JPH07165688A - ５−フルオルアントラニル酸アルキルエステル及び／ または５−フルオルアントラニル酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 5-フルオルアントラニル酸アルキルエステル
及び/ または5-フルオルアントラニル酸を製造する方法
であって、3-フルオル安息香酸アルキルエステルを硫酸
中に溶解しそしてこの溶液を-10 〜30℃でニトロ化用酸
と反応させ、次いで水を添加し、ニトロ化反応生成物を
分別しそしてこれを、白金族の金属と硫黄から成る触媒
の存在下、高圧及び50〜120 ℃で水素と反応させ、そし
て所望ならば5-フルオルアントラニル酸アルキルエステ
ルを蒸留して取り出しそしてこれを加水分解して5-フル
オルアントラニル酸を生成させることから成る方法。 【効果】 5-フルオルアントラニル酸、特に純粋な5-フ
ルオルアントラニル酸、及び5-フルオルアントラニル酸
アルキルエステルを、安全に対する要求を守った上で簡
単な方法によって製造することを可能にし、加えて、生
成物が高収率で得られるということばかりでなく、高純
度で得られることが保証される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、5-フルオルアントラニ
ル酸アルキルエステル及び/ または5-フルオルアントラ
ニル酸の新規かつ有利な製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】3-フルオル安息香酸をニトロ化し、次い
で生じた5-フルオル-2- ニトロ安息香酸を還元すること
によって5-フルオルアントラニル酸が製造できることは
公知である(Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1914, 33, 33
6, Tetrahedron Lett. 1988, 29(40), 5105-8; J. Bio
l. Chem. 1954, 207, 411-2)。

【０００３】この合成方法において、ニトロ化する際に
異性体の3-フルオル-2- ニトロ安息香酸も常に生成する
が、これは5-フルオル-2- ニトロ安息香酸から分離する
ことができない。この約2 〜3%の3-フルオル-2- ニトロ
安息香酸を含む生成物混合物を次いで還元すると、所望
の生成物(5- フルオルアントラニル酸) ばかりでなく、
それに相当する量の3-フルオルアントラニル酸も生成
し、しかもこれは5-フルオルアントラニル酸から分離す
ることができない。

【０００４】5-フルオルアントラニル酸アルキルエステ
ルは、塩化チオニルを用いて5-フルオル-2- ニトロ安息
香酸を対応する酸塩化物に転化し、次いでこれをアルキ
ルアルコールと反応させ5-フルオル-2- ニトロ安息香酸
アルキルエステルを生成し、そしてこれを今度は触媒的
還元して対応する5-フルオルアントラニル酸アルキルエ
ステルに転化することによって製造できる(J. Am. Che
m. Soc. 1994, 66, 1165-1166) 。ニトロ塩化ベンゾイ
ルが熱的に不安定でありそして分解反応を起こしやすい
ことが知られている。この理由のため、それらを蒸留し
て処理し、そして要求される程度まで精製することがで
きない。それ故、この合成方法の工業的利用は非常に問
題が多く、しかも安全性を確保するのに非常に費用がか
かる。

【０００５】ドイツ特許出願公開第23 45 778 号明細書
は、ハロゲン化ニトロ安息香酸アルキルエステル、特に
5-クロロ-2- ニトロ安息香酸メチルエステルを、硫酸及
び硝酸の存在下でハロゲン化安息香酸アルキルエステル
をニトロ化することによって製造する方法に関する。こ
の反応において、硝酸と硫酸の混合物が使用されそして
この酸混合物は、反応体のハロゲン化安息香酸アルキル
エステルを含有する反応域に添加される。このハロゲン
化安息香酸アルキルエステルに挙げられる例は5-フルオ
ル-2- ニトロ安息香酸メチルエステルを包含する。

【０００６】しかし、ニトロ化の実行については、単一
の実施例、即ち5-クロロ-2- ニトロ安息香酸メチルエス
テルの反応でしか実験的に証明されていない。3-クロロ
安息香酸メチルエステルを1,2-ジクロロエタン中に溶解
し、この溶液を-10 ℃まで冷却しそして硝酸と硫酸の混
合物をゆっくりと添加する。5-クロロ-2- ニトロ安息香
酸メチルエステルの収率は85mol%であり、そして純度は
80重量% でしかなく、これは使用した3-クロロ安息香酸
メチルエステルの純度が94重量% であるのを考えるとか
なりの劣化を表している。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】5-フルオルアントラニ
ル酸、特に異性体的に純粋な5-フルオルアントラニル
酸、及び5-フルオルアントラニル酸アルキルエステル
は、薬剤 (チェコスロバキア特許第159 570 号明細書)
、除草剤 (米国特許第3 905 800 号明細書、ヨーロッ
パ特許出願公告第0 109 575 号明細書、米国特許第4 38
8 472 号明細書) 、植物成長調節剤 (フランス特許第2
541 288 号明細書) 及びキナゾリンタイプの殺カビ剤
(米国特許第4 824 469 号明細書) の製造のための高価
値な先駆物質である。それ故、安全に対する要求を満た
した上で簡単な方法によってこれらの化合物を工業的に
入手可能にすることにかなりの関心が持たれている。加
えて、この方法は、所望の生成物が高収率で得られると
いうことばかりでなく、非常に高い純度で得られること
も保証しなければならない。

