JP3009465B2 - 6,9−ビス(置換アミノ)ベンゾ〔g〕イソキノリン−5,10−ジオン類 - Google Patents
6,9−ビス(置換アミノ)ベンゾ〔g〕イソキノリン−5,10−ジオン類Info
- Publication number
- JP3009465B2 JP3009465B2 JP04508231A JP50823192A JP3009465B2 JP 3009465 B2 JP3009465 B2 JP 3009465B2 JP 04508231 A JP04508231 A JP 04508231A JP 50823192 A JP50823192 A JP 50823192A JP 3009465 B2 JP3009465 B2 JP 3009465B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- isoquinoline
- bis
- dione
- benzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/08—Aza-anthracenes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
キノリン−5,10−ジオン類に関し、さらに詳しくは、6,
9位の置換基が(アミノアルキル)アミノ置換基である
上記化合物に関する。これらの化合物は、生体外および
生体内で抗腫瘍活性を示す。
[(アミノアルキル)アミノ]アントラセン−9,10−ジ
オン類はすでに報告されている。特に重要なのは、アメ
タントロン(ametantrone)、すなわち1,4−ビス{[2
−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル]アミノ}ア
ントラセン−9,10−ジオン、およびミトザントロン(mi
toxantrone)、すなわち5,8−ジヒドロキシ−1,4−ビス
{[2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル]アミ
ノ}アントラセン−9,10−ジオンである(Zee−Cheng
ら,J.Med.Chem.,21巻、291〜4頁、1978年;Chengら,
“Progressin Medicinal Chemistry",Ellis,G.P.および
West,G.B.編集;Elsevier:Amsterdam,1983年;20,83頁お
よびその引用文献)。ミトザントロンは広いスペクトル
を有する腫瘍崩壊剤であり、その活性はアントラサイク
リン系抗生物質のドキソルビシンの活性に類似してい
る。臨床試験はミトザントロンが、病勢が進んだ乳癌、
急性の白血病とリンパ腫の治療に、特に有望な活性を有
することを示している(Legha,Drugs of Today,20巻629
頁1984年)。動物実験は、ドキソルビシンと比べて心臓
毒性が少ないことを示したが、ミトザントロンの場合で
も、すでにドキソルビシンで治療された大部分の患者
に、いくらかの臨床心臓毒性が観察されている(R.Stua
rt Harrisら,Lancet,219巻1984年およびその引用文
献)。
ンより効力が10倍低くかつ心臓毒性であると報告されて
いる。抗腫瘍同等有効投与量で上記2種の医薬を、非腫
瘍ラットに腹腔内経路で投与した後、ミトザントロンだ
けに遅延毒性が観察されたので、ミトザントロン中に5,
8−ジヒドロキシ置換基が存在することが遅延死亡に関
与しているかもしれないことを示唆している(Corbett
ら,Cancer Chemother,Pharmacol.,6巻161頁1981年)。
著なミエロデプレッシブ(myelodepressive)毒性を有
し、かつ両化合物は、糖タンパク質Pの過度発現(over
expression)によって仲介されるドキソルビシンに対す
る耐性を発生する細胞ヒストタイプ(cell histotype)
に対して交差耐性を示す。このような耐性は、多重医薬
耐性(multidrug resistance)と呼ばれているが、多数
の抗腫瘍抗生物質がもっており、このような抗生物質と
してはアムサクリン(amsacrine)とポドフィロトキシ
ンの誘導体がある。そしてこの耐性は前記抗生物質によ
り固形腫瘍(solid tumors)を治療する際に失敗する主
な理由の一つである。
化学療法による治療に対して一層抵抗性が強い固形腫瘍
(例えば肺、***および結腸の腫瘍)の増殖を阻害もし
くは遅延させるのに有効であるとともに多重医薬耐性を
発生する腫瘍のヒストタイプに対して有効な、新規なア
ントラセンジオン抗腫瘍剤を得るための研究が要望され
ている。
るための研究において、アントラセン−9,10−ジオン核
の各種の位置にヒドロキシ置換基および/または(アミ
ノアルキル)アミノ側鎖を有する化合物の研究がなされ
たが(Chengら,Drugs of the Future,8巻229頁1983
年)注目すべき改善はみられなかった。
の、例えば6,9−ビス(エトキシカルボニルアミノ)ベ
ンゾ[g]キノリン−5,10−ジオン(1)、6,9−ビス
(エトキシカルボニルアミノ)ベンゾ[g]イソキノリ
ン−5,10−ジオン(2)、6,9−ビス(エトキシカルボ
ニルアミノ)ベンゾ[g]キナゾリン−5,10−ジオン
(3)は、Pottsらが開示している(Synthesis,31,1983
年)。これらの化合物は、抗腫瘍剤の1,4−ビス[(ア
ミノアルキル)アミノ]アントラセン−9,10−ジオン類
と関連があると報告されていた。しかし、上記の化合物
類のいずれについても抗腫瘍活性は全く報告されていな
かった。ミトザントロンと近縁の、6,9−ジヒドロキシ
ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオンの1−[(ア
ミノアルキル)アミノ]誘導体(4)はDNA挿入剤とし
てすでに開示されているが“生体外”または“生体内”
の抗腫瘍活性は完全に欠除している(Croisy−Delcey
ら,Eur.J.Med.Chem.,23巻101〜106頁1988年)。
ベンゾ[g]キノリン−5,10−ジオン類(表I参照)
は、J.Med.Chem.,28巻1124〜26頁1985年に開示されてい
るが、この文献では、5,8−ビス[(アミノアルキル)
アミノ]−1−アザ−アントラセンジオン類と呼ばれて
いる。
ように、従来技術の化合物5は、対応する炭素環式類似
化合物(6)より明らかに活性が低い。
は類似体の6aと6bより細胞毒性(citotoxicity)が低
い。さらに化合物5aは、生体外では劣った細胞毒性を示
すが生体内では全く不活性であり、炭素環式類似体6aよ
りも活性と効力が低い。
の方法であるが、その効果は事例毎に評価しなければな
らない。
合、従来技術は窒素原子をアントラセンジオンの骨格に
