 4.87 N % 9.02 S % 10.33
実測：C % 50.5 H% 4.9 N % 9.0 S % 10.3
【００６９】
例２：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩
(1) シアノ［［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］アミノ］酢酸エチル
例１の工程Ｂで得た２ｇのモノ（４−メチルベンゼンスルホネート）アミノシアン酢酸エチルと例１の工程Ａで得た１．９ｇのＮ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４' −ホルミル（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミドを混合し、ジクロルメタン中で３５℃で３時間撹拌し、次いで０．３９６ｇのシアノ水素化硼素ナトリウムを添加し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌する。反応混合物をろ過し、水洗し、蒸発させる。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロルメタン／酢酸エチル８５／１５）した後、例１の工程Ｃで得たものと同一の７７０ｍｇの所期化合物を得た。
(2) 例１の工程Ｃで得た化合物の代わりに上で得た化合物を使用して例１におけるように操作を行ない、所期化合物の２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩を得た。
【００７０】
例３：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩
【００７１】
工程Ａ：［［［２' −（アミノスルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−オキソペンチル）アミノ］シアン酢酸エチル
例１の工程Ｄで得た１．０ｇのシアノ［［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−オキソペンチル）アミノ］酢酸エチルを２０ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテル及び１０ｍｌの濃塩酸中で１００℃で３０分間撹拌する。周囲温度に冷却した後、溶液のｐＨを６Ｎ苛性ソーダ溶液を添加して約６に調節する。溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、乾燥する。クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン４／１）により精製する。３２０ｍｇの所期化合物を集めた。
【００７２】
工程Ｂ：シアノ［［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−オキソペンチル）アミノ］酢酸エチル
上記工程Ａで得た７．２ｇの［［［２' −（アミノスルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−オキソペンチル）アミノ］シアン酢酸エチル、６．５ｇの無水炭酸カリウム及び１．４８ｍｌのイソシアン酸ｎ−プロピルを１８０ｍｌのアセトン中で２時間３０分撹拌還流させる。冷却した後、溶液を２Ｎ塩酸で処理する。得られた残留物を含水ジクロルメタン混合物に溶解させる。塩化メチレンで抽出した後、抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、生成物を酢酸エチルから再結晶し、６．５ｇの所期化合物を白色固体として得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ2 、酢酸エチル）＝０．４８
Ｍｐ＝１３１−１３３℃。
【００７３】
工程Ｃ：３−アミノ−２−［［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−オキソペンチル）アミノ］−３−（メチルチオ）−２−プロペン酸エチル
上記工程Ｂで得た８．５ｇのシアノ［［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−オキソペンチル）アミノ］酢酸エチルと２．４ｍｌのトリエチルアミンを１００ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液を−２０℃に冷却し、撹拌した溶液をメタンチオールで掃気しながらこれを飽和させる。温度を上昇させ、次いで溶液を１０バールの減圧下に４０℃で４８時間保持する。濃縮した後、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロルメタン／ＭｅＯ２０／１）することにより精製する。８．０ｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ2 、（ジクロルメタン／ＭｅＯ２０／１）＝０．３９
【００７４】
工程Ｄ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
１８０ｍｇの五塩化リンをアルゴン雰囲気下に１６ｍｌのジクロルメタン中に懸濁させる。−７８℃に冷却して後、２３０ｍｇのジメチルアミノピリジンを１０ｍｌの無水ジクロルメタンに溶解してなる溶液を添加し、１０分間撹拌する。上記工程Ｃで得た５００ｍｇの３−アミノ−２−［［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−オキソペンチル）アミノ］−３−（メチルチオ）−２−プロペン酸エチルを２５ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液を−７８℃で添加し、周囲温度で１８時間撹拌する。沈殿をろ過し、水洗し、乾燥する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロルメタン／ＭｅＯ２０／１）した後、３３０ｍｇの粗生成物を得た。これを酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化し、２７０ｍｇの白色固体を得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ2 、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン４／１）＝０．４２
Ｍｐ＝１２７−１２９℃。
【００７５】
工程Ｅ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
１３０ｍｇの２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルを１０ｍｌのメタノールと３．１ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ溶液に溶解してなる溶液を周囲温度で１８時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、残った水溶液を２Ｎ塩酸の添加により約６のｐＨまで酸性化する。沈殿をろ過し、水洗し、減圧下に乾燥する。１１５ｍｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝１０９−１１１℃。
【００７６】