【０００８】

【課題を解決するための手段】この課題は、5-フルオル
アントラニル酸アルキルエステル及び/ または5-フルオ
ルアントラニル酸を製造する一つの方法によって解決さ
れる。これは、3-フルオル安息香酸アルキルエステルを
硫酸中に溶解しそしてこの溶液をニトロ化用酸と-10 〜
30℃で反応させ、次いで水を添加し、ニトロ化された反
応生成物を分別しそしてこれを、白金族の金属と硫黄か
ら成る触媒が存在する高圧下で50〜120℃において水素
と反応させ、そして所望ならば蒸留して5-フルオルアン
トラニル酸アルキルエステルを取り出し、そしてそれら
を加水分解して5-フルオルアントラニル酸を生成させる
ことから成る。

【０００９】該方法は以下の式を基本とする:

【００１０】

【化１】

【００１１】3-フルオル安息香酸アルキルエステルとし
ては、3-フルオル安息香酸のC₁-C₆-アルキルエステルを
使用するのが一般的である。適当な3-フルオル安息香酸
アルキルエステルは、3-フルオル安息香酸メチルエステ
ル、3-フルオル安息香酸エチルエステル、3-フルオル安
息香酸n-プロピルエステル、3-フルオル安息香酸イソプ
ロピルエステル、3-フルオル安息香酸n-ブチルエステル
及び/ または3-フルオル安息香酸イソブチルエステルで
ある。

【００１２】特に適当な出発材料は3-フルオル安息香酸
メチルエステル及び/ または3-フルオル安息香酸エチル
エステルである。ある場合において、3-フルオル安息香
酸アルキルエステルとして3-フルオル安息香酸メチルエ
ステルを使用するのが有利であり得る。3-フルオル安息
香酸アルキルエステルを硫酸中に溶解させ、この際溶解
中に選択される温度があまり高くないように注意しなけ
ればならない。一般的に3-フルオル安息香酸アルキルエ
ステルは0 〜20℃で硫酸中に溶解する。しかし、より高
い温度、例えば40℃までの温度で溶解させることが可能
である。

【００１３】この溶解処理に使用する硫酸は可能な限り
水を含むべきではなく、むしろ濃硫酸の形で使用するべ
きである。通常、98〜100 重量% 濃度のH₂SO₄ 中に3-フ
ルオル安息香酸アルキルエステルを溶解する。

【００１４】本発明の方法を行う際は、硫酸を充分な量
で使用することに注意しなければならない。一般的に、
3-フルオル安息香酸アルキルエステルを基準として、2
〜10重量部、特に3 〜6 重量部のH₂SO₄ に3-フルオル安
息香酸アルキルエステルを溶解させれば充分である。

【００１５】次いで硫酸中に溶解した3-フルオル安息香
酸アルキルエステルをニトロ化用酸で処理する。ニトロ
化用酸という用語はHNO₃とH₂SO₄ の混合物のことであ
り、その際硝酸と硫酸の両方が高濃縮型、即ちその水含
分が0 〜3 重量% である形で使用される。

【００１６】通常使用されるニトロ化用酸は95〜100 重
量% 濃度のHNO₃と98〜100 重量% 濃度のH₂SO₄ との混合
物である。ニトロ化用酸として一般的に使用される混合
物は、HNO₃1 重量部とH₂SO₄2〜6 重量部から成る。

【００１７】3-フルオル安息香酸アルキルエステルのニ
トロ化は、過剰のまたは不足のどちらかのニトロ化用酸
を用いて行うことができる。通常、3-フルオル安息香酸
アルキルエステル1mol当たり0.8 〜1.2 当量のニトロ化
用酸 (それが含む硝酸を基準として) が使用される。一
連の場合において、3-フルオル安息香酸アルキルエステ
ル1mol当たり0.95〜1.05当量のニトロ化用酸 (それが含
む硝酸を基準として)を使用するのが有利であり得る。
この反応は、3-フルオル安息香酸アルキルエステルを基
準として等量のニトロ化用酸を用いた場合に特に簡単で
ある。

【００１８】ニトロ化用酸との反応の間は高すぎる温度
は避けるべきである。一般的に、-10 〜+30 ℃でニトロ
化を行えば充分である。一連の場合に対し、0 〜30℃、
特に0 〜20℃の温度範囲で充分であることが証明されて
いる。

【００１９】ニトロ化が終了したら、得られた反応混合
物に水を添加する。ここで水で希釈する間は温度はあま
り高い温度になるべきではない。必要ならば、反応混合
物及び/ または添加される水を冷却することが推奨され
る。一般的に、水の添加は、約40〜約60℃の温度範囲が
守られるように行わなければならない。

