JPH07138212A - アミノアントラキノン化合物及びそれを含有してなる抗腫瘍剤 - Google Patents
アミノアントラキノン化合物及びそれを含有してなる抗腫瘍剤Info
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- JPH07138212A JPH07138212A JP5286659A JP28665993A JPH07138212A JP H07138212 A JPH07138212 A JP H07138212A JP 5286659 A JP5286659 A JP 5286659A JP 28665993 A JP28665993 A JP 28665993A JP H07138212 A JPH07138212 A JP H07138212A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式
【化1】
[式中、R1は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を表し;R2は水素原子を表し;R3は
水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、チオール基、低級アルキルチオ基、アミノ基、一級
若しくは二級低級アルキルアミノ基又はR2と一緒にな
って−(CH2)nA−を表し(ここでAは酸素原子ある
いは硫黄原子を表し、nは1〜3の整数を表す。);R
4は水素原子、酸素原子又は低級アルキル基を表し;m
は0〜3の整数を表す。]で示されるアミノアントラキ
ノン化合物又はその薬理上許容される塩、及びその合成
中間体若しくはその製造法に関する。 【効果】本発明は抗悪性腫瘍剤として有用である。
低級アルコキシ基を表し;R2は水素原子を表し;R3は
水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、チオール基、低級アルキルチオ基、アミノ基、一級
若しくは二級低級アルキルアミノ基又はR2と一緒にな
って−(CH2)nA−を表し(ここでAは酸素原子ある
いは硫黄原子を表し、nは1〜3の整数を表す。);R
4は水素原子、酸素原子又は低級アルキル基を表し;m
は0〜3の整数を表す。]で示されるアミノアントラキ
ノン化合物又はその薬理上許容される塩、及びその合成
中間体若しくはその製造法に関する。 【効果】本発明は抗悪性腫瘍剤として有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍剤として有用な新
規アントラキノン化合物及びその製造法並びにその中間
体に関する。
規アントラキノン化合物及びその製造法並びにその中間
体に関する。
【0002】
【従来の技術】現在、悪性腫瘍の治療法としては、外科
的療法、放射線照射療法、化学的療法、ホルモン療法、
免疫学的療法又はそれらの併用が行われている。外科的
療法、放射線照射療法の進歩によってある種の疾患部位
については完全に近い治療が期待されるようになった
が、外科的に切除できる範囲については限界がある。手
術後の再発や悪性腫瘍の転移の防止又は手術が不可能な
場合、あるいは白血病や悪性リンパ腫のような癌の場合
には化学療法が最も有効な治療手段となりうる。また、
放射線照射療法の補助的手段として、あるいは症状の軽
減の為にも化学療法は行われる。
的療法、放射線照射療法、化学的療法、ホルモン療法、
免疫学的療法又はそれらの併用が行われている。外科的
療法、放射線照射療法の進歩によってある種の疾患部位
については完全に近い治療が期待されるようになった
が、外科的に切除できる範囲については限界がある。手
術後の再発や悪性腫瘍の転移の防止又は手術が不可能な
場合、あるいは白血病や悪性リンパ腫のような癌の場合
には化学療法が最も有効な治療手段となりうる。また、
放射線照射療法の補助的手段として、あるいは症状の軽
減の為にも化学療法は行われる。
【0003】化学的療法に使用される薬物は、腫瘍細胞
のDNA、RNA合成を選択的に阻害したり、細胞***
を阻害する事によって悪性腫瘍の増殖を抑えるものであ
るが、今日用いられている化学的療法剤は、正常細胞、
特に細胞***の速い組織、例えば骨髄組織や生殖腺組織
までも障害してしまう為に、重篤な副作用を発現するこ
とがしばしばあり、心毒性、悪心、嘔吐、下痢、血球減
少、発熱、脱毛、肝障害等の副作用を伴う例が多い。
のDNA、RNA合成を選択的に阻害したり、細胞***
を阻害する事によって悪性腫瘍の増殖を抑えるものであ
るが、今日用いられている化学的療法剤は、正常細胞、
特に細胞***の速い組織、例えば骨髄組織や生殖腺組織
までも障害してしまう為に、重篤な副作用を発現するこ
とがしばしばあり、心毒性、悪心、嘔吐、下痢、血球減
少、発熱、脱毛、肝障害等の副作用を伴う例が多い。
【0004】現在、化学療法に用いられる薬剤として
は、ナイトロジェンマスタードNオキシド、シクロフォ
スファミド、トリエチレンチオホスホルアミド、サルコ
リジン等のアルキル化剤;アミノプテリン、メトトレキ
セート等の葉酸拮抗剤;5−フルオロウラシル、1−
(2−テトラヒドロフリル)−5−フルオロウラシル等
のピリミジン拮抗剤;6−メルカプトプリン、アザチオ
プリン等のプリン拮抗剤;マイトマイシンC、アクチノ
マイシンD、ブレオマイシン、クロモマイシンA3、ダ
ウノマイシン、ドキソルビシン等の抗悪性腫瘍性抗生物
質;その他、ミトキサントロン、L−アスパラギナー
ゼ、プロカルバジン、コルヒチン誘導体、エトポシド、
ピシバニール等が知られている。
は、ナイトロジェンマスタードNオキシド、シクロフォ
スファミド、トリエチレンチオホスホルアミド、サルコ
リジン等のアルキル化剤;アミノプテリン、メトトレキ
セート等の葉酸拮抗剤;5−フルオロウラシル、1−
(2−テトラヒドロフリル)−5−フルオロウラシル等
のピリミジン拮抗剤;6−メルカプトプリン、アザチオ
プリン等のプリン拮抗剤;マイトマイシンC、アクチノ
マイシンD、ブレオマイシン、クロモマイシンA3、ダ
ウノマイシン、ドキソルビシン等の抗悪性腫瘍性抗生物
質;その他、ミトキサントロン、L−アスパラギナー
ゼ、プロカルバジン、コルヒチン誘導体、エトポシド、
ピシバニール等が知られている。
【0005】このうち、ミトキサントロン(1,4−ビ
ス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチ
ル]アミノ]−5,8−ジヒドロキシ−アントラキノン
二塩酸塩)は、1979年に合成されたアントラキノ
ン系に属する新しい制癌剤(J.Med.Chem.,
22,1024(1979))であり、動物腫瘍に対し
てドキソルビシンと同等乃至それ以上の抗腫瘍活性を有
し(Cancer Res.,39,1570(197
9))、その作用機序はドキソルビシンと同様、DNA
に介在し、DNA,RNAの合成を阻害するものと考え
られている(Cancer Treat.Rep.,6
3;425(1979))。
ス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチ
ル]アミノ]−5,8−ジヒドロキシ−アントラキノン
二塩酸塩)は、1979年に合成されたアントラキノ
ン系に属する新しい制癌剤(J.Med.Chem.,
22,1024(1979))であり、動物腫瘍に対し
てドキソルビシンと同等乃至それ以上の抗腫瘍活性を有
し(Cancer Res.,39,1570(197
9))、その作用機序はドキソルビシンと同様、DNA
に介在し、DNA,RNAの合成を阻害するものと考え
られている(Cancer Treat.Rep.,6
3;425(1979))。
【0006】1980年にフォン ホック(Von Ho
ff)によって第1相臨床試験が実施されて以来、各国
で広範囲な臨床試験が行われ、日本においても急性白血
病、悪性リンパ腫、乳癌及び肝細胞癌にその有用性が認
められ、上市されている。アントラキノン系化合物の探
索研究は今なお盛んであり、例えば特開昭54−630
64号公報、特開昭55−160751号公報、特開昭
57−193430号公報、特開昭60−199863
号公報、特開昭63−307855号公報、特開昭64
−63556号公報、特開平2−157号公報、特表平
5−503721号公報、米国特許第4310666号
明細書等に種々のアントラキノン誘導体が報告されてい
る。
ff)によって第1相臨床試験が実施されて以来、各国
で広範囲な臨床試験が行われ、日本においても急性白血
病、悪性リンパ腫、乳癌及び肝細胞癌にその有用性が認
められ、上市されている。アントラキノン系化合物の探
索研究は今なお盛んであり、例えば特開昭54−630
64号公報、特開昭55−160751号公報、特開昭
57−193430号公報、特開昭60−199863
号公報、特開昭63−307855号公報、特開昭64
−63556号公報、特開平2−157号公報、特表平
5−503721号公報、米国特許第4310666号
明細書等に種々のアントラキノン誘導体が報告されてい
る。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ミトキ
サントロンも他の化学療法剤と同様、心毒性、血小板減
少、白血球減少、発疹、肝機能異常、食欲不振、悪心、
嘔吐等の副作用を伴う。この為、腫瘍を根絶するのに十
分な量の薬剤を投与できず、既存の化学療法剤は十分な
効果を示すに到っていないのが現状である。更には、化
学療法を施行中に腫瘍細胞が薬剤耐性を獲得してしまう
問題もあり、薬剤耐性を克服するに足る活性を有し、か
つ低毒性で治療係数の高い新薬の開発が望まれている。
サントロンも他の化学療法剤と同様、心毒性、血小板減
少、白血球減少、発疹、肝機能異常、食欲不振、悪心、
嘔吐等の副作用を伴う。この為、腫瘍を根絶するのに十
分な量の薬剤を投与できず、既存の化学療法剤は十分な
効果を示すに到っていないのが現状である。更には、化
学療法を施行中に腫瘍細胞が薬剤耐性を獲得してしまう
問題もあり、薬剤耐性を克服するに足る活性を有し、か
つ低毒性で治療係数の高い新薬の開発が望まれている。
【0008】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者等は強力
な抗腫瘍活性を保持しながら、毒性の低減された抗腫瘍
剤を見出すべく、鋭意研究を進めたところ、前記ミトキ
サントロンに比べて治療係数が大幅に改善された、即ち
ミトキサントロンに比べてより低毒性の新規アミノアン
トラキノン化合物及びそれらアミノアントラキノン化合
物を製造するのに有用な中間体化合物を見出し、本発明
を完成するに至った。
な抗腫瘍活性を保持しながら、毒性の低減された抗腫瘍
剤を見出すべく、鋭意研究を進めたところ、前記ミトキ
サントロンに比べて治療係数が大幅に改善された、即ち
ミトキサントロンに比べてより低毒性の新規アミノアン
トラキノン化合物及びそれらアミノアントラキノン化合
物を製造するのに有用な中間体化合物を見出し、本発明
を完成するに至った。
【0009】本発明によれば新規アミノアントラキノン
化合物は下記一般式〔I〕で示される。
化合物は下記一般式〔I〕で示される。
【化1】 [式中、R1は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を表すが、好ましくは水酸基又は低級
アルキル基であり;R2は水素原子を表し;R3は水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チオ
ール基、低級アルキルチオ基、アミノ基、一級若しくは
二級低級アルキルアミノ基又はR2と一緒になって−
(CH2)nA−を表す(ここでAは酸素原子又は硫黄原
子を表し、nは1〜3の整数を表す。)が、好ましくは
低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキルチ
オ基であり;
低級アルコキシ基を表すが、好ましくは水酸基又は低級
アルキル基であり;R2は水素原子を表し;R3は水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チオ
ール基、低級アルキルチオ基、アミノ基、一級若しくは
二級低級アルキルアミノ基又はR2と一緒になって−
(CH2)nA−を表す(ここでAは酸素原子又は硫黄原
子を表し、nは1〜3の整数を表す。)が、好ましくは
低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキルチ
オ基であり;
【化2】 は単結合又は二重結合を表し、
【化2】 が単結合を表す時、R4は水素原子又は低級アルキル基
を表し、
を表し、
【化2】 が二重結合を表す時、R4は酸素原子を表し;mは0〜
3の整数を表す。)
3の整数を表す。)
【0010】また、中間体については下記〔II〕〜〔II
I〕で示される。
I〕で示される。
【化3】 [式中、R5は水素原子、保護基を有していても良い水
酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し;R
2は水素原子を表し;R3は水素原子、水酸基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、チオール基、低級アルキル
チオ基、アミノ基、一級若しくは二級低級アルキルアミ
ノ基又はR2と一緒になって−(CH2)nA−を表し
(ここでAは酸素原子又は硫黄原子を表し、nは1〜3
の整数を表す。);
酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し;R
2は水素原子を表し;R3は水素原子、水酸基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、チオール基、低級アルキル
チオ基、アミノ基、一級若しくは二級低級アルキルアミ
ノ基又はR2と一緒になって−(CH2)nA−を表し
(ここでAは酸素原子又は硫黄原子を表し、nは1〜3
の整数を表す。);
【化2】 は単結合又は二重結合を表し、
【化2】 が単結合を表す時、R4は水素原子又は低級アルキル基
を表し、
を表し、
【化2】 が二重結合を表す時、R4は酸素原子を表し;R6は保護
基を有していても良い水酸基を表し;mは0〜3の整数
を表す。]
基を有していても良い水酸基を表し;mは0〜3の整数
を表す。]
【0011】
【化4】 (式中、R7、R8は同一又は異なっても良く、水素原子
又はアミノ基の保護基を表し;R9は水素原子又は水酸
基の保護基を表す。)
又はアミノ基の保護基を表し;R9は水素原子又は水酸
基の保護基を表す。)
【0012】また、本発明の他の目的は、一般式〔II
I〕
I〕
【化4】 (式中、R7、R8は同一又は異なっても良く、水素原子
又はアミノ基の保護基を表し;R9は水素原子又は水酸
基の保護基を表す。)で示されるトランス,トランス−
1,4−ビス置換アミノ−1,3−ブタジエン誘導体
と、一般式〔IV〕
又はアミノ基の保護基を表し;R9は水素原子又は水酸
基の保護基を表す。)で示されるトランス,トランス−
1,4−ビス置換アミノ−1,3−ブタジエン誘導体
と、一般式〔IV〕
【化5】 [式中、R1は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を表し;R2は水素原子を表し;R3は
水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、チオール基、低級アルキルチオ基、アミノ基、一級
若しくは二級低級アルキルアミノ基又はR2と一緒にな
って−(CH2)nA−を表し(ここでAは酸素原子又は
硫黄原子を表し、nは1〜3の整数を表す。);
低級アルコキシ基を表し;R2は水素原子を表し;R3は
水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、チオール基、低級アルキルチオ基、アミノ基、一級
若しくは二級低級アルキルアミノ基又はR2と一緒にな
って−(CH2)nA−を表し(ここでAは酸素原子又は
硫黄原子を表し、nは1〜3の整数を表す。);
【化2】 は単結合又は二重結合を表し、
【化2】 が単結合を表す時、R4は水素原子又は低級アルキル基
を表し、
を表し、
【化2】 が二重結合を表す時、R4は酸素原子を表し;Xはハロ
ゲン原子を表し;mは0〜3の整数を表す。]で示され
る2−ハロゲノ−1,4−ナフトキノン誘導体とを、酸
捕捉剤存在下で反応させた後、塩基性条件下及び/又は
酸性条件下で脱保護することを特徴とする一般式〔I〕
ゲン原子を表し;mは0〜3の整数を表す。]で示され
る2−ハロゲノ−1,4−ナフトキノン誘導体とを、酸
捕捉剤存在下で反応させた後、塩基性条件下及び/又は
酸性条件下で脱保護することを特徴とする一般式〔I〕
【化1】 [式中、R1は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を表し;R2は水素原子を表し;R3は
水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、チオール基、低級アルキルチオ基、アミノ基、一級
若しくは二級低級アルキルアミノ基、又はR2と一緒に
なって−(CH2)nA−を表し(ここでAは酸素原子又
は硫黄原子を表し、nは1〜3の整数を表す。);
低級アルコキシ基を表し;R2は水素原子を表し;R3は
水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、チオール基、低級アルキルチオ基、アミノ基、一級
若しくは二級低級アルキルアミノ基、又はR2と一緒に
なって−(CH2)nA−を表し(ここでAは酸素原子又
は硫黄原子を表し、nは1〜3の整数を表す。);
【化2】 は単結合又は二重結合を表し、
【化2】 が単結合を表す時、R4は水素原子又は低級アルキル基
を表し、
を表し、
【化2】 が二重結合を表す時、R4は酸素原子を表し;mは0〜
3の整数を表す。]で示されるアントラキノン化合物の
製造方法を提供することである。
3の整数を表す。]で示されるアントラキノン化合物の
製造方法を提供することである。
【0013】ここで「低級アルキル基」とは炭素数1乃
至6の直鎖または分枝の低級アルキル基であり、例えば
メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル
基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、
tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル
基、tert−ペンチル基、ネオペンチル基、n−ヘキ
シル基、イソヘキシル基等が挙げられるが、好ましくは
炭素数1乃至4のメチル基、エチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基、n−ブチル基等である。
至6の直鎖または分枝の低級アルキル基であり、例えば
メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル
基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、
tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル
基、tert−ペンチル基、ネオペンチル基、n−ヘキ
シル基、イソヘキシル基等が挙げられるが、好ましくは
炭素数1乃至4のメチル基、エチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基、n−ブチル基等である。
【0014】「低級アルコキシ基」とは炭素数1乃至6
の直鎖または分枝の低級アルコキシ基であり、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブ
トキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペントキシ基、
イソペントキシ基、tert−ペントキシ基、ネオペン
トキシ基、n−ヘキソキシ基、イソヘキソキシ基等が挙
げられるが、好ましくは炭素数1乃至4のメトキシ基、
エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n
−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、
tert−ブトキシ基等である。
の直鎖または分枝の低級アルコキシ基であり、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブ
トキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペントキシ基、
イソペントキシ基、tert−ペントキシ基、ネオペン
トキシ基、n−ヘキソキシ基、イソヘキソキシ基等が挙
げられるが、好ましくは炭素数1乃至4のメトキシ基、
エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n
−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、
tert−ブトキシ基等である。
【0015】「低級アルキルチオ基」とは炭素数1乃至
6の直鎖または分枝の低級アルキルチオ基であり、例え
ばメチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、
イソプロピルチオ基、n−ブチルチオ基、イソブチルチ
オ基、sec−ブチイルチオ基、tert−ブチイルチ
オ基、n−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、te
rt−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、n−ヘキ
シルチオ基、イソヘシルチオ基等が挙げられるが、好ま
しくは炭素数1乃至4のメチルチオ基、エチルチオ基、
n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n−ブチル
チオ基、イソブチルチオ基、sec−ブチイルチオ基、
tert−ブチイルチオ基等である。
6の直鎖または分枝の低級アルキルチオ基であり、例え
ばメチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、
イソプロピルチオ基、n−ブチルチオ基、イソブチルチ
オ基、sec−ブチイルチオ基、tert−ブチイルチ
オ基、n−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、te
rt−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、n−ヘキ
シルチオ基、イソヘシルチオ基等が挙げられるが、好ま
しくは炭素数1乃至4のメチルチオ基、エチルチオ基、
n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n−ブチル
チオ基、イソブチルチオ基、sec−ブチイルチオ基、
tert−ブチイルチオ基等である。
【0016】「一級若しくは二級アルキルアミノ基」と
は、上記のごとき炭素数1乃至6、好ましくは1乃至4
の直鎖又は分枝の低級アルキル基でモノ又はジ置換され
たアミノ基であり、例えばメチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n−
ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert−ブチ
ルアミノ基、n−ペンチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロ
ピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられ
る。場合によっては隣接する窒素原子と一緒になってピ
ペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基等のヘテロ環
を形成しても良いが、好ましくはメチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等で
ある。
は、上記のごとき炭素数1乃至6、好ましくは1乃至4
の直鎖又は分枝の低級アルキル基でモノ又はジ置換され
たアミノ基であり、例えばメチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n−
ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert−ブチ
ルアミノ基、n−ペンチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロ
ピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられ
る。場合によっては隣接する窒素原子と一緒になってピ
ペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基等のヘテロ環
を形成しても良いが、好ましくはメチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等で
ある。
【0017】「−(CH2)n−A−」の具体例として
は、−(CH2)2−O−,−(CH2)2−S−,−CH
2−O−,−CH2−S−等が挙げられる。
は、−(CH2)2−O−,−(CH2)2−S−,−CH
2−O−,−CH2−S−等が挙げられる。
【0018】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、よう素原子を表すが、好ましくは塩素
原子、臭素原子である。
原子、臭素原子、よう素原子を表すが、好ましくは塩素
原子、臭素原子である。
【0019】「アミノ基の保護基」とは通常用いられて
いるものであればいかなる保護基でもよく、例えばメト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ
カルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブト
キシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec
−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニ
ル基、tert−アミルオキシカルボニル基、2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル基、1,1−ジメチ
ル−2−クロロエトキシカルボニル基、1,1−ジメチ
ル−2,2−ジブロモエトキシカルボニル基、1,1−
ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメ
トキシカルボニル基、9−(2,7−ジブロモ)フルオ
レニルメトキシカルボニル基、等のカルバメート、ホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、
バレロイル基、ピバロイル基、クロロアセチル基、トリ
クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイ
ル基等のアシル基、メタンスルホニル基、エタンスルホ
ニル基、ベンゼンスルホニル基、p−ブロモベンゼンス
ルホニル基、p−トルエンスルホニル基等のスルホニル
基、メタンスルフェニル基、エタンスルフェニル基、ベ
ンゼンスルフェニル基、p−ブロモベンゼンスルフェニ
ル基、p−トルエンスルフェニル等のスルフェニル基等
が挙げられるが、好ましくはメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、イ
ソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル
基、tert−ブトキシカルボニル基、2,2,2−ト
リクロロエトキシカルボニル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチロイル基、バレロイル基、ピバロイル基、
クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオ
ロアセチル基、ベンゾイル基等で、特に好ましくはメト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ
カルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブト
キシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec
−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニ
ル基等である。
いるものであればいかなる保護基でもよく、例えばメト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ
カルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブト
キシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec
−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニ
ル基、tert−アミルオキシカルボニル基、2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル基、1,1−ジメチ
ル−2−クロロエトキシカルボニル基、1,1−ジメチ
ル−2,2−ジブロモエトキシカルボニル基、1,1−
ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメ
トキシカルボニル基、9−(2,7−ジブロモ)フルオ
レニルメトキシカルボニル基、等のカルバメート、ホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、
バレロイル基、ピバロイル基、クロロアセチル基、トリ
クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイ
ル基等のアシル基、メタンスルホニル基、エタンスルホ
ニル基、ベンゼンスルホニル基、p−ブロモベンゼンス
ルホニル基、p−トルエンスルホニル基等のスルホニル
基、メタンスルフェニル基、エタンスルフェニル基、ベ
ンゼンスルフェニル基、p−ブロモベンゼンスルフェニ
ル基、p−トルエンスルフェニル等のスルフェニル基等
が挙げられるが、好ましくはメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、イ
ソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル
基、tert−ブトキシカルボニル基、2,2,2−ト
リクロロエトキシカルボニル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチロイル基、バレロイル基、ピバロイル基、
クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオ
ロアセチル基、ベンゾイル基等で、特に好ましくはメト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ
カルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブト
キシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec
−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニ
ル基等である。
【0020】「水酸基の保護基」とは、通常用いらるも
のであればいかなる保護基でもよく、例えばホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、バレ
リル基、ピバロイル基、クロロアセチル基、トリクロロ
アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−
ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、メトキ
シメチル基、メトキシエトキシメチル基、tert−ブ
トキシメチル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル
基、3,4−ジメトキシベンジル基、ベンジルオキシメ
チル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル(THP)
基等のアルキルあるいは置換アルキル基、トリメチルシ
リル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル
基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロ
ピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、t
ert−ブチルジフェニルシリル基、ジフェニルメチル
シリル基、トリフェニルシリル基、トリベンジルシリル
基、tert−ブチルメトキシフェニルシリル基、2−
(トリメチルシリル)エチル基、2−(トリメチルシリ
ル)エトキシメチル基等のシリル基、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシ
カルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、te
rt−アミルオキシカルボニル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシカルボニル基、2−(トリメチルシリル)
エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、
p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、2,4−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル基等のカーボネート
等を挙げることができるが、好ましくはアセチル基、プ
ロピオニル基、ブチロイル基、バレリル基、ピバロイル
基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフ
ルオロアセチル基、p−メトキシベンジル基、3,4−
ジメトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル基、トリ
チル基、テトラヒドロピラニル(THP)基、トリメチ
ルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシ
リル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソ
プロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル
基、tert−ブチルジフェニルシリル基、ジフェニル
メチルシリル基等で、特に好ましくはtert−ブチル
ジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル
基、トリチル基、THP基、p−メトキシベンジル基、
アセチル基、クロロアセチル基等である。
のであればいかなる保護基でもよく、例えばホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、バレ
リル基、ピバロイル基、クロロアセチル基、トリクロロ
アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−
ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、メトキ
シメチル基、メトキシエトキシメチル基、tert−ブ
トキシメチル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル
基、3,4−ジメトキシベンジル基、ベンジルオキシメ
チル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル(THP)
基等のアルキルあるいは置換アルキル基、トリメチルシ
リル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル
基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロ
ピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、t
ert−ブチルジフェニルシリル基、ジフェニルメチル
シリル基、トリフェニルシリル基、トリベンジルシリル
基、tert−ブチルメトキシフェニルシリル基、2−
(トリメチルシリル)エチル基、2−(トリメチルシリ
ル)エトキシメチル基等のシリル基、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシ
カルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、te
rt−アミルオキシカルボニル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシカルボニル基、2−(トリメチルシリル)
エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、
p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、2,4−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル基等のカーボネート
等を挙げることができるが、好ましくはアセチル基、プ
ロピオニル基、ブチロイル基、バレリル基、ピバロイル
基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフ
ルオロアセチル基、p−メトキシベンジル基、3,4−
ジメトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル基、トリ
チル基、テトラヒドロピラニル(THP)基、トリメチ
ルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシ
リル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソ
プロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル
基、tert−ブチルジフェニルシリル基、ジフェニル
メチルシリル基等で、特に好ましくはtert−ブチル
ジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル
基、トリチル基、THP基、p−メトキシベンジル基、
アセチル基、クロロアセチル基等である。
【0021】「酸補足剤」とは通常用いられるものであ
ればいかなるものでもよく、例えばトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、
ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ヒドラジン、メ
チルヒドラジン、イミダゾール、1,2,4−トリアゾ
ール、1,3,5−トリアジン、ピリジン、4−ジメチ
ルアミノピリジン、2,3−ルチジン、2,4−ルチジ
ン、2,5−ルチジン、2,6−ルチジン、3,4−ル
チジン、3,5−ルチジン、2,4,6−コリジン、
2,6−ジ−tert−ブチルピリジン、2,3−ジ−
tert−ブチル−4−メチルピリジン等の有機塩基、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ルビジウム、炭酸水素セ
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸
カドミウム、炭酸銀、炭酸水銀、炭酸セシウム、炭酸ル
ビジウム等の無機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウ
ム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸カドミウム、炭
酸銀、炭酸水銀、炭酸セシウム、炭酸ルビジウム等の炭
酸金属塩で、特に好ましくは炭酸カドミウムである。
ればいかなるものでもよく、例えばトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、
ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ヒドラジン、メ
チルヒドラジン、イミダゾール、1,2,4−トリアゾ
ール、1,3,5−トリアジン、ピリジン、4−ジメチ
ルアミノピリジン、2,3−ルチジン、2,4−ルチジ
ン、2,5−ルチジン、2,6−ルチジン、3,4−ル
チジン、3,5−ルチジン、2,4,6−コリジン、
2,6−ジ−tert−ブチルピリジン、2,3−ジ−
tert−ブチル−4−メチルピリジン等の有機塩基、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ルビジウム、炭酸水素セ
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸
カドミウム、炭酸銀、炭酸水銀、炭酸セシウム、炭酸ル
ビジウム等の無機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウ
ム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸カドミウム、炭
酸銀、炭酸水銀、炭酸セシウム、炭酸ルビジウム等の炭
酸金属塩で、特に好ましくは炭酸カドミウムである。
【0022】本発明化合物〔I〕は適当な酸と薬理上許
容される塩を作る。適当な酸は無機酸でも有機酸であっ
ても良い。無機酸としては、硫酸、塩酸、リン酸、臭化
水素酸等を挙げることができ、また、有機酸としては、
シュウ酸、マロン酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハ
ク酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、アスコル
ビン酸等を挙げることができる。
容される塩を作る。適当な酸は無機酸でも有機酸であっ
ても良い。無機酸としては、硫酸、塩酸、リン酸、臭化
水素酸等を挙げることができ、また、有機酸としては、
シュウ酸、マロン酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハ
ク酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、アスコル
ビン酸等を挙げることができる。
【0023】これらアントラキノン化合物〔I〕は、例
えば次のごとき方法(製法A、B乃至D)によって製造
することができる。しかしながら化合物〔I〕の製造は
これらの方法に限定されるものでないことは勿論であ
る。ここで出発物質に用いる化合物1及び化合物3のう
ちR1がメトキシ基で表される化合物は特開昭61−1
30253号公報に記載されており、他の化合物も公知
慣用の手段を用いることにより容易に製造できる。
えば次のごとき方法(製法A、B乃至D)によって製造
することができる。しかしながら化合物〔I〕の製造は
これらの方法に限定されるものでないことは勿論であ
る。ここで出発物質に用いる化合物1及び化合物3のう
ちR1がメトキシ基で表される化合物は特開昭61−1
30253号公報に記載されており、他の化合物も公知
慣用の手段を用いることにより容易に製造できる。
【0024】〔製造法A〕 スキーム1(化合物2の製造)
【0025】
【化6】
【0026】この方法は、一般式〔I〕で表される化合
物のうち、R1が水素原子、水酸基、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基(ここではR10で示し、R10は水素
原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表す。R
1が水酸基を表す化合物は、後述の第9工程でR1が低級
アルコキシ基を表す化合物より製造できる。)、R3が
低級アルコキシ基(ここではR11Oで示し、R11は低級
アルキル基を表す。)、R2及びR4が水素原子、
物のうち、R1が水素原子、水酸基、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基(ここではR10で示し、R10は水素
原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表す。R
1が水酸基を表す化合物は、後述の第9工程でR1が低級
アルコキシ基を表す化合物より製造できる。)、R3が
低級アルコキシ基(ここではR11Oで示し、R11は低級
アルキル基を表す。)、R2及びR4が水素原子、
【化2】 が単結合、mが0で表される化合物の製造中間体である
ナフタレン誘導体2を製造するのに適す。
ナフタレン誘導体2を製造するのに適す。
【0027】(第1工程)化合物1(R10は前記と同様
の意味を表す。)を、目的のエーテル体に相当するアル
コールを溶媒として用い、例えば塩酸、硫酸、臭化水素
酸、燐酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、好ましくはp−トルエンスルホン酸等の有機酸を
触媒として用い、0〜60℃、好ましくは室温で反応さ
せることにより、R3が低級アルコキシ基で表される化
合物2(R10、R11はそれぞれ前記と同様の意味を表
す。)を得ることができる。
の意味を表す。)を、目的のエーテル体に相当するアル
コールを溶媒として用い、例えば塩酸、硫酸、臭化水素
酸、燐酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、好ましくはp−トルエンスルホン酸等の有機酸を
触媒として用い、0〜60℃、好ましくは室温で反応さ
せることにより、R3が低級アルコキシ基で表される化
合物2(R10、R11はそれぞれ前記と同様の意味を表
す。)を得ることができる。
【0028】スキーム2(化合物5、8又は12の製
造)
造)
【0029】
【化7】
【0030】この方法は、一般式〔I〕で表される化合
物のうち、R1が水素原子、水酸基、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基(ここではR10で示し、R10は前記
と同様の意味を表す。R1が水酸基を表す化合物は後述
の第11工程でR1が低級アルコキシ基を表す化合物よ
り製造できる。)、R3が低級アルキル基又は低級アル
コキシ基(ここではR12で示す。)、R2及びR4が水素
原子、
物のうち、R1が水素原子、水酸基、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基(ここではR10で示し、R10は前記
と同様の意味を表す。R1が水酸基を表す化合物は後述
の第11工程でR1が低級アルコキシ基を表す化合物よ
り製造できる。)、R3が低級アルキル基又は低級アル
コキシ基(ここではR12で示す。)、R2及びR4が水素
原子、
【化2】 が単結合、mが1〜3の整数で表される化合物の製造中
間体であるナフタレン誘導体5を製造するのに適す。
間体であるナフタレン誘導体5を製造するのに適す。
【0031】また、上記の化合物のうちR3が低級アル
コキシ基(ここではR11Oで示す。)、mが1で表され
るナフタレン誘導体8を製造する場合、第4工程、第5
工程を経て第6工程に進んでも良く、また、R3が低級
アルコキシ基(ここではR11Oで示す。)、mが2又は
3で表されるナフタレン誘導体12を製造する場合、第
2’工程、第3’工程、第5’工程を経て第6’工程に
進んでも良い。
コキシ基(ここではR11Oで示す。)、mが1で表され
るナフタレン誘導体8を製造する場合、第4工程、第5
工程を経て第6工程に進んでも良く、また、R3が低級
アルコキシ基(ここではR11Oで示す。)、mが2又は
3で表されるナフタレン誘導体12を製造する場合、第
2’工程、第3’工程、第5’工程を経て第6’工程に
進んでも良い。
【0032】(第2工程、第2’工程)この工程は、公
知のWittig反応を行って、化合物4(R12は低級
アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、pは0又は1
を表し、R10は前記と同様の意味を表す。)又は化合物
9(R10、R11、pは前記と同様の意味を表す。)を得
る工程である。この反応に用いる溶媒としては、例えば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、
トルエン等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒等、反
応に関与しないものなら何でもよく、反応基質等によっ
ても異なるが0〜100℃の温度で、水素化ナトリウ
ム、アルキルリチウム(好ましくはn−ブチルリチウ
ム)、ナトリウムアミド等の塩基の存在下に、ハロゲン
化(アルコキシアルキル)トリフェニルホスホニウム
(例えば、塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホ
ニウム、塩化(メトキシエチル)トリフェニルホスホニ
ウム、塩化(メトキシプロピル)トリフェニルホスホニ
ウム等)のようなWittig試薬をイリドとした後、
化合物3を反応させることにより、化合物4を得る(第
2工程)か、またはジアルキルホスホノアシレート ア
ルキルエステル(又はトリアルキルホスホノアシレー
ト、例えば、トリエチルホスホノアセテート、トリエチ
ル 2−ホスホノプロピオネート等)のようなWitt
ig試薬を用いて、化合物9を得ることができる(第
2’工程)。
知のWittig反応を行って、化合物4(R12は低級
アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、pは0又は1
を表し、R10は前記と同様の意味を表す。)又は化合物
9(R10、R11、pは前記と同様の意味を表す。)を得
る工程である。この反応に用いる溶媒としては、例えば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、
トルエン等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒等、反
応に関与しないものなら何でもよく、反応基質等によっ
ても異なるが0〜100℃の温度で、水素化ナトリウ
ム、アルキルリチウム(好ましくはn−ブチルリチウ
ム)、ナトリウムアミド等の塩基の存在下に、ハロゲン
化(アルコキシアルキル)トリフェニルホスホニウム
(例えば、塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホ
ニウム、塩化(メトキシエチル)トリフェニルホスホニ
ウム、塩化(メトキシプロピル)トリフェニルホスホニ
ウム等)のようなWittig試薬をイリドとした後、
化合物3を反応させることにより、化合物4を得る(第
2工程)か、またはジアルキルホスホノアシレート ア
ルキルエステル(又はトリアルキルホスホノアシレー
ト、例えば、トリエチルホスホノアセテート、トリエチ
ル 2−ホスホノプロピオネート等)のようなWitt
ig試薬を用いて、化合物9を得ることができる(第
2’工程)。
【0033】(第3工程、第3’工程)化合物4又は化
合物9を、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメト
キシエタン、1,4−ジオキサン、水等あるいはこれら
の混合溶媒中、室温〜100℃、好ましくは50〜80
℃で、好ましくは塩化ニッケル及び亜鉛の存在下に還元
反応に付すか、またはメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシ
エタン、1,4−ジオキサン、塩化メチレン等の有機溶
媒あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素、パラ
ジウム黒、酸化白金等の触媒の存在下に接触水素添加を
行うことにより、化合物5(R10、R12、pはそれぞれ
前記と同様の意味を表す。)(第3工程)又は化合物1
0(R10、R11、pはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。)(第3’工程)を得ることができる。
合物9を、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメト
キシエタン、1,4−ジオキサン、水等あるいはこれら
の混合溶媒中、室温〜100℃、好ましくは50〜80
℃で、好ましくは塩化ニッケル及び亜鉛の存在下に還元
反応に付すか、またはメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシ
エタン、1,4−ジオキサン、塩化メチレン等の有機溶
媒あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素、パラ
ジウム黒、酸化白金等の触媒の存在下に接触水素添加を
行うことにより、化合物5(R10、R12、pはそれぞれ
前記と同様の意味を表す。)(第3工程)又は化合物1
0(R10、R11、pはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。)(第3’工程)を得ることができる。
【0034】(第4工程)化合物4のうち、R12が低級
アルコキシ基、pが0で表される化合物を、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラ
ヒドロフラン、1,4−ジオキサン、水等あるいはこれ
らの混合溶媒中、塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸等の無
機酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、好ましく
はp−トルエンスルホン酸等の有機酸の存在下に、0〜
60℃、好ましくは室温で脱アルキル化させることによ
り、化合物6(R10は前記と同様の意味を表す。)を得
ることができる。
アルコキシ基、pが0で表される化合物を、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラ
ヒドロフラン、1,4−ジオキサン、水等あるいはこれ
らの混合溶媒中、塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸等の無
機酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、好ましく
はp−トルエンスルホン酸等の有機酸の存在下に、0〜
60℃、好ましくは室温で脱アルキル化させることによ
り、化合物6(R10は前記と同様の意味を表す。)を得
ることができる。
【0035】(第5工程、第5’工程)化合物6又は化
合物10を、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−
ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等の有機溶媒あ
るいはこれらの混合溶媒中、反応基質あるいは還元剤に
よっても異なるが0℃〜80℃で、水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニ
ウム等の還元剤の存在下に還元反応に付すことにより、
化合物7(R10は前記と同様の意味を表す。)(第5工
程)又は化合物11(R10、pはそれぞれ前記と同様の
意味を表す。)(第5’工程)を得ることができる。
合物10を、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−
ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等の有機溶媒あ
るいはこれらの混合溶媒中、反応基質あるいは還元剤に
よっても異なるが0℃〜80℃で、水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニ
ウム等の還元剤の存在下に還元反応に付すことにより、
化合物7(R10は前記と同様の意味を表す。)(第5工
程)又は化合物11(R10、pはそれぞれ前記と同様の
意味を表す。)(第5’工程)を得ることができる。
【0036】(第6工程、第6’工程)この工程は、化
合物7又は化合物11のアルキル化の工程であり、通常
行われるアルキル化法なら何でも採用可能である。例え
ば、化合物7又は化合物11に、テトラヒドロフラン、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナト
リウム、水素化カリウム等の塩基を作用させた後、0℃
〜80℃、好ましくは室温〜60℃で、ハロゲン化アル
キル等のアルキル化剤を反応させて化合物8(R10、R
11はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)又は化合物1
2(R10、R11、pはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。)を得ることができる。ここで、ヨウ化n−テトラ
ブチルアンモニウム等のアディティブを加えることが望
ましい場合がある。また、テトラヒドロフラン、1,4
−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトンあるいは
これらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
の塩基存在下、室温〜80℃で、硫酸ジアルキル等のア
ルキル化剤を反応させることにより化合物8(第6工
程)又は化合物12(第6’工程)を得ることができ
る。
合物7又は化合物11のアルキル化の工程であり、通常
行われるアルキル化法なら何でも採用可能である。例え
ば、化合物7又は化合物11に、テトラヒドロフラン、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナト
リウム、水素化カリウム等の塩基を作用させた後、0℃
〜80℃、好ましくは室温〜60℃で、ハロゲン化アル
キル等のアルキル化剤を反応させて化合物8(R10、R
11はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)又は化合物1
2(R10、R11、pはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。)を得ることができる。ここで、ヨウ化n−テトラ
ブチルアンモニウム等のアディティブを加えることが望
ましい場合がある。また、テトラヒドロフラン、1,4
−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトンあるいは
これらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
の塩基存在下、室温〜80℃で、硫酸ジアルキル等のア
ルキル化剤を反応させることにより化合物8(第6工
程)又は化合物12(第6’工程)を得ることができ
る。
【0037】スキーム3(化合物13の製造)
【0038】
【化8】
【0039】この方法は、一般式〔I〕で表される化合
物のうち、R1が水素原子、水酸基、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基(ここではR10で示し、R10は前記
と同様の意味を表す。R1が水酸基を表す化合物は後述
の第9工程でR1が低級アルコキシ基を表す化合物より
製造できる。)、R2が水素原子、R3が低級アルキル基
(ここではR11で示す。)、R4が酸素原子、
物のうち、R1が水素原子、水酸基、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基(ここではR10で示し、R10は前記
と同様の意味を表す。R1が水酸基を表す化合物は後述
の第9工程でR1が低級アルコキシ基を表す化合物より
製造できる。)、R2が水素原子、R3が低級アルキル基
(ここではR11で示す。)、R4が酸素原子、
【化2】 が二重結合、mが0で表される化合物の製造中間体であ
るナフタレン誘導体13を製造するのに適す。
るナフタレン誘導体13を製造するのに適す。
【0040】(第7工程)化合物3に、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒あるいはこれらの
混合溶媒中、0℃〜室温で、ハロゲン化アルキルマグネ
シウムを反応させるか、叉は−78〜0℃で、アルキル
リチウムを反応させることにより化合物13(R10、R
11はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)を得ることが
できる。なお、化合物13におけるR10のパラ位置換基
に存在する水酸基は後述の酸化工程である第10工程で
酸化されてオキソ基に変換される。
ル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒あるいはこれらの
混合溶媒中、0℃〜室温で、ハロゲン化アルキルマグネ
シウムを反応させるか、叉は−78〜0℃で、アルキル
リチウムを反応させることにより化合物13(R10、R
11はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)を得ることが
できる。なお、化合物13におけるR10のパラ位置換基
に存在する水酸基は後述の酸化工程である第10工程で
酸化されてオキソ基に変換される。
【0041】スキーム4(化合物17の製造)
【0042】
【化9】
【0043】この方法は、一般式〔I〕で表される化合
物のうち、R1が水素原子、水酸基、又は低級アルコキ
シ基(ここではR13で示す。)、R2が水素原子、R3が
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルキルチオ基又はR2とR3が一緒になって−(CH2)n
A−(ここでAは酸素原子又は硫黄原子、nは1〜3の
整数を表す。)(ここではR14で示す。)、R4が水素
原子又は低級アルキル基(ここではR15で示す。)、
物のうち、R1が水素原子、水酸基、又は低級アルコキ
シ基(ここではR13で示す。)、R2が水素原子、R3が
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルキルチオ基又はR2とR3が一緒になって−(CH2)n
A−(ここでAは酸素原子又は硫黄原子、nは1〜3の
整数を表す。)(ここではR14で示す。)、R4が水素
原子又は低級アルキル基(ここではR15で示す。)、
【化2】 が単結合、mが0〜3の整数で表される化合物の製造中
間体であるナフトキノン誘導体17を製造するのに適
す。
間体であるナフトキノン誘導体17を製造するのに適
す。
【0044】(第8工程)この工程は周知のディールス
−アルダー反応に供するジエンとしてのケテンアセター
ル誘導体又はエノールエーテル誘導体をそれぞれカルボ
ン酸アルキルエステル誘導体又はアルデヒド誘導体から
得る工程である。公知の、又は公知化合物から容易に製
造できるR16が低級アルコキシ基で表されるカルボン酸
アルキルエステル化合物14[R2は水素原子を表し、
R14は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級チオアルキル基又はR2とR14が一緒になって−
(CH2)nA−(ここでAは酸素原子又は硫黄原子、n
は1〜3の整数を表す。)を表し、R15は水素原子又は
低級アルキル基を表し、mは0〜3の整数を表す。]
を、好ましくは不活性ガス雰囲気下で、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中、0℃以下、
好ましくは−50℃以下にてリチウムジイソプロピルア
ミドで処理し、トリメチルクロロシランを加えた後、室
温まで昇温させると、R16が低級アルコキシ基で表され
る化合物15(R2、R14、R15、mはそれぞれ前記と
同様の意味を表す。)を得る。また、R16が水素原子で
表されるアルデヒド化合物14を、前記と同様の条件で
反応を行うか、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
等の不活性溶媒中、0℃〜室温でトリエチルアミン存在
下、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
を反応させることによりR16が水素原子で表される化合
物15が得られる。
−アルダー反応に供するジエンとしてのケテンアセター
ル誘導体又はエノールエーテル誘導体をそれぞれカルボ
ン酸アルキルエステル誘導体又はアルデヒド誘導体から
得る工程である。公知の、又は公知化合物から容易に製
造できるR16が低級アルコキシ基で表されるカルボン酸
アルキルエステル化合物14[R2は水素原子を表し、
R14は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級チオアルキル基又はR2とR14が一緒になって−
(CH2)nA−(ここでAは酸素原子又は硫黄原子、n
は1〜3の整数を表す。)を表し、R15は水素原子又は
低級アルキル基を表し、mは0〜3の整数を表す。]
を、好ましくは不活性ガス雰囲気下で、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中、0℃以下、
好ましくは−50℃以下にてリチウムジイソプロピルア
ミドで処理し、トリメチルクロロシランを加えた後、室
温まで昇温させると、R16が低級アルコキシ基で表され
る化合物15(R2、R14、R15、mはそれぞれ前記と
同様の意味を表す。)を得る。また、R16が水素原子で
表されるアルデヒド化合物14を、前記と同様の条件で
反応を行うか、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
等の不活性溶媒中、0℃〜室温でトリエチルアミン存在
下、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
を反応させることによりR16が水素原子で表される化合
物15が得られる。
【0045】(第9工程)得られた化合物15を、窒
素、ヘリウム、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等あるいはこれらの混合溶媒
中、反応基質によっても異なるが、室温〜加熱下で、
1,4−ベンゾキノン(16)と反応させると、ナフト
キノン化合物17(R13は水素原子、水酸基、低級アル
コキシ基を表し、R2、R14、R15、mはそれぞれ前記
と同様の意味を表す。)が得られる。この時、R16が水
素原子で表される化合物15を用いれば、R13が水素原
子で表される化合物17が得られ、R16が低級アルコキ
シ基で表される化合物15を用いれば、R13が水酸基で
表される化合物17及びR13が低級アルコキシ基で表さ
れる化合物17の混合物が得られるが、これらはそれぞ
れ分離精製して用いることができる。又、この反応で
は、ルイス酸好ましくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ル錯体を加えることが好ましい場合がある。
素、ヘリウム、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等あるいはこれらの混合溶媒
中、反応基質によっても異なるが、室温〜加熱下で、
1,4−ベンゾキノン(16)と反応させると、ナフト
キノン化合物17(R13は水素原子、水酸基、低級アル
コキシ基を表し、R2、R14、R15、mはそれぞれ前記
と同様の意味を表す。)が得られる。この時、R16が水
素原子で表される化合物15を用いれば、R13が水素原
子で表される化合物17が得られ、R16が低級アルコキ
シ基で表される化合物15を用いれば、R13が水酸基で
表される化合物17及びR13が低級アルコキシ基で表さ
れる化合物17の混合物が得られるが、これらはそれぞ
れ分離精製して用いることができる。又、この反応で
は、ルイス酸好ましくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ル錯体を加えることが好ましい場合がある。
【0046】スキーム5(化合物22の製造)
【0047】
【化10】
【0048】この方法は、第1工程、第3工程、第6工
程、第6’工程、第7工程で得られたナフタレン誘導体
2、5、8、12、13及び容易に調整できる化合物1
8(R11、R11'は同一又は異なっても良く低級アルキ
ル基を表し、R10は前記と同様の意味を表す。)、又は
第9工程で得られた2−ハロゲノナフトキノン誘導体1
7を用いて、ナフトキノン誘導体22(Xはハロゲン原
子を表し、R1、R2、R4、R14、mはそれぞれ前記と
同様の意味を表す。)を製造するのに適す。
程、第6’工程、第7工程で得られたナフタレン誘導体
2、5、8、12、13及び容易に調整できる化合物1
8(R11、R11'は同一又は異なっても良く低級アルキ
ル基を表し、R10は前記と同様の意味を表す。)、又は
第9工程で得られた2−ハロゲノナフトキノン誘導体1
7を用いて、ナフトキノン誘導体22(Xはハロゲン原
子を表し、R1、R2、R4、R14、mはそれぞれ前記と
同様の意味を表す。)を製造するのに適す。
【0049】(第10工程)化合物2、5、8、12、
13叉は18を、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエ
タン、四塩化炭素、酢酸、水等あるいはこれらの混合溶
媒中、0〜60℃、好ましくは室温で、硝酸セリウム(I
V)アンモニウムのような酸化剤により酸化反応を行う
か、アセトン、酢酸、水等あるいはこれらの混合溶媒
中、ジョーンズ試薬(三酸化クロム、硫酸混合物)のよ
うな酸化剤により酸化反応を行うと化合物19(R4、
R10、R12、m、
13叉は18を、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエ
タン、四塩化炭素、酢酸、水等あるいはこれらの混合溶
媒中、0〜60℃、好ましくは室温で、硝酸セリウム(I
V)アンモニウムのような酸化剤により酸化反応を行う
か、アセトン、酢酸、水等あるいはこれらの混合溶媒
中、ジョーンズ試薬(三酸化クロム、硫酸混合物)のよ
うな酸化剤により酸化反応を行うと化合物19(R4、
R10、R12、m、
【化2】 はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)を得ることがで
きる。
きる。
【0050】ここで、R10がメトキシ基、R12がメチル
基、R4が酸素原子、
基、R4が酸素原子、
【化2】 が二重結合、mが0で表される化合物19は特開昭61
−130253号公報に記載されているので、このもの
を用いて次の第11工程あるいは第12工程に進めばよ
い。
−130253号公報に記載されているので、このもの
を用いて次の第11工程あるいは第12工程に進めばよ
い。