工程Ｆ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩
上記工程Ｅで得た２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を例１に記載のように塩形成させることにより、所期化合物を得た。
【００７７】
例４：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩
(1) シアノ［［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−オキソペンチル）アミノ］酢酸エチル
例３の工程Ｃで得た２００ｍｇの３−アミノ−２−［［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−オキソペンチル）アミノ］−３−（メチルチオ）−２−プロペン酸エチルを５ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解し、１ｍｌの濃硫酸を周囲温度で添加する。１時間撹拌した後、氷浴で冷却しながら水を添加する。ジクロルメタンで抽出し、有機相を洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。１８０ｍｇの生成物を得た。これを酢酸エチルから結晶化し、１４０ｍｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝１３０−１３２℃。
(2) 例３の工程Ｄで得た化合物の代わりに上で得た化合物を使用して、例３におけるように合成を続け、所期の化合物を得た。
【００７８】
例５：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩
【００７９】
工程Ａ：シアノ［［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］アミノ］酢酸エチル
適当なスルホンアミド誘導体から例１の工程Ａに記載のように製造した２ｇのホルミル（１，１' −ビフェニル）−２−［２' −［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］と１．８３ｇのシアンアミノ酢酸エチル（ヨーロッパ特許第０４６５３６８号に記載のように製造）を４０ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液を３０℃で６時間撹拌する。この溶液を１１．５５ミリモルの水素化硼素ナトリウム、２ｍｌの氷酢酸及び３０ｍｌのジクロルメタンを含有する懸濁液中に＋１０℃で添加する。このようにして得られた溶液を１６時間撹拌する。水を添加し、有機相を抽出し、洗浄し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロルメタン／ＭｅＯ３０／１）し、１．８ｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ2 、（ジクロルメタン／ＭｅＯ２０／１）＝０．３９
【００８０】
工程Ｂ：シアノ［［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−オキソペンチル）アミノ］酢酸エチル
上記工程Ａで得た１．７ｇのシアノ［［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］アミノ］酢酸エチルを５０ｍｌのアセトンに溶解し、０．７９ｇのＫ2 ＣＯ3 及び０．４５ｍｌの塩化バレリルを添加し、得られた混合物を周囲温度で６時間撹拌する。不溶性部分をろ過し、ろ液を乾固させ、これをクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロルメタン／酢酸エチル４／１）した後、２９５ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ2 、（ジクロルメタン／酢酸エチル４／１）＝０．３０
工程Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ
例３の工程Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦに記載のように合成を続け、所期化合物を得た。
【００８１】
例６：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩
【００８２】
工程Ａ：３−アミノ−２−［［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−チオペンチル）アミノ］−３−（メチルチオ）−２−プロペン酸エチル
例３の工程Ｃで得た１ｇの３−アミノ−２−［［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−オキソペンチル）アミノ］−３−（メチルチオ）−２−プロペン酸エチルと３４２ｍｇのロウエッソン試薬を１０ｍｌの無水エチレングリコールジメチルエーテルに溶解してなる溶液を周囲温度で２日間撹拌する。得られた溶液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロルメタン−水混合物（１−１）で溶解する。抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を除去した後、残留する油状物を精製し、５．６ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ2 、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン４／１）＝０．４５
【００８３】
工程Ｂ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
上記工程Ａで得た１５０ｍｇの３−アミノ−２−［［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］（１−チオペンチル）アミノ］−３−（メチルチオ）−２−プロペン酸エチル、３４μｌ及び２４μｌのジメチルスルホンを５ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液を１５時間撹拌還流させる。周囲温度に冷却した後、得られた溶液を塩化ナトリウム飽和溶液により洗浄し、減圧下に蒸発乾固させる。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン２／１）した後、、３５ｍｇの所期化合物を得た。
工程Ｃ及びＤ
次いで、例３の工程Ｅ及びＦに記載のよに合成を続け、所期の化合物を得た。

Claims (13)

  1. 次式（Ｉ）
    Figure 0003723585
    ［ここで、
    Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルキルチオ基（これらの基のそれぞれは直鎖状若しくは分岐鎖状であって、多くとも１０個の炭素原子を含有する）又は３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わし（これらの全ての基は置換されていてもよい）、
    Ｒ2及びＲ3は、同一であっても異なっていてもよく、下記のもの：