【００２０】ニトロ化後に得られた反応混合物を、まだ
少量の3-フルオル-2- ニトロ安息香酸アルキルエステル
を含む5-フルオル-2- ニトロ安息香酸アルキルエステル
が分離するまで水で希釈するのが有利である。これに関
連し、このニトロエステルが液状で分離できるように温
度を選択すれば本方法は特に簡単である。所望の生成物
を含有する有機相は、硫酸を含有する水性相から分離さ
れる。この水性相は、工業において一般的な方法によっ
て再生し再利用可能な100%濃度の硫酸にすることができ
る。有機相は、必要ならば40〜60℃で水で洗浄した後
に、次の還元工程に使用される。

【００２１】ニトロ化工程単独で価値のある生成物が高
純度で得られることは驚くべきことである。所望の5-フ
ルオル-2- ニトロ安息香酸アルキルエステルに加えて、
ほんの約2 重量% またはそれよりも少ない量の不所望の
3-フルオル-2- ニトロ安息香酸アルキルエステルが存在
する。価値ある生成物の純度がかなり低い、ドイツ特許
出願公開第23 45 788 号明細書によって実験的に証明さ
れる3-クロロ安息香酸メチルエステルのニトロ化から見
れば、上記の結果は予期できない結果であろう。しかし
これに関して、約2 重量% の割合の3-フルオル-2- ニト
ロ安息香酸アルキルエステルによって、次の5-フルオル
-2- 安息香酸アルキルエステルの使用の際に黙認できな
いほどの多大な制限が課せられることを注意する必要が
ある。

【００２２】本発明の方法の第一の利点は、5-フルオル
アントラニル酸エステル及び/ または5-フルオルアント
ラニル酸の純度を劣化させることなく、この方法が柔軟
に使用できることである。実際、この方法は、付加的に
精製することなく、ニトロ化後に得られた反応混合物を
還元工程に使用すること、あるいは比較的簡単な方法
で、不所望の3-フルオル-2- ニトロ安息香酸アルキルエ
ステルを分別しそしてこの結果生じた異性体不含の5-フ
ルオル-2- ニトロ安息香酸アルキルエステルを還元工程
に導入することを、望ましくまたは要求される通りに可
能にする。これに加えて、この異性体不含の5-フルオル
-2- ニトロ安息香酸アルキルエステルを加水分解して異
性体不含の5-フルオル-2- ニトロ安息香酸に転化しそし
てこれを還元することもできる。異性体不含のニトロ化
生成物を還元することによって、異性体不含の5-フルオ
ルアントラニル酸アルキルエステルまたは異性体不含の
5-フルオルアントラニル酸のどちらかが生成される。所
望ならばこれらの2 つの化合物の混合物も製造すること
ができる。

【００２３】3-フルオル-2- ニトロ安息香酸アルキルエ
ステルを不純物として含む反応混合物の精製は、比較的
安価で溶融結晶化(melt crystallization)によって行わ
れる。この溶融結晶化では、液体の形で存在するニトロ
化生成物を冷却することによって完全に結晶化させ、次
いで適当な装置 [滴下型装置(dropping-type apparatu
s) 、結晶化塔] を用いて、固形分 (残留塊) から分離
され得る液体分が生じるまで1 時間当たり0.5 〜2 ℃の
速度で極めてゆっくりと加熱する。所望の生成物(5- フ
ルオル-2- ニトロ安息香酸アルキルエステル) は残留塊
中にとどまる一方、この液体分が3-フルオル-2- ニトロ
安息香酸アルキルエステルを含むのが好ましい。この精
製操作は、溶融した画分を分析することによって監視す
る。溶融した画分が異性体的に純粋な5-フルオル-2- ニ
トロ安息香酸アルキルエステルの存在を示したら、精製
操作を完了し次いで残留塊を強制溶融(forced melting)
によって液化しそして次の工程に付する。前に得られた
画分 (“滴下油”) を、その全部または一部を下流の溶
融結晶化工程に付してもよい。

【００２４】このようにして異性体的に純粋な形で得ら
れた5-フルオル-2- ニトロ安息香酸アルキルエステルの
加水分解はアルカリ性媒質中または酸性媒質中のどちら
かで行うことができる。一般的に、例えば水性鉱酸を用
いた酸性加水分解が好ましい。

【００２５】更なる処理のために、上述した通り、ニト
ロ化された反応生成物を、白金族金属及び硫黄から成る
触媒の存在下で水素と反応させる。便宜的には、ニトロ
化反応生成物を基準として0.01〜0.1 重量% の白金族金
属を使用する。

【００２６】適当な触媒は、PdまたはPt及び硫黄を含む
触媒である。担持された触媒、特にPdまたはPtを含む担
持された触媒を使用すればこの還元処理は特に簡単であ
る。特に適当な触媒は、担体としての活性炭上に担持し
たPdまたはPt、及び少量の硫黄化合物を含む触媒であ
る。この硫黄化合物を別に触媒に添加してもよいしまた
は触媒中に存在させてもよく、そして所望ならば別の硫
黄化合物の存在下で、例えば亜硫酸化または硫化触媒の
形で使用することができる。触媒は少量の硫黄化合物を
含む。一般的に、硫黄化合物と白金族金属とを0.05〜4
0:1、特に0.2 〜10:1の比で使用する。適当な硫黄化合
物は、チオ尿素、ジメチルスルホキシド、チオフェン及
び/ またはアルカリ金属亜硫酸塩である。