導入することは抗腫瘍活性に対して有害であることを明
確に示している。実際にアザ−置換アントラセンジオン
類は、対応するアントラセンジオン類より細胞毒性が低
くかつ“生体内”では不活性である。
オン骨格にヘテロ原子を導入することが、より有効な抗
腫瘍剤を得ることができる方法であるとは考えないであ
ろう。
見したスクリーニング(J.Med.Chem.,21巻291〜4頁197
8年)は、マウス白血病P388の実験モデルを用いて行な
われたことはよく知られており、このモデルは、少なく
ともこのクラスの抗腫瘍抗生物質についてはヒトにおけ
る抗腫瘍活性を予測するのに役立っている。他の多くの
臨床上活性は抗腫瘍抗性物質は、例えばm−アムサクリ
ンおよびドキソルビシンのようにマウス白血病P388およ
び同L1210に対して活性である。
ト乳癌のような他の有意義な実験腫瘍で優れた活性を示
した。
ス[(アミノアルキル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノ
リン−5,10−ジオン類が抗腫瘍剤として活性であること
を発見した。すなわち、これらの化合物は、マウス白血
病L1210と同P388、およびルイス肺癌とMX1ヒト乳癌に対
して高度に有効である。
合物及びその薬学的に許容される酸との塩である。
る炭素数2〜10のアルキル; 1又は2の酸素原子又は−NR4−を有し、水酸基(O
H)又は−NR2R3の1又は2により置換されていてもよい
炭素数2〜10のアルキル; R1は水素、炭素数1〜6のアルキル、−S(O2)R5、
又は−NR2R3により置換された炭素数2〜6のアルキ
ル; R2及びR3は同一又は異なつて水素、炭素数1〜10のア
ルキル、1又は2の水酸基(OH)により置換された炭素
数2〜10のアルキル、−COR5、−COOR5であり、R2及びR
3はその結合する窒素と共にエチレンイミン環又はアジ
リジン、モルホリン又はピロリジン環から選ばれた複素
環を示し、 R4は水素、炭素数1〜10のアルキル、炭素数2〜10の
ヒドロキシアルキル、−NR2R3により置換された炭素数
2〜10のアルキル、炭素数7〜10のアラルキル、フエニ
ル、−COR5、−COOR5又は−S(O2)R5; R5は炭素数1〜10のアルキルを示す。
鏡像体(光学的対掌体)、ジアステレオアイソマー(偏
左右異性体)、混合物にも係わる。
に許容される酸との非毒性塩にも係わる。例えば塩化水
素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ピロリン酸等の無機
酸との付加塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、安息香
酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石
酸、グルタミン酸、アスパルギン酸、グルコン酸、アス
コルビン酸等の有機酸との付加塩を挙げることができ
る。
素数1〜4の)アルキル、CF3、ハロゲン、ニトロ、ア
ミノ、アセチルアミノ、ホルミルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキ
シ基のような置換基を有してもよいフエニルリングを意
味する。
ル、エチル、n−プロピル、sec−プロピル、n−ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−
ヘキシルを挙げることができる。
ル、4−メトキシベンジルを挙げることができる。式
(I)の化合物においてRが1又は2の酸素原子又は−
NR4−、シス−CH=CH−、トランス−CH=CH−、−C≡
C−から選ばれた1つを有し、水酸基又は−NR2R3の1
又は2により置換されていてもよい炭素数2〜10のアル
キルである場合、上記酸素原子間及び/又は−NR4−と
−NR2R3の間には少なくとも2個の炭素原子の存在する
のが好ましい。
素、窒素等の他のヘテロ原子を有していてもよい5〜6
員環の芳香族又は非芳香族の複素環である場合、上記複
素環の好ましい例は1−イミダゾリル、1−ピロリル、
1−テトラハイドロピロリル、1−ピラゾリル、4−モ
ルホリニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、1
−(4−メチル)−ピペラジニル、1−(4−ベンジ
ル)−ピペラジニルである。
数2〜10のアルキルである化合物が特に好ましい。
素数1〜6のアルキル、又はその結合する窒素と共に1
−エチレンイミン、1−ピロリジン、4−モルホリン、
1−ピペラジン、4−メチル−1−ピペラジン、4−ベ
ンジル−1−ピペラジン、1−ピペリジンから選ばれた
複素環を形成する残基; −(CH2)p−NR2R3、pは上記の通り、R2は水素、R3
は炭素数1〜6のアルキルである残基; −(CH2)p−NH−C(=NH)−NH2、pは上記の通り
である残基; −(CH2)p−NH−(CH2)q−OH、p及びqはそれぞ
れ独立して2、3、4から選ばれる整数である残基; −(CH2)p−OH、pは上記の通りである残基; −(CH2)p−O−(CH2)q−OH、p及びqは上記の
通りである残基。
ゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(4′−モルホリノ)エチル]アミ
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミ
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(ジエチルアミノ)エチル]アミ
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[ジ(sec−プロピル)アミノ]エチ
ル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオ
ン; 6,9−ビス{[2−(1′−ピロリジノ)エチル]アミ
ノ]}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−アジリジノ)エチル]アミ
ノ]}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−メタンスルホニロキシ)エチル]ア
ミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[4−(アミノ)ブチル]アミノ}ベンゾ
[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[3−(アミノ)プロピル]アミノ}ベン
ゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10
−ジオン; 6,9−ビス{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミ
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−ヒドロキシ)エチル]アミノ}ベ
ンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチ
ル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオ
ン; 6,9−ビス{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}
ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(エチルアミノ)エチル]アミノ}
ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(n−プロピルアミノ)エチル]ア
ミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(sec−プロピルアミノ)エチル]ア
ミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(グアニジノ)エチル]アミノ}ベ
ンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−アミノ−2,2−ジメチル)エチル]
アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 本発明の化合物は式(II)の6,9−ジフルオロベンゾ
[g]イソキノリン−5,10−ジオンと式(III)の化合
物を反応させることにより、式(I a)の化合物を得、
次いで必要により下記の工程の1又は2以上を行うこと
により得られる。
はRに変換できる基である。
り式(I)の化合物を得る; b)R′が式(I)の化合物のRと同じ基の1つである
場合、式(I a)の化合物は式I)の化合物と同じであ
り、又、R′を必要により他のR基に変換することによ
り式(I)の他の化合物を得る; c)必要により得られた式(I)の化合物をサリフイケ
イシヨン(salification)及び/又は溶媒和するか、又
はその異性体を分離する。
溶媒の存在下、式(III)の化合物の理論量又は小過剰
の存在で行われる。溶媒の例としてはメチレンクロライ
ド、クロロホルム、1,1,1−トリクロロエタン、ジメト
キシエタン、テトラハイドロフラン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピコリン、こ
れらの混合物が挙げられる。化合物(III)を溶媒とし
ても良い。又、必要によりアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基、トリア
ルキルアミン等の有機塩基の存在下、0℃から溶媒の還
流温度で反応を行うことができる。
ルスルホキシドのような溶媒中、化合物(II)の1当量
に対して、化合物(III)を2〜10当量使用し、室温か
ら50℃の範囲の温度で行われる。
qは上記の通りのヒドロキシアルキルアミノアルキルで
ある式(I)の化合物を得る場合は、Rが式−(CH2)
p−OS(O2)R5である式(I)の化合物と式H2N−(C
H2)q−O−E(IV)の化合物を反応させ、必要により
保護基Eを除去するのが良い。ここでEはトリアルキル
シラン、(ジアルキル)アリールシラン、ホルミル、ア
セチルのような水酸基の保護基である。
素であり、他方が水素もしくは炭素数1〜6のアルキル
である式(I)の化合物を得る場合は、式(II)の化合
物と式H2N−(CH2)p−N(COOR5)R3(V)の一方が
保護されたジアミンを反応させてR′が式−(CH2)p
−N(COOR5)R3である式(I a)の化合物を得、必要に
より保護基COOR5を除去するのが良い。ここでR3は水素
もしくは炭素数1〜6のアルキルであり、p及びR5は式
(I)と同様である。
G.M.,“有機合成における保護基”、第2巻、John Wile
y and sons,(1991)に記載がある。
(I)の化合物は、Rが式−(CH2)p−NH2である式
(I)の化合物と式H2N−C(=NH)SO3H(VI)の試薬
を、例えばTetra.Lett.(1988),29,3183−3186に記載
された方法に従って反応させることにより得られる。
ン−5,10−ジオンは1,4−ジフルオロベンゼンのピリジ
ン−3,4−ジカルボン酸無水物との反応により式(VII
a)及び(VII b)で示される構造の化合物を生成するフ
リーデル−クラフトアシル化反応を含む複数工程により
製造される: 式(VII a)及び(VII b)で示される化合物は次いで
30%発煙硫酸中、約140℃で環化反応を受けて式(II)
の化合物になる。
されているか、又は公知の方法により製造される。
0,2559及びJ.Med.Chem.,(1990),33,97に記載された
方法により製造される。
所(the U.S.National Cancer Institute)が開発した
プロトコルにしたがって“生体外”と“生体内”につい
て実施した。
は、転移性小結節から単離したヒト結腸腺癌細胞系(Lo
vo)、およびドキソルビシン、VP−16およびビンクリス
チンのようないくつかの抗腫瘍剤に対して後天的耐性を
有するサブラインを用いて行った。このサブライン(Lo
vo/DXと命名される)は、ドキソルビシンの蓄積とタン
パク質の過剰発現の減少を示す(Grandi,M.,Geroni,C.,
Giuliani,F.C.British,J.Cancer,54巻515頁1986年)。
本発明の化合物は、ミトザントロン、アメタントロンお
よびドキソルビシンと比較して、MTT検定法にしたがっ
て試験した(Mosman,T.,“Rapid Colorimetric assay f
or cellular growth and survival:application to pro
liferation and cytotoxicity assay",J.Immunol.Metho
ds,65巻55〜63頁1983年;Green,L.M.,“Rapid colorimet
ric assay for cell viability;application to the qu
antitation of cytotoxic and growth inhibitory lymp
hokines",J.Immunol.Methods,70巻257〜268頁1984
年)。データは表VIに報告してある。
メタントロンとミトザントロンと同等に細胞毒性であっ
たが、本発明の実験部分の実施例4に記載された化合物
の6,9−ビス{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミ
ノ}−ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン(10
a)が最高の細胞毒性を示した(その細胞毒性はミトザ
ントロンより優れている)。アメタントロンまたはミト
ザントロンをLovo/DX細胞系内で試験したとき、それぞ
れ耐性係数R.I.(耐性細胞系のIC50:感受性細胞系のIC
50の比率と定義する)が101.2と29.0の高さであること
が見いだされたが、このことはこのサブラインがミトザ
ントロンとアメタントロンに対して後天的耐性をもって
いたことを示している。一方、本発明の代表的化合物を
同じ耐性サブライン内で試験したとき、本発明の実験部
分の実施例4、22、5、8および7にそれぞれ記載され
ている化合物10a、12c、10b、10eおよび10dについて観
察できるように、ミトザントロンとアメタントロンに対
する交差耐性は全く起こらなかった。これらの化合物
は、一般に、アメタントロンが感受性のLovo細胞系に示
したのと同じIC50値を上記耐性サブラインに対して示し
た。化合物10aは特に、Lovo/DX細胞系内でミトザントロ
ンより活性が大であった。
物が、多重医薬耐性で媒介される腫瘍耐性を克服するた
めに有用であるということを示唆している。
血病細胞に対して行ったが、この細胞は、10%二酸化炭
素と90%空気の湿潤環境中37℃で増殖させた懸濁培養物
〔10%ウマ血清、グルタミン、ペニシリンおよびストレ
プトマイシンを補充したマッコイ5A培地(McCoy's 5A m
edium)〕に保持したものを用いた。本発明の化合物
は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、適切な濃
度で上記の懸濁細胞に添加した。72時間連続して暴露し
た後、細胞濃度をコールターカウンター(Coulter Coun
ter)を用いてカウントし、下記式を用いて、増殖阻害
率を計算した。
5aと比較して表IIに報告してある(5aの構造については
表Iを参照)。
験は、P388とL1210のマウス白血病モデルを用いて実施
した。
p)または静脈内(iv)に注射した。治療は、腫瘍を移
植してから約24時間後に開始し、医薬の投与量が、予め
決められたプロトコルにしたがって、ip(P388ip/ip)
またはiv(P388iv/iv)で、通常3日間隔(P388iv/iv)
または4日間隔(P388ip/ip)で投与された。この試験
は60日間にわたって行い、各マウスの死亡日を記録し
た。T/C%値は下記式にしたがい、各グループについて
平均生存時間(MST)を用いて決定した。
実施例12に記載された、ジマレイン酸塩としての6,9−
ビス{[2−(アミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]
イソキノリン−5,10−ジオン10i(10iマレイン酸塩)、
および実施例4に記載された6,9−ビス{[(2−ジメ
チルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリ
ン−5,10−ジオン10aは、P388iv/ivモデルでメトザント
ロンより優れた活性を示した。本発明の化合物10iは、
実施例12に記載された塩酸塩(10i・HCl)およびジマレ
イン酸塩(10iマレイン酸塩)として、p388ip/ipモデル
でもミトザントロンより優れていた。その上、本発明の
上記の代表的化合物は、充分許容される広範囲の投与量
にわたって抗白血病活性を示し、特に、最大許容投与量
より低い投与量で活性であった。このことはミトザント
ロンと比べてより有利な治療係数が得られることを示し
ている。その試験結果は表VIIIと表IXに示してある。
ス白血病モデルで評価した。
し、治療は腫瘍を移植してから約24時間後に開始した。
医薬投与量を、予め決められたプロトコルにしたがい、
通常4日間隔で投与した。試験は60日間にわたって行
い、各マウスの死亡日を記録した。T/C%は、下記式に
したがって、各グループの平均生存時間(MST)を使っ
て決定した。
の化合物10a、実施例12の化合物10i・HCl、および実施
例17で製造された6,9−ビス{[2−(2−ヒドロキシ
エチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノ
リン−5,10−ジオン10l(ジマレイン酸塩)]は、従来
技術の化合物5aと比べて驚くべき優れた抗白血病活性を
有することは明かである。
病活性とミトザントロン間に、明らかに有利な比較結果
がやはり認められる。
イス肺癌とヒト乳癌MX−1のモデルを用いて示した。こ
れらの腫瘍モデルは、臨床上有用な抗腫瘍剤を選択する
のに用いるスクリーンパネルとして米国国立癌研究所
(U.S.NCI)が使用している8種の移植腫瘍のパネルに
含まれている(R.K.Y.Zee ChengおよびC.C.Cheng.“Scr
eening and evaluation of anticancer agents",Meth.a
nd Find.Expl.Clin.Pharmacol.,10(2)巻67〜101頁19
88年)。一例として、表XIIに、本発明の代表的化合物
の6,9−ビス{[(2−アミノ)エチル]アミノ}ベン
ゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン・ジマレイン酸塩
(10i・マレイン酸塩;実施例12)のこれら2種の固形
腫瘍に対する活性のデータを示してある。
とL1210の白血病、マウスルイス肺癌およびヒト乳癌MX
−1の“生体内”モデルに対して優れた試験結果を示
し、このことから、ヒトにも優れた結果が得られると予
想されるので、本発明に開示された化合物は、ヒト白血
病と固形腫瘍に対して効力があると考えられる。
約0.4gの範囲の量で投与すると、哺乳類の癌の退行およ
び/または緩和を誘発する治療用組成物の活性成分とし
て使用することができる。好ましい投与計画は、約1mg
〜約50mg/kg体重/日であろう。単位投与量として、約7
0kgの体重の患者に対して、約70mg〜約3.5gの活性化合
物が24時間内に投与されるように採用することができ
る。この投与量は、他の治療計画、例えば放射線治療法
に適合するように調節することができる。
セル剤、座剤、凍結乾燥された粉剤および静脈投与用の
液剤の形態であってよい。
ではない。またその変形は当該技術分野の当業者にとっ
て容易に分かるであろう。関連する式は表I、III、IV
およびVに示してある。
水酢酸(30ml)を混合して2時間還流した。過剰の無水
酢酸を蒸留により除去し、無水物を昇華(123℃、3mmH
g)により集め、白色固体として化合物7(10.1g,76
%)を得た。
(8a)及び3−(2′,5′−ジフルオロベンゾイル)イ
ソニコチン酸(8b) 化合物7(5.0g,0.033mol)と塩化アルミニウム(17.