【0051】(第11工程)この工程は、化合物17又
は19のうちR10がアルコキシ基で表される化合物を原
料として、R1が水酸基で表されるナフトキノン誘導体
20(R2、R4、R1 4、m、
は19のうちR10がアルコキシ基で表される化合物を原
料として、R1が水酸基で表されるナフトキノン誘導体
20(R2、R4、R1 4、m、
【化2】 はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)の製造に適す。
【0052】化合物19のうち、R10が低級アルコキシ
基で表される化合物に、ジクロロメタン、1,2−ジク
ロロエタン、四塩化炭素あるいはこれらの混合溶媒等反
応に関与しない溶媒を用い、0℃〜室温で、塩化アルミ
ニウムのようなルイス酸を反応させることにより化合物
20(R2、R4、R14、m、
基で表される化合物に、ジクロロメタン、1,2−ジク
ロロエタン、四塩化炭素あるいはこれらの混合溶媒等反
応に関与しない溶媒を用い、0℃〜室温で、塩化アルミ
ニウムのようなルイス酸を反応させることにより化合物
20(R2、R4、R14、m、
【化2】 はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)を得ることがで
きる。なお、この反応に用いる溶媒は無水のものが好ま
しい。
きる。なお、この反応に用いる溶媒は無水のものが好ま
しい。
【0053】(第12工程)化合物17、19又は20
に、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素あるいはこれらの混合溶媒等反応に
関与しない溶媒のハロゲン溶液、好ましくは臭素のクロ
ロホルム溶液を、0℃〜室温で反応させると、化合物1
7、19又は20のハロゲン付加体21(R1、R2、R
4、R14、X、 m、
に、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素あるいはこれらの混合溶媒等反応に
関与しない溶媒のハロゲン溶液、好ましくは臭素のクロ
ロホルム溶液を、0℃〜室温で反応させると、化合物1
7、19又は20のハロゲン付加体21(R1、R2、R
4、R14、X、 m、
【化2】 はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。こ
れをメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ
プロパノール等の溶媒中(但し、化合物21のうちR14
が低級アルコキシ基で表される化合物の場合、用いる溶
媒はそのアルコキシ基に相当する炭素鎖を有するアルコ
ールが好ましい。)、酢酸水溶液等の緩衝剤を用いて、
好ましくは加熱還流下で脱ハロゲン化水素反応させると
化合物22(R1、R4、R14、m、X、
れをメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ
プロパノール等の溶媒中(但し、化合物21のうちR14
が低級アルコキシ基で表される化合物の場合、用いる溶
媒はそのアルコキシ基に相当する炭素鎖を有するアルコ
ールが好ましい。)、酢酸水溶液等の緩衝剤を用いて、
好ましくは加熱還流下で脱ハロゲン化水素反応させると
化合物22(R1、R4、R14、m、X、
【化2】 はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。
【0054】スキーム6(化合物26又は27の製造)
【0055】
【化11】
【0056】この方法は、環化付加反応に供するための
トランス,トランス−1,4−ビス置換アミノ−1,3
−ブタジエン誘導体27(R7、R8は同一又は異なって
も良く、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、R9は
水素原子又は水酸基の保護基を表す。)を製造するのに
適す。
トランス,トランス−1,4−ビス置換アミノ−1,3
−ブタジエン誘導体27(R7、R8は同一又は異なって
も良く、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、R9は
水素原子又は水酸基の保護基を表す。)を製造するのに
適す。
【0057】(第13工程)1−アジリジンエタノール
(23)をハロゲン化水素酸を用いて開環し、N−(2
−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタン誘導体を得る
方法は特開昭60−36443号公報に記載されてお
り、この方法を用いてN−(2−ヒドロキシエチル)−
2−ハロゲン化エチルアミンとした後、必要により通常
行われる方法で、例えばtert−ブトキシカルボニル
基等のような保護基でアミノ基を保護する。次いで、必
要により通常行われる方法で、例えばtert−ブチル
ジメチルシリル基等のような保護基で水酸基の保護を行
って化合物24(R17はアミノ基の保護基、R18は水酸
基の保護基、Xは前記と同様の意味を表す。)を得る
か、1−アジリジンエタノール(23)に、ジクロロメ
タン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等ある
いはこれらの混合溶媒中、0℃〜室温で、例えばクロル
炭酸エチル等のようなハロゲン化炭酸アルキルを反応さ
せて、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−アルコキシ
カルボニル−2−ハロゲン化エチルアミンとし、次いで
水酸基を通常行われる方法で、例えばtert−ブチル
ジメチルシリル基のような保護基で保護することにより
化合物24を得ることができる。
(23)をハロゲン化水素酸を用いて開環し、N−(2
−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタン誘導体を得る
方法は特開昭60−36443号公報に記載されてお
り、この方法を用いてN−(2−ヒドロキシエチル)−
2−ハロゲン化エチルアミンとした後、必要により通常
行われる方法で、例えばtert−ブトキシカルボニル
基等のような保護基でアミノ基を保護する。次いで、必
要により通常行われる方法で、例えばtert−ブチル
ジメチルシリル基等のような保護基で水酸基の保護を行
って化合物24(R17はアミノ基の保護基、R18は水酸
基の保護基、Xは前記と同様の意味を表す。)を得る
か、1−アジリジンエタノール(23)に、ジクロロメ
タン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等ある
いはこれらの混合溶媒中、0℃〜室温で、例えばクロル
炭酸エチル等のようなハロゲン化炭酸アルキルを反応さ
せて、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−アルコキシ
カルボニル−2−ハロゲン化エチルアミンとし、次いで
水酸基を通常行われる方法で、例えばtert−ブチル
ジメチルシリル基のような保護基で保護することにより
化合物24を得ることができる。
【0058】(第14工程)R17'がtert−ブトキ
シカルボニル基で表されるトランス,トランス−1,4
−ジアミノ−1,3−ブタジエン誘導体25に、ジメチ
ルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒
中、室温〜80℃で、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等の塩基存在下に2当量以上の化合物24を反応させ
ると、化合物26(R17'はここではtert−ブトキ
シカルボニル基、R17、R18はそれぞれ前記と同様の意
味を表す。)を得ることができる。この反応では、ヨウ
化テトラ−n−ブチルアンモニウム等のアディティブを
加えることが好ましい場合がある。
シカルボニル基で表されるトランス,トランス−1,4
−ジアミノ−1,3−ブタジエン誘導体25に、ジメチ
ルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒
中、室温〜80℃で、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等の塩基存在下に2当量以上の化合物24を反応させ
ると、化合物26(R17'はここではtert−ブトキ
シカルボニル基、R17、R18はそれぞれ前記と同様の意
味を表す。)を得ることができる。この反応では、ヨウ
化テトラ−n−ブチルアンモニウム等のアディティブを
加えることが好ましい場合がある。
【0059】ここで、R17'が他の保護基、例えばメト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はアセチル
基等であるようなトランス,トランス−1,4−ジアミ
ノ−1,3−ブタジエン誘導体25と化合物24を反応
させると、R17'が例えばメトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基又はアセチル基等であるようなトラン
ス,トランス−1,4−ビス置換アミノ−1,3−ブタ
ジエン誘導体26(R17'はアミノ基の保護基、R17、
R18はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる
が、R17'として好ましい保護基はtert−ブトキシ
カルボニル基である。なお、本工程においては、化合物
26の保護基を通常行われる方法で脱保護しておいても
良い(化合物27(R7、R8、R9はそれぞれ前記と同
様の意味を表す。)で示される。)。
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はアセチル
基等であるようなトランス,トランス−1,4−ジアミ
ノ−1,3−ブタジエン誘導体25と化合物24を反応
させると、R17'が例えばメトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基又はアセチル基等であるようなトラン
ス,トランス−1,4−ビス置換アミノ−1,3−ブタ
ジエン誘導体26(R17'はアミノ基の保護基、R17、
R18はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる
が、R17'として好ましい保護基はtert−ブトキシ
カルボニル基である。なお、本工程においては、化合物
26の保護基を通常行われる方法で脱保護しておいても
良い(化合物27(R7、R8、R9はそれぞれ前記と同
様の意味を表す。)で示される。)。
【0060】スキーム7(化合物28の製造)
【0061】
【化12】
【0062】この方法は、第12工程で得られた2−ハ
ロゲノナフトキノン誘導体22及び第14工程で得られ
たトランス,トランス−1,4−ビス置換アミノ−1,
3−ブタジエン誘導体27を用いて、環化付加反応、又
必要であれば脱保護を経て、最終生成化合物28
(R1、R2、R4、R14、m、
ロゲノナフトキノン誘導体22及び第14工程で得られ
たトランス,トランス−1,4−ビス置換アミノ−1,
3−ブタジエン誘導体27を用いて、環化付加反応、又
必要であれば脱保護を経て、最終生成化合物28
(R1、R2、R4、R14、m、
【化2】 はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)に導くのに適
す。
す。
【0063】(第15工程)化合物22と化合物27と
を、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等ある
いはこれらの混合溶媒等反応に関与しない溶媒を用い
て、酸捕捉剤の存在下、室温〜100℃、好ましくは室
温〜60℃で反応させると、アントラキノン化合物が得
られる。この場合、好ましい酸捕捉剤は炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸
マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸カドミウム、炭酸銀、炭
酸水銀、炭酸セシウム、炭酸ルビジウム等の炭酸金属塩
であり、特に好ましい酸捕捉剤は炭酸カドミウムであ
る。この反応に於いては、適当なラジカル除去剤(例え
ば2,6−ジ−tert−ブチル−p−クレゾール)を
用いることが好ましい場合がある。
を、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等ある
いはこれらの混合溶媒等反応に関与しない溶媒を用い
て、酸捕捉剤の存在下、室温〜100℃、好ましくは室
温〜60℃で反応させると、アントラキノン化合物が得
られる。この場合、好ましい酸捕捉剤は炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸
マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸カドミウム、炭酸銀、炭
酸水銀、炭酸セシウム、炭酸ルビジウム等の炭酸金属塩
であり、特に好ましい酸捕捉剤は炭酸カドミウムであ
る。この反応に於いては、適当なラジカル除去剤(例え
ば2,6−ジ−tert−ブチル−p−クレゾール)を
用いることが好ましい場合がある。
【0064】得られたアントラキノン化合物の保護基を
除去する必要がある場合、塩基性条件下で除去される保
護基が存在する場合、メタノール、エタノール、n−プ
ロパノール、イソプロパノール、水、テトラヒドロフラ
ン等あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシドカリウム−tert−ブトキ
シド等の塩基を用い、反応基質や用いる塩基等によって
も異なるが、0℃〜120℃で脱保護反応を行う。ま
た、酸性条件下で除去される保護基を脱保護するため
に、塩酸酸性のメタノール、エタノール、n−プロパノ
ール、イソプロパノール等の溶媒中、0℃〜40℃で反
応を行うと最終生成化合物28(R1、R2、R4、
R14、m、
除去する必要がある場合、塩基性条件下で除去される保
護基が存在する場合、メタノール、エタノール、n−プ
ロパノール、イソプロパノール、水、テトラヒドロフラ
ン等あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシドカリウム−tert−ブトキ
シド等の塩基を用い、反応基質や用いる塩基等によって
も異なるが、0℃〜120℃で脱保護反応を行う。ま
た、酸性条件下で除去される保護基を脱保護するため
に、塩酸酸性のメタノール、エタノール、n−プロパノ
ール、イソプロパノール等の溶媒中、0℃〜40℃で反
応を行うと最終生成化合物28(R1、R2、R4、
R14、m、
【化2】 はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)の塩酸塩が得ら
れる。
れる。
【0065】対イオンを変換する場合、例えば塩酸塩を
酒石酸塩等に変換する場合は、化合物28の塩酸塩を水
に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶
液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、
水酸化リチウム水溶液等の塩基性水溶液を加えて、液性
を塩基性、好ましくはpH9〜12とし、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸エチル等の溶媒を
用いて抽出する。この有機層を濃縮し、メタノール、エ
タノール、n−プロパノール、イソプロパノール等に溶
解して、所望の酸、例えば酒石酸を溶かしたメタノー
ル、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール
等の溶液を加えることにより、対イオンを変換した最終
生成化合物28(R1、R2、R4、R14、m、
酒石酸塩等に変換する場合は、化合物28の塩酸塩を水
に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶
液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、
水酸化リチウム水溶液等の塩基性水溶液を加えて、液性
を塩基性、好ましくはpH9〜12とし、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸エチル等の溶媒を
用いて抽出する。この有機層を濃縮し、メタノール、エ
タノール、n−プロパノール、イソプロパノール等に溶
解して、所望の酸、例えば酒石酸を溶かしたメタノー
ル、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール
等の溶液を加えることにより、対イオンを変換した最終
生成化合物28(R1、R2、R4、R14、m、
【化2】 はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られる。
【0066】〔製造法B〕スキーム8
【0067】
【化13】
【0068】この方法は、一般式〔I〕で表される化合
物のうちR1が水素原子、水酸基又は低級アルキル基
(ここではR19で示す。)、R2が水素原子、R3が水素
原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チ
オール基、アルキルチオ基、アミノ基又は一級若しくは
二級アルキルアミノ基(ここではR20で示す。)、R4
が水素原子又は低級アルキル基(ここではR15で示
す。)、
物のうちR1が水素原子、水酸基又は低級アルキル基
(ここではR19で示す。)、R2が水素原子、R3が水素
原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チ
オール基、アルキルチオ基、アミノ基又は一級若しくは
二級アルキルアミノ基(ここではR20で示す。)、R4
が水素原子又は低級アルキル基(ここではR15で示
す。)、
【化2】 が単結合、mが0で表される化合物37を製造するのに
適す。
適す。
【0069】(第16工程)化合物31(R10は水素原
子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、R11
は低級アルキル基を表し、R15、R15'は同一又は異な
っても良く、水素原子又は低級アルキル基を表す。)
は、周知のフリーデル−クラフト反応によって容易に得
ることができる。即ち芳香族化合物29(R10、R15、
R15'はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)とフタル
酸無水物誘導体30(R11は前記と同様の意味を表
す。)とを、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジ
クロロエタン、四塩化炭素、ニトロベンゼン等あるいは
それらの混合溶媒中で無水塩化アルミニウム、無水塩化
鉄(III)等のルイス酸の存在下に縮合させると、化合物
31が得られる。
子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、R11
は低級アルキル基を表し、R15、R15'は同一又は異な
っても良く、水素原子又は低級アルキル基を表す。)
は、周知のフリーデル−クラフト反応によって容易に得
ることができる。即ち芳香族化合物29(R10、R15、
R15'はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)とフタル
酸無水物誘導体30(R11は前記と同様の意味を表
す。)とを、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジ
クロロエタン、四塩化炭素、ニトロベンゼン等あるいは
それらの混合溶媒中で無水塩化アルミニウム、無水塩化
鉄(III)等のルイス酸の存在下に縮合させると、化合物
31が得られる。
【0070】(第17工程)化合物31を、濃硫酸、濃
硫酸とホウ酸の混合物、又はポリ燐酸等の縮合剤を用い
て加熱条件下、好ましくは80〜120℃で環化させる
と、アントラキノン化合物32(R10、R11、R15、R
15'はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られ
る。
硫酸とホウ酸の混合物、又はポリ燐酸等の縮合剤を用い
て加熱条件下、好ましくは80〜120℃で環化させる
と、アントラキノン化合物32(R10、R11、R15、R
15'はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られ
る。
【0071】(第18工程)化合物32を、水、酢酸あ
るいはこれらの混合溶媒中、加熱下、好ましくは80〜
110℃にて塩酸、臭化水素酸等の鉱酸を用いて反応を
行うと化合物33(R19は水素原子、水酸基又は低級ア
ルキル基を表し、R15、R15'はそれぞれ前記と同様の
意味を表す。)が得られる。
るいはこれらの混合溶媒中、加熱下、好ましくは80〜
110℃にて塩酸、臭化水素酸等の鉱酸を用いて反応を
行うと化合物33(R19は水素原子、水酸基又は低級ア
ルキル基を表し、R15、R15'はそれぞれ前記と同様の
意味を表す。)が得られる。
【0072】ここで、R20が水素原子又は低級アルキル
基である最終生成化合物37を望む場合は次の第19工
程、第20工程を経ず直接第21工程に進めばよい。
基である最終生成化合物37を望む場合は次の第19工
程、第20工程を経ず直接第21工程に進めばよい。
【0073】(第19工程)R20として、水素原子、低
級アルキル基以外の例えば水酸基、低級アルコキシ基等
を所望の場合は、上記第18工程で得られたR15'が水
素である化合物33を、塩化メチレン、クロロホルム、
1,2−ジクロロエタン、ピリジン等あるいはこれらの
混合溶媒中で、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノ
ピリジン、ピリジン等の塩基の存在下、無水酢酸、塩化
アセチル等のアセチル化剤を用いてアセチル化を行うこ
とにより、化合物34(R21は水素原子、低級アルキル
基又はアセトキシ基を表し、R15は前記と同様の意味を
表す。)を得る。
級アルキル基以外の例えば水酸基、低級アルコキシ基等
を所望の場合は、上記第18工程で得られたR15'が水
素である化合物33を、塩化メチレン、クロロホルム、
1,2−ジクロロエタン、ピリジン等あるいはこれらの
混合溶媒中で、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノ
ピリジン、ピリジン等の塩基の存在下、無水酢酸、塩化
アセチル等のアセチル化剤を用いてアセチル化を行うこ
とにより、化合物34(R21は水素原子、低級アルキル
基又はアセトキシ基を表し、R15は前記と同様の意味を
表す。)を得る。
【0074】(第20工程)得られた化合物34を、四
塩化炭素、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、無
水酢酸等あるいはそれらの混合溶媒中、ラジカル開始剤
(過酸化ベンゾイル、2,2’−アゾビスイソブチロニ
トリル、2,2’−アゾビス−(2−メチルプロピオニ
トリル)等あるいはそれらの混合物)の存在下、ジブロ
モヒダントイン、N−ブロモコハク酸イミド等のブロム
化剤を光照射下又は加熱還流下作用させて臭素化する。
次に、こうして得られた臭素化化合物35に、R20とし
て水酸基を所望の場合には水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム等を、R20として低級アルコキ
シ基を所望の場合には、ナトリウムアルコキシド、カリ
ウムアルコキシド等を、R20としてチオール基を所望の
場合には、ナトリウムヒドロスルフィド等を、R20とし
て低級アルキルチオ基を所望の場合には、ナトリウムチ
オアルコキシド等のアルカリ金属塩を、R20としてアミ
ノ基、第一級若しくは第二級アルキルアミノ基を所望の
場合には、それぞれアンモニア、又は一級若しくは二級
アルキルアミン等のアミン類を反応させる。その際、溶
媒としてはメタノール、エタノール、n−プロパノー
ル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、1,2−ジメトキシエタン、水等あるいはこれらの
混合溶媒を用いるが、アセチル基が残存する場合はメタ
ノール、エタノール、又はこれらの混合溶媒中、ナトリ
ウムアルコキシド若しくはカリウムアルコキシド等の塩
基で、あるいはメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、水等あるいはこれらの混合溶媒
中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム等の塩基でアセチル基を除去することによって、化合
物36(R20は水素、水酸基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、チオール基、低級アルキルチオ基、アミノ
基又は一級若しくは二級低級アルキルアミノ基を表し、
R15、R19はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得
られる。
塩化炭素、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、無
水酢酸等あるいはそれらの混合溶媒中、ラジカル開始剤
(過酸化ベンゾイル、2,2’−アゾビスイソブチロニ
トリル、2,2’−アゾビス−(2−メチルプロピオニ
トリル)等あるいはそれらの混合物)の存在下、ジブロ
モヒダントイン、N−ブロモコハク酸イミド等のブロム
化剤を光照射下又は加熱還流下作用させて臭素化する。
次に、こうして得られた臭素化化合物35に、R20とし
て水酸基を所望の場合には水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム等を、R20として低級アルコキ
シ基を所望の場合には、ナトリウムアルコキシド、カリ
ウムアルコキシド等を、R20としてチオール基を所望の
場合には、ナトリウムヒドロスルフィド等を、R20とし
て低級アルキルチオ基を所望の場合には、ナトリウムチ
オアルコキシド等のアルカリ金属塩を、R20としてアミ
ノ基、第一級若しくは第二級アルキルアミノ基を所望の
場合には、それぞれアンモニア、又は一級若しくは二級
アルキルアミン等のアミン類を反応させる。その際、溶
媒としてはメタノール、エタノール、n−プロパノー
ル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、1,2−ジメトキシエタン、水等あるいはこれらの
混合溶媒を用いるが、アセチル基が残存する場合はメタ
ノール、エタノール、又はこれらの混合溶媒中、ナトリ
ウムアルコキシド若しくはカリウムアルコキシド等の塩
基で、あるいはメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、水等あるいはこれらの混合溶媒
中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム等の塩基でアセチル基を除去することによって、化合
物36(R20は水素、水酸基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、チオール基、低級アルキルチオ基、アミノ
基又は一級若しくは二級低級アルキルアミノ基を表し、
R15、R19はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得
られる。
【0075】(第21工程)この工程は化合物33又は
化合物36に対する[2−(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノエチル]アミノ基の導入反応であり、この反応自体
はよく知られている。この反応は、還元を行ってロイコ
体とした後にアミノ側鎖を導入する反応であるので、化
合物33又は化合物36を、酢酸又は酢酸と水の混合溶
媒中、亜鉛粉末を用いて加熱下、好ましくは50〜10
0℃にて還元を行うか;ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、メタノール、エタノール、塩化メチレン等あるいは
これらの混合溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、
酸化白金等の触媒の存在下に接触還元を行うか;メタノ
ール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノー
ル等あるいはこれらの混合溶媒中、炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウム等の塩基を用い加熱下、好ましくは70
〜100℃にてハイドロサルファイトナトリウムにより
還元を行う。その後、2−(2−アミノエチルアミノ)
エタノールを加熱下、好ましくは70〜100℃にて作
用させ、場合によっては空気酸化させることにより、最
終生成化合物37(R15、R19、R20はそれぞれ前記と
同様の意味を表す。)が得られる。
化合物36に対する[2−(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノエチル]アミノ基の導入反応であり、この反応自体
はよく知られている。この反応は、還元を行ってロイコ
体とした後にアミノ側鎖を導入する反応であるので、化
合物33又は化合物36を、酢酸又は酢酸と水の混合溶
媒中、亜鉛粉末を用いて加熱下、好ましくは50〜10
0℃にて還元を行うか;ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、メタノール、エタノール、塩化メチレン等あるいは
これらの混合溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、
酸化白金等の触媒の存在下に接触還元を行うか;メタノ
ール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノー
ル等あるいはこれらの混合溶媒中、炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウム等の塩基を用い加熱下、好ましくは70
〜100℃にてハイドロサルファイトナトリウムにより
還元を行う。その後、2−(2−アミノエチルアミノ)
エタノールを加熱下、好ましくは70〜100℃にて作
用させ、場合によっては空気酸化させることにより、最
終生成化合物37(R15、R19、R20はそれぞれ前記と
同様の意味を表す。)が得られる。
【0076】ここで、上記R20が例えば低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基で表される化合物は、第20工
程を経る時、R20が水素で表される化合物を不純物とし
て含む場合があるので、精製する必要がある。そのた
め、側鎖として導入した[2−(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノエチル]アミノ基の(2−ヒドロキシエチ
ル)基の結合しているアミノ基を、一旦tert−ブト
キシカルボニル基で保護した後、通常行われる方法で精
製する。又は、そのアミノ基をtert−ブトキシカル
ボニル基で保護した後、更に側鎖末端の水酸基をピリジ
ン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン等の塩基の存在
下、トリフェニルメチルクロリド等のトリチル化剤でト
リチル化するか、tert−ブチルジメチルシリルクロ
リド等のシリル化剤でシリル化した後、通常行われる方
法で精製する。次いで精製品の保護基を常法(酢酸、ト
リフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸等の酸
を使用する。ただし、tert−ブチルジメチルシリル
基等のシリル系保護基の場合はフッ化水素、テトラブチ
ルアンモニウムフルオライド等のフルオライドアニオン
発生剤も使用可。)により脱保護すると、純品の化合物
37を得ることができる。
基、低級アルキルチオ基で表される化合物は、第20工
程を経る時、R20が水素で表される化合物を不純物とし
て含む場合があるので、精製する必要がある。そのた
め、側鎖として導入した[2−(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノエチル]アミノ基の(2−ヒドロキシエチ
ル)基の結合しているアミノ基を、一旦tert−ブト
キシカルボニル基で保護した後、通常行われる方法で精
製する。又は、そのアミノ基をtert−ブトキシカル
ボニル基で保護した後、更に側鎖末端の水酸基をピリジ
ン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン等の塩基の存在
下、トリフェニルメチルクロリド等のトリチル化剤でト
リチル化するか、tert−ブチルジメチルシリルクロ
リド等のシリル化剤でシリル化した後、通常行われる方
法で精製する。次いで精製品の保護基を常法(酢酸、ト
リフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸等の酸
を使用する。ただし、tert−ブチルジメチルシリル
基等のシリル系保護基の場合はフッ化水素、テトラブチ
ルアンモニウムフルオライド等のフルオライドアニオン
発生剤も使用可。)により脱保護すると、純品の化合物
37を得ることができる。
【0077】〔製造法C〕スキーム9
【0078】
【化14】
【0079】この方法は、一般式〔I〕で表される化合
物のうち、R1が水素原子、水酸基又は低級アルコキシ
基(ここではR13で示す。)、R2が水素原子、R3が水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ基又はR2とR3が一緒になって−(CH2)nA
−(ここでAは酸素原子又は硫黄原子、nは1〜3の整
数を表す。)(ここではR14で示す。)、R4が水素原
子又は低級アルキル基(ここではR15で示す。)、
物のうち、R1が水素原子、水酸基又は低級アルコキシ
基(ここではR13で示す。)、R2が水素原子、R3が水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ基又はR2とR3が一緒になって−(CH2)nA
−(ここでAは酸素原子又は硫黄原子、nは1〜3の整
数を表す。)(ここではR14で示す。)、R4が水素原
子又は低級アルキル基(ここではR15で示す。)、
【化2】 が単結合、mが0〜3の整数で表される化合物40を製
造するのに適す。
造するのに適す。
【0080】(第22工程)この工程は第8工程で得ら
れた化合物15(R2は水素原子を表し、R14は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基又はR2とR1 4が一緒になって−(CH2)nA−
(ここでA、nは前記と同様の意味を表す。)を表し、
R15は水素原子又は低級アルキル基を表し、R16は水素
原子または低級アルコキシ基を表し、mは0〜3の整数
を表す。)を用い、第9工程の1,4−ベンゾキノンを
5,8−ジヒドロキシ−1,4−ナフトキノン(38)
に代える以外は、第9工程と同様の方法により、化合物
39(R2、R14、R15、R16、mは前記と同様の意味
を表す。)が得られる。この時、R16が水素原子で表さ
れる化合物15を用いれば、R13が水素原子で表される
化合物39が得られ、R16が低級アルコキシ基で表され
る化合物15を用いれば、R13が水酸基で表される化合
物39及びR13が低級アルコキシ基で表される化合物3
9の混合物が得られるが、これらはそれぞれ分離精製で
きる。又、この反応では、ルイス酸好ましくは三フッ化