【００２７】ニトロ化反応生成物と水素との反応を不活
性溶媒の存在下で行うことが推奨される。使用され得る
適当な不活性溶媒は、H₂O 、アルコール、特に1 〜5 個
の炭素原子を有する脂肪アルコール、トルエン、キシレ
ン、キシレンの異性体混合物、クロロベンゼン及び/ ま
たはジクロロベンゼンである。

【００２８】異性体的に純粋な5-フルオル-2- ニトロ安
息香酸を水素と反応させるのならば、この異性体的に純
粋な5-フルオル-2- ニトロ安息香酸の塩水溶液をニトロ
化反応生成物として使用するのが有利である。

【００２９】水素との反応は加圧下で行われ、0.5 〜1
0、特に1.0 〜3.0MPaの圧力を用いれば充分である。上
述した通り、水素での還元は50〜120 ℃で行われる。多
くの場合、この反応は60〜100 ℃で行えば充分であるこ
とが証明されている。還元処理が完了したら、触媒を濾
過して取り除きそして溶媒中に溶解している生成物を生
じた水性相から分離する。蒸留することによって有機相
から溶媒を取り除き、残液生成物として5-フルオルアン
トラニル酸アルキルエステルを得て、必要ならばこれを
蒸留して精製する。異性体含有ニトロエステルを還元処
理に用いた場合は、3-フルオルアントラニル酸アルキル
エステルが副生成物として含まれる5-フルオルアントラ
ニル酸アルキルエステルを、分別蒸留し、初期留分とし
て3-フルオルアントラニル酸アルキルエステルを分別
し、そして残液生成物として5-フルオルアントラニル酸
アルキルエステルを残留させるか、または更に蒸留して
異性体的に純粋な生成物としてそれを得ることによって
精製する。所望ならば、この異性体的に純粋な5-フルオ
ルアントラニル酸アルキルエステルを加水分解すること
によって5-フルオルアントラニル酸に転化してもよい。
それ故、異性体的に純粋な5-フルオルアントラニル酸ア
ルキルエステル及び/ または異性体的に純粋な5-フルオ
ルアントラニル酸を得るために粗ニトロ化反応生成物を
精製することは絶対的に必要というわけではない。この
適切な精製段階は後の時点で、即ち還元の終了後に行っ
てもよい。それ故、本発明の方法は、特に有利な方法に
おいて変化可能であることが証明され、そして特殊なケ
ースそれぞれの要求に対応して適合させることができ
る。実際、この方法は、一方で異性体的に純粋な5-フル
オルアントラニル酸アルキルエステル及びまた他の一方
では異性体的に純粋な5-フルオルアントラニル酸を製造
するばかりでなく、必要ならば、異性体的に純粋な5-フ
ルオル-2- ニトロ安息香酸アルキルエステル及び異性体
的に純粋な5-フルオル-2- ニトロ安息香酸、及びこれら
の化合物の混合物をも製造する。

【００３０】以下の実施例は本発明を説明するが、これ
は本発明を限定しない。

【００３１】

【実施例】

実施例１ 3-フルオル安息香酸エチルエステル (純度:99.7 重量%)
504 部を100%濃度の硫酸2025部中に、35℃未満の温度下
に撹拌と穏やかな冷却をしながら溶解する。次いで98%
濃度の硝酸210 部と100%濃度の硫酸420 部の混合物を10
〜20℃の温度下に90分にわたって滴下し、そして得られ
た混合物を冷却しないで1 時間の間撹拌する。次いでこ
のニトロ化混合物を、温度が50℃を越えないような速度
で氷水995 部中に流し込み、そして液体として分離する
フルオルニトロ安息香酸エチルエステルを単離し次いで
3 つに分けて50℃の温度で熱水200 部を用いて中性にな
るまで洗浄する。