5g,0.131mol)の混合物を1,4−ジフルオロベンゼンに溶
解し、オイルバスで110℃で22時間加熱した。過剰の1,4
−ジフルオロベンゼンを蒸留により回収した。残渣を氷
浴で冷却し、氷水(75ml)及び濃塩酸(6.3ml)でクエ
ンチした。沈殿した固体を濾過、乾燥して白色粉末(7.
7g,87%)を得た。このものをアセトニトリル及び水か
ら再結晶した;m.p.214−217℃.1H NMR(DMSO−d6),9.
15(s),8.90(d),8.80(d),7.90(d),7.5
(m),7.4(m)。
オン(9) 化合物8a及び8bのケト酸混合物(3.0g,0.011mol)を
発煙硫酸(7.5ml,30%SO3)に溶かしオイルバスで135〜
140℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物
を氷(200ml)の中に投入し重炭酸ナトリウムで中和し
た。メチレンクロライドで抽出すると黄色固体の化合物
9(2.0g,72%)を得た;m.p.199−200℃.1H NMR(CDCl
3)9.54(s,1H),9.12(d,1H),8.03(d,1H),7.57(m,
2H)。
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン(10a) 6,9−ジフルオロベンゾ[g]イソキノリン−5,10−
ジオン,9(20mg,0.08mmol)及びN,N−ジメチルエチレン
ジアミン(ピリジン中1M溶液の0.8ml,0.8mmol)の混合
物を室温で48時間撹拌した。大部分のピリジンを蒸発さ
せ、エーテルを加え濾過により生成物10aを得た(24mg,
70%),m.p.167−168℃;1H NMR(CDCl3)11.06(br t,
1H),10.97(br t,1H),9.63(s,1H),8.92(d,1H),8.
13(d,1H),7.32(m,2H),3.54(q,4H),2.7(t,4H),
2.38(s,12H);mass spectrum m/z(relative intensit
y)381(2.0,M+),59(5.4),59(100);U.V.λmax(2
−メトキシエタノール)580(sh,6200),614(10,60
0),661(12,700)。
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン(10b) ピリジン(2ml)中N,N−ジエチルエチレンジアミン
(684mg,5.9mmol)の溶液をピリジン(2ml)中の化合物
9(202mg,0.82mmol)に加えた。紫色の混合物を室温で
48時間撹拌した(この時点ではTLC分析で一つの青色成
分を示した:シリカゲル5%MeOH/CHCl3)。過剰の塩基
及びピリジンを窒素ガスの緩やかな気流により蒸発させ
た。粗生成物を一晩減圧下に置いた。残渣に氷水を加え
て濾過乾燥により固体を集めた(330mg,84%);m.p.142
−144℃。1H NMR(CDCl3)11.10(t,1H),11.00(t,1
H),9.60(s,1H),8.92(d,1H),8.10(d,1H),7.25
(m,3H),3.50(m,1H),2.82(m,1H),2.35(m,3H),1.
10(m,12H). Anal.Calcd for C25H35N5O2:C,68.62;H,16.00;N,7.31. Found:C,67.95;H,16.05;N,7.28. 実施例6 6,9−ビス{[2−[ジ(sec−プロピル)アミノ]エチ
ル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン
(10c) メタノール(1ml)及び水(1ml)中の化合物9(100m
g,0.41mmol)にN,N−ジイソプロピルエチレンジアミン
(588mg,4.1mmol)を加えた。混合物を室温で88時間撹
拌し、次いで氷水に注いだ。濾過により青色の沈殿が得
られた。固体をカラムクロマトグラフイーによりシリカ
ゲルで精製した。最初の展開溶媒はクロロホルムで、次
いでクロロホルム中2%及び20%のメタノールを用い
た。後者の展開溶媒を濃縮して目的物10cを163mg(81
%)得た。
9.63(s,1H),8.92(d,1H),8.13(d,1H),7.33(m,2
H),3.45(2q,4H),3.10(h,4H),2.82(t,4H),1.08
(d,24H). Anal.Calcd for C29H43N5O2:C,70.55;H,8.78;N,14.19. Found:C,69.23;H,8.71;N,13.43. 実施例7 6,9−ビス{[2−(1′−ピロリジノ)エチル]アミ
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン(10d) ピリジン(2ml)中1−(2−アミノエチル)ピロリ
ジン(690mg,6.0mmol)をピリジン(2ml)中の化合物9
(202mg,0.82mmol)に加えた。混合物を室温で49時間撹
拌した。過剰の塩基及びピリジンを窒素の緩やかな気流
により除去した。残渣を一晩減圧下に置いた。氷水を残
渣に加えて粘稠な固体を分離した。生成物をクロロホル
ム(3×35ml)で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、クロロホルムをロータリーエバポレーターで除去
して標記の化合物(260mg,73%)を得た;TLC,シリカゲ
ル,5%MeOH/CHCl3,一つの青色スポツト;m.p.141−142
℃。1H NMR(CDCl3)11.15(t,1H),11.00(t,1H),9.