    ａ）水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、メルカプト、ホルミル、アシル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、ニトロ、シアノ基及び−ＰＯ3（Ｒ）2基（ここで、Ｒは水素原子又は置換されていてもよいアルキル若しくはフェニル基を表わす）；
    ｂ）−（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基（ここで、ｍ１は０〜４の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、Ｘは単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、次式：
    Figure 0003723585
    の基若しくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−基を表わし、Ｒ10及びＲ13は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル若しくはアルケニル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル若しくはベンジル基、ピリジル、ニトロピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、テトラヒドロフラニル又はメチルテトラヒドロフラニル基）；
    ｃ）アルキル、アルケニル、アルコキシ及びアルキルチオ基（ここで、硫黄原子は一又は二酸化されていれもよい。これらの基のそれぞれは直鎖又は分岐鎖状であって、多くとも６個の炭素原子を含有し、硫黄、酸素又は窒素原子のうちから選択される１個以上のヘテロ原子により中断されていてよく、また置換されていてもよい）；
    ｄ）フェニル、ベンゾイル及びフェニルチオ基（ここで、硫黄原子は一又は二酸化されていれもよい。これらの基は置換されていてもよい）；
    ｅ）次式
    Figure 0003723585
    ｛ここで、Ｒ6及びＲ7又はＲ8及びＲ9は、同一であっても異なっていてもよく、下記の基：
    ・水素原子、
    ・アミノ酸、
    ・多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基（置換されていてもよい）、
    ・置換されていてもよいフェニル、ベンジル及びフェネチル基、
    ・−（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基
    のうちから選択され、
    或いはＲ6及びＲ7又はＲ8及びＲ9は、それらが結合している窒素原子と共に、５、６若しくは７員の単環式基又は８〜１４員の同一若しくは異なる縮合環よりなる基（これらの基は、酸素、窒素及び硫黄原子のうちから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有でき、また下記の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、アミノ（１又は２個の同一又は異なる多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル基により置換されていてもよい）及びフェニル基のうちから選択される１個以上の基により置換されていてもよい）を形成し、
    或いはＲ8及びＲ9は、同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わし、或いはＲ8及びＲ9の一つはカルバモイル、アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を表わし、或いはＲ8及びＲ9はそれらが結合している窒素原子と共にフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する｝
    の基：
    ｆ）−Ｓ−Ｓ−Ｒ12基（ここで、Ｒ12は、アミノ及びアルコキシ基を除く前記のａ）〜ｅ）においてＲ2又はＲ3について定義したような意味を表わす）
    のうちから選択され、ただし、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一つは置換されていてもよいアルコキシ基又は前記のような−（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基を表わすものとし、
    Ｒ4は下記の基：前記のような−（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10、ハロゲン原子、ニトロ、−（ＣＨ2）m1−ＣＯＯＲ14、−（ＣＨ2）m1−ＣＯＮＨＲ14、−（ＣＨ2）m1−ＣＮ（ここで、ｍ１は前記の意味を有する）、
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ13は前記の定義を有し、Ｒ14及びＲ15は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル基又は３〜６個の炭素原子を含有する置換されていてもよいシクロアルキル基を表わし、Ｙは酸素又は硫黄原子を表わす）
    のうちから選択され、
    前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルチオ、フェニルチオ、アルコキシ、フェニル、ベンジル基のいずれも、下記の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ、アミノ、モノアミノ及びジアルキルアミノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、フェニル、ピリジル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、カルバモイル、アシル、アシルオキシ及びテトラゾリル基のうちから選択される１個以上の基により置換されていてもよい］
    の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある］並びにそれらの無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩を製造するにあたり、次式（Ａ）
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ'4はＲ4について上で示した意味であってその存在し得る反応性官能基が保護されているものを有する）
    の化合物を酸化剤と反応させて次式（Ｂ）
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'4は上で示した意味を有する）
    の化合物を得、この化合物を次式（II）
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'3はＲ3について上で示した意味であってその存在し得る反応性官能基が保護されているものを有する）
    の化合物と反応させて次式（Ｃ）
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'3及びＲ'4は上で示した意味を有する）
    の化合物を得、この化合物を次式(III)
    Ｒ'1−ＣＯ−Ｈａｌ (III)
    （ここで、Ｒ'1はＲ1について上で示した意味であってその存在し得る反応性官能基が保護されているものを有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