【００３２】還元のためには、この生成物は水含分を測
定した後に湿潤した形で使用することができ (実施例 5
参照) 、そして溶融結晶化による異性体分離のためには
(実施例 3参照) 、100 ℃の減圧下で乾燥させる。5-フ
ルオル-2- ニトロ安息香酸エチルエステル98.2% 及び3-
フルオル-2- ニトロ安息香酸エチルエステル1.8%から成
り、44.6℃の凝固点s.p と異性体混合物を基準とし99%
よりも高い純度(GC)を有するフルオルニトロ安息香酸エ
チルエステル580 部が得られる。これは、使用した3-フ
ルオル安息香酸エチルエステルを基準とし、理論値の90
% の収率に相当する。 実施例２ 3-フルオル安息香酸メチルエステル72.4部を100%濃度の
硫酸300 部中に、30℃未満の温度で撹拌しながら溶解さ
せ、この溶液を0 〜10℃に冷却し次いで98% 濃度の硝酸
32.7部及び100%濃度の硫酸78.3部から成る混合物を、2
時間の間にわたって連続的に 0〜10℃に冷却しながら滴
下し、そして得られた混合物を3 時間の間冷却しないで
撹拌し、この間にこのニトロ化混合物の温度は20℃まで
上昇する。次いで水175 部を、再び連続的に冷却しなが
ら滴下する。フルオルニトロ安息香酸メチルエステルが
油として分離し、これを分別し、何回かに分けて中性に
なるまで水350 部を用いて洗浄し、そして100 ℃の減圧
下で乾燥させる。5-フルオル-2- ニトロ安息香酸メチル
エステル98.1% 及び3-フルオル-2- ニトロ安息香酸メチ
ルエステル1.9%から成り、34.0℃のs.p と異性体混合物
に基づいて99% よりも高い純度(GC)を有するフルオルニ
トロ安息香酸メチルエステル92部が得られる。これは、
使用した3-フルオル安息香酸メチルエステルを基準とし
て理論値の98.4% の収率に相当する。 実施例３ 実施例１に従い製造された、44.6℃のs.p を有する無水
フルオルニトロ安息香酸エチルエステル1295.8部[5- フ
ルオル-2- ニトロ安息香酸エチルエステル1272.5部(98.
2%) と3-フルオル-2- ニトロ安息香酸エチルエステル2
3.3部(1.8%)から成る異性体混合物] を液体溶融物の形
で、滴下型装置 (閉塞可能な底部排出口を有する、加熱
された鉛直型ガラスチューブ、直径 5cm、高さ60cm) に
入れ、そして20℃に冷却して一晩かけて完全に結晶化さ
せる。翌朝結晶化が完了したら、この滴下型装置を、底
部排出口を開いて1 時間当たり1 ℃の速度で連続的に加
熱し、そして滴り落ちた画分をガスクロマトグラフィー
によってその時の異性体組成について分析する (画分分
析は以下の表に記載する) 。

【００３３】34℃において、3-フルオル-2- ニトロ安息
香酸エチルエステルが豊富な溶融生成物が滴り始める。
温度が44.5℃に達したときに、当初の生成物の約25% が
滴り落ち、これは98% の不所望異性体を含む。滴下型装
置中に残る残留塊は、99.95%の純度(GC)と45.6℃のs.p
を有する異性体的に純粋な5-フルオル-2- ニトロ安息香
酸エチルエステルである。

【００３４】

【表１】

【００３５】その結果、異性体的に純粋な5-フルオル-2
- ニトロ安息香酸エチルエステルの収率は、使用した異
性体混合物を基準として75.3% である。画分4-10を次の
溶融結晶化に付することによって、純粋エステルの収率
を89〜91% まで向上させることができる。 実施例４ 20% 濃度の塩酸912 部と氷酢酸600 部を、実施例３に従
って溶融結晶化によって製造された異性体的に純粋な5-
フルオル-2- ニトロ安息香酸エチルエステル213 部に添
加し、次いでこの混合物を20時間100 ℃に加熱し、この
際水性エタノール545 部が加水分解の間に留去される。
次いで、この混合物を室温まで冷却しそして析出した5-
フルオル-2- ニトロ安息香酸を吸引濾過器を用いて単離
する。このフィルターケークを300 〜400 部の水を用い
て中性になるまで洗浄する。濾液を約150 部まで濃縮す
る。冷却するにつれ、更なる5-フルオル-2- ニトロ安息
香酸が析出し、これを、濾過及び洗浄した後に、最初の
析出物と一緒に精製する。

【００３６】湿潤生成物 (水含分21.3%)230 部が得ら
れ、これはそのまま還元処理に使用することができる
(実施例７参照) 。減圧下100 ℃で乾燥することによっ
て、134 〜135 ℃の融点を有する異性体的に純粋な5-フ
ルオル-2- ニトロ安息香酸181 部が得られ、これは理論
値の97.8%に相当する。 実施例５ キシレン344 部、トリエチルアミン1 部、触媒 (木炭上
にPt5%が担持した水含分50% の湿潤触媒)4.5部及び亜硫
酸ナトリウム0.05部を水素添加用オートクレーブ中に入
れる。ガス空間に窒素及び水素をそれぞれ３回フラッシ
ュした後、このオートクレーブを撹拌しながら80〜85℃
に加熱し、そして1.5 〜2.0MPaの水素圧において、トリ
エチルアミン1 部も添加されているキシレン516 部中の
5-フルオルニトロ安息香酸エチルエステル [実施例１に
従い製造された異性体混合物であり、5-フルオル-2- ニ
トロ安息香酸エチルエステル392.8(98.2%)と3-フルオル
-2- ニトロ安息香酸エチルエステル7.2 部(1.8%)から成
るもの]400部溶液を90分にわたってポンプ供給する。