ホウ素ジエチルエーテル錯体を加えることが好ましい場
合がある。
れた化合物15(R2は水素原子を表し、R14は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基又はR2とR1 4が一緒になって−(CH2)nA−
(ここでA、nは前記と同様の意味を表す。)を表し、
R15は水素原子又は低級アルキル基を表し、R16は水素
原子または低級アルコキシ基を表し、mは0〜3の整数
を表す。)を用い、第9工程の1,4−ベンゾキノンを
5,8−ジヒドロキシ−1,4−ナフトキノン(38)
に代える以外は、第9工程と同様の方法により、化合物
39(R2、R14、R15、R16、mは前記と同様の意味
を表す。)が得られる。この時、R16が水素原子で表さ
れる化合物15を用いれば、R13が水素原子で表される
化合物39が得られ、R16が低級アルコキシ基で表され
る化合物15を用いれば、R13が水酸基で表される化合
物39及びR13が低級アルコキシ基で表される化合物3
9の混合物が得られるが、これらはそれぞれ分離精製で
きる。又、この反応では、ルイス酸好ましくは三フッ化
ホウ素ジエチルエーテル錯体を加えることが好ましい場
合がある。
【0081】(第23工程)化合物33あるいは36の
代わりに化合物39を用いる以外は、第21工程と同様
の操作を行うと、最終生成化合物40(R2、R13、R
14、R15、mは前記と同様の意味を表す。)が得られ
る。
代わりに化合物39を用いる以外は、第21工程と同様
の操作を行うと、最終生成化合物40(R2、R13、R
14、R15、mは前記と同様の意味を表す。)が得られ
る。
【0082】〔製造法D〕スキーム10
【0083】
【化15】
【0084】この方法は、一般式〔I〕で表される化合
物のうち、R1が水酸基又は低級アルコキシ基(ここで
はR15'Oで示し、R15'は水素原子又は低級アルキル基
を表す。)、R2が水素原子、R3が水酸基、R4が水素
原子又は低級アルキル基(ここではR15で示す。)、
物のうち、R1が水酸基又は低級アルコキシ基(ここで
はR15'Oで示し、R15'は水素原子又は低級アルキル基
を表す。)、R2が水素原子、R3が水酸基、R4が水素
原子又は低級アルキル基(ここではR15で示す。)、
【化2】 が単結合、mが0で表される化合物を製造するのに適
す。
す。
【0085】(第24工程)公知、又は公知化合物から
容易に製造できるジエン誘導体41(R15、R15'は同
一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を
表す。)と5,8−ジヒドロキシ−1,4−ナフトキノ
ン(38)とを、ベンゼン、トルエン、キシレン等ある
いはこれらの混合溶媒中加熱、好ましくは加熱還流する
ことによる環化付加反応を行うと、化合物42(R15、
R15'はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られ
る。
容易に製造できるジエン誘導体41(R15、R15'は同
一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を
表す。)と5,8−ジヒドロキシ−1,4−ナフトキノ
ン(38)とを、ベンゼン、トルエン、キシレン等ある
いはこれらの混合溶媒中加熱、好ましくは加熱還流する
ことによる環化付加反応を行うと、化合物42(R15、
R15'はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)が得られ
る。
【0086】(第25工程)化合物42を、数%の水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の塩
基を含有するメタノール、エタノール等の溶液に溶解
し、空気中、好ましくは室温で激しく攪拌し酸化するこ
とにより、化合物43(R15、R15'はそれぞれ前記と
同様の意味を表す。)が得られる。
化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の塩
基を含有するメタノール、エタノール等の溶液に溶解
し、空気中、好ましくは室温で激しく攪拌し酸化するこ
とにより、化合物43(R15、R15'はそれぞれ前記と
同様の意味を表す。)が得られる。
【0087】(第26工程)化合物43を、トルエン、
キシレン等あるいはこれらの混合溶媒に溶解し、加熱還
流することにより、化合物44(R15、R15'はそれぞ
れ前記と同様の意味を表す。)が得られる。
キシレン等あるいはこれらの混合溶媒に溶解し、加熱還
流することにより、化合物44(R15、R15'はそれぞ
れ前記と同様の意味を表す。)が得られる。
【0088】(第27工程)化合物44を、塩化メチレ
ン、クロロホルム、1,2−ジクロロメタン、ピリジン
あるいはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、4−
ジメチルアミノピリジン、ピリジン等の塩基存在下、無
水酢酸、塩化アセチル等のアセチル化剤を用いて、アセ
チル化すると、化合物45(R22はアセチル基又は低級
アルキル基を表し、R15は前記と同様の意味を表す。)
が得られる。
ン、クロロホルム、1,2−ジクロロメタン、ピリジン
あるいはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、4−
ジメチルアミノピリジン、ピリジン等の塩基存在下、無
水酢酸、塩化アセチル等のアセチル化剤を用いて、アセ
チル化すると、化合物45(R22はアセチル基又は低級
アルキル基を表し、R15は前記と同様の意味を表す。)
が得られる。
【0089】(第28工程)化合物45を、水、酢酸等
あるいはこれらの混合溶媒中、加熱下、好ましくは60
〜80℃で硝酸セリウム(IV)アンモニウムにより酸化す
るか、又はジオキサン、ベンゼン、ジクロロメタン、水
等あるいはこれらの混合溶媒中でジクロロジシアノベン
ゾキノン(DDQ)を用いて酸化することにより、化合
物46(R15、R22はそれぞれ前記と同様の意味を表
す。)が得られる。
あるいはこれらの混合溶媒中、加熱下、好ましくは60
〜80℃で硝酸セリウム(IV)アンモニウムにより酸化す
るか、又はジオキサン、ベンゼン、ジクロロメタン、水
等あるいはこれらの混合溶媒中でジクロロジシアノベン
ゾキノン(DDQ)を用いて酸化することにより、化合
物46(R15、R22はそれぞれ前記と同様の意味を表
す。)が得られる。
【0090】(第29工程)化合物46を、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水
等あるいはこれらの混合溶媒中、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシド、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基によって脱ア
セチル化を行うと、化合物47(R15、R15'はそれぞ
れ前記と同様の意味を表す。)が得られる。
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水
等あるいはこれらの混合溶媒中、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシド、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基によって脱ア
セチル化を行うと、化合物47(R15、R15'はそれぞ
れ前記と同様の意味を表す。)が得られる。
【0091】(第30工程)化合物47を第21工程の
場合と同様の操作を行うと、最終生成化合物48
(R15、R15'はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)
が得られる。なお、化合物48におけるR15'のパラ位
置換基に存在するオキソ基は、第21工程における前半
の還元反応により還元されて、水酸基となる。
場合と同様の操作を行うと、最終生成化合物48
(R15、R15'はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)
が得られる。なお、化合物48におけるR15'のパラ位
置換基に存在するオキソ基は、第21工程における前半
の還元反応により還元されて、水酸基となる。
【0092】
【医薬品への適応】かくして得られた一般式〔I〕で示
される本発明化合物は、強い抗腫瘍活性を有する。本発
明化合物を抗腫瘍薬として用いる場合、通常全身的ある
いは局所的に、経口または非経口で投与される。投与量
は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等
により異なるが、通常成人ひとり当り、1回に1mg〜500
mgの範囲で、1日1回から数回に分けて経口あるいは非
経口投与される。
される本発明化合物は、強い抗腫瘍活性を有する。本発
明化合物を抗腫瘍薬として用いる場合、通常全身的ある
いは局所的に、経口または非経口で投与される。投与量
は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等
により異なるが、通常成人ひとり当り、1回に1mg〜500
mgの範囲で、1日1回から数回に分けて経口あるいは非
経口投与される。
【0093】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよう
な固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性
物質が、少なくともひとつの不活性な賦型剤、結合剤、
分散剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロ
キシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプ
ン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウムの他無水ケイ酸末等の吸着剤と混合される。
又、組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加
剤を含有してもよい。
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよう
な固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性
物質が、少なくともひとつの不活性な賦型剤、結合剤、
分散剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロ
キシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプ
ン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウムの他無水ケイ酸末等の吸着剤と混合される。
又、組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加
剤を含有してもよい。
【0094】錠剤又は丸剤は必要により白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸
溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、又、2以上の
層で被膜してもよい。さらにゼラチン、エチルセルロー
スのような物質のカプセルも包含される。
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸
溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、又、2以上の
層で被膜してもよい。さらにゼラチン、エチルセルロー
スのような物質のカプセルも包含される。
【0095】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノール、植物油、乳化剤等を含
む。この組成物は不活性な希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤
のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含
有してもよい。非経口投与のための注射剤としては、無
菌の水性または非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤、乳
化剤を包含する。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤とし
ては例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、シクロデキス
トリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミ
ン等の有機アミン類の他、無機アルカリ等も含まれる。
許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノール、植物油、乳化剤等を含
む。この組成物は不活性な希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤
のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含
有してもよい。非経口投与のための注射剤としては、無
菌の水性または非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤、乳
化剤を包含する。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤とし
ては例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、シクロデキス
トリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミ
ン等の有機アミン類の他、無機アルカリ等も含まれる。
【0096】非水溶性の溶液剤としては、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のような植物油、エタノールのようなアルコール類があ
る。又、非水溶性の可溶化剤としては、例えば、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、庶糖脂肪酸エステル等の界
面活性剤(混成ミセル形成)及び、レシチン及び水添レ
シチン(リポソーム形成)等がある。又、植物油等非水
性の溶解剤を、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ
ール等を乳化剤として製するエマルジョン製剤も含まれ
る。
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のような植物油、エタノールのようなアルコール類があ
る。又、非水溶性の可溶化剤としては、例えば、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、庶糖脂肪酸エステル等の界
面活性剤(混成ミセル形成)及び、レシチン及び水添レ
シチン(リポソーム形成)等がある。又、植物油等非水
性の溶解剤を、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ
ール等を乳化剤として製するエマルジョン製剤も含まれ
る。
【0097】非経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布
剤、座剤及びペッサリー等が含まれる。
は、ひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布
剤、座剤及びペッサリー等が含まれる。
【0098】(試験例)次に本発明化合物の抗腫瘍活性
について、CDF1マウス、BDF1マウスを用いて試験
した結果を示す。
について、CDF1マウス、BDF1マウスを用いて試験
した結果を示す。
【0099】試験例1 被検物質は生理的食塩水に溶解し、体重100gあたり1ml
の容量で投与するように調製した。NCIプロトコール
(NIH No842635(1984))に準じて、
CDF1マウスにP388白血病細胞を、1×106個/
マウスの割合で腹腔内移植し、腫瘍移植後1日目から被
検物質を1日1回、5日間、腹腔内投与した。マウスの
体重変化及び生存日数を観察し、対照群のマウスの生存
日数を0として各処理区の延命率(Increased
Life Span %(ILS%))を求め、その
結果を表1に示した。
の容量で投与するように調製した。NCIプロトコール
(NIH No842635(1984))に準じて、
CDF1マウスにP388白血病細胞を、1×106個/
マウスの割合で腹腔内移植し、腫瘍移植後1日目から被
検物質を1日1回、5日間、腹腔内投与した。マウスの
体重変化及び生存日数を観察し、対照群のマウスの生存
日数を0として各処理区の延命率(Increased
Life Span %(ILS%))を求め、その
結果を表1に示した。
【0100】
【表1】
【0101】試験例2 被検物質は生理的食塩水に溶解し、体重100gあたり1ml
の容量で投与するように調製した。NCIプロトコール
(NIH No842635(1984))に準じて、
BDF1マウスにB16メラノーマ細胞を動物1匹あた
り50mg/0.5mlを腹腔内に移植した。腫瘍移植後1、5、
9日目に被検物質を腹腔内に投与し、体重変化及び生存
日数を観察し、対照群のマウスの生存日数を0として各
処理区の延命率(ILS%)を求め、その結果を表2に
示した。
の容量で投与するように調製した。NCIプロトコール
(NIH No842635(1984))に準じて、
BDF1マウスにB16メラノーマ細胞を動物1匹あた
り50mg/0.5mlを腹腔内に移植した。腫瘍移植後1、5、
9日目に被検物質を腹腔内に投与し、体重変化及び生存
日数を観察し、対照群のマウスの生存日数を0として各
処理区の延命率(ILS%)を求め、その結果を表2に
示した。
【0102】
【表2】
【0103】なお、延命率(ILS%)は下記の式によ
って計算される。
って計算される。
【数1】
【0104】
【発明の効果】上記試験結果から明かなとおり、本発明
化合物は現在臨床で用いられているアントラキノン系化
合物のひとつであるミトキサントロンに比べて最小有効
用量乃至最大有効用量が大幅に改善され、極めて有効域
の広い制癌作用を示し、臨床上非常に使いやすい抗腫瘍
剤となり得るものである。
化合物は現在臨床で用いられているアントラキノン系化
合物のひとつであるミトキサントロンに比べて最小有効
用量乃至最大有効用量が大幅に改善され、極めて有効域
の広い制癌作用を示し、臨床上非常に使いやすい抗腫瘍
剤となり得るものである。
【0105】以下に、本発明に係る最終目的化合物
〔I〕の製造方法を実施例によって具体的に説明する。
しかし、これによって本発明が限定されるものではない
ことは勿論であり、下記のごとき化合物も本発明に含ま
れるものである。
〔I〕の製造方法を実施例によって具体的に説明する。
しかし、これによって本発明が限定されるものではない
ことは勿論であり、下記のごとき化合物も本発明に含ま
れるものである。
【0106】1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシ
エチル)アミノ]エチル]アミノ]−5−メトキシメチ
ルアントラキノン 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−メチルチオメチルアントラ
キノン 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−(1−メ
チルチオエチル)アントラキノン 5−アミノメチル−1,4−ビス[[2−[(2−ヒド
ロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−8−ヒドロ
キシ−アントラキノン 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−(メチル
アミノメチル)アントラキノン 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ジメチルアミノメチル−8
−ヒドロキシアントラキノン 8,11−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]エチル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−6−ヒド
ロキシ−1H−チアノ[3,4−a]アントラセン−
7,12−ジオン 8,11−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]エチル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−6−メト
キシ−1H−ピラノ[3,4−a]アントラセン−7,
12−ジオン
エチル)アミノ]エチル]アミノ]−5−メトキシメチ
ルアントラキノン 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−メチルチオメチルアントラ
キノン 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−(1−メ
チルチオエチル)アントラキノン 5−アミノメチル−1,4−ビス[[2−[(2−ヒド
ロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−8−ヒドロ
キシ−アントラキノン 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−(メチル
アミノメチル)アントラキノン 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ジメチルアミノメチル−8
−ヒドロキシアントラキノン 8,11−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]エチル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−6−ヒド
ロキシ−1H−チアノ[3,4−a]アントラセン−
7,12−ジオン 8,11−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]エチル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−6−メト
キシ−1H−ピラノ[3,4−a]アントラセン−7,
12−ジオン
【0107】
参考例1 1,4,5−トリメトキシ−8−メトキシメチルナフタ
レン 1−ヒドロキシメチル−4,5,8−トリメトキシナフ
タレン(4.5g)をメタノール(45ml)に溶解し、p−トルエ
ンスルホン酸一水和物(10mg)を加えて、窒素気流中室温
で15分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて中和後、減圧下メタノールを留去し
た。得られた油状物を塩化メチレンで3回抽出、水洗し
た。塩化メチレン層を乾燥後、減圧濃縮することによ
り、表記化合物(4.7g)を得た。 融点53℃ NMR(δppm,in CDCL3): 3.48(3H,s), 3.89(3H,s), 3.89
(3H,s), 3.95(3H,s), 5.04(2H,s), 6.79(1H,d,J=8.2H
z), 6.85(1H,d,J=8.2Hz), 6.88(1H,d,J=8.2Hz), 7.53(1
H,d,J=8.2Hz)
レン 1−ヒドロキシメチル−4,5,8−トリメトキシナフ
タレン(4.5g)をメタノール(45ml)に溶解し、p−トルエ
ンスルホン酸一水和物(10mg)を加えて、窒素気流中室温
で15分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて中和後、減圧下メタノールを留去し
た。得られた油状物を塩化メチレンで3回抽出、水洗し
た。塩化メチレン層を乾燥後、減圧濃縮することによ
り、表記化合物(4.7g)を得た。 融点53℃ NMR(δppm,in CDCL3): 3.48(3H,s), 3.89(3H,s), 3.89
(3H,s), 3.95(3H,s), 5.04(2H,s), 6.79(1H,d,J=8.2H
z), 6.85(1H,d,J=8.2Hz), 6.88(1H,d,J=8.2Hz), 7.53(1
H,d,J=8.2Hz)
【0108】参考例2 1−エトキシメチル−4,5,8−トリメトキシナフタ
レン 参考例1と同様の方法に従い、メタノールの代わりにエ
タノールを用いて、1−ヒドロキシメチル−4,5,8
−トリメトキシナフタレンより、表記化合物を得た。 融点45〜46℃ NMR(δppm,in CDCL3): 1.30(3H,t,J=7.0Hz), 3.64(2H,
q,J=7.0Hz), 3.87(3H,s), 3.88(3H,s), 3.90(3H,s), 5.
09(2H,s), 6.77(1H,d,J=7.0Hz), 6.83(1H,d,J=7.0Hz),
6.88(1H,d,J=6.8Hz), 7.60(1H,d,J=6.8Hz)
レン 参考例1と同様の方法に従い、メタノールの代わりにエ
タノールを用いて、1−ヒドロキシメチル−4,5,8
−トリメトキシナフタレンより、表記化合物を得た。 融点45〜46℃ NMR(δppm,in CDCL3): 1.30(3H,t,J=7.0Hz), 3.64(2H,
q,J=7.0Hz), 3.87(3H,s), 3.88(3H,s), 3.90(3H,s), 5.
09(2H,s), 6.77(1H,d,J=7.0Hz), 6.83(1H,d,J=7.0Hz),
6.88(1H,d,J=6.8Hz), 7.60(1H,d,J=6.8Hz)
【0109】参考例3 1−プロピルオキシメチル−4,5,8−トリメトキシ
ナフタレン 参考例1と同様の方法に従い、メタノールの代わりにn
−プロパノールを用いて、1−ヒドロキシメチル−4,
5,8−トリメトキシナフタレンより、表記化合物を得
た。 融点38〜40℃ NMR(δppm,in CDCL3): 0.98(3H,t,J=7.4Hz), 1.70(2H,q
t,J=7.4 and 6.7Hz),3.54(2H,t,J=6.7Hz), 3.85(3H,s),
3.88(3H,s), 3.93(3H,s), 5.09(2H,s), 6.76(1H,d,J=
8.6Hz), 6.81(1H,d,J=8.6Hz), 6.87(1H,d,J=8.3Hz), 7.
60(1H,d,J=8.3Hz)
ナフタレン 参考例1と同様の方法に従い、メタノールの代わりにn
−プロパノールを用いて、1−ヒドロキシメチル−4,
5,8−トリメトキシナフタレンより、表記化合物を得
た。 融点38〜40℃ NMR(δppm,in CDCL3): 0.98(3H,t,J=7.4Hz), 1.70(2H,q
t,J=7.4 and 6.7Hz),3.54(2H,t,J=6.7Hz), 3.85(3H,s),
3.88(3H,s), 3.93(3H,s), 5.09(2H,s), 6.76(1H,d,J=
8.6Hz), 6.81(1H,d,J=8.6Hz), 6.87(1H,d,J=8.3Hz), 7.
60(1H,d,J=8.3Hz)
【0110】参考例4 1,4,5−トリメトキシ−8−(2−メトキシ−1−
エテニル)ナフタレン 窒素気流中、水素化ナトリウム(n−ペンタンにて洗浄
した後の重量:224mg)に無水ジメチルスルホキシ
ド(25ml)を加え、80℃で45分間攪拌した。こ
の混合物に塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホ
ニウム(3.48g)を加え、窒素気流中で10分間攪拌した
後、4,5,8−トリメトキシ−1−ナフトアルデヒド
(500mg)を加えて、45分間攪拌した。反応混合物を氷
水に注ぎ、塩化メチレンで3回抽出した。塩化メチレン
層を乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エ
チル(1:2)溶出部より、表記化合物(489mg)を得
た。融点100〜102℃
エテニル)ナフタレン 窒素気流中、水素化ナトリウム(n−ペンタンにて洗浄
した後の重量:224mg)に無水ジメチルスルホキシ
ド(25ml)を加え、80℃で45分間攪拌した。こ
の混合物に塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホ
ニウム(3.48g)を加え、窒素気流中で10分間攪拌した
後、4,5,8−トリメトキシ−1−ナフトアルデヒド
(500mg)を加えて、45分間攪拌した。反応混合物を氷
水に注ぎ、塩化メチレンで3回抽出した。塩化メチレン
層を乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エ
チル(1:2)溶出部より、表記化合物(489mg)を得
た。融点100〜102℃
【0111】参考例5 [1−(4,5,8−トリメトキシ)ナフチル]エタナ
ール 参考例4で得られた1,4,5−トリメトキシ−8−
(2−メトキシ−1−エテニル)ナフタレン(2.5g)をア
セトン(36ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和
物(518mg)の水(2.25ml)溶液を加えて窒素気流中室温で
一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層
を乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチ
ル(2:1)溶出部より、表記化合物(1.75g)を得た。 融点114〜115℃ NMR(δppm,in CDCL3): 3.79(3H,s), 3.91(3H,s), 3.92
(3H,s), 4.06(3H,s), 6.77(1H,d,J=8.6Hz), 6.83(1H,
s), 6.86(1H,s), 7.15(1H,d,J=8.6Hz), 9,75(1H,t,J=1.
5Hz)
ール 参考例4で得られた1,4,5−トリメトキシ−8−
(2−メトキシ−1−エテニル)ナフタレン(2.5g)をア
セトン(36ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和
物(518mg)の水(2.25ml)溶液を加えて窒素気流中室温で
一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層
を乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチ
ル(2:1)溶出部より、表記化合物(1.75g)を得た。 融点114〜115℃ NMR(δppm,in CDCL3): 3.79(3H,s), 3.91(3H,s), 3.92
(3H,s), 4.06(3H,s), 6.77(1H,d,J=8.6Hz), 6.83(1H,
s), 6.86(1H,s), 7.15(1H,d,J=8.6Hz), 9,75(1H,t,J=1.
5Hz)
【0112】参考例6 1−(2−ヒドロキシエチル)−4,5,8−トリメト
キシナフタレン 参考例5で得られた[1−(4,5,8−トリメトキ
シ)ナフチル]エタナール(1.75g)をエタノール(34ml)
及びテトラヒドロフラン(34ml)に溶解し、窒素気流中室
温で水素化ホウ素ナトリウム(271mg)を加えて5時間攪
拌した。反応混合物を水に注ぎ、減圧濃縮した後、酢酸
エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、減圧濃
縮して得られた残渣をn−ヘキサン−酢酸エチルより再
結晶し、表記化合物(1.21g)を得た。 融点112〜114℃ NMR(δppm,in CDCL3): 3.48(2H,t), 3.89(6H,broad s),
3.94(3H,s), 6.80(1H,d,J=8.6Hz), 6.83(1H,d,J=8.0),
6.84(1H,d,J=8.6), 7.19(1H,d,J=8.0Hz)
キシナフタレン 参考例5で得られた[1−(4,5,8−トリメトキ
シ)ナフチル]エタナール(1.75g)をエタノール(34ml)
及びテトラヒドロフラン(34ml)に溶解し、窒素気流中室
温で水素化ホウ素ナトリウム(271mg)を加えて5時間攪
拌した。反応混合物を水に注ぎ、減圧濃縮した後、酢酸
エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、減圧濃
縮して得られた残渣をn−ヘキサン−酢酸エチルより再
結晶し、表記化合物(1.21g)を得た。 融点112〜114℃ NMR(δppm,in CDCL3): 3.48(2H,t), 3.89(6H,broad s),
3.94(3H,s), 6.80(1H,d,J=8.6Hz), 6.83(1H,d,J=8.0),
6.84(1H,d,J=8.6), 7.19(1H,d,J=8.0Hz)
【0113】参考例7 1,4,5−トリメトキシ−8−(2−メトキシエチ
ル)ナフタレン 参考例6で得られた1−(2−ヒドロキシエチル)−
4,5,8−トリメトキシナフタレン(9g)、水素化ナト
リウム(n−ペンタンにて洗浄した後の重量:1.8g)及
びヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1.3g)を無水
テトラヒドロフラン(230ml)に懸濁し、ヨウ化メチル(9.
7g)の無水テトラヒドロフラン(5ml)溶液を加えて、窒素
気流中室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢
酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、減圧
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(1:1)溶
出部より、表記化合物(8.82g)を得た。 融点50〜51℃ NMR(δppm,in CDCl3): 3.35(3H,s), 3.46(2H,t,J=7.1H
z), 3.62(2H,t,J=7.1Hz), 3.87(3H,s), 3.88(3H,s), 3.
96(3H,s), 6.77(1H,d,J=8.6Hz),6.80(1H,d,J=8.0Hz),
6.82(1H,d,J=8.6Hz), 7.18(1H,d,J=8.0Hz)
ル)ナフタレン 参考例6で得られた1−(2−ヒドロキシエチル)−
4,5,8−トリメトキシナフタレン(9g)、水素化ナト
リウム(n−ペンタンにて洗浄した後の重量:1.8g)及
びヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1.3g)を無水
テトラヒドロフラン(230ml)に懸濁し、ヨウ化メチル(9.
7g)の無水テトラヒドロフラン(5ml)溶液を加えて、窒素
気流中室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢
酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、減圧
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(1:1)溶
出部より、表記化合物(8.82g)を得た。 融点50〜51℃ NMR(δppm,in CDCl3): 3.35(3H,s), 3.46(2H,t,J=7.1H
z), 3.62(2H,t,J=7.1Hz), 3.87(3H,s), 3.88(3H,s), 3.