    の化合物と反応させて次式（Ｄ）
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'1、Ｒ'3及びＲ'4は上で示した意味を有する）
    の化合物を得、この化合物にＲ'2置換基（ここでＲ'2はＲ2について上で示した意味であってその存在し得る反応性官能基が保護されているものを有する）を導入できる反応剤を使用してＣＮ基に付加反応を行って次式（Ｅ）
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4は上で示した意味を有する）
    の化合物を得、この化合物に適当ならば酸素原子を硫黄原子へ置換する反応を行って次式（Ｌ）
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4は上で示した意味を有する）
    の化合物を得、そして式（Ｅ）又は（Ｌ）の化合物を環化反応に付して次式（Ｉ')
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4は上で示した意味を有する）
    の化合物を得、式（Ｉ')の化合物に保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応を行ない、所望ならば、
    ａ）無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により相当する塩を得る塩形成反応、
    ｂ）ラセミ体の分割された生成物への分割反応
    の一つ以上を任意の順序で行なうことを特徴とする式（Ｉ）の化合物［得られる式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある］の化合物並びにそれらの塩類の製造法。
  2. 次式（Ｉa)
    Figure 0003723585
    ［ここで、
    Ｒ1aは多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル又はアルケニル基を表わし、
    Ｒ2a及びＲ3aは、同一であっても異なっていてもよく、下記のもの：
    ａ）水素原子、下記の基：メルカプト、ホルミル、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アシル；
    ｂ）アルキル、アルケニル、アルコキシ及びアルキルチオ基（硫黄原子は一又は二酸化されていてもよい。これらの基は直鎖状又は分岐鎖状であって、多くとも６個の炭素原子を含有する）、フェニル、ベンゾイル及びフェニルチオ基（硫黄原子は一又は二酸化されていてもよい）（これらの基の全ては、下記の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、シアノ、ニトロ、ホルミル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、フェニル及び遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ基のうちから選択される１個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい）；
    ｃ）次式
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a及びＲ9aは、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アミノ酸、アルキル基（これらの基は多くとも６個の炭素原子を含有する）、フェニル、ベンジル及びフェネチル基のうちから選択され、
    或いはＲ6a及びＲ7a並びにＲ8a及びＲ9aは、それぞれ、それらが結合している窒素原子と共に複素環式基を形成する。これらの基は同一又は異なっていてよく、下記の基：イミダゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、フェニルピペラジニル、ピペリジル、オキサゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピン及びインドリル基のうちから選択され、そしてこれらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル及びアルコキシ（これらは多くとも６個の炭素原子を含有する）及びフェニル基のうちから選択される１個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい）
    の基のうちから選択され、
    Ｒ4aはシアノ基、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ基、−（ＣＨ2 ）p −ＳＯ2 −Ｘa −Ｒ10a 基（ここで、ｐは０及び１の値を表わし、Ｘa は−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、次式
    Figure 0003723585
    の基若しくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−基又は単結合を表わし、Ｒ10a 及びＲ13a は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くとも６個の炭素原子を含有する置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル若しくはアルケニル、ピリジル、フェニル、ベンジル、ニトロピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、テトラヒドロフラニル、メチルテトラヒドロフラニル基を表わす）を表わし、
    アルキル及びアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ、フェニル及びテトラゾリル基のうちから選択される１個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい］
    の化合物［この式（Ｉa)の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある］に相当する化合物並びにそれらの無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩を製造するにあたり、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4がそれぞれＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aについて上で定義した意味であってそれらの存在し得る反応性官能基が保護されているものを有する式（Ａ）、（II）及び(III) の化合物並びにＲ'2基を導入できる反応剤を使用して請求項１に記載のように製造を行うことを特徴とする請求項１記載の製造法。
  3. 次式（Ｉb)
    Figure 0003723585
    ［ここで、
    Ｒ1bは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
    Ｒ3bは水素原子、ホルミル、アシルオキシ、置換されていてもよいアルキル若しくはアルコキシ、又は遊離の、塩形成された若しくはアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基を表わし、