65(s,1H),8.90(d,1H),8.05(d,1H),7.35(m,2H),
3.65(m,4H),2.90(m,4H),2.70(m,8H),1.85(m,8
H). Anal.Calcd for C25H31N5O2:C,69.26;H,7.21;N,16.15. Found:C,69.02;H,7.25;N,16.00. マレイン酸塩 窒素雰囲気下、エタノール(5ml)中のマレイン酸(2
71mg;2.34mmol)の溶液をエタノール(20ml)中の化合
物10d(450mg;1.04mmol)の撹拌懸濁液に加えた。2時
間撹拌した後、ジエチルエーテル(25ml)をゆつくりと
加え、沈殿を濾過し、減圧下40℃で乾燥して10dの吸湿
性ジマレエート(580mg)を得た;m.p.164−166℃。
0.24. Found:C,57.85;H,5.99;N,10.14. 実施例8 6,9−ビス{[2−(4′−モルホリノ)エチル]アミ
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン(10e) ピリジン(2ml)中4−(2−アミノエチル)モルホ
リン(220mg,1.7mmol)の溶液をピリジン(1ml)中の化
合物9(102mg,0.42mmol)に加えた。紫色の混合物を室
温で120時間撹拌した。過剰のアミン及びピリジンを窒
素の緩やかな気流により蒸発し、残渣を一晩減圧下に置
いた。混合物をクロロホルム中に入れ濾過した。クロロ
ホルムを除去すると青色固体が得られTLC(シリカゲル,
25%MeOH/75%CHCl3/水酸化アンモニウム水溶液数滴)
により一つの青色スポツトを示した(140mg,72%);1H
NMR(CDCl3)11.015(m,1H),10.90(m,1H),9.62
(d,1H),8.90(d,1H),8.10(d,1H),7.25(m,2H),3.
80(m,8H),3.55(m,4H),2.75(t,4H),2.50(m,8
H)。
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン(10f) 実施例4の操作を繰り返して化合物9とN−(2−ア
ミノエチル)アジリジンを反応させ、ピリジンを蒸発さ
せて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにより精製した。CHCl3中10%CH3OHにより展開した大
きな青色バンドを集め、メチレンクロライドとリグロイ
ンの混合物から再結晶したところ、濃青色の固体が得ら
れた。m.p.100−103℃;1H NMR(CDCl3)11.23(br,1
H),11.15(br,1H),9.73(s,1H),8.91(d,1H),8.12
(d,1H),7.40(d,1H),7.38(d,1H),3.69(q,4H),2.
60(t,4H),1.85(m,4H),1.24(m,4H);mass spectrum
m/z(relativeintensity)377(100,M+),278(72.
7),56(12.6). Anal.Calcd for C21H23N5O2:C,66.82;H,6.14;N,18.55. Found:C,66.50;H,6.00;N,18.20. 実施例10 6,9−ビス{[2−[N−(t−ブトキシカルボニル)
アミノ]エチル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−
5,10−ジオン(10g) ピリジン(4.0ml)中化合物9(0.10g,0.41mmol)及
びN−(t−ブトキシカルボニル)エチレンジアミン
(Synth.Comm.,20,2559,1990;0.65g,4.10mmol)の溶液
を室温で24時間撹拌した。水(20ml)を添加して、濾
過、水洗、乾燥して10g(0.17g,80%)を得た。m.p.213
−216℃;CHCl3:CCl4の混合物から再結晶によりm.p.215
−216℃の濃青色の固体を得た。1 H NMR(CDCl3)11.07(br,1H),10.96(br,1H),9.49
(s,1H),8.90(d,1H),7.99(d,1H),7.32(s,2H),5.
30(br,2H),3.58(m,4H),3.47(m,4H),1.56(s,18
H);mass spectrum m/z(relative intensity)525(10
0,M+),339(51.9),57(87.7). Anal.Calcd for C27H35N5O6:C,61.70;H,6.73;N,13.32. Found:C,61.18;H,6.29;N,12.88. 実施例11 6,9−ビス{[2−(N−t−ブトキシカルボニル−N
−メチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]イソキ
ノリン−5,10−ジオン(10h) 乾燥ピリジン(5ml)中N−(t−ブトキシカルボニ
ル)−N−メチルエチレンジアミン(0.824g,4.73mmo
l)(J.Med.Chem.,33,97,1990)の撹拌溶液中に6,9−ジ
フルオロベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン(0.