96(3H,s), 6.77(1H,d,J=8.6Hz),6.80(1H,d,J=8.0Hz),
6.82(1H,d,J=8.6Hz), 7.18(1H,d,J=8.0Hz)
【0114】参考例8 1−(2−エトキシエチル)−4,5,8−トリメトキ
シナフタレン 参考例7と同様の方法に従い、ヨウ化メチルの代わりに
ヨウ化エチルを用いて、参考例6で得られた1−(2−
ヒドロキシエチル)−4,5,8−トリメトキシナフタ
レンより、表記化合物を得た。 融点60〜62℃ NMR(δppm,in CDCl3): 1.21(3H,t,J=7.0Hz), 3.49(2H,
q,J=7.0Hz), 3.50(2H,t,J=8.5Hz), 3.66(2H,t,J=8.5H
z), 3.89(3H,s), 3.90(3H,s), 3.94(3H,s), 6.78(1H,d,
J=8.6Hz), 6.83(1H,d,J=8.1Hz), 6.84(1H,d,J=8.6Hz),
7.20(1H,d,J=8.1Hz)
シナフタレン 参考例7と同様の方法に従い、ヨウ化メチルの代わりに
ヨウ化エチルを用いて、参考例6で得られた1−(2−
ヒドロキシエチル)−4,5,8−トリメトキシナフタ
レンより、表記化合物を得た。 融点60〜62℃ NMR(δppm,in CDCl3): 1.21(3H,t,J=7.0Hz), 3.49(2H,
q,J=7.0Hz), 3.50(2H,t,J=8.5Hz), 3.66(2H,t,J=8.5H
z), 3.89(3H,s), 3.90(3H,s), 3.94(3H,s), 6.78(1H,d,
J=8.6Hz), 6.83(1H,d,J=8.1Hz), 6.84(1H,d,J=8.6Hz),
7.20(1H,d,J=8.1Hz)
【0115】参考例9 1,4,5−トリメトキシ−8−(2−プロピルオキシ
エチル)ナフタレン 参考例7と同様の方法に従い、ヨウ化メチルの代わりに
臭化n−プロピルを用いて、参考例6で得られた1−
(2−ヒドロキシエチル)−4,5,8−トリメトキシ
ナフタレンより、表記化合物を得た。 融点34〜35℃ NMR(δppm,in CDCl3): 0.92(3H,t,J=7.4Hz), 1.60(2H,
m), 3.41(2H,t,J=7.0Hz), 3.48(2H,t,J=7.7Hz), 3.66(2
H,t,J=7.0Hz), 3.89(3H,s), 3.90(3H,s), 3.93(3H,s),
6.78(1H,d,J=8.6Hz), 6.82(1H,d J=8.1Hz), 6.83(1H,d,
J=8.6Hz), 7.20(1H,d,J=8.1Hz)
エチル)ナフタレン 参考例7と同様の方法に従い、ヨウ化メチルの代わりに
臭化n−プロピルを用いて、参考例6で得られた1−
(2−ヒドロキシエチル)−4,5,8−トリメトキシ
ナフタレンより、表記化合物を得た。 融点34〜35℃ NMR(δppm,in CDCl3): 0.92(3H,t,J=7.4Hz), 1.60(2H,
m), 3.41(2H,t,J=7.0Hz), 3.48(2H,t,J=7.7Hz), 3.66(2
H,t,J=7.0Hz), 3.89(3H,s), 3.90(3H,s), 3.93(3H,s),
6.78(1H,d,J=8.6Hz), 6.82(1H,d J=8.1Hz), 6.83(1H,d,
J=8.6Hz), 7.20(1H,d,J=8.1Hz)
【0116】参考例10 3−[1−(4,5,8−トリメトキシ)ナフチル]プ
ロペン酸エチル 4,5,8−トリメトキシ−1−ナフトアルデヒド(100
mg)及び水素化ナトリウム(n−ペンタンにて洗浄した
後の重量:12mg)を無水ベンゼン(10ml)に懸濁し、氷冷
下でトリエチルホスホノアセテート(91mg)を加えて、窒
素気流中室温で45分間撹拌した。反応混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出
した。酢酸エチル層を乾燥後、減圧濃縮して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−
ヘキサン−酢酸エチル(2:1)溶出部より、表記化合
物(105mg)を得た。 融点94〜95℃ NMR(δppm,in CDCl3): 1.35(3H,t,J=7.1Hz), 3.88(3H,
s), 3.91(3H,s), 3.98(3H,s), 4.27(2H,q,J=7.1Hz), 6.
03(1H,d,J=15.6Hz), 6.84(1H,d,J=8.6Hz), 6.84(2H,bro
ad s), 7.42(1H,d,J=8.6Hz), 8.81(1H,d,J=15.6Hz)
ロペン酸エチル 4,5,8−トリメトキシ−1−ナフトアルデヒド(100
mg)及び水素化ナトリウム(n−ペンタンにて洗浄した
後の重量:12mg)を無水ベンゼン(10ml)に懸濁し、氷冷
下でトリエチルホスホノアセテート(91mg)を加えて、窒
素気流中室温で45分間撹拌した。反応混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出
した。酢酸エチル層を乾燥後、減圧濃縮して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−
ヘキサン−酢酸エチル(2:1)溶出部より、表記化合
物(105mg)を得た。 融点94〜95℃ NMR(δppm,in CDCl3): 1.35(3H,t,J=7.1Hz), 3.88(3H,
s), 3.91(3H,s), 3.98(3H,s), 4.27(2H,q,J=7.1Hz), 6.
03(1H,d,J=15.6Hz), 6.84(1H,d,J=8.6Hz), 6.84(2H,bro
ad s), 7.42(1H,d,J=8.6Hz), 8.81(1H,d,J=15.6Hz)
【0117】参考例11 3−[1−(4,5,8−トリメトキシ)ナフチル]プ
ロパン酸エチル 参考例10で得られた3−[1−(4,5,8−トリメ
トキシ)ナフチル]プロペン酸エチル(2.7g)をメタノー
ル(43ml)に溶解し、塩化ニッケル(II)六水和物(4.04g)
及び亜鉛(4.45g)を加えて、窒素気流中4時間加熱還流
した。ハイフロスーパーセルを濾過助剤として不溶物を
除去し、メタノールでよく洗浄した後、瀘洗液を水に注
いでクロロホルムで3回抽出した。クロロホルム層を乾
燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル
(3:2)溶出部より、表記化合物(2.41g)を得た。 融点60〜61℃ NMR(δppm,in CDCl3): 1.24(3H,t,J=7.1Hz), 2.64(2H,
t,J=7.6Hz), 3.49(2H,t,J=7.6Hz), 3.89(6H,broad s),
3.93(3H,s), 4.13(2H,q,J=7.1Hz), 6.78(1H,d,J=8.6H
z), 6.80(1H,d,J=8.1Hz), 6.84(1H,d,J=8.6Hz), 7.18(1
H,d,J=8.1Hz)
ロパン酸エチル 参考例10で得られた3−[1−(4,5,8−トリメ
トキシ)ナフチル]プロペン酸エチル(2.7g)をメタノー
ル(43ml)に溶解し、塩化ニッケル(II)六水和物(4.04g)
及び亜鉛(4.45g)を加えて、窒素気流中4時間加熱還流
した。ハイフロスーパーセルを濾過助剤として不溶物を
除去し、メタノールでよく洗浄した後、瀘洗液を水に注
いでクロロホルムで3回抽出した。クロロホルム層を乾
燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル
(3:2)溶出部より、表記化合物(2.41g)を得た。 融点60〜61℃ NMR(δppm,in CDCl3): 1.24(3H,t,J=7.1Hz), 2.64(2H,
t,J=7.6Hz), 3.49(2H,t,J=7.6Hz), 3.89(6H,broad s),
3.93(3H,s), 4.13(2H,q,J=7.1Hz), 6.78(1H,d,J=8.6H
z), 6.80(1H,d,J=8.1Hz), 6.84(1H,d,J=8.6Hz), 7.18(1
H,d,J=8.1Hz)
【0118】参考例12 1−(3−ヒドロキシプロピル)−4,5,8−トリメ
トキシナフタレン 水素化アルミニウムリチウム(494mg)を無水エーテル(20
ml)に懸濁し、参考例11で得られた3−[1−(4,
5,8−トリメトキシ)ナフチル]プロパン酸エチル
(2.4g)の無水エーテル(121ml)溶液を窒素気流中室温で
45分間かけて加え、その後さらに15分間撹拌した。
氷冷下反応混合物に水を注ぎ、次いで2N硫酸を加え酸
性とした。エーテル層を分離し、水層をクロロホルムで
3回抽出した。エーテル層とクロロホルム層を合わせて
乾燥した後、減圧濃縮することにより、表記化合物(1.9
1g)を得た。 融点87〜88℃ NMR(δppm,in CDCl3): 1.47(1H,broad s), 1.91(2H,tt,
J=7.3 and 6.4Hz), 3.26(2H,t,J=7.3Hz), 3.69(2H,t,J=
6.4Hz), 3.88(3H,s), 3.89(3H,s), 3.93(3H,s), 6.78(1
H,d,J=8.7Hz), 6.81(1H,d,J=8.0Hz), 6.83(1H,d,J=8.7H
z), 7.16(1H,d,J=8.0Hz)
トキシナフタレン 水素化アルミニウムリチウム(494mg)を無水エーテル(20
ml)に懸濁し、参考例11で得られた3−[1−(4,
5,8−トリメトキシ)ナフチル]プロパン酸エチル
(2.4g)の無水エーテル(121ml)溶液を窒素気流中室温で
45分間かけて加え、その後さらに15分間撹拌した。
氷冷下反応混合物に水を注ぎ、次いで2N硫酸を加え酸
性とした。エーテル層を分離し、水層をクロロホルムで
3回抽出した。エーテル層とクロロホルム層を合わせて
乾燥した後、減圧濃縮することにより、表記化合物(1.9
1g)を得た。 融点87〜88℃ NMR(δppm,in CDCl3): 1.47(1H,broad s), 1.91(2H,tt,
J=7.3 and 6.4Hz), 3.26(2H,t,J=7.3Hz), 3.69(2H,t,J=
6.4Hz), 3.88(3H,s), 3.89(3H,s), 3.93(3H,s), 6.78(1
H,d,J=8.7Hz), 6.81(1H,d,J=8.0Hz), 6.83(1H,d,J=8.7H
z), 7.16(1H,d,J=8.0Hz)
【0119】参考例13 1,4,5−トリメトキシ−8−(3−メトキシプロピ
ル)ナフタレン 参考例7と同様の方法に従い、参考例12で得られた1
−(3−ヒドロキシプロピル)−4,5,8−トリメト
キシナフタレンより、表記化合物(1.73g)を油状物とし
て得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 1.90(2H,tt,J=7.4 and 6.6Hz),
3.22(2H,t,J=7.4Hz),3.35(3H,s), 3.41(2H,t,J=6.6Hz),
3.88(3H,s), 3.89(3H,s), 3.93(3H,s), 6.77(1H,d,J=
8.6Hz), 6.81(1H,d,J=8.1Hz), 6.83(1H,d,J=8.6Hz), 7.
15(1H,d,J=8.1Hz)
ル)ナフタレン 参考例7と同様の方法に従い、参考例12で得られた1
−(3−ヒドロキシプロピル)−4,5,8−トリメト
キシナフタレンより、表記化合物(1.73g)を油状物とし
て得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 1.90(2H,tt,J=7.4 and 6.6Hz),
3.22(2H,t,J=7.4Hz),3.35(3H,s), 3.41(2H,t,J=6.6Hz),
3.88(3H,s), 3.89(3H,s), 3.93(3H,s), 6.77(1H,d,J=
8.6Hz), 6.81(1H,d,J=8.1Hz), 6.83(1H,d,J=8.6Hz), 7.
15(1H,d,J=8.1Hz)
【0120】参考例14 1−(1−ヒドロキシプロピル)−4,5,8−トリメ
トキシナフタレン 4,5,8−トリメトキシ−1−ナフトアルデヒド(300
mg)を無水テトラヒドロフラン(25ml)に溶解し、氷冷下
でヨウ化エチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液
(1.0mmol/ml,25ml)を加えて、窒素気流中30分間撹拌
した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、減圧下テトラヒドロフランを留去した後、得られた
残留水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層
を乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−アセトン(1
0:1)溶出部より、表記化合物(276mg)を得た。 融点91℃ NMR(δppm,in CDCl3): 1.04(3H,t,J=7.4Hz), 1.75-2.00
(2H,m), 2.72(1H,broad s), 3.90(3H,s), 3.94(3H,s),
3.95(3H,s), 5.57(1H,broad s), 6.84(2H,s),6.90(1H,
d,J=5.6Hz), 7.66(1H,d,J=5.6Hz)
トキシナフタレン 4,5,8−トリメトキシ−1−ナフトアルデヒド(300
mg)を無水テトラヒドロフラン(25ml)に溶解し、氷冷下
でヨウ化エチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液
(1.0mmol/ml,25ml)を加えて、窒素気流中30分間撹拌
した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、減圧下テトラヒドロフランを留去した後、得られた
残留水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層
を乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−アセトン(1
0:1)溶出部より、表記化合物(276mg)を得た。 融点91℃ NMR(δppm,in CDCl3): 1.04(3H,t,J=7.4Hz), 1.75-2.00
(2H,m), 2.72(1H,broad s), 3.90(3H,s), 3.94(3H,s),
3.95(3H,s), 5.57(1H,broad s), 6.84(2H,s),6.90(1H,
d,J=5.6Hz), 7.66(1H,d,J=5.6Hz)
【0121】参考例15 5−メトキシ−8−メトキシメチル−1,4−ナフトキ
ノン 参考例1で得られた1,4,5−トリメトキシ−8−メ
トキシメチルナフタレン(5.33g)を塩化メチレン(71ml)
に溶解し、水(109ml)に溶解させた硝酸セリウム(IV)ア
ンモニウム(31.7g)を加えて、室温で15分間撹拌し
た。反応混合物を塩化メチレンで3回抽出し、塩化メチ
レン層を乾燥後、減圧濃縮することにより、表記化合物
(4.34g)を得た。 融点125℃ NMR(δppm,in CDCl3): 3.53(3H,s), 4.01(3H,s), 4.88
(2H,s), 6.79(1H,d,J=10.1Hz), 6.82(1H,d,J=10.1Hz),
7.35(1H,d,J=9.0Hz), 8.05(1H,d,J=9.0Hz)
ノン 参考例1で得られた1,4,5−トリメトキシ−8−メ
トキシメチルナフタレン(5.33g)を塩化メチレン(71ml)
に溶解し、水(109ml)に溶解させた硝酸セリウム(IV)ア
ンモニウム(31.7g)を加えて、室温で15分間撹拌し
た。反応混合物を塩化メチレンで3回抽出し、塩化メチ
レン層を乾燥後、減圧濃縮することにより、表記化合物
(4.34g)を得た。 融点125℃ NMR(δppm,in CDCl3): 3.53(3H,s), 4.01(3H,s), 4.88
(2H,s), 6.79(1H,d,J=10.1Hz), 6.82(1H,d,J=10.1Hz),
7.35(1H,d,J=9.0Hz), 8.05(1H,d,J=9.0Hz)
【0122】参考例15と同様の方法に従い、表3に示
した化合物を得た。
した化合物を得た。
【表3】
【0123】参考例23 5−ヒドロキシ−8−メトキシメチル−1,4−ナフト
キノン 参考例15で得られた5−メトキシ−8−メトキシメチ
ル−1,4−ナフトキノン(2.17g)を無水塩化メチレン
(130ml)に溶解し、氷冷下で、粉砕した無水塩化アルミ
ニウム(12.4g)を加えて、窒素気流中2時間30分撹拌
した。反応混合物を氷水(200ml)に注ぎ、塩化メチレン
で3回抽出した。塩化メチレン層を乾燥後、減圧濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(4:1)溶出部よ
り、表記化合物(1.63g)を得た。 融点111℃ NMR(δppm,in CDCl3): 3.53(3H,s), 4.86(2H,s), 6.88
(1H,d,J=10.1Hz), 6.94(1H,d,J=10.1Hz), 7.32(1H,d,J=
9.1Hz), 8.02(1H,d,J=9.1Hz), 12.46(1H,s)
キノン 参考例15で得られた5−メトキシ−8−メトキシメチ
ル−1,4−ナフトキノン(2.17g)を無水塩化メチレン
(130ml)に溶解し、氷冷下で、粉砕した無水塩化アルミ
ニウム(12.4g)を加えて、窒素気流中2時間30分撹拌
した。反応混合物を氷水(200ml)に注ぎ、塩化メチレン
で3回抽出した。塩化メチレン層を乾燥後、減圧濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(4:1)溶出部よ
り、表記化合物(1.63g)を得た。 融点111℃ NMR(δppm,in CDCl3): 3.53(3H,s), 4.86(2H,s), 6.88
(1H,d,J=10.1Hz), 6.94(1H,d,J=10.1Hz), 7.32(1H,d,J=
9.1Hz), 8.02(1H,d,J=9.1Hz), 12.46(1H,s)
【0124】参考例23と同様の方法に従い、表4に示
した化合物を得た。
した化合物を得た。
【表4】
【0125】なお、参考例30の5−ヒドロキシ−8−
(1−オキソエチル)−1,4−ナフトキノンは、公知
の5−メトキシ−8−(1−オキソエチル)−1,4−
ナフトキノンより製造した。
(1−オキソエチル)−1,4−ナフトキノンは、公知
の5−メトキシ−8−(1−オキソエチル)−1,4−
ナフトキノンより製造した。
【0126】参考例32 2−ブロモ−8−ヒドロキシ−5−メトキシメチル−
1,4−ナフトキノン 参考例23で得られた5−ヒドロキシ−8−メトキシメ
チル−1,4−ナフトキノン(4.0g)をクロロホルム(10m
l)に溶解し、氷冷下で臭素のクロロホルム溶液(0.1mmol
/ml,368ml)を加えて、窒素気流中室温で3時間撹拌し
た。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、次い
で水で洗浄した後、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣
をメタノール(185ml)に溶解し、10%酢酸水溶液(5ml)
を加えて、窒素気流中15分間加熱還流した。冷却後、
反応混合物より析出した結晶を瀘取することにより、表
記化合物(4.36g)を得た。 融点127〜128℃ NMR(δppm,in CDCl3): 3.52(3H,s), 4.83(2H,s), 7.34
(1H,d,J=9.2Hz), 7.43(1H,s), 8.06(1H,d,J=9.2Hz), 1
2.26(1H,s)
1,4−ナフトキノン 参考例23で得られた5−ヒドロキシ−8−メトキシメ
チル−1,4−ナフトキノン(4.0g)をクロロホルム(10m
l)に溶解し、氷冷下で臭素のクロロホルム溶液(0.1mmol
/ml,368ml)を加えて、窒素気流中室温で3時間撹拌し
た。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、次い
で水で洗浄した後、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣
をメタノール(185ml)に溶解し、10%酢酸水溶液(5ml)
を加えて、窒素気流中15分間加熱還流した。冷却後、
反応混合物より析出した結晶を瀘取することにより、表
記化合物(4.36g)を得た。 融点127〜128℃ NMR(δppm,in CDCl3): 3.52(3H,s), 4.83(2H,s), 7.34
(1H,d,J=9.2Hz), 7.43(1H,s), 8.06(1H,d,J=9.2Hz), 1
2.26(1H,s)
【0127】参考例32と同様の方法に従い、表5に示
した化合物を得た。
した化合物を得た。
【表5】
【0128】参考例41 N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−N−エトキシカルボニル−2−クロロエチル
アミン 1−アジリジンエタノール(24ml)を無水塩化メチレン(3
00ml)に溶解し、氷冷下クロル炭酸エチル(21ml)を約1
5分間かけて滴下した。室温で2時間攪拌した後、反応
混合物を減圧濃縮することによりN−(2−ヒドロキシ
エチル)−N−エトキシカルボニル−2−クロロエチル
アミン(46g)を得た。これを無水塩化メチレン(300ml)に
溶解し、tert−ブチルジメチルクロロシラン(28.5
g)及びトリエチルアミン(26.3ml)を加えて、室温で一晩
攪拌した。反応混合物を水洗後乾燥し、減圧濃縮して得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム溶出部より得られた油状物を減圧蒸
留して、表記化合物(26.7g)を得た。 沸点95〜98℃(0.
1-0.2mmHg) NMR(δppm,in CDCL3): 0.05(6H,s), 0.89(9H,s), 1.26
(3H,t,J=7.1Hz), 3.41-3.46(2H,m), 3.61-3.64(4H,m),
3.69-3.77(2H,m), 4.15(2H,q,J=7.1Hz)
エチル]−N−エトキシカルボニル−2−クロロエチル
アミン 1−アジリジンエタノール(24ml)を無水塩化メチレン(3
00ml)に溶解し、氷冷下クロル炭酸エチル(21ml)を約1
5分間かけて滴下した。室温で2時間攪拌した後、反応
混合物を減圧濃縮することによりN−(2−ヒドロキシ
エチル)−N−エトキシカルボニル−2−クロロエチル
アミン(46g)を得た。これを無水塩化メチレン(300ml)に
溶解し、tert−ブチルジメチルクロロシラン(28.5
g)及びトリエチルアミン(26.3ml)を加えて、室温で一晩
攪拌した。反応混合物を水洗後乾燥し、減圧濃縮して得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム溶出部より得られた油状物を減圧蒸
留して、表記化合物(26.7g)を得た。 沸点95〜98℃(0.
1-0.2mmHg) NMR(δppm,in CDCL3): 0.05(6H,s), 0.89(9H,s), 1.26
(3H,t,J=7.1Hz), 3.41-3.46(2H,m), 3.61-3.64(4H,m),
3.69-3.77(2H,m), 4.15(2H,q,J=7.1Hz)
【0129】参考例42 N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2
−クロロエチルアミン 1−アジリジンエタノール(8.7g)をテトラヒドロフラン
(500ml)に溶解し、2N塩酸(100ml)を加えて室温で1時
間攪拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和
した後、ジ−tert−ブチルジカーボネート(21.8g)
を加え、30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して
得られた油状物を塩化メチレンで3回抽出、水洗した。
塩化メチレン層を乾燥後、減圧濃縮して得られた油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘ
キサン−酢酸エチル(3:2)溶出部よりN−(2−ヒ
ドロキシエチル)−N−(tert−ブトキシカルボニ
ル)−2−クロロエチルアミン(7.1g)を得た。これを無
水塩化メチレン(32ml)に溶解し、tert−ブチルジメ
チルクロロシラン(4.8g)及びトリエチルアミン(5.3ml)
を加えて、窒素気流中一晩攪拌した。反応混合物を水に
注ぎ、塩化メチレンで3回抽出した。塩化メチレン層を
乾燥後、減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチ
ル(9:1)溶出部より、表記化合物(9.76g)を油状物
として得た。 NMR(δppm,in CDCL3): 0.05(6H,s), 0.89(9H,s), 1.46
(9H,s), 3.35-3.40(2H,m), 3.58-3.66(6H,m)
エチル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2
−クロロエチルアミン 1−アジリジンエタノール(8.7g)をテトラヒドロフラン
(500ml)に溶解し、2N塩酸(100ml)を加えて室温で1時
間攪拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和
した後、ジ−tert−ブチルジカーボネート(21.8g)
を加え、30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して
得られた油状物を塩化メチレンで3回抽出、水洗した。
塩化メチレン層を乾燥後、減圧濃縮して得られた油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘ
キサン−酢酸エチル(3:2)溶出部よりN−(2−ヒ
ドロキシエチル)−N−(tert−ブトキシカルボニ
ル)−2−クロロエチルアミン(7.1g)を得た。これを無
水塩化メチレン(32ml)に溶解し、tert−ブチルジメ
チルクロロシラン(4.8g)及びトリエチルアミン(5.3ml)
を加えて、窒素気流中一晩攪拌した。反応混合物を水に
注ぎ、塩化メチレンで3回抽出した。塩化メチレン層を
乾燥後、減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチ
ル(9:1)溶出部より、表記化合物(9.76g)を油状物
として得た。 NMR(δppm,in CDCL3): 0.05(6H,s), 0.89(9H,s), 1.46
(9H,s), 3.35-3.40(2H,m), 3.58-3.66(6H,m)
【0130】実施例1 トランス,トランス−1,4−ビス[N−(tert−
ブトキシカルボニル)−[[2−[N’−エトキシカル
ボニル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタ
ジエン トランス,トランス−1,4−ビス[(tert−ブト
キシカルボニル)アミノ]−1,3−ブタジエン(1.2
g)、水素化ナトリウム(n−ペンタンにて洗浄した後の
重量:304mg)及びヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニ
ウム(312mg)を窒素気流中で無水N,N−ジメチルホル
ムアミド(13ml)に懸濁させた。これに、参考例41で得
られたN−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−N−エトキシカルボニル−2−クロロ
エチルアミン(3.92g)を加えた後、60℃で一晩攪拌し
た。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、
酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、減
圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(3:
1)溶出部より、表記化合物(1.55g)を油状物として得
た。 NMR(δppm,in CDCL3): 0.04(12H,s), 0.88(18H,s), 1.2
2-1.33(6H,m), 1.50(18H,s), 3.30-3.49(8H,m), 3.60-
3.76(8H,m), 4.13-4.22(4H,m), 5.59-5.72(2H,m), 6.73
-7.01(2H,m)
ブトキシカルボニル)−[[2−[N’−エトキシカル
ボニル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタ
ジエン トランス,トランス−1,4−ビス[(tert−ブト
キシカルボニル)アミノ]−1,3−ブタジエン(1.2
g)、水素化ナトリウム(n−ペンタンにて洗浄した後の
重量:304mg)及びヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニ
ウム(312mg)を窒素気流中で無水N,N−ジメチルホル
ムアミド(13ml)に懸濁させた。これに、参考例41で得
られたN−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−N−エトキシカルボニル−2−クロロ
エチルアミン(3.92g)を加えた後、60℃で一晩攪拌し
た。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、
酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、減
圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(3:
1)溶出部より、表記化合物(1.55g)を油状物として得
た。 NMR(δppm,in CDCL3): 0.04(12H,s), 0.88(18H,s), 1.2
2-1.33(6H,m), 1.50(18H,s), 3.30-3.49(8H,m), 3.60-
3.76(8H,m), 4.13-4.22(4H,m), 5.59-5.72(2H,m), 6.73
-7.01(2H,m)
【0131】実施例2 トランス,トランス−1,4−ビス[N−(tert−
ブトキシカルボニル)−[[2−[N’−(tert−
ブトキシカルボニル)−2−(tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−
1,3−ブタジエン トランス,トランス−1,4−ビス[(tert−ブト
キシカルボニル)アミノ]−1,3−ブタジエン(500m
g)、水素化ナトリウム(n−ペンタンにて洗浄した後の
重量:127mg)及びヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニ
ウム(130mg)を窒素気流中で無水N,N−ジメチルホル
ムアミド(5.3ml)に懸濁させた。これに、参考例42で
得られたN−[2−(tert−ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル]−N−tert−ブトキシカルボニル
−2−クロロエチルアミン(1.78g)を加えた後、60℃
で一晩攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水
溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層
を乾燥後、減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エ
チル(6.5:1)溶出部より、表記化合物(365mg)を
油状物として得た。 NMR(δppm,in CDCL3): 0.03(12H,s), 0.87(18H,s), 1.4
9(36H,s), 3.24-3.43(8H,m), 3.52-3.76(8H,m), 5.49-
5.87(2H,broad s), 6.76-7.12(2H,broad s)
ブトキシカルボニル)−[[2−[N’−(tert−
ブトキシカルボニル)−2−(tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−
1,3−ブタジエン トランス,トランス−1,4−ビス[(tert−ブト
キシカルボニル)アミノ]−1,3−ブタジエン(500m
g)、水素化ナトリウム(n−ペンタンにて洗浄した後の
重量:127mg)及びヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニ
ウム(130mg)を窒素気流中で無水N,N−ジメチルホル
ムアミド(5.3ml)に懸濁させた。これに、参考例42で
得られたN−[2−(tert−ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル]−N−tert−ブトキシカルボニル
−2−クロロエチルアミン(1.78g)を加えた後、60℃
で一晩攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水
溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層
を乾燥後、減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エ
チル(6.5:1)溶出部より、表記化合物(365mg)を
油状物として得た。 NMR(δppm,in CDCL3): 0.03(12H,s), 0.87(18H,s), 1.4
9(36H,s), 3.24-3.43(8H,m), 3.52-3.76(8H,m), 5.49-
5.87(2H,broad s), 6.76-7.12(2H,broad s)
【0132】実施例3 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−メトキシ
メチルアントラキノン 二塩酸塩 参考例32で得られた2−ブロモ−8−ヒドロキシ−5
−メトキシメチル−1,4−ナフトキノン(1.5g)及び実
施例1で得られたトランス,トランス−1,4−ビス
[N−(tert−ブトキシカルボニル)−[[2−
[N’−エトキシカルボニル−2−(tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ)エチル]アミノ]エチル]アミ
ノ]−1,3−ブタジエン(4.74g)を無水N,N−ジメ
チルホルムアミド(36ml)に溶解し、炭酸カドミウム(4.8
3g)及び2,6−ジ−tert−ブチル−p−クレゾー
ル(40mg)を加えて、窒素気流中40℃で二晩撹拌した。
反応混合物をハイフロスーパーセルを濾過助剤として用
い、吸引濾過して不溶性塩を除いた。濾液を減圧濃縮
し、油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル
(2:1)溶出部より、濃紫色油状物(1.61g)を得た。
これを塩化メチレンに溶解し、0.1MのEDTA水溶
液で洗浄することにより残存するカドミウムを除去し
た。カドミウムを除去した濃紫色油状物(1.49g)をメタ
ノール(21ml)に溶解し、20%水酸化カリウム水溶液と
メタノールの1:1混合溶液(37ml)を加えて、窒素気流
中5時間加熱還流した。冷却後、減圧下メタノールを留
去し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて、塩化メチレ
ンで数回抽出した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をメタノ
ール(18ml)に溶解し、6N塩化水素メタノール(18ml)を
加えて、窒素気流中室温で30分間攪拌した。この反応
混合物にエーテルを加えて析出させた粗結晶を、エタノ
ール及びエーテルの混合溶媒から数回再沈殿させること
により精製し、表記化合物(641mg)を得た。 融点203〜205℃ NMR(δppm,in CD3OD): 3.24(4H,broad t,J=2.7Hz), 3.4
0(4H,broad t,J=3.2Hz), 3.51(3H,s), 3.82-3.92(8H,
m), 5.04(2H,s), 7.21(1H,d,J=8.5Hz), 7.51(1H,d,J=8.