【００３７】圧力が低下しなくなったら、85〜90℃で撹
拌を20分間続け、このオートクレーブを解放し、そして
触媒を30〜60℃において加圧濾過器を用いて濾過する。
水性相を濾液から分別し、キシレンを蒸留しそして残っ
た粗フルオルアントラニル酸エチルエステルを1torr の
減圧下で分別する。異性体の3-フルオルアントラニル酸
エチルエステル(b.p.₁: 85-95 ℃) を全て含む5%の初期
留分 (使用した粗生成物を基準とした値) の後に、純粋
な5-フルオルアントラニル酸エチルエステル(b.p.₁: 10
2 ℃) が留出する。これは、使用した異性体混合物を基
準として理論値の93.5% の収率で得られる。純度は99.9
% である(GC)。

【００３８】亜硫酸ナトリウム0.05部をチオ尿素0.01部
に、そしてトリエチルアミンをアリコート量のモルホリ
ンに代えても、結果は同じ手順に対し同一である。 実施例６ 実施例５に従い、メタノール316 部、トリエチルアミン
1.5 部及び触媒 (木炭上にPt5%が担持した水含分50% の
湿潤触媒)5部及びジメチルスルホキシド0.05部を先ず導
入し、そして85〜90℃の1.0 〜1.5MPaの水素圧におい
て、トリエチルアミン0.5 部も添加されているメタノー
ル395 部中の5-フルオルニトロ安息香酸メチルエステル
[実施例２に従い製造された異性体混合物であり、5-フ
ルオル-2-ニトロ安息香酸メチルエステル341.4 部(98.1
%) 及び3-フルオル-2- ニトロ安息香酸メチルエステル
6.6 部(1.9%)から成るもの]348部溶液を60分間にわたっ
てポンプ供給する。反応が終了した後、触媒を濾過して
分別しそして濾液を分別蒸留する。初期留分 (メタノー
ル/ 水) の後に、90-103℃/1torrにおいて、全ての3-フ
ルオルアントラニル酸メチルエステルを含む中間留分が
得られ(17.7 部=6%)、その後異性体的に純粋な5-フルオ
ルアントラニル酸メチルエステル(b.p.₁: 104℃) が留
出する。99.9% の純度で272 部得られ、これは使用した
異性体混合物を基準として理論値の92% の収率に相当す
る。 実施例７ 実施例３に従って溶融結晶化によって製造された異性体
的に純粋な5-フルオル-2- ニトロ安息香酸エチルエステ
ル400 部を実施例５に従い触媒還元する。

【００３９】触媒と水性相を分別しそして有機相を100
℃における100torr の減圧下で乾燥した後、異性体的に
純粋な5-フルオルアントラニル酸エチルエステルが99.7
% の純度(GC)、98.9% の収率で得られる。

【００４０】異性体的に純粋な5-フルオル-2- ニトロ安
息香酸エチルエステルを、同様に製造された異性体的に
純粋な5-フルオル-2- ニトロ安息香酸n-プロピルエステ
ルのアリコート量に代え、そして同一の手順を用いた場
合、異性体的に純粋な5-フルオルアントラニル酸n-プロ
ピルエステルが匹敵する収率及び品質で得られる。 実施例８ 水450 部及び触媒 (木炭上にPt5%が担持した水含分50%
の亜硫酸化湿潤触媒)2.5部を水素添加用オートクレーブ
中に入れる。ガス空間に窒素及び水素をそれぞれ3 回フ
ラッシュした後、このオートクレーブを撹拌しながら90
℃に加熱し、そして1.0 〜2.0MPaの水素圧において、1
2.5% 濃度の水酸化ナトリウム400 部中の異性体的に純
粋な5-フルオル-2- ニトロ安息香酸 (溶融- 結晶化され
た5-フルオル-2- ニトロ安息香酸エチルエステルを実施
例3 及び4 に従い酸性加水分解して製造されたもの)231
部溶液を60分間にわたってポンプ供給する。

【００４１】圧力が低下しなくなったら、撹拌を90℃で
20分間続け、このオートクレーブを解放し、触媒を40〜
60℃で濾別しそしてこの水性濾液を塩酸を用いて酸性化
する。異性体的に純粋な5-フルオルアントラニル酸が析
出する。これを濾別し、中性になるまで水で洗浄しそし
て100 ℃の減圧下で乾燥する。

【００４２】182 〜182.5 ℃の融点と99.7% の純度(HPL
C)を有する異性体的に純粋な5-フルオルアントラニル酸
179 部が得られ、これは使用した異性体的に純粋な5-フ
ルオル-2- ニトロ安息香酸を基準として理論値の92.4%
の収率に相当する。 実施例９ 実施例5 に従って製造された異性体的に純粋な5-フルオ
ルアントラニル酸エチルエステル183 部及び20% 濃度の
塩酸912 部を環流下に10時間加熱する。次いで、生じた
エタノール及び水性塩酸の大部分を蒸留して取り除く。
残留した生成物のpHを水酸化ナトリウム溶液を用いて4.
0 に調節する。晶出した異性体的に純粋な5-フルオルア
ントラニル酸を濾別し、中性になるまで水で洗浄しそし
て100 ℃の減圧下で乾燥する。