    Ｒ2bは置換されていてもよいフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル基を表わし、そしてＲ2b及びＲ3bが表わし得るこれらの全ての基においてアルキル及びアルコキシ基は多くとも６個の炭素原子を含有し、フェニル基はハロゲン原子及び下記の基：ヒドロキシル、トリフルオルメチル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基（それ自体多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい）のうちから選択される１個以上の基により置換されていてもよいようなものであり、
    Ｒ4bはシアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、−ＳＯ2 −Ｘb −Ｒ10b 基（ここで、Ｘb は−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、次式
    Figure 0003723585
    の基若しくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−基又は単結合を表わし、Ｒ10b 及びＲ13b は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、下記の基の一つ：メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、ピリジル、フェニル、ベンジル、ニトロピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、テトラヒドロフラニル、メチルテトラヒドロフラニル基を表わす）を表わす］
    の化合物［この式（Ｉb)の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある］に相当する化合物並びにそれらの無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩を製造するにあたり、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4がそれぞれＲ1b、Ｒ2b、Ｒ3b及びＲ4bについて上で定義した意味であってそれらの存在し得る反応性官能基が保護されているものを有する式（Ａ）、（II）及び(III) の化合物並びにＲ'2基を導入できる反応剤を使用して請求項１に記載のように製造を行うことを特徴とする請求項１記載の製造法。
  4. 次式（Ｉd)
    Figure 0003723585
    ［ここで、
    Ｒ1dは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
    Ｒ3dは下記の基の一つ：遊離の、塩形成された若しくは多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ、ホルミル、アシルオキシ、又は多くとも４個の炭素原子を含有するヒドロキシル基により置換されていてもよいアルキル基を表わし、
    Ｒ2dは下記の基の一つ：フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル基（アルキル基は多くとも４個の炭素原子を含有する）を表わし、
    Ｒ4dは−ＳＯ2 −ＮＨ2 、−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ10d 、−ＳＯ 2 −Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ 13d 又は−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ10d 基（ここで、Ｒ10d 及びＲ13d は水素原子及び下記の基：メチル、エチル、ｎ−プロピル及びプロペニル基のうちから選択される）を表わす］
    の化合物［この式（Ｉd)の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある］に相当する化合物並びにそれらの無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩を製造するにあたり、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4がそれぞれＲ1d、Ｒ2d、Ｒ3d及びＲ4dについて上で定義した意味であってそれらの存在し得る反応性官能基が保護されているものを有する式（Ａ）、（II）及び(III) の化合物並びにＲ'2基を導入できる反応剤を使用して請求項１に記載のように製造を行うことを特徴とする請求項１記載の製造法。
  5. Ｒ'4が−ＳＯ2 −ＮＨ2 、−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ10d 、−ＳＯ 2 −Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ 13d 又は−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ10d 基（ここで、Ｒ10d 及びＲ13d は水素原子及び下記の基：メチル、エチル、ｎ−プロピル及びプロペニル基のうちから選択される）を表わす式（Ａ）の化合物（反応性官能基は保護されていてもよい）、Ｒ'3が下記の基の一つ：遊離の、塩形成された若しくは多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ、ホルミル、アシルオキシ、又は多くとも４個の炭素原子を含有するヒドロキシル基により置換されていてもよいアルキル基を表わす式（II）の化合物、Ｒ'1が多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす式（III)の化合物並びにＲ'2置換基を導入できる反応剤（ここで、Ｒ'2はフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルフィニル基（アルキル基は多くとも４個の炭素原子を含有する。反応性官能基は保護されていてもよい）を使用することを特徴とする請求項１記載の製造法。
  6. Ｒ'4が次式
    Figure 0003723585
    の基を表わす式（Ａ）の化合物、Ｒ'3がアルコキシ基又は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基を表わす式（II）の化合物、Ｒ'1が多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす式（III)の化合物並びにＲ'2置換基を導入できる反応剤（ここで、Ｒ'2はスルホキシド又はスルホンの形で酸化されていてもよいアルキルチオ又はフェニルチオ基を表わす。これらの化合物において、アルコキシ、アルキルチオ及びフェニルチオ基はハロゲン原子、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ、トリフルオルメチル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、シアノ、フェニル、ヒドロキシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、アシル及びアシルオキシ基のうちから選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を使用することを特徴とする請求項１記載の製造法。