9Hz), 7.58(1H,d,J=8.9Hz), 8.95(1H,d,J=8.5Hz)
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−メトキシ
メチルアントラキノン 二塩酸塩 参考例32で得られた2−ブロモ−8−ヒドロキシ−5
−メトキシメチル−1,4−ナフトキノン(1.5g)及び実
施例1で得られたトランス,トランス−1,4−ビス
[N−(tert−ブトキシカルボニル)−[[2−
[N’−エトキシカルボニル−2−(tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ)エチル]アミノ]エチル]アミ
ノ]−1,3−ブタジエン(4.74g)を無水N,N−ジメ
チルホルムアミド(36ml)に溶解し、炭酸カドミウム(4.8
3g)及び2,6−ジ−tert−ブチル−p−クレゾー
ル(40mg)を加えて、窒素気流中40℃で二晩撹拌した。
反応混合物をハイフロスーパーセルを濾過助剤として用
い、吸引濾過して不溶性塩を除いた。濾液を減圧濃縮
し、油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル
(2:1)溶出部より、濃紫色油状物(1.61g)を得た。
これを塩化メチレンに溶解し、0.1MのEDTA水溶
液で洗浄することにより残存するカドミウムを除去し
た。カドミウムを除去した濃紫色油状物(1.49g)をメタ
ノール(21ml)に溶解し、20%水酸化カリウム水溶液と
メタノールの1:1混合溶液(37ml)を加えて、窒素気流
中5時間加熱還流した。冷却後、減圧下メタノールを留
去し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて、塩化メチレ
ンで数回抽出した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をメタノ
ール(18ml)に溶解し、6N塩化水素メタノール(18ml)を
加えて、窒素気流中室温で30分間攪拌した。この反応
混合物にエーテルを加えて析出させた粗結晶を、エタノ
ール及びエーテルの混合溶媒から数回再沈殿させること
により精製し、表記化合物(641mg)を得た。 融点203〜205℃ NMR(δppm,in CD3OD): 3.24(4H,broad t,J=2.7Hz), 3.4
0(4H,broad t,J=3.2Hz), 3.51(3H,s), 3.82-3.92(8H,
m), 5.04(2H,s), 7.21(1H,d,J=8.5Hz), 7.51(1H,d,J=8.
9Hz), 7.58(1H,d,J=8.9Hz), 8.95(1H,d,J=8.5Hz)
【0133】実施例4 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−エトキシメチル−8−ヒド
ロキシアントラキノン 二塩酸塩 実施例3と同様の方法に従い、参考例33で得られた2
−ブロモ−5−エトキシメチル−8−ヒドロキシ−1,
4−ナフトキノンと、実施例1で得られたトランス,ト
ランス−1,4−ビス[N−(tert−ブトキシカル
ボニル)−[[2−[N’−エトキシカルボニル−2−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]ア
ミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタジエンより、表
記化合物を得た。 NMR(δppm,in DMSO-d6): 1.25(3H,t,J=7.0Hz), 2.94-3.
10(4H,broad s), 3.10-3.24(4H,m), 3.62(2H,q,J=7.0H
z), 3.63-3.78(4H,m), 3.78-3.98(4H,m), 5.03(2H,s),
5.06-5.40(2H,broad s), 7.23(1H,dd,J=8.8Hz), 7.62(1
H,d,J=9.9Hz), 7.69(1H,d,J=9.9Hz), 7.95(1H,d,J=8.8H
z), 8.84-9.20(4H,broad s), 10.18(1H,t), 10.57(1H,
t), 13.98(1H,s)
ノ]エチル]アミノ]−5−エトキシメチル−8−ヒド
ロキシアントラキノン 二塩酸塩 実施例3と同様の方法に従い、参考例33で得られた2
−ブロモ−5−エトキシメチル−8−ヒドロキシ−1,
4−ナフトキノンと、実施例1で得られたトランス,ト
ランス−1,4−ビス[N−(tert−ブトキシカル
ボニル)−[[2−[N’−エトキシカルボニル−2−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]ア
ミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタジエンより、表
記化合物を得た。 NMR(δppm,in DMSO-d6): 1.25(3H,t,J=7.0Hz), 2.94-3.
10(4H,broad s), 3.10-3.24(4H,m), 3.62(2H,q,J=7.0H
z), 3.63-3.78(4H,m), 3.78-3.98(4H,m), 5.03(2H,s),
5.06-5.40(2H,broad s), 7.23(1H,dd,J=8.8Hz), 7.62(1
H,d,J=9.9Hz), 7.69(1H,d,J=9.9Hz), 7.95(1H,d,J=8.8H
z), 8.84-9.20(4H,broad s), 10.18(1H,t), 10.57(1H,
t), 13.98(1H,s)
【0134】実施例5 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−プロピル
オキシメチルアントラキノン 二塩酸塩実施例3と同様
の方法に従い、参考例34で得られた2−ブロモ−8−
ヒドロキシ−5−プロピルオキシメチル−1,4−ナフ
トキノンと、実施例1で得られたトランス,トランス−
1,4−ビス[N−(tert−ブトキシカルボニル)
−[[2−[N’−エトキシカルボニル−2−(ter
t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]アミノ]エ
チル]アミノ]−1,3−ブタジエンより、表記化合物
を得た。 NMR(δppm,in DMSO-d6): 0.96(3H,t,J=7.4Hz), 1.58-1.
69(2H,m), 3.05(4H,broad s), 3.17(4H,broad s), 3.53
(2H,t,J=6.5Hz), 3.69(4H,t), 3.81-3.93(4H,m), 5.04
(2H,s), 5.28(2H,broad s), 7.25(1H,d,J=8.9Hz), 7.62
(1H,d), 7.68(1H,d), 7.96(1H,d,J=8.9Hz), 9.05(1H,br
oad s), 10.19(1H,t), 10.58(1H,t), 13.97(1H,s)
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−プロピル
オキシメチルアントラキノン 二塩酸塩実施例3と同様
の方法に従い、参考例34で得られた2−ブロモ−8−
ヒドロキシ−5−プロピルオキシメチル−1,4−ナフ
トキノンと、実施例1で得られたトランス,トランス−
1,4−ビス[N−(tert−ブトキシカルボニル)
−[[2−[N’−エトキシカルボニル−2−(ter
t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]アミノ]エ
チル]アミノ]−1,3−ブタジエンより、表記化合物
を得た。 NMR(δppm,in DMSO-d6): 0.96(3H,t,J=7.4Hz), 1.58-1.
69(2H,m), 3.05(4H,broad s), 3.17(4H,broad s), 3.53
(2H,t,J=6.5Hz), 3.69(4H,t), 3.81-3.93(4H,m), 5.04
(2H,s), 5.28(2H,broad s), 7.25(1H,d,J=8.9Hz), 7.62
(1H,d), 7.68(1H,d), 7.96(1H,d,J=8.9Hz), 9.05(1H,br
oad s), 10.19(1H,t), 10.58(1H,t), 13.97(1H,s)
【0135】実施例6 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−(2−メ
トキシエチル)アントラキノン 二塩酸塩 実施例3と同様の方法に従い、参考例35で得られたブ
ロモ−5−ヒドロキシ−8−(2−メトキシエチル)−
1,4−ナフトキノン及び実施例1で得られたトラン
ス,トランス−1,4−ビス[N−(tert−ブトキ
シカルボニル)−[[2−[N’−エトキシカルボニル
−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル]アミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタジエンよ
り、表記化合物を得た。 融点205〜207℃ NMR(δppm,in DMSO-d6): 2.96-3.11(4H,m), 3.11-3.24
(4H,m), 3.25(3H,s), 3.42(2H,t), 3.58(2H,t), 3.66-
3.74(4H,m), 3.79-3.94(4H,m), 5.01-5.45(2H,broad
s), 7.14(1H,d,J=8.5Hz), 7.52(1H,d,J=8.5Hz), 7.60(1
H,d,J=10.0Hz), 7.66(1H,d,J=10.0Hz), 8.97(4H,broad
s), 10.13(1H,t), 10.52(1H,t), 14.06(1H,s)
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−(2−メ
トキシエチル)アントラキノン 二塩酸塩 実施例3と同様の方法に従い、参考例35で得られたブ
ロモ−5−ヒドロキシ−8−(2−メトキシエチル)−
1,4−ナフトキノン及び実施例1で得られたトラン
ス,トランス−1,4−ビス[N−(tert−ブトキ
シカルボニル)−[[2−[N’−エトキシカルボニル
−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル]アミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタジエンよ
り、表記化合物を得た。 融点205〜207℃ NMR(δppm,in DMSO-d6): 2.96-3.11(4H,m), 3.11-3.24
(4H,m), 3.25(3H,s), 3.42(2H,t), 3.58(2H,t), 3.66-
3.74(4H,m), 3.79-3.94(4H,m), 5.01-5.45(2H,broad
s), 7.14(1H,d,J=8.5Hz), 7.52(1H,d,J=8.5Hz), 7.60(1
H,d,J=10.0Hz), 7.66(1H,d,J=10.0Hz), 8.97(4H,broad
s), 10.13(1H,t), 10.52(1H,t), 14.06(1H,s)
【0136】実施例7 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−(2−エトキシエチル)−
8−ヒドロキシアントラキノン 二塩酸塩 実施例3と同様の方法に従い、参考例36で得られた2
−ブロモ−5−(2−エトキシエチル)−8−ヒドロキ
シ−1,4−ナフトキノンと、実施例1で得られたトラ
ンス,トランス−1,4−ビス[N−(tert−ブト
キシカルボニル)−[[2−[N’−エトキシカルボニ
ル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エ
チル]アミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタジエン
より、表記化合物を得た。 融点134〜136℃ NMR(δppm,in DMSO-d6): 1.09(3H,t,J=7.0Hz), 2.91-3.
13(4H,m), 3.13-3.25(4H,m), 3.56-3.78(7H,m), 3.78-
4.04(4H,m), 4.04-4.14(1H,m), 4.32-4.72(1H,broad
s), 4.80-5.20(1H,broad s), 7.14(1H,d,J=8.5Hz), 7.5
2(1H,d,J=8.5Hz),7.60(1H,d,J=8.0Hz), 7.68(1H,d,J=8.
0Hz), 9.03(4H,broad s), 10.08(1H broads), 10.61(1
H,broad s), 14.06(1H,s)
ノ]エチル]アミノ]−5−(2−エトキシエチル)−
8−ヒドロキシアントラキノン 二塩酸塩 実施例3と同様の方法に従い、参考例36で得られた2
−ブロモ−5−(2−エトキシエチル)−8−ヒドロキ
シ−1,4−ナフトキノンと、実施例1で得られたトラ
ンス,トランス−1,4−ビス[N−(tert−ブト
キシカルボニル)−[[2−[N’−エトキシカルボニ
ル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エ
チル]アミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタジエン
より、表記化合物を得た。 融点134〜136℃ NMR(δppm,in DMSO-d6): 1.09(3H,t,J=7.0Hz), 2.91-3.
13(4H,m), 3.13-3.25(4H,m), 3.56-3.78(7H,m), 3.78-
4.04(4H,m), 4.04-4.14(1H,m), 4.32-4.72(1H,broad
s), 4.80-5.20(1H,broad s), 7.14(1H,d,J=8.5Hz), 7.5
2(1H,d,J=8.5Hz),7.60(1H,d,J=8.0Hz), 7.68(1H,d,J=8.
0Hz), 9.03(4H,broad s), 10.08(1H broads), 10.61(1
H,broad s), 14.06(1H,s)
【0137】実施例8 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−(2−プ
ロピルオキシエチル)アントラキノン 二塩酸塩 実施例3と同様の方法に従い、参考例37で得られた2
−ブロモ−8−ヒドロキシ−5−(2−プロピルオキシ
エチル)−1,4−ナフトキノンと、実施例1で得られ
たトランス,トランス−1,4−ビス[N−(tert
−ブトキシカルボニル)−[[2−[N’−エトキシカ
ルボニル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタ
ジエンより、表記化合物を得た。 融点152〜153℃ NMR(δppm,in DMSO-d6): 0.84(3H,t,J=7.4Hz), 1.40-1.
52(2H,m), 2.96-3.12(4H,m), 3.13-3.27(6H,m), 3.38-
3.53(4H,m), 3.56-3.75(4H,m), 3.75-3.96(4H,m), 5.26
(2H,broad s), 7.14(1H,d,J=8.5Hz), 7.52(1H,d,J=8.5H
z), 7.59(1H,d,J=10.0Hz), 7.66(1H,d,J=10.0Hz), 8.50
-9.12(2H,broad s), 10.12(1H,t), 10.52(1H,t), 14.06
(1H,s)
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−(2−プ
ロピルオキシエチル)アントラキノン 二塩酸塩 実施例3と同様の方法に従い、参考例37で得られた2
−ブロモ−8−ヒドロキシ−5−(2−プロピルオキシ
エチル)−1,4−ナフトキノンと、実施例1で得られ
たトランス,トランス−1,4−ビス[N−(tert
−ブトキシカルボニル)−[[2−[N’−エトキシカ
ルボニル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル]アミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタ
ジエンより、表記化合物を得た。 融点152〜153℃ NMR(δppm,in DMSO-d6): 0.84(3H,t,J=7.4Hz), 1.40-1.
52(2H,m), 2.96-3.12(4H,m), 3.13-3.27(6H,m), 3.38-
3.53(4H,m), 3.56-3.75(4H,m), 3.75-3.96(4H,m), 5.26
(2H,broad s), 7.14(1H,d,J=8.5Hz), 7.52(1H,d,J=8.5H
z), 7.59(1H,d,J=10.0Hz), 7.66(1H,d,J=10.0Hz), 8.50
-9.12(2H,broad s), 10.12(1H,t), 10.52(1H,t), 14.06
(1H,s)
【0138】実施例9 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−(3−メ
トキシプロピル)アントラキノン 二塩酸塩 実施例3と同様の方法に従い、参考例38で得られた2
−ブロモ−8−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロピ
ル)−1,4−ナフトキノンと、実施例1で得られたト
ランス,トランス−1,4−ビス[N−(tert−ブ
トキシカルボニル)−[[2−[N’−エトキシカルボ
ニル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]アミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタジエ
ンより、表記化合物を得た。 融点124〜125℃ NMR(δppm,in DMSO-d6): 1.83(2H,m), 2.90-3.09(4H,
m), 3.09-3.26(4H,m), 3.31-3.52(9H,m), 3.70(2H,t,J=
5.3Hz), 3.81-4.00(8H,m) 4.80-5.60(2H,broad s), 7.1
3(1H,d,J=8.5Hz), 7.48(1H,d,J=8.5Hz), 7.62(1H,d,J=1
0.0Hz), 7.69(1H,d,J=10.0Hz), 9.00-9.40(4H,broad
s), 10.10(1H,t), 10.52(1H,t), 14.03(1H,s)
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−(3−メ
トキシプロピル)アントラキノン 二塩酸塩 実施例3と同様の方法に従い、参考例38で得られた2
−ブロモ−8−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロピ
ル)−1,4−ナフトキノンと、実施例1で得られたト
ランス,トランス−1,4−ビス[N−(tert−ブ
トキシカルボニル)−[[2−[N’−エトキシカルボ
ニル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]アミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタジエ
ンより、表記化合物を得た。 融点124〜125℃ NMR(δppm,in DMSO-d6): 1.83(2H,m), 2.90-3.09(4H,
m), 3.09-3.26(4H,m), 3.31-3.52(9H,m), 3.70(2H,t,J=
5.3Hz), 3.81-4.00(8H,m) 4.80-5.60(2H,broad s), 7.1
3(1H,d,J=8.5Hz), 7.48(1H,d,J=8.5Hz), 7.62(1H,d,J=1
0.0Hz), 7.69(1H,d,J=10.0Hz), 9.00-9.40(4H,broad
s), 10.10(1H,t), 10.52(1H,t), 14.03(1H,s)
【0139】実施例10 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−(1−オ
キソプロピル)アントラキノン 二塩酸塩 参考例40で得られたブロモ−5−ヒドロキシ−8−
(1−オキソプロピル)−1,4−ナフトキノン(288m
g)及び実施例2で得られたトランス,トランス−1,4
−ビス[N−(tert−ブトキシカルボニル)−
[[2−[N’−(tert−ブトキシカルボニル)−
2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル]アミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタジエン(7
23mg)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(6ml)に溶解
し、炭酸カドミウム(816mg)及び2,6−ジ−tert
−ブチル−p−クレゾール(9mg)を加えて、窒素気流中
40℃で二晩撹拌した。反応混合物をハイフロスーパー
セルを濾過助剤として用い、吸引濾過して不溶性塩を除
いた。濾液を減圧濃縮し、油状物を得た。この油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキ
サン−酢酸エチル(3:1)溶出部より、濃紫色油状物
(291mg)を得た。この油状物を塩化メチレンに溶解し、
0.1MのEDTA水溶液で洗浄することにより残存す
るカドミウムを除いた。カドミウムを除去した濃紫色油
状物(232mg)をメタノール(3.4ml)に溶解し、6N塩化水
素メタノール(3.4ml)を加えて窒素気流中室温で30分
間放置した。この反応混合物にエーテルを加えて析出さ
せた粗結晶を、メタノール及びエーテルの混合溶媒から
数回再沈殿させることにより精製し、表記化合物(50mg)
を得た。 融点210-212℃ NMR(δppm,in DMSO-d6): 1.15(3H,t,J=7.3Hz), 2.62(2
H,q,J=7.3Hz), 2.97-3.11(4H,m), 3.11-3.27(4H,m), 3.
62-3.74(4H,m), 3.81-3.95(4H,m), 5.26(2H,q),7.23(1
H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,d,J=8.4Hz), 7.71(2H,s), 8.92
(4H,broad s), 10.41(1H,t), 10.62(1H,t), 13.86(1H,
s)
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−(1−オ
キソプロピル)アントラキノン 二塩酸塩 参考例40で得られたブロモ−5−ヒドロキシ−8−
(1−オキソプロピル)−1,4−ナフトキノン(288m
g)及び実施例2で得られたトランス,トランス−1,4
−ビス[N−(tert−ブトキシカルボニル)−
[[2−[N’−(tert−ブトキシカルボニル)−
2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル]アミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタジエン(7
23mg)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(6ml)に溶解
し、炭酸カドミウム(816mg)及び2,6−ジ−tert
−ブチル−p−クレゾール(9mg)を加えて、窒素気流中
40℃で二晩撹拌した。反応混合物をハイフロスーパー
セルを濾過助剤として用い、吸引濾過して不溶性塩を除
いた。濾液を減圧濃縮し、油状物を得た。この油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキ
サン−酢酸エチル(3:1)溶出部より、濃紫色油状物
(291mg)を得た。この油状物を塩化メチレンに溶解し、
0.1MのEDTA水溶液で洗浄することにより残存す
るカドミウムを除いた。カドミウムを除去した濃紫色油
状物(232mg)をメタノール(3.4ml)に溶解し、6N塩化水
素メタノール(3.4ml)を加えて窒素気流中室温で30分
間放置した。この反応混合物にエーテルを加えて析出さ
せた粗結晶を、メタノール及びエーテルの混合溶媒から
数回再沈殿させることにより精製し、表記化合物(50mg)
を得た。 融点210-212℃ NMR(δppm,in DMSO-d6): 1.15(3H,t,J=7.3Hz), 2.62(2
H,q,J=7.3Hz), 2.97-3.11(4H,m), 3.11-3.27(4H,m), 3.
62-3.74(4H,m), 3.81-3.95(4H,m), 5.26(2H,q),7.23(1
H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,d,J=8.4Hz), 7.71(2H,s), 8.92
(4H,broad s), 10.41(1H,t), 10.62(1H,t), 13.86(1H,
s)
【0140】実施例11 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−(1−オ
キソエチル)アントラキノン 二塩酸塩 実施例10と同様の方法に従い、参考例39で得られた
2−ブロモ−8−ヒドロキシ−5−(1−オキソエチ
ル)−1,4−ナフトキノンと、実施例2で得られたト
ランス,トランス−1,4−ビス[N−(tert−ブ
トキシカルボニル)−[[2−[N’−エトキシカルボ
ニル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]アミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタジエ
ンより、表記化合物を得た。 融点206〜208℃ NMR(δppm,in DMSO-d6): 2.40(3H,s), 2.88-3.10(4H,
m), 3.10-3.25(4H,m), 3.61-3.77(4H,m), 3.80-4.02(4
H,m), 5.27(2H,broad s), 7.24(1H,d,J=8.4Hz), 7.45(1
H,d,J=8.4Hz), 7.52-7.72(2H,m), 8.64-9.21(4H,m), 1
0.40(1H,t), 10.60(1H,t), 13.90(1H,s)
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−(1−オ
キソエチル)アントラキノン 二塩酸塩 実施例10と同様の方法に従い、参考例39で得られた
2−ブロモ−8−ヒドロキシ−5−(1−オキソエチ
ル)−1,4−ナフトキノンと、実施例2で得られたト
ランス,トランス−1,4−ビス[N−(tert−ブ
トキシカルボニル)−[[2−[N’−エトキシカルボ
ニル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]アミノ]エチル]アミノ]−1,3−ブタジエ
ンより、表記化合物を得た。 融点206〜208℃ NMR(δppm,in DMSO-d6): 2.40(3H,s), 2.88-3.10(4H,
m), 3.10-3.25(4H,m), 3.61-3.77(4H,m), 3.80-4.02(4
H,m), 5.27(2H,broad s), 7.24(1H,d,J=8.4Hz), 7.45(1
H,d,J=8.4Hz), 7.52-7.72(2H,m), 8.64-9.21(4H,m), 1
0.40(1H,t), 10.60(1H,t), 13.90(1H,s)
【0142】表6及び表7に、実施例3〜11の化合物
を示した。
を示した。
【表6】
【0143】
【表7】
【0144】実施例12 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−メトキシ
メチルアントラキノン 二酒石酸塩 実施例3で得られたカドミウムを除去した濃紫色油状物
(862mg)をメタノール(12ml)に溶解し、20%水酸化カ
リウム水溶液とメタノールの1:1混合溶液(22ml)を加
えて、窒素気流中6時間加熱還流した。冷却後、減圧下
メタノールを留去し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加
え、塩化メチレンで数回抽出した。塩化メチレン層を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得た。こ
の残渣をメタノール(7.9ml)に溶解し、6N塩化水素メ
タノール(16ml)を加えて、窒素気流中室温で30分間攪
拌した。この反応混合物にエーテルを加えて析出させた
粗結晶を、エタノール及びエーテルの混合溶媒から数回
再沈殿させることにより精製した。この結晶を水に溶解
し、2N炭酸カリウム水溶液を用いてpHを10.5と
して、塩化メチレンで数回抽出した。塩化メチレン層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して残渣(244mg)
を得た。この残渣をメタノール(6ml)に溶解し、DL−
酒石酸(186mg)のメタノール(3ml)溶液を加えた。この反
応混合物にエーテルを加えて析出させた粗結晶を、メタ
ノール及びエーテルの混合溶媒から数回再沈殿させるこ
とにより精製し、表記化合物(307mg)を得た。 融点167〜168℃ NMR(δppm,in DMSO-d6): 2.90(4H,q,J=5.2Hz), 3.04(4
H,t,J=6.3Hz), 3.45(3H,s), 3.59-3.66(4H,m), 3.67-3.