【００４３】182 〜182.5 ℃の融点及び99.8% の純度(H
PLC)を有する異性体的に純粋な5-フルオルアントラニル
酸149 部が得られ、これは使用した異性体的に純粋な5-
フルオルアントラニル酸エチルエステルを基準として理
論値の96.1% の収率に相当する。 比較例１ (ドイツ特許出願公開第23 45 788 号明細書の実施例１
に従う3-フルオル安息香酸メチルエステルのニトロ化) 95% 濃度の硝酸33.8部及び98.6% 濃度の硫酸81.6部の混
合物を、最初に導入された、塩化メチレン50部中の3-フ
ルオル安息香酸メチルエステル (純度99.8%)172.4 部溶
液に-10 ℃で3 時間にわたって滴下する。次いで、この
混合物を-10 ℃で2 時間、そして0 〜30℃で3 時間撹拌
する。引き続いて、この反応混合物から、1,2-ジクロロ
エタンを用いてフルオルニトロ安息香酸メチルエステル
を抽出しそして溶媒を蒸発させることによって単離す
る。

【００４４】以下の組成を有する79.8部の生成物が得ら
れる: 13.3% = 3-フルオル安息香酸メチルエステル
10.6部 84.4% = 5-フルオル-2- ニトロ安息香酸メチ
ルエステル67.4部 2.3% = 3-フルオル-2- ニトロ安息香酸メチ
ルエステル1.8 部; 言い換えれば、所望の5-フルオル-2- ニトロ安息香酸メ
チルエステルが85.3% の収率で生成する。その純度は8
4.4% でしかなく、そして異性体比は5-フルオル-2- ニ
トロ安息香酸メチルエステル97.3% に対し、3-フルオル
-2- ニトロ安息香酸メチルエステル2.7%であり、本発明
の方法を用いた場合(5- フルオル-2- ニトロ安息香酸メ
チルエステル98.1〜98.2% に対し3-フルオル-2- ニトロ
安息香酸メチルエステル1.8 〜1.9%) よりも劣ってい
る。 比較例２ 調節剤 (硫黄化合物) の不存在下での5-フルオルニトロ
安息香酸エチルエステル (実施例１に従い製造した異性
体混合物) の接触的還元 亜硫酸ナトリウム0.05部またはチオ硫酸0.01部を添加す
るのを省略することを除いて実施例５の手順を繰り返
し、接触的還元及び蒸留による処理を行った後に、匹敵
する収率で5-フルオルアントラニル酸エチルエステルが
得られるが、これは0.3 〜0.4%のアントラニル酸エチル
エステル (フッ素の水素添加的脱離によるもの) を含む
ため、次の反応に使用することができない。この不純物
が5-フルオルアントラニル酸メチルエステルと同じ沸点
を有するため、厳密に分別したとしてもこれを蒸留によ
って除去することはできない。

フロントページの続き (72)発明者 テオドール・パーペンフース ドイツ連邦共和国、60433 フランクフル ト、ハインリッヒ− ブライヒエル− ス トラーセ、40 (72)発明者 ギユンター・バルテルス ドイツ連邦共和国、30938 ブルクウエー デル、フオン− エルツ− ストラーセ、 18アー