29g,1.18mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室
温で24時間撹拌し、次いで更に50℃で8時間撹拌した。
溶媒を減圧下に除去して得られた青色残渣をCH2Cl2(50
ml)中に入れ、5%NaHCO3溶液(2×30ml)及び水(30
ml)で洗浄した有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し減圧下
で溶媒を蒸発させた。
シユ,50g,展開溶媒CH2Cl2:酢酸エチル:MeOH93:5:2)よ
り青色残渣を精製したところ、青色結晶400mg(61%)
を得た。m.p.161.5−162.5℃(CH2Cl2:ヘキサンから再
結晶)。1H NMR(CDCl3)1.49(s,18H);2.94(s,6
H);3.45−3.75(m,8H);7.25−7.55(m,2H);8.12(d,
1H);8.95(d,1H);9.62(s,1H);10.95−11.23(m,2H,
D2Oで交換可能) 実施例12 6,9−ビス{[2−(アミノ)エチル]アミノ}ベンゾ
[g]イソキノリン−5,10−ジオン(10i) ジフルオライド9から:窒素雰囲気下、ピリジン(80m
l)中化合物9(4.00g,16.3mmol)の撹拌溶液に1,2−ジ
アミノエタン(8.72ml;130.5mmol)を加えた。わずかに
発熱反応が起こり水浴で20℃に冷却した。反応混合物を
室温で34時間撹拌し、次いで−5℃に30分間冷却して、
固体を窒素気流下吸引分離し、減圧下30℃で一晩乾燥し
た。得られた粗生成物(6.07g)を40℃でメタノール(2
0ml)中に溶解して再結晶し次いでメチレンクロライド
(100ml)及びn−ヘキサン(300ml)により再沈殿して
青色固体10iを5.12g得た。1H NMR(CDCl3)11.10−11.3
0(2m,2H),9.53(s,1H),8.93(d,1H),8.13(d,1H),
7.35(m,2H),3.55(g,4H),3.10(t,4H).HPLCリクロ
スファー(Lichrospher)100RP18,5μm;展開溶媒:ナト
リウムヘプタンスルホネート2g/l in H2O:CH3CN:ジオキ
サン75:20:5,pH3 with H3PO4:λ=245nm;flow 1ml/min;RT=8.80分 マレイン酸塩:窒素雰囲気下、エタノール(170ml)及
びメタノール(30ml)の混合物中に遊離塩基10i(3.50
g;10.8mmol)を50℃で10分間加熱して溶解し、次いでエ
タノール(30ml)中マレイン酸(2.87g,24.7mmol)の溶
液を加えた。更に50℃で5分間加熱した後、混合物を室
温まで冷却し、次いで4℃に2時間放置した。窒素気流
下吸引により分離した沈殿を減圧下40℃で乾燥して粗ジ
マレエート5.75gを得た。
℃でエタノールを完全な溶液が得られるまで(約300m
l)を滴下し、次いで更にエタノール(400ml)を加え混
合物を室温まで冷却した。12時間後沈殿を吸引分離し、
エタノール(15ml)及びジエチルエーテル(10ml)で洗
浄し、次いで減圧下30℃で5時間乾燥して10iのジマレ
エート4.22gを得た;m.p.176−178℃収縮(shrinking),
245℃以下で溶融せず;Anal.Calcd for C17H19N5O2・2C4
H4O4・1.5H2O:C,51.37;H,5.17;N,11.98.Found:C,51,31;
H,4.99;N,11.93.1 H NMR(DMSO−d6)10.92(br,1H),10.87(br,1H),9.
45(s,1H),9.01(m,1H),8.08(m,1H),7.59(s,2H),
6.03(s,4H),3.76(br,4H),3.08(m,4H).U.V.,1.528
mg in water(50ml),nm(E1%):641(271),597(24
5),313(98),273(257),246(479). 塩酸塩: a)アミン10iから:塩化水素ガスを溶液が青色でなく
なるまで粗アミンのクロロホルム溶液中にバブルさせ
た。固体を濾過、乾燥して濃青色の吸湿性の固体を得た
(0.174g,26%),m.p.209−212℃;1H NMR(DMSO−d6)
10.91(br,2H),9.44(s,1H),9.01(d,1H),8.23(br,
4H),8.09(d,1H),7.74(s,2H),3.84(m,4H),3.02
(m,4H). Anal.Calcd for C17H19N5O2・2HCl・4H2O;C,44.94;H,6.
43;N,15.41. Found:C,44.52;H,5.29;N,14.53. 遊離のアミンはNMRサンプルに固体の炭酸カリウムを
加えることにより再生された。1H NMR分析により遊離ア
ミンの存在が確認された。
乾燥クロロホルム(10ml)中の10g(0.160g,0.30mmol)
の溶液中に30分間バブルさせた。濃青色の固体を濾過、
乾燥した(0.115g,95%);m.p.213−215℃。1H NMR分析
により10iの塩酸塩と確認された。
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン(10j) 化合物9と1,2−ジアミノエタンを用いて実施例12の
操作を繰り返し、粗反応混合物をシリカゲルカラムに通
した。カラムに無水酢酸(30ml)を加え、15分間放置し
た。1:4 CH3OH:CHCl3により展開した大きな青色留分10j
をCHCl3:CH3OHの混合物から再結晶して青色固体(0.240
g,35%)を得た。m.p.155−156℃;1H NMR(DMSO−d6)
11.12(t,1H),11.02(t,1H),9.42(s,1H),8.95(d,1
H),8.15(br,2H),8.03(d,1H),7.62(s,2H),3.57
(m,8H),1.83(s,6H);mass spectrum m/z(relative
intensity)409(2.5,M+),337(6.4),86(100). Anal.Calcd for C12H23N5O4:C,61.60;H,5.67;N,17.10. Found:C,61.37;H,5.42;N,16.89. 実施例14 6,9−ビス{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}
ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン トリハイド
ロクロライド(10k) CHCl3(40ml)中の6,9−ビス{[2−(N−t−ブト
キシカルボニル−N−メチルアミノ)エチル]アミノ}
ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン(10h)(440
mg,0.795mmol)の溶液にエタノール性HCl(6.7N,2.0m