73(4H,m), 3.98(4H,s), 4.99(2H,s), 7.19(1H,d,J=8.8H
z), 7.60(1H,d), 7.67(1H,d), 7.88(1H,d,J=8.8Hz), 1
0.30(1H,t), 10.71(1H,t), 14.06(1H broad s)
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−メトキシ
メチルアントラキノン 二酒石酸塩 実施例3で得られたカドミウムを除去した濃紫色油状物
(862mg)をメタノール(12ml)に溶解し、20%水酸化カ
リウム水溶液とメタノールの1:1混合溶液(22ml)を加
えて、窒素気流中6時間加熱還流した。冷却後、減圧下
メタノールを留去し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加
え、塩化メチレンで数回抽出した。塩化メチレン層を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得た。こ
の残渣をメタノール(7.9ml)に溶解し、6N塩化水素メ
タノール(16ml)を加えて、窒素気流中室温で30分間攪
拌した。この反応混合物にエーテルを加えて析出させた
粗結晶を、エタノール及びエーテルの混合溶媒から数回
再沈殿させることにより精製した。この結晶を水に溶解
し、2N炭酸カリウム水溶液を用いてpHを10.5と
して、塩化メチレンで数回抽出した。塩化メチレン層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して残渣(244mg)
を得た。この残渣をメタノール(6ml)に溶解し、DL−
酒石酸(186mg)のメタノール(3ml)溶液を加えた。この反
応混合物にエーテルを加えて析出させた粗結晶を、メタ
ノール及びエーテルの混合溶媒から数回再沈殿させるこ
とにより精製し、表記化合物(307mg)を得た。 融点167〜168℃ NMR(δppm,in DMSO-d6): 2.90(4H,q,J=5.2Hz), 3.04(4
H,t,J=6.3Hz), 3.45(3H,s), 3.59-3.66(4H,m), 3.67-3.
73(4H,m), 3.98(4H,s), 4.99(2H,s), 7.19(1H,d,J=8.8H
z), 7.60(1H,d), 7.67(1H,d), 7.88(1H,d,J=8.8Hz), 1
0.30(1H,t), 10.71(1H,t), 14.06(1H broad s)
【0145】参考例43 3,6−ジメトキシ−2−(2−メトキシ−5−メチル
ベンゾイル)安息香酸 3,6−ジメトキシ無水フタル酸(1g)を塩化メチレン(2
0ml)に懸濁し、無水塩化アルミニウム(1.92g)、4−メ
チルアニソール(1.8ml)を加えて、室温で20時間攪拌
した。反応溶媒を減圧留去して得られた残渣に、2N塩
酸を加えて溶液のpHを1とした後、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を乾燥後、溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣を10%炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、
不溶物を濾去した。濾液をn−ヘキサンで洗浄後、2N
塩酸で酸性にして生じる結晶を濾取することにより、表
記化合物(0.52g)を得た。 融点183〜187℃ NMR(δppm,in CDCl3): 2.16(3
H,s), 3.80(3H,s), 3.96(3
H,s), 3.99(3H,s), 6.59(1
H,broad s), 6.91(1H,d,J=
8.4Hz), 7.05(1H,d,J=8.9H
z), 7.13(1H,d,J=8.4Hz),
7.20(1H,d,J=8.9Hz)
ベンゾイル)安息香酸 3,6−ジメトキシ無水フタル酸(1g)を塩化メチレン(2
0ml)に懸濁し、無水塩化アルミニウム(1.92g)、4−メ
チルアニソール(1.8ml)を加えて、室温で20時間攪拌
した。反応溶媒を減圧留去して得られた残渣に、2N塩
酸を加えて溶液のpHを1とした後、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を乾燥後、溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣を10%炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、
不溶物を濾去した。濾液をn−ヘキサンで洗浄後、2N
塩酸で酸性にして生じる結晶を濾取することにより、表
記化合物(0.52g)を得た。 融点183〜187℃ NMR(δppm,in CDCl3): 2.16(3
H,s), 3.80(3H,s), 3.96(3
H,s), 3.99(3H,s), 6.59(1
H,broad s), 6.91(1H,d,J=
8.4Hz), 7.05(1H,d,J=8.9H
z), 7.13(1H,d,J=8.4Hz),
7.20(1H,d,J=8.9Hz)
【0146】参考例44 3,6−ジメトキシ−2−(5−エチル−2−メトキシ
ベンゾイル)安息香酸参考例43と同様の方法に従い、
3,6−ジメトキシ無水フタル酸(6.8g)及び4−
エチルアニソール(8.8g)より、表記化合物(5.3g)を得
た。 NMR(δppm,in CDCl3): 1.08(3H,t,J=7.6Hz), 2.45(2H,
q,J=7.6Hz), 3.79(3H,s), 3.97(3H,s), 3.99(3H,s), 6.
63-7.22(5H,m)
ベンゾイル)安息香酸参考例43と同様の方法に従い、
3,6−ジメトキシ無水フタル酸(6.8g)及び4−
エチルアニソール(8.8g)より、表記化合物(5.3g)を得
た。 NMR(δppm,in CDCl3): 1.08(3H,t,J=7.6Hz), 2.45(2H,
q,J=7.6Hz), 3.79(3H,s), 3.97(3H,s), 3.99(3H,s), 6.
63-7.22(5H,m)
【0147】参考例45 3,6−ジメトキシ−2−(5−イソプロピル−2−メ
トキシベンゾイル)安息香酸 参考例43と同様の方法に従い、3,6−ジメトキシ無
水フタル酸(0.20g)及び4−イソプロピルアニソール(0.
45g)より、表記化合物(0.2g)を得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 1.10(6H,d,J=6.9Hz), 2.73(1H,s
eptet,J=6.9Hz), 3.78(3H,s), 3.94(3H,broad s), 4.04
(3H,s), 6.93(1H,d,J=8.5Hz), 7.05(1H,d,J=8.9Hz), 7.
20(2H,d,J=8.7Hz)
トキシベンゾイル)安息香酸 参考例43と同様の方法に従い、3,6−ジメトキシ無
水フタル酸(0.20g)及び4−イソプロピルアニソール(0.
45g)より、表記化合物(0.2g)を得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 1.10(6H,d,J=6.9Hz), 2.73(1H,s
eptet,J=6.9Hz), 3.78(3H,s), 3.94(3H,broad s), 4.04
(3H,s), 6.93(1H,d,J=8.5Hz), 7.05(1H,d,J=8.9Hz), 7.
20(2H,d,J=8.7Hz)
【0148】参考例46 3,6−ジメトキシ−2−(2,5−ジメチルベンゾイ
ル)安息香酸 参考例43と同様の方法に従い、3,6−ジメトキシフ
タル酸(0.20g)及びp−キシレン(0.31g)より、表記化合
物(0.25g)を得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 2.21(3H,s), 2.69(3H,s), 3.74
(3H,s), 4.06(3H,s), 7.03-7.20(5H,m)
ル)安息香酸 参考例43と同様の方法に従い、3,6−ジメトキシフ
タル酸(0.20g)及びp−キシレン(0.31g)より、表記化合
物(0.25g)を得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 2.21(3H,s), 2.69(3H,s), 3.74
(3H,s), 4.06(3H,s), 7.03-7.20(5H,m)
【0149】実施例13 1,4,5−トリヒドロキシ−8−メチルアントラキノ
ン 参考例43で得られた3,6−ジメトキシ−2−(2−
メトキシ−5−メチルベンゾイル)安息香酸(1.50g)に
ホウ酸(1.12g)及び濃硫酸(15ml)を加え、100℃で1
時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽
出、水洗した後、クロロホルム層を乾燥し、溶媒を減圧
留去して得られた残渣に酢酸(5ml)及び48%臭化水素
酸水溶液(2ml)を加え、100℃で1時間攪拌した。反
応液を氷水にあけ、析出した結晶を濾取することによ
り、表記化合物(0.33g)を得た。 融点190℃ NMR(δppm,in CDCl3): 2.77(3H,s), 7.22(1H,d,J=8.7H
z), 7.29(1H,d,J=9.4Hz), 7.32(1H,d,J=9.4Hz), 7.51(1
H,d,J=8.7Hz), 12.27(1H,s), 12.74(1H,s), 13.27(1H,
s)
ン 参考例43で得られた3,6−ジメトキシ−2−(2−
メトキシ−5−メチルベンゾイル)安息香酸(1.50g)に
ホウ酸(1.12g)及び濃硫酸(15ml)を加え、100℃で1
時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽
出、水洗した後、クロロホルム層を乾燥し、溶媒を減圧
留去して得られた残渣に酢酸(5ml)及び48%臭化水素
酸水溶液(2ml)を加え、100℃で1時間攪拌した。反
応液を氷水にあけ、析出した結晶を濾取することによ
り、表記化合物(0.33g)を得た。 融点190℃ NMR(δppm,in CDCl3): 2.77(3H,s), 7.22(1H,d,J=8.7H
z), 7.29(1H,d,J=9.4Hz), 7.32(1H,d,J=9.4Hz), 7.51(1
H,d,J=8.7Hz), 12.27(1H,s), 12.74(1H,s), 13.27(1H,
s)
【0150】実施例14 1−エチル−4,5,8−トリヒドロキシアントラキノ
ン 実施例13と同様の方法に従い、参考例44で得られた
3,6−ジメトキシ−2−(5−エチル−2−メトキシ
ベンゾイル)安息香酸(5.3g)より、表記化合物(2.3g)を
得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 1.27(3H,t,J=7.4Hz), 3.21(2H,
q,J=7.4Hz), 7.24(1H,d,J=8.8Hz), 7.29(2H,dd,J=9.2H
z), 7.53(1H,d,J=8.8Hz)
ン 実施例13と同様の方法に従い、参考例44で得られた
3,6−ジメトキシ−2−(5−エチル−2−メトキシ
ベンゾイル)安息香酸(5.3g)より、表記化合物(2.3g)を
得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 1.27(3H,t,J=7.4Hz), 3.21(2H,
q,J=7.4Hz), 7.24(1H,d,J=8.8Hz), 7.29(2H,dd,J=9.2H
z), 7.53(1H,d,J=8.8Hz)
【0151】実施例15 1,4,5−トリヒドロキシ−8−イソプロピルアント
ラキノン 実施例13と同様の方法に従い、参考例45で得られた
3,6−ジメトキシ−2−(5−イソプロピル−2−メ
トキシベンゾイル)安息香酸(62mg)より、表記化合物(1
4mg)を得た。 融点160〜165℃(分解) NMR(δppm,in CDCl3): 1.30(6H,d,J=6.8Hz), 4.50(1H,s
eptet,J=6.8Hz), 7.20-7.35(3H,m), 7.78(1H,d,J=9.1H
z), 12.26(1H,s), 12.92(1H,s), 13.21(1H,s)
ラキノン 実施例13と同様の方法に従い、参考例45で得られた
3,6−ジメトキシ−2−(5−イソプロピル−2−メ
トキシベンゾイル)安息香酸(62mg)より、表記化合物(1
4mg)を得た。 融点160〜165℃(分解) NMR(δppm,in CDCl3): 1.30(6H,d,J=6.8Hz), 4.50(1H,s
eptet,J=6.8Hz), 7.20-7.35(3H,m), 7.78(1H,d,J=9.1H
z), 12.26(1H,s), 12.92(1H,s), 13.21(1H,s)
【0152】実施例16 1,4−ジヒドロキシ−5,8−ジメチルアントラキノ
ン 実施例13と同様の方法に従い、参考例46で得られた
3,6−ジメトキシ−2−(2,5−ジメチルベンゾイ
ル)安息香酸(0.25g)より、表記化合物(0.11g)
を得た。 融点233〜236℃(分解) NMR(δppm,in CDCl3): 2.85(6H,s), 7.26(2H,s), 7.47
(2H,s), 13.05(2H,s)
ン 実施例13と同様の方法に従い、参考例46で得られた
3,6−ジメトキシ−2−(2,5−ジメチルベンゾイ
ル)安息香酸(0.25g)より、表記化合物(0.11g)
を得た。 融点233〜236℃(分解) NMR(δppm,in CDCl3): 2.85(6H,s), 7.26(2H,s), 7.47
(2H,s), 13.05(2H,s)
【0153】実施例17 1,4,5−トリアセトキシ−8−メチルアントラキノ
ン 実施例13で得られた1,4,5−トリヒドロキシ−8
−メチルアントラキノン(425mg)をピリジン(15ml)に懸
濁し、無水酢酸(1ml)及び4−ジメチルアミノピリジン
(2mg)を加えて、室温で1.5時間攪拌した。反応液を
氷水にあけ、クロロホルムで抽出し、2N塩酸、水、飽
和食塩水で順次洗浄した。クロロホルム層を乾燥後、溶
媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部より、表記
化合物(583mg)を得た. NMR(δppm,in CDCl3): 2.40(3H,s), 2.41(3H,s), 2.43
(3H,s), 2.65(3H,s), 7.22(1H,d,J=8.3Hz), 7.34(2H,
s), 7.50(1H,d,J=8.3Hz)
ン 実施例13で得られた1,4,5−トリヒドロキシ−8
−メチルアントラキノン(425mg)をピリジン(15ml)に懸
濁し、無水酢酸(1ml)及び4−ジメチルアミノピリジン
(2mg)を加えて、室温で1.5時間攪拌した。反応液を
氷水にあけ、クロロホルムで抽出し、2N塩酸、水、飽
和食塩水で順次洗浄した。クロロホルム層を乾燥後、溶
媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部より、表記
化合物(583mg)を得た. NMR(δppm,in CDCl3): 2.40(3H,s), 2.41(3H,s), 2.43
(3H,s), 2.65(3H,s), 7.22(1H,d,J=8.3Hz), 7.34(2H,
s), 7.50(1H,d,J=8.3Hz)
【0154】実施例18 1,4,5−トリヒドロキシ−8−メトキシメチルアン
トラキノン 実施例17で得られた1,4,5−トリアセトキシ−8
−メチルアントラキノン(250mg)を四塩化炭素に溶解
し、ジブロモヒダントイン(100mg)及び過酸化ベンゾイ
ル(10mg)を加えて、270W白熱ランプで光を照射しつ
つ40分間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得られた
残渣を無水メタノール(25ml)に溶解し、ナトリウムメト
キシド(273mg)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液
を水で希釈後希塩酸で酸性とし、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を水洗、乾燥後、減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、トルエン−n−ヘキサン(3:1)溶出部より、表
記化合物(78mg)を得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 3.56(3H,s), 5.00(2H,s), 7.29-
7.35(3H,m), 8.12(1H,d,J=8.8Hz), 12.27(1H,s), 12.70
(1H,s), 13.07(1H,s)
トラキノン 実施例17で得られた1,4,5−トリアセトキシ−8
−メチルアントラキノン(250mg)を四塩化炭素に溶解
し、ジブロモヒダントイン(100mg)及び過酸化ベンゾイ
ル(10mg)を加えて、270W白熱ランプで光を照射しつ
つ40分間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得られた
残渣を無水メタノール(25ml)に溶解し、ナトリウムメト
キシド(273mg)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液
を水で希釈後希塩酸で酸性とし、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を水洗、乾燥後、減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、トルエン−n−ヘキサン(3:1)溶出部より、表
記化合物(78mg)を得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 3.56(3H,s), 5.00(2H,s), 7.29-
7.35(3H,m), 8.12(1H,d,J=8.8Hz), 12.27(1H,s), 12.70
(1H,s), 13.07(1H,s)
【0155】実施例19 1,4,5−トリヒドロキシ−8−メチルチオメチルア
ントラキノン 実施例18と同様の方法に従い、ナトリウムメトキシド
の代わりにナトリウムチオメトキシドを用いて、実施例
17で得られた1,4,5−トリアセトキシ−8−メチ
ルアントラキノン(100mg)より、表記化合物(16mg)を得
た。 NMR(δppm,in CDCl3): 2.09(3H,s), 4.31(2H,s), 7.25-
7.35(3H,m), 7.60(1H,d,J=8.8Hz), 12.26(1H,s), 12.86
(1H,s), 13.16(1H,s)
ントラキノン 実施例18と同様の方法に従い、ナトリウムメトキシド
の代わりにナトリウムチオメトキシドを用いて、実施例
17で得られた1,4,5−トリアセトキシ−8−メチ
ルアントラキノン(100mg)より、表記化合物(16mg)を得
た。 NMR(δppm,in CDCl3): 2.09(3H,s), 4.31(2H,s), 7.25-
7.35(3H,m), 7.60(1H,d,J=8.8Hz), 12.26(1H,s), 12.86
(1H,s), 13.16(1H,s)
【0156】実施例20 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−メチルア
ントラキノン 二塩酸塩 実施例13で得られた1,4,5−トリヒドロキシ−8
−メチルアントラキノン(100mg)を95%酢酸水溶液(6m
l)に懸濁し、亜鉛粉末(120mg)を加えて、アルゴン気流
中100℃にて30分攪拌した。反応液を室温に戻した
後、クロロホルムを加え、水洗、クロロホルム層を乾燥
した。溶媒を減圧留去して得られた残査に2−(2−ア
ミノエチルアミノ)エタノール(100mg)を加え、アルゴ
ン気流中55〜60℃にて5時間攪拌した。反応液にエ
タノール(5ml)を加え、空気中2時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮して得られた残渣を、セファデックス−LH
20カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール溶出
部より濃青色油状物を得た。これをエタノール(2.5ml)
に溶解し、6N塩化水素エタノール(0.1ml)を加えた。
この反応混合物にジエチルエーテル(10ml)を加えて析出
した結晶を、遠心分離により捕集して、表記化合物(14m
g)を得た。 融点146〜150℃ NMR(free base,δppm,in CDCl3): 2.87(3H,s), 2.98(4
H,m), 3.00(4H,m), 3.47(4H,m), 3.71(4H,m), 7.02(1H,
d,J=8.3Hz), 7.10(2H,dd,J=9.7Hz), 7.31(1H,d,J=8.3H
z), 10.24(1H,broad s), 10.80(1H,broad s), 13.95(1
H,broad s)
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−メチルア
ントラキノン 二塩酸塩 実施例13で得られた1,4,5−トリヒドロキシ−8
−メチルアントラキノン(100mg)を95%酢酸水溶液(6m
l)に懸濁し、亜鉛粉末(120mg)を加えて、アルゴン気流
中100℃にて30分攪拌した。反応液を室温に戻した
後、クロロホルムを加え、水洗、クロロホルム層を乾燥
した。溶媒を減圧留去して得られた残査に2−(2−ア
ミノエチルアミノ)エタノール(100mg)を加え、アルゴ
ン気流中55〜60℃にて5時間攪拌した。反応液にエ
タノール(5ml)を加え、空気中2時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮して得られた残渣を、セファデックス−LH
20カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール溶出
部より濃青色油状物を得た。これをエタノール(2.5ml)
に溶解し、6N塩化水素エタノール(0.1ml)を加えた。
この反応混合物にジエチルエーテル(10ml)を加えて析出
した結晶を、遠心分離により捕集して、表記化合物(14m
g)を得た。 融点146〜150℃ NMR(free base,δppm,in CDCl3): 2.87(3H,s), 2.98(4
H,m), 3.00(4H,m), 3.47(4H,m), 3.71(4H,m), 7.02(1H,
d,J=8.3Hz), 7.10(2H,dd,J=9.7Hz), 7.31(1H,d,J=8.3H
z), 10.24(1H,broad s), 10.80(1H,broad s), 13.95(1
H,broad s)
【0157】実施例21 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−エチル−8−ヒドロキシア
ントラキノン 二塩酸塩 実施例20と同様の方法に従い、実施例14で得られた
1−エチル−4,5,8−トリヒドロキシアントラキノ
ン(43mg)より、表記化合物(28mg)を得た。 融点173〜176℃ NMR(free base,δppm,in CDCl3): 1.23(3H,t,J=7.4Hz),
2.40-2.70(5H,broad), 2.90(4H,m), 3.00(4H,m), 3.14
(2H,q,J=7.4Hz), 3.44(4H,m), 3.72(4H,m), 6.98(2H,d
d,J=8.9Hz), 7.01(1H,d,J=8.5Hz), 7.30(1H,d,J=8.5H
z), 10.13(1H,broad s), 10.68(1H,broad s), 14.05(1
H,broad s)
ノ]エチル]アミノ]−5−エチル−8−ヒドロキシア
ントラキノン 二塩酸塩 実施例20と同様の方法に従い、実施例14で得られた
1−エチル−4,5,8−トリヒドロキシアントラキノ
ン(43mg)より、表記化合物(28mg)を得た。 融点173〜176℃ NMR(free base,δppm,in CDCl3): 1.23(3H,t,J=7.4Hz),
2.40-2.70(5H,broad), 2.90(4H,m), 3.00(4H,m), 3.14
(2H,q,J=7.4Hz), 3.44(4H,m), 3.72(4H,m), 6.98(2H,d
d,J=8.9Hz), 7.01(1H,d,J=8.5Hz), 7.30(1H,d,J=8.5H
z), 10.13(1H,broad s), 10.68(1H,broad s), 14.05(1
H,broad s)
【0158】実施例22 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−イソプロ
ピルアントラキノン 二塩酸塩 実施例20と同様の方法に従い、実施例15で得られた
1,4,5−トリヒドロキシ−8−イソプロピルアント
ラキノン(60mg)より、表記化合物(31mg)を得た。 融点
150〜153℃ NMR(free base,δppm,in CDCl3): 1.27(6H,d,J=6.8Hz),
2.20-2.65(4H,m), 2.88(4H,m), 3.00(4H,m), 3.45(4H,
m), 3.70(4H,m), 4.48(1H,septet,J=6.8Hz), 7.04(2H,d
d,J=9.8Hz), 7.10(1H,d,J=8.9Hz), 7.58(1H,d,J=8.9H
z), 10.08(1H,t,J=5.0Hz), 10.48(1H,t,J=5.4Hz), 14.0
0(1H,broad s)
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−イソプロ
ピルアントラキノン 二塩酸塩 実施例20と同様の方法に従い、実施例15で得られた
1,4,5−トリヒドロキシ−8−イソプロピルアント
ラキノン(60mg)より、表記化合物(31mg)を得た。 融点
150〜153℃ NMR(free base,δppm,in CDCl3): 1.27(6H,d,J=6.8Hz),
2.20-2.65(4H,m), 2.88(4H,m), 3.00(4H,m), 3.45(4H,
m), 3.70(4H,m), 4.48(1H,septet,J=6.8Hz), 7.04(2H,d
d,J=9.8Hz), 7.10(1H,d,J=8.9Hz), 7.58(1H,d,J=8.9H
z), 10.08(1H,t,J=5.0Hz), 10.48(1H,t,J=5.4Hz), 14.0
0(1H,broad s)
【0159】実施例23 1,4−ビス[[2−[[2−ヒドロキシエチル]アミ
ノ]エチル]アミノ]−5,8−ジメチルアントラキノ
ン 二塩酸塩 実施例20と同様の方法に従い、実施例16で得た1,
4−ジヒドロキシ−5,8−ジメチルアントラキノン(5
0mg)より、表記化合物(25mg)を得た。 融点197〜200℃ NMR(free base,δppm,in CDCl3): 2.
83(3H,s), 2.88(2H,t,J=5.0
Hz), 3.02(2H,t,J=6.0Hz),
3.46(2H,t,J=6.0Hz), 3.48
(3H,s), 3.68(2H,t,J=5.0H
z), 7.17(2H,s), 7.30(2H,
s), 10.23(2H,broad s)
ノ]エチル]アミノ]−5,8−ジメチルアントラキノ
ン 二塩酸塩 実施例20と同様の方法に従い、実施例16で得た1,
4−ジヒドロキシ−5,8−ジメチルアントラキノン(5
0mg)より、表記化合物(25mg)を得た。 融点197〜200℃ NMR(free base,δppm,in CDCl3): 2.