  7. 次式（Ａ1)
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
    の化合物を酸化剤と反応させて次式（Ｂ1)
    Figure 0003723585
    の化合物を得、この化合物を次式（II）
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'3は上で示した意味を有する）
    の化合物と反応させて次式（Ｃ1)
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'3は上で示した意味を有する）
    の化合物を得、この化合物を次式（III)
    Ｒ'1−ＣＯ−Ｈａｌ （III)
    （ここで、Ｒ'1及びＨａｌは上で示した意味を有する）
    の化合物と反応させて次式（Ｄ1)
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'1及びＲ'3は上で示した意味を有する）
    の化合物を得、
    (a)式（Ｄ1)の化合物に前記のＲ'2置換基を導入できる反応剤を使用してＣＮ基に付加反応を行なって次式（Ｅ1)
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3は上で示した意味を有する）
    の化合物を得、要すれば、この化合物に酸素原子を硫黄原子により置換する反応を行なって次式（Ｌ1)
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3は上で示した意味を有する）
    の化合物を得、要すれば、この化合物を次式（Ｌ2)
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3は上で示した意味を有する）
    の化合物に転化し、式（Ｅ1)、（Ｌ1)又は（Ｌ2)の化合物に環化反応を行なって次式（Ｉ'1）又は式（Ｉ'2）
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3は上で示した意味を有する）
    の化合物を得、要すれば、式（Ｉ'1）の化合物を式（Ｉ'2）の化合物に転化するか、或いは
    (b)式（Ｄ1)の化合物の次式
    Figure 0003723585
    の基に付加反応を行なって次式（Ｄ2)
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'1及びＲ'3は上で示した意味を有する）
    の化合物を得、この化合物のＣＮ基に付加反応を行なって次式（Ｅ2)
    Figure 0003723585
    （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3は上で示した意味を有する）
    の化合物を得、この化合物を環化反応に付して前記のような式（Ｉ'2）の化合物を得ることを特徴とする請求項１に記載の製造法。
  8. 下記の化合物に相当する式（Ｉ）の化合物を製造する請求項１に記載の製造法：
    ・２−ブチル−１−［［２’−カルボキシ（１，１'−ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    ・２−ブチル−１−［［２'−カルボキシ（１，１'−ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    ・４'−［［２−ブチル−４−（エチルチオ）−５−（ヒドロキシメチル）］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］（１，１'−ビフェニル）−２−カルボン酸
    ・２−ブチル−１−［［２'−カルボキシ（１，１'−ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    ・２−ブチル−１−［［２'−カルボキシ（１，１'−ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（エチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    ・２−ブチル−１−［［２'−カルボキシ（１，１'−ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（エチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    ・２−ブチル−１−［［２'−カルボキシ（１，１'−ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    ・２−ブチル−１−［［２'−カルボキシ（１，１'−ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（フェニルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    を製造するための請求項１に記載の製造法。
  9. 式（Ｉ）の化合物に相当する下記の化合物：
    ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
    ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２' −（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩
    を製造するための請求項１に記載の製造法。
  10. 新規な工業用化合物としての、次式（Ｃ）
    Figure 0003723585
     （ここで、Ｒ ' 3 及びＲ ' 4 は請求項１で示した意味を有する）
    の化合物。
  11. 新規な工業用化合物としての、次式（Ｄ）、（Ｄ 1 ) 又は（Ｄ 2 )
    Figure 0003723585
     （ここで、Ｒ ' 1 、Ｒ ' 3 及びＲ ' 4 は請求項１で示した意味を有する）
    Figure 0003723585
    Figure 0003723585
     （ここで、Ｒ ' 1 及びＲ ' 3 は請求項１で示した意味を有する）
    の化合物。
  12. 新規な工業用化合物としての、次式（Ｅ）、（Ｅ 1 ) 又は（Ｅ 2 )
    Figure 0003723585
     （ここで、Ｒ ' 1 、Ｒ ' 2 、Ｒ ' 3 及びＲ ' 4 は請求項１で示した意味を有する）
    Figure 0003723585
    Figure 0003723585
     （ここで、Ｒ ' 1 、Ｒ ' 2 及びＲ ' 3 は請求項１で示した意味を有する）
    の化合物。
  13. 新規な工業用化合物としての、次式（Ｌ）
    Figure 0003723585
     （ここで、Ｒ ' 1 、Ｒ ' 2 、Ｒ ' 3 及びＲ ' 4 は請求項１で示した意味を有する）
    の化合物。
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