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 5-フルオルアントラニル酸アルキルエス
   テル及び/ または5-フルオルアントラニル酸を製造する
   方法であって、3-フルオル安息香酸アルキルエステルを
   硫酸中に溶解しそしてこの溶液を-10 〜30℃でニトロ化
   用酸と反応させ、次いで水を添加し、ニトロ化反応生成
   物を分別しそしてこれを、白金族の金属と硫黄から成る
   触媒の存在下、高圧及び50〜120 ℃で水素と反応させ、
   そして所望ならば5-フルオルアントラニル酸アルキルエ
   ステルを蒸留して取り出しそしてこれを加水分解して5-
   フルオルアントラニル酸を生成させることから成る上記
   方法。
2. 【請求項２】 3-フルオル安息香酸アルキルエステルと
   して、3-フルオル安息香酸C₁-C₆-アルキルエステルを使
   用する請求項１の方法。
3. 【請求項３】 3-フルオル安息香酸メチルエステル、3-
   フルオル安息香酸エチルエステル、3-フルオル安息香酸
   n-プロピルエステル、3-フルオル安息香酸イソプロピル
   エステル、3-フルオル安息香酸n-ブチルエステル及び/
   または3-フルオル安息香酸イソブチルエステルを使用す
   る請求項１または２の方法。
4. 【請求項４】 3-フルオル安息香酸メチルエステル及び
   / または3-フルオル安息香酸エチルエステルを使用する
   請求項１〜３のいずれか１つの方法。
5. 【請求項５】 3-フルオル安息香酸メチルエステルを使
   用する請求項1 〜4のいずれか１つの方法。
6. 【請求項６】 3-フルオル安息香酸アルキルエステルを
   0 〜20℃でH₂SO₄ 中に溶解させる請求項１〜５のいずれ
   か１つの方法。
7. 【請求項７】 3-フルオル安息香酸アルキルエステル
   を、98〜100 重量% 濃度のH₂SO₄ 中に溶解させる請求項
   １〜６のいずれか１つの方法。
8. 【請求項８】 3-フルオル安息香酸アルキルエステルを
   濃H₂SO₄ 中に溶解させる請求項１〜７のいずれか１つの
   方法。
9. 【請求項９】 3-フルオル安息香酸アルキルエステルを
   基準として、2 〜10重量部のH₂SO₄ 中に3-フルオル安息
   香酸アルキルエステルを溶解させる請求項１〜８のいず
   れか１つの方法。
10. 【請求項１０】 使用するニトロ化用酸が、95〜100 重
    量% 濃度のHNO₃と98〜100 重量% 濃度のH₂SO₄ との混合
    物である請求項１〜9 のいずれか１つの方法。
11. 【請求項１１】 使用するニトロ化用酸が、HNO₃1 重量
    部と濃H₂SO₄2〜6 重量部の混合物である請求項１〜10の
    いずれか１つの方法。
12. 【請求項１２】 3-フルオル安息香酸アルキルエステル
    １mol 当たり、0.8〜1.2 当量のニトロ化用酸 (それが
    含む硝酸を基準とした量) を使用する請求項１〜11のい
    ずれか１つの方法。
13. 【請求項１３】 3-フルオル安息香酸アルキルエステル
    １mol 当たり、0.95〜1.05当量のニトロ化用酸 (それが
    含む硝酸を基準とした量) を使用する請求項１〜12のい
    ずれか１つの方法。
14. 【請求項１４】 3-フルオル安息香酸アルキルエステル
    を０〜20℃でニトロ化用酸と反応させる請求項１〜13の
    いずれか１つの方法。
15. 【請求項１５】 ニトロ化の後に、反応混合物を40〜60
    ℃で水を用いて希釈する請求項１〜14のいずれか１つの
    方法。
16. 【請求項１６】 5-フルオル-2- ニトロ安息香酸アルキ
    ルエステル及び3-フルオル-2- ニトロ安息香酸アルキル
    エステルから成るニトロ化反応生成物を相分離すること
    によって分別し、そして所望ならば40〜60℃で熱水を用
    いて洗浄する請求項１〜15のいずれか１つの方法。
17. 【請求項１７】 溶融結晶化することによってニトロ化
    反応生成物から3-フルオル-2- ニトロ安息香酸アルキル
    エステルを分別し、そして所望ならば残った5-フルオル
    -2- ニトロ安息香酸アルキルエステルを加水分解するこ
    とによって5-フルオル-2- ニトロ安息香酸に転化する請
    求項１〜16のいずれか１つの方法。
18. 【請求項１８】 ニトロ化反応生成物を基準として0.01
    〜0.1 重量% の白金族金属の存在下で、ニトロ化反応生
    成物を水素と反応させる請求項１〜17のいずれか１つの
    方法。
19. 【請求項１９】 PdまたはPt及び硫黄を含む触媒の存在
    下で、ニトロ化反応生成物を水素と反応させる請求項１
    〜18のいずれか１つの方法。
20. 【請求項２０】 使用する触媒が、活性炭上に担持した
    PdまたはPt、及び少量の硫黄化合物から成る請求項１〜
    １９のいずれか１つの方法。
21. 【請求項２１】 使用する触媒が、活性炭上に担持した
    亜硫酸化または硫化PdまたはPt、及び少量の硫黄化合物
    から成る請求項１〜20のいずれか１つの方法。
22. 【請求項２２】 硫黄化合物と白金族金属とを、0.05〜
    40:1、特に0.2 〜10:1の比で使用する請求項１〜21のい
    ずれか１つの方法。
23. 【請求項２３】 使用する硫黄化合物が、チオ尿素、ジ
    メチルスルホキシド、チオフェン及び/ またはアルカリ
    金属亜硫酸塩である請求項１〜２２のいずれか１つの方
    法。
24. 【請求項２４】 ニトロ化反応生成物を不活性溶媒の存
    在下で水素と反応させる請求項１〜23のいずれか１つの
    方法。
25. 【請求項２５】 使用する不活性溶媒が、H₂O 、アルコ
    ール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン及び/ また
    はジクロロベンゼンである請求項１〜24のいずれか１つ
    の方法。
26. 【請求項２６】 水素と反応させるニトロ化反応生成物
    が、異性体的に純粋な5-フルオル-2- ニトロ安息香酸の
    塩水溶液である請求項１〜25のいずれか１つの方法。
27. 【請求項２７】 水素との反応を、0.5 〜10MPa 、特に
    0.5 〜５MPa そして好ましくは1.0 〜3.0MPaで行う請求
    項１〜26のいずれか１つの方法。
28. 【請求項２８】 水素との反応を60〜100 ℃で行う請求
    項１〜27のいずれか１つの方法。