83(3H,s), 2.88(2H,t,J=5.0
Hz), 3.02(2H,t,J=6.0Hz),
3.46(2H,t,J=6.0Hz), 3.48
(3H,s), 3.68(2H,t,J=5.0H
z), 7.17(2H,s), 7.30(2H,
s), 10.23(2H,broad s)
【0160】実施例24 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−メトキシ
メチルアントラキノン 二塩酸塩 実施例18で得られた1,4,5−トリヒドロキシ−8
−メトキシメチルアントラキノン(46mg)をエタノ
ール(6ml)に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム
(40mg)及び炭酸ナトリウム(16mg)を加え、アルゴン気流
中40分間加熱還流した。次いで2−(2−アミノエチ
ルアミノ)エタノール(160mg)及びハイドロサルファイ
トナトリウム(40mg)を加え、アルゴン気流中4時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去して得た油状物をクロロホル
ム(6ml)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネー
ト(672mg)を加えて、室温で30分攪拌した。反応液を
クロロホルムで希釈後、水洗、乾燥し、減圧濃縮して得
られた残査を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール−トルエン(9:
1:1)、トルエン−酢酸エチル(1:1)にて順次展
開後、分取した。得られた化合物を6N塩化水素エタノ
ール(5ml)に溶解し、室温で2時間攪拌した。反応液に
ジエチルエーテル(10ml)を加えて析出した結晶を、遠心
分離により捕集して、表記化合物(39mg)を得た。(実施
例3と同一化合物)
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−メトキシ
メチルアントラキノン 二塩酸塩 実施例18で得られた1,4,5−トリヒドロキシ−8
−メトキシメチルアントラキノン(46mg)をエタノ
ール(6ml)に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム
(40mg)及び炭酸ナトリウム(16mg)を加え、アルゴン気流
中40分間加熱還流した。次いで2−(2−アミノエチ
ルアミノ)エタノール(160mg)及びハイドロサルファイ
トナトリウム(40mg)を加え、アルゴン気流中4時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去して得た油状物をクロロホル
ム(6ml)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネー
ト(672mg)を加えて、室温で30分攪拌した。反応液を
クロロホルムで希釈後、水洗、乾燥し、減圧濃縮して得
られた残査を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール−トルエン(9:
1:1)、トルエン−酢酸エチル(1:1)にて順次展
開後、分取した。得られた化合物を6N塩化水素エタノ
ール(5ml)に溶解し、室温で2時間攪拌した。反応液に
ジエチルエーテル(10ml)を加えて析出した結晶を、遠心
分離により捕集して、表記化合物(39mg)を得た。(実施
例3と同一化合物)
【0161】実施例25 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−メチルチ
オメチルアントラキノン 二塩酸塩 実施例24と同様の方法に従い、実施例19で得られた
1,4,5−トリヒドロキシ−8−メチルチオメチルア
ントラキノン(51mg)より、表記化合物(18mg)を得た。 融点144〜147℃(分解) NMR(δppm,in CD3OD): 2.05(3
H,s), 3.24(4H,m), 3.40(4
H,t,J=6.0Hz), 3.82−3.89(8
H,m), 4.32(2H,s), 7.14(1
H,d,J=8.4Hz), 7.51−7.59(3
H,m)
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシ−8−メチルチ
オメチルアントラキノン 二塩酸塩 実施例24と同様の方法に従い、実施例19で得られた
1,4,5−トリヒドロキシ−8−メチルチオメチルア
ントラキノン(51mg)より、表記化合物(18mg)を得た。 融点144〜147℃(分解) NMR(δppm,in CD3OD): 2.05(3
H,s), 3.24(4H,m), 3.40(4
H,t,J=6.0Hz), 3.82−3.89(8
H,m), 4.32(2H,s), 7.14(1
H,d,J=8.4Hz), 7.51−7.59(3
H,m)
【0162】表8に、実施例20〜25の化合物を示し
た(但し、実施例24は除く。)。
た(但し、実施例24は除く。)。
【表8】
【0163】実施例26 3,4−ジヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1
H−ピラノ[3,4−a]アントラセン−7,12−ジ
オン及び3,4−ジヒドロ−8,11−ジヒドロキシ−
6−メトキシ−1H−ピラノ[3,4−a]アントラセ
ン−7,12−ジオン 0.4Mリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロ
フラン溶液(5ml)にアルゴン気流中、−78℃にて
メチル 4,α−テトラヒドロピラニリデンアセテート
(285mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を滴下し、次い
でトリメチルクロロシラン(0.46ml)を滴下した。−78
℃から室温に昇温し、室温で30分間攪拌した。反応溶
媒を減圧留去し、得られた残渣にアルゴン気流中n−ヘ
キサン(20ml)を加えて不溶物を除いた。溶媒を減圧留去
して得られた残渣をトルエン(10ml)に溶解して、5,8
−ジヒドロキシ−1,4−ナフトキノン(220mg)のトル
エン(20ml)溶液に加え、アルゴン気流中攪拌した。80
℃に加熱し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(40
μl)を加えて、さらに110℃で2時間攪拌した。反応
液を室温に戻し、3N塩酸(10ml)を加えて、空気中で激
しく攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽
出した後、クロロホルム層を水洗、乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、n−ヘキサン−クロロホルム(1:
3)溶出部より、3,4−ジヒドロ−6,8,11−ト
リヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−a]アントラセ
ン−7,12−ジオン(37mg)(融点239〜241℃ NMR(δ
ppm,in CDCl3): 3.02(2H,t,J=5.8Hz),3.96(2H,t,J=5.8H
z), 5.26(2H,s), 7.12(1H,s), 7.28(2H,dd,J=9.0Hz), 1
2.61(1H,s), 13.05(1H,s), 13.28(1H,s))及び、3,4
−ジヒドロ−8,11−ジヒドロキシ−6−メトキシ−
1H−ピラノ[3,4−a]アントラセン−7,12−
ジオン(41mg)を得た。
H−ピラノ[3,4−a]アントラセン−7,12−ジ
オン及び3,4−ジヒドロ−8,11−ジヒドロキシ−
6−メトキシ−1H−ピラノ[3,4−a]アントラセ
ン−7,12−ジオン 0.4Mリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロ
フラン溶液(5ml)にアルゴン気流中、−78℃にて
メチル 4,α−テトラヒドロピラニリデンアセテート
(285mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を滴下し、次い
でトリメチルクロロシラン(0.46ml)を滴下した。−78
℃から室温に昇温し、室温で30分間攪拌した。反応溶
媒を減圧留去し、得られた残渣にアルゴン気流中n−ヘ
キサン(20ml)を加えて不溶物を除いた。溶媒を減圧留去
して得られた残渣をトルエン(10ml)に溶解して、5,8
−ジヒドロキシ−1,4−ナフトキノン(220mg)のトル
エン(20ml)溶液に加え、アルゴン気流中攪拌した。80
℃に加熱し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(40
μl)を加えて、さらに110℃で2時間攪拌した。反応
液を室温に戻し、3N塩酸(10ml)を加えて、空気中で激
しく攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽
出した後、クロロホルム層を水洗、乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、n−ヘキサン−クロロホルム(1:
3)溶出部より、3,4−ジヒドロ−6,8,11−ト
リヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−a]アントラセ
ン−7,12−ジオン(37mg)(融点239〜241℃ NMR(δ
ppm,in CDCl3): 3.02(2H,t,J=5.8Hz),3.96(2H,t,J=5.8H
z), 5.26(2H,s), 7.12(1H,s), 7.28(2H,dd,J=9.0Hz), 1
2.61(1H,s), 13.05(1H,s), 13.28(1H,s))及び、3,4
−ジヒドロ−8,11−ジヒドロキシ−6−メトキシ−
1H−ピラノ[3,4−a]アントラセン−7,12−
ジオン(41mg)を得た。
【0164】実施例27 1,4−ジヒドロキシ−5−エチルアントラキノン アルゴン気流中、トランス−2−ヘキセナール(200mg)
をテトラヒドロフラン(25ml)に溶解し、トリエチルアミ
ン(0.7ml)を加えた後、トリメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホネート(0.48ml)を加えて室温で一晩攪拌し
た。減圧下テトラヒドロフランを留去して得られた1−
トリメチルシリルオキシ−1,3−ヘキサジエン(426m
g)、及び5,8−ジヒドロキシ−1,4−ナフトキノン
(190mg)を無水トルエン(5ml)に溶解し、100℃で1時
間攪拌した。さらに空気中室温で30分間攪拌後、反応
混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、トルエン溶出部よ
り、表記化合物(55mg)を得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 1.31(3H,J=7.4Hz), 3.32(2H,q,J
=7.4Hz), 7.26(2H,dd,J=9.3Hz), 7.62(1H,dd,J=7.6 and
1.5Hz), 7.69(1H,t,J=7.6Hz), 8.28(1H,dd,J=7.6 and
1.5Hz), 12.85(1H,s), 13.12(1H,s)
をテトラヒドロフラン(25ml)に溶解し、トリエチルアミ
ン(0.7ml)を加えた後、トリメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホネート(0.48ml)を加えて室温で一晩攪拌し
た。減圧下テトラヒドロフランを留去して得られた1−
トリメチルシリルオキシ−1,3−ヘキサジエン(426m
g)、及び5,8−ジヒドロキシ−1,4−ナフトキノン
(190mg)を無水トルエン(5ml)に溶解し、100℃で1時
間攪拌した。さらに空気中室温で30分間攪拌後、反応
混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、トルエン溶出部よ
り、表記化合物(55mg)を得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 1.31(3H,J=7.4Hz), 3.32(2H,q,J
=7.4Hz), 7.26(2H,dd,J=9.3Hz), 7.62(1H,dd,J=7.6 and
1.5Hz), 7.69(1H,t,J=7.6Hz), 8.28(1H,dd,J=7.6 and
1.5Hz), 12.85(1H,s), 13.12(1H,s)
【0165】実施例28 8,11−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]エチル] アミノ]−3,4−ジヒドロ−6−ヒ
ドロキシ−1H−ピラノ[3,4−a]アントラセン−
7,12−ジオン 二塩酸塩 実施例20と同様の方法に従い、実施例26で得られた
3,4−ジヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1
H−ピラノ[3,4−a]アントラセン−7,12−ジ
オン(50mg)より、表記化合物(31mg)を得た。 融点202〜208℃(分解) NMR (free base,δppm,in CDCl3): 2.92(6H,m), 3.00(4
H,m), 3.40(4H,m), 3.76(4H,m), 3.89(2H,t,J=5.6Hz),
5.12(2H,s), 6.78(1H,s), 6.90(2H,dd,J=9.8Hz), 10.18
(1H,t,J=5.3Hz), 10.66(1H,t,J=4.8Hz), 13.50-14.00(1
H,broad s)
ミノ]エチル] アミノ]−3,4−ジヒドロ−6−ヒ
ドロキシ−1H−ピラノ[3,4−a]アントラセン−
7,12−ジオン 二塩酸塩 実施例20と同様の方法に従い、実施例26で得られた
3,4−ジヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1
H−ピラノ[3,4−a]アントラセン−7,12−ジ
オン(50mg)より、表記化合物(31mg)を得た。 融点202〜208℃(分解) NMR (free base,δppm,in CDCl3): 2.92(6H,m), 3.00(4
H,m), 3.40(4H,m), 3.76(4H,m), 3.89(2H,t,J=5.6Hz),
5.12(2H,s), 6.78(1H,s), 6.90(2H,dd,J=9.8Hz), 10.18
(1H,t,J=5.3Hz), 10.66(1H,t,J=4.8Hz), 13.50-14.00(1
H,broad s)
【0166】実施例29 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−エチルアントラキノン 二
塩酸塩 実施例24と同様の方法に従い、実施例27で得られた
1,4−ジヒドロキシ−5−エチルアントラキノン(38m
g)より、表記化合物(20.6mg)を得た。 NMR(δppm,in CD3OD): 1.35(3
H,t,J=7.4Hz), 7.55(2H,dd,
J=9.6Hz), 7.63(1H,broad
d,J=7.5Hz), 7.70(1H,t,J=
7.5Hz), 8.30(1H,broad d,J
=7.5Hz)
ノ]エチル]アミノ]−5−エチルアントラキノン 二
塩酸塩 実施例24と同様の方法に従い、実施例27で得られた
1,4−ジヒドロキシ−5−エチルアントラキノン(38m
g)より、表記化合物(20.6mg)を得た。 NMR(δppm,in CD3OD): 1.35(3
H,t,J=7.4Hz), 7.55(2H,dd,
J=9.6Hz), 7.63(1H,broad
d,J=7.5Hz), 7.70(1H,t,J=
7.5Hz), 8.30(1H,broad d,J
=7.5Hz)
【0167】表9に、実施例28、29の化合物を示し
た。
た。
【表9】
【0168】参考例47 1,4,4a,9a−テトラヒドロ−5,8−ジヒドロ
キシ−1−メトキシ−4−メチル−1,4−エタノアン
トラキノン 1−メトキシ−4−メチルシクロヘキサ−1,3−ジオ
ン(177.4mg)と5,8−ジヒドロキシ−1,4
−ナフトキノン(190.2mg)を無水トルエン(3ml)に懸濁
し、4時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム溶出部をn−ヘキサンより再結晶し、表記化
合物(188mg)を淡黄色結晶として得た。 融点150〜151℃ NMR(δppm,in CDCl3): 1.33(3
H,s), 1.42(1H,td,J=10.0 a
nd 3.0Hz), 1.62(1H,td,J=1
3.0 and 1.7Hz), 1.75(1H,t
d,J=13.0 and 1.7Hz), 2.06
(1H,td,J=10.0 and 3.0Hz),
2.97(1H,d,J=8.7Hz), 3.46
(1H,d,J=8.7Hz), 3.50(3H,
s), 5.73(1H,d,J=8.6Hz),
6.04(1H,d,J=8.6Hz), 7.16
(2H,s), 11.53(1H,s), 11.6
1(1H,s)
キシ−1−メトキシ−4−メチル−1,4−エタノアン
トラキノン 1−メトキシ−4−メチルシクロヘキサ−1,3−ジオ
ン(177.4mg)と5,8−ジヒドロキシ−1,4
−ナフトキノン(190.2mg)を無水トルエン(3ml)に懸濁
し、4時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム溶出部をn−ヘキサンより再結晶し、表記化
合物(188mg)を淡黄色結晶として得た。 融点150〜151℃ NMR(δppm,in CDCl3): 1.33(3
H,s), 1.42(1H,td,J=10.0 a
nd 3.0Hz), 1.62(1H,td,J=1
3.0 and 1.7Hz), 1.75(1H,t
d,J=13.0 and 1.7Hz), 2.06
(1H,td,J=10.0 and 3.0Hz),
2.97(1H,d,J=8.7Hz), 3.46
(1H,d,J=8.7Hz), 3.50(3H,
s), 5.73(1H,d,J=8.6Hz),
6.04(1H,d,J=8.6Hz), 7.16
(2H,s), 11.53(1H,s), 11.6
1(1H,s)
【0169】参考例48 1,4−ジヒドロ−5,8−ジヒドロキシ−1−メトキ
シ−4−メチル−1,4−エタノアントラキノン 参考例47で得られた1,4,4a,9a−テトラヒド
ロ−5,8−ジヒドロキシ−1−メトキシ−4−メチル
−1,4−エタノアントラキノン(2.6g)を2%水
酸化カリウム−メタノール溶液(30ml)に溶解し、空気中
で30分間激しく攪拌した。反応液を希塩酸で酸性と
し、クロロホルムで抽出、水洗した。クロロホルム層を
乾燥後、減圧濃縮して、表記化合物(2.5g)を赤紫色油状
物として得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 1.55-2.00(4H,m), 1.99(3H,s),
3.67(3H,s), 6.11(1H,d,J=8.0Hz), 6.60(1H,d,J=8.0H
z), 7.13(2H,s), 12.93(1H,s), 13.06(1H,s)
シ−4−メチル−1,4−エタノアントラキノン 参考例47で得られた1,4,4a,9a−テトラヒド
ロ−5,8−ジヒドロキシ−1−メトキシ−4−メチル
−1,4−エタノアントラキノン(2.6g)を2%水
酸化カリウム−メタノール溶液(30ml)に溶解し、空気中
で30分間激しく攪拌した。反応液を希塩酸で酸性と
し、クロロホルムで抽出、水洗した。クロロホルム層を
乾燥後、減圧濃縮して、表記化合物(2.5g)を赤紫色油状
物として得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 1.55-2.00(4H,m), 1.99(3H,s),
3.67(3H,s), 6.11(1H,d,J=8.0Hz), 6.60(1H,d,J=8.0H
z), 7.13(2H,s), 12.93(1H,s), 13.06(1H,s)
【0170】実施例30 1,4−ジヒドロキシ−5−メトキシ−8−メチルアン
トラキノン 参考例48で得られた1,4−ジヒドロ−5,8−ジヒ
ドロキシ−1−メトキシ−4−メチル−1,4−エタノ
アントラキノン(2.5g)をキシレン(5ml)に溶解し、14
0℃で1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣を四塩化炭素−クロロホルムより再結晶するこ
とにより、表記化合物(1.5g)を赤橙色針状結晶として得
た。 融点244〜246℃ NMR (δppm,in CDCl3): 13.14(1H,s), 12.98(1H,s), 7.
40(2H,dd,J=7.3Hz), 7.25(2H,s), 4.04(3H,s), 2.79(3
H,s)
トラキノン 参考例48で得られた1,4−ジヒドロ−5,8−ジヒ
ドロキシ−1−メトキシ−4−メチル−1,4−エタノ
アントラキノン(2.5g)をキシレン(5ml)に溶解し、14
0℃で1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣を四塩化炭素−クロロホルムより再結晶するこ
とにより、表記化合物(1.5g)を赤橙色針状結晶として得
た。 融点244〜246℃ NMR (δppm,in CDCl3): 13.14(1H,s), 12.98(1H,s), 7.
40(2H,dd,J=7.3Hz), 7.25(2H,s), 4.04(3H,s), 2.79(3
H,s)
【0171】実施例31 1,4−ジアセトキシ−5−メトキシ−8−メチルアン
トラキノン 実施例30で得られた1,4−ジヒドロキシ−5−メト
キシ−8−メチルアントラキノン(120mg)を無水ピリジ
ン(1ml)に懸濁し、氷冷して無水酢酸(0.2ml)及び触媒量
の4−ジメチルアミノピリジンを加えて、1.5時間攪
拌した。反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出し、
水、飽和食塩水で順次洗浄した。クロロホルム層を乾燥
した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム溶出部より、表記化
合物(140mg)を得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 2.41(3H,s), 2.44(3H,s), 2.56
(3H,s), 3.93(3H,s), 7.12(1H,d,J=8.8Hz), 7.29(2H,
s), 7.41(1H,d,J=8.8Hz)
トラキノン 実施例30で得られた1,4−ジヒドロキシ−5−メト
キシ−8−メチルアントラキノン(120mg)を無水ピリジ
ン(1ml)に懸濁し、氷冷して無水酢酸(0.2ml)及び触媒量
の4−ジメチルアミノピリジンを加えて、1.5時間攪
拌した。反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出し、
水、飽和食塩水で順次洗浄した。クロロホルム層を乾燥
した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム溶出部より、表記化
合物(140mg)を得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 2.41(3H,s), 2.44(3H,s), 2.56
(3H,s), 3.93(3H,s), 7.12(1H,d,J=8.8Hz), 7.29(2H,
s), 7.41(1H,d,J=8.8Hz)
【0172】実施例32 5,8−ジアセトキシ−4−メトキシアントラキノン−
1−カルバルデヒド 実施例31で得られた1,4−ジアセトキシ−5−メト
キシ−8−メチルアントラキノン(1.55g)を70%酢酸
水溶液(150ml)に懸濁し、硝酸セリウム(IV)アンモニウ
ム(11.54g)を15分間かけて加えた後、65〜70℃で
2時間加熱攪拌した。反応液を冷却後クロロホルムで抽
出、水洗した。クロロホルム層を乾燥後、減圧濃縮して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン−メタノール(50:1)溶出部よ
り、表記化合物(1.32g)を得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 2.42(3H,s), 2.47(3H,s), 7.33
(1H,d,J=8.9Hz), 7.39(2H,dd,J=8.8Hz), 8.14(1H,d,J=
8.9Hz), 10.20(1H,s)
1−カルバルデヒド 実施例31で得られた1,4−ジアセトキシ−5−メト
キシ−8−メチルアントラキノン(1.55g)を70%酢酸
水溶液(150ml)に懸濁し、硝酸セリウム(IV)アンモニウ
ム(11.54g)を15分間かけて加えた後、65〜70℃で
2時間加熱攪拌した。反応液を冷却後クロロホルムで抽
出、水洗した。クロロホルム層を乾燥後、減圧濃縮して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン−メタノール(50:1)溶出部よ
り、表記化合物(1.32g)を得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 2.42(3H,s), 2.47(3H,s), 7.33
(1H,d,J=8.9Hz), 7.39(2H,dd,J=8.8Hz), 8.14(1H,d,J=
8.9Hz), 10.20(1H,s)
【0173】実施例33 5,8−ジヒドロキシ−4−メトキシアントラキノン−
1−カルバルデヒド 実施例32で得られた5,8−ジアセトキシ−4−メト
キシアントラキノン−1−カルバルデヒド(100mg)を無
水メタノール(4ml)に懸濁し、これに1Mナトリウムメ
トキシド−メタノール溶液(4ml)を滴下して、室温で2
時間攪拌した。反応液を水で希釈後、希塩酸にて酸性と
し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を乾燥
後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部より、表記
化合物(77mg)を得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 4.15(3H,s), 7.33(1H,dd,J=9.4H
z), 7.46(1H,d,J=8.9Hz), 8.08(1H,d,J=8.9Hz), 10.65
(1H,s), 12.44(1H,s), 13.13(1H,s)
1−カルバルデヒド 実施例32で得られた5,8−ジアセトキシ−4−メト
キシアントラキノン−1−カルバルデヒド(100mg)を無
水メタノール(4ml)に懸濁し、これに1Mナトリウムメ
トキシド−メタノール溶液(4ml)を滴下して、室温で2
時間攪拌した。反応液を水で希釈後、希塩酸にて酸性と
し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を乾燥
後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部より、表記
化合物(77mg)を得た。 NMR(δppm,in CDCl3): 4.15(3H,s), 7.33(1H,dd,J=9.4H
z), 7.46(1H,d,J=8.9Hz), 8.08(1H,d,J=8.9Hz), 10.65
(1H,s), 12.44(1H,s), 13.13(1H,s)
【0174】実施例34 1,4−ビス[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシメチル−8−メ
トキシアントラキノン 二塩酸塩 実施例20と同様の方法に従い、実施例33で得られた
5,8−ジヒドロキシ−4−メトキシアントラキノン−
1−カルバルデヒド(100mg)より、表記化合物(10mg)を
得た。 融点150〜160℃(分解) NMR(free base,δppm,in CDCl3): 1.80-2.40(4H,m), 2.
88(4H,m), 3.01(4H,m), 3.50(4H,m), 3.70(4H,m), 4.02
(3H,s), 4.87(2H,s), 7.14-7.25(3H,m), 10.48(1H,broa
d t), 10.66(1H,broad t)
ノ]エチル]アミノ]−5−ヒドロキシメチル−8−メ
トキシアントラキノン 二塩酸塩 実施例20と同様の方法に従い、実施例33で得られた
5,8−ジヒドロキシ−4−メトキシアントラキノン−
1−カルバルデヒド(100mg)より、表記化合物(10mg)を
得た。 融点150〜160℃(分解) NMR(free base,δppm,in CDCl3): 1.80-2.40(4H,m), 2.
88(4H,m), 3.01(4H,m), 3.50(4H,m), 3.70(4H,m), 4.02
(3H,s), 4.87(2H,s), 7.14-7.25(3H,m), 10.48(1H,broa
d t), 10.66(1H,broad t)
【0175】表10に実施例34の化合物を示した。
【表10】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/38 9454−4C C07C 50/34 69/18 9279−4H 221/00 225/36 319/12 319/20 323/29 7419−4H C07D 311/78 313/00 313/06 313/20 333/52 335/06 337/08 C07F 7/18 A (72)発明者 鈴木 正暢 大阪府高槻市紫町1番1号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 山本 好久 大阪府高槻市紫町1番1号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 内田 逸郎 大阪府高槻市紫町1番1号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内
Claims (9)
- 【請求項1】 一般式〔I〕 【化1】 [式中、R1は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を表し;R2は水素原子を表し;R3は
水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、チオール基、低級アルキルチオ基、アミノ基、一級
若しくは二級低級アルキルアミノ基又はR2と一緒にな
って−(CH2)nA−を表し(ここでAは酸素原子又は
硫黄原子を表し、nは1〜3の整数を表す。); 【化2】 は単結合又は二重結合を表し、 【化2】 が単結合を表す時、R4は水素原子又は低級アルキル基
を表し、 【化2】 が二重結合を表す時、R4は酸素原子を表し;mは0〜
3の整数を表す。]で示されるアミノアントラキノン化
合物又はその薬理上許容される塩。 - 【請求項2】 R1が水酸基又は低級アルキル基である
請求項1記載のアミノアントラキノン化合物又はその薬
理上許容される塩。 - 【請求項3】 R3が低級アルキル基、低級アルコキシ
基又は低級アルキルチオ基である請求項2記載のアミノ
アントラキノン化合物又は、その薬理上許容される塩。 - 【請求項4】 一般式〔II〕 【化3】 [式中、R5は水素原子、保護基を有していても良い水
酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し;R
2は水素原子を表し;R3は水素原子、水酸基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、チオール基、低級アルキル
チオ基、アミノ基、一級若しくは二級低級アルキルアミ
ノ基又はR2と一緒になって−(CH2)nA−を表し
(ここでAは酸素原子又は硫黄原子を表し、nは1〜3
の整数を表す。); 【化2】 は単結合又は二重結合を表し、 【化2】 が単結合を表す時、R4は水素原子又は低級アルキル基
を表し、 【化2】 が二重結合を表す時、R4は酸素原子を表し;R6は保護
基を有していても良い水酸基を表し;mは0〜3の整数
を表す。]で示されるアントラキノン化合物。 - 【請求項5】 一般式〔III〕 【化4】 (式中、R7、R8は同一又は異なっても良く、水素原子
又はアミノ基の保護基を表し;R9は水素原子又は水酸
基の保護基を表す。)で示されるトランス,トランス−
1,4−ビス置換アミノ−1,3−ブタジエン誘導体。 - 【請求項6】 一般式〔III〕 【化4】 (式中、R7、R8は同一又は異なっても良く、水素原子
又はアミノ基の保護基を表し;R9は水素原子又は水酸
基の保護基を表す。)で示されるトランス,トランス−
1,4−ビス置換アミノ−1,3−ブタジエン誘導体
と、一般式〔IV〕 【化5】 [式中、R1は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を表し;R2は水素原子を表し;R3は
水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、チオール基、低級アルキルチオ基、アミノ基、一級
若しくは二級低級アルキルアミノ基又はR2と一緒にな
って−(CH2)nA−を表し(ここでAは酸素原子又は
硫黄原子を表し、nは1〜3の整数を表す。); 【化2】 は単結合又は二重結合を表し、 【化2】 が単結合を表す時、R4は水素原子又は低級アルキル基
を表し、 【化2】 が二重結合を表す時、R4は酸素原子を表し;Xはハロ
ゲン原子を表し;mは0〜3の整数を表す。]で示され
る2−ハロゲノ−1,4−ナフトキノン誘導体とを 、
酸捕捉剤存在下で反応させた後、塩基性条件下及び/又
は酸性条件下で脱保護することを特徴とする一般式
〔I〕 【化1】 [式中、R1は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を表し;R2は水素原子を表し;R3は
水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、チオール基、低級アルキルチオ基、アミノ基、一級
若しくは二級低級アルキルアミノ基、又はR2と一緒に
なって−(CH2)nA−を表し(ここでAは酸素原子又
は硫黄原子を表し、nは1〜3の整数を表す。); 【化2】 は単結合又は二重結合を表し、 【化2】 が単結合を表す時、R4は水素原子又は低級アルキル基
を表し、 【化2】 が二重結合を表す時、R4は酸素原子を表し;mは0〜
3の整数を表す。]で示されるアミノアントラキノン化
合物の製造方法。 - 【請求項7】 酸捕捉剤が炭酸金属塩である請求項6記
載の製造方法。 - 【請求項8】 酸捕捉剤が炭酸カドミウムである請求項
7記載の製造方法。 - 【請求項9】 請求項1記載のアミノアントラキノン化
合物又は、その薬理上許容される塩を含有してなる抗腫
瘍剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5286659A JPH07138212A (ja) | 1993-11-16 | 1993-11-16 | アミノアントラキノン化合物及びそれを含有してなる抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5286659A JPH07138212A (ja) | 1993-11-16 | 1993-11-16 | アミノアントラキノン化合物及びそれを含有してなる抗腫瘍剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07138212A true JPH07138212A (ja) | 1995-05-30 |
Family
ID=17707296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5286659A Pending JPH07138212A (ja) | 1993-11-16 | 1993-11-16 | アミノアントラキノン化合物及びそれを含有してなる抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH07138212A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002533418A (ja) * | 1998-12-24 | 2002-10-08 | デ モントフォート ユニヴァ−シティ | アントラキノン抗癌剤 |
JP2007523213A (ja) * | 2004-12-23 | 2007-08-16 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 医薬的に許容できるデュロキセチンの塩及びその中間体の調製方法 |
-
1993
- 1993-11-16 JP JP5286659A patent/JPH07138212A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002533418A (ja) * | 1998-12-24 | 2002-10-08 | デ モントフォート ユニヴァ−シティ | アントラキノン抗癌剤 |
JP2007523213A (ja) * | 2004-12-23 | 2007-08-16 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 医薬的に許容できるデュロキセチンの塩及びその中間体の調製方法 |
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