l)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で24時間
撹拌し、次いで得られた濃緑色の結晶を濾過により集
め、無水エタノールで洗浄し減圧下40℃で乾燥して純粋
な生成物945mg(94%収率)を得た。m.p.188℃分解(DS
C evaluation)。
6.03;N,14.14;Cl 23.60. Found:C,45.75;H,6.06;N,14.04,Cl 21.32. HPLC リクロスファー100 RP18.5μm;展開溶媒:K2HPO4
25mM,n−C7H15SO3Na 2mg/ml in H2O:CH3CN:ジオキサ
ン80:15:5,pH2.7with HClO4:λ=275nm,flow 1ml/min.,
RT20.11分 U.V.,1.07mg in 20.0ml of water:nm(E 1%):641
(290);597(267);313(106);273(278);247(48
6).1 H NMR(D2O)2.75(s,6H),3.30−3.45(m,4H),3.80
−3.95(m,4H),7.38(a,2H);8.17(d,1H),8.85(d,1
H),9.27(s,1H). 実施例15 6,9−ビス{(2−ヒドロキシエチル)アミノ}ベンゾ
[g]イソキノリン−5,10−ジオン(11a) ジフルオライド9(1.0g,4.1mmol)及び2−アミノエ
タノール(2.5g,40.8mmol)をピリジン(7ml)中に入
れ、室温で18時間撹拌した。混合物を水(50ml)に注
ぎ、濾過、乾燥して生成物11a(1.26g,94%)を得た。
m.p.236−239℃。メタノールより再結晶して暗青色針状
結晶を得た。m.p.237−239℃;1H NMR(DMSO−d6)11.2
8(t,1H),11.19(t,1H),9.43(s,1H),8.94(d,1H),
8.03(d,1H),7.56(s,2H),5.01(t,2H),3.69(m,4
H),3.54(m,4H). Anal.Calcd for C17H17N3O4;C,62.38;H,5.25;N,12.83. Found:C,62.21;H,5.12;N,12.50. 実施例16 6,9−ビス[(2−メタンスルホニロキシエチル)アミ
ノ]ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン(11b) 窒素雰囲気下、化合物11a(0.30g,0.92mmol)の乾燥
ピリジン(4ml)溶液を室温で10分間撹拌した。メタン
スルホニルクロライド(0.24g,2.07mmol)を加え、混合
物を20分間撹拌した。混合物を氷水(20ml)中にクエン
チし、固体を濾過した。クロロホルム−リグロインの混
合物より再結晶して青色固体(0.294g,66%)を得た。
m.p.116−118℃;1H NMR(CDCl3)10.98(br,2H),9.59
(s,1H),8.97(d,1H),8.09(d,1H),7.38(d,1H),7.
34(d,1H),4.50(t,4H),3.83(q,4H),3.09(s,6
H). Anal.Calcd for C19H21N3O8S2;C,47.20:H,4.39;N,8.69. Found:C,46.80;H,4.31;N,8.48. 実施例17 6,9−ビス{[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ}ベンゾ[g]−イソキノリン−5,
10−ジオン(10l) a)メシレート(11b)から 窒素雰囲気下、化合物11b(0.40g,0.83mmol)及び2
−(トリメチルシリルオキシ)エチルアミン(2.21g,1
6.5mmol)のピリジン(5.0mmol)溶液を室温で48時間撹
拌した。窒素気流下でピリジンを除去し、残渣をメチレ
ンクロライドで捕集した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、
青色油状物質を減圧下一晩乾燥した。シリカゲルカラム
クロマトグラフイーによりSi−O結合の切断が判明し、
化合物10lが得られた。この生成物は1:5:5 Et3N:CH3:CH
Cl3混合物により展開し、濃縮にして化合物10lを油状物
質として得た。1H NMR(CDCl3)11.19(br,1H),11.06
(br,1H),9.46(s,1H),8.83(d,1H),7.98(d,1H),
6.98(s,2H),3.82(m,4H),3.52(m,4H),3.07(m,4
H),2.96(m,4H);U.V.(2−メトキシエタノール):57
0(sh,ε=7200),612(ε=13,200),658(ε=14,00
0). b)ジフルオライド(9)より 窒素雰囲気下、0℃で化合物9(1.00g;4.08mmol)の
ピリジン(30ml)撹拌懸濁液に2−[(2−ヒドロキシ
エチル)アミノ]エチルアミン(6.19ml;61.2mmol)を
加えた。
放置した。反応混合物をシリカゲル(100g)カラムクロ
マトグラフイーにより、先ずCHCl3:CH3OH 90:10によ
り、次いでCHCl3:CH3OH 85:15、最後にCHCl3:CH3OH:NH4
OH 85:15:1により展開した。目的物を含む留分を集め、
溶媒を除去して、更に残渣をシリカゲル(95g)カラム
クロマトグラフイーで精製し、CHCl3:CH3OH:NH4OH 95:
5:0〜80:20:2の濃度で展開した。最後に等級Iの塩基性
アルミナ(25g)を用いてCH2Cl2:EtOH 96:4で展開精製
し、エタノール(0.5ml)及びメチレンクロライド(10m
l)の混合物より再結晶して、化合物10l(142mg)を得
た。
エタノール(6ml)中に窒素雰囲気下溶解し、マレイン
酸(87mg;0.75mmol)のエタノール(3ml)溶液を室温で
加えた。4℃で3時間冷却後、得られた青色結晶を窒素
気流下、吸引分離し、エタノール(1ml)及びジエチル
エーテル(2ml)で洗浄し、減圧下40℃で乾燥してジマ
レエート塩10l(160mg)を得た。m.p.132−133℃;1H N
MR(DMSO−d6)10.94(br,1H),10.88(br,1H),9.47
(s,1H),9.02(d,1H),8.60(br,2H),8.09(d,1H),
7.63(s,2H),6.01(s,4H),5.32(br,2H),3.89(m,4
H),3.71(m,4H),3.26(m,4H),3.12(m,4H),U.V.1.3
55mg in H2O(25ml):nm(E 1%):641(220),598
(208),312(85),272(221),246(406). Anal.Calcd for C21H27N5O4・2C4H4O4・H2O;C,52.52:H,
5.57;N,10.64. Found:C,52.49;H,5.56;N,10.61. 実施例18 6,9−ビス{[2−(2−メトキシエチルアミノ)エチ
ル]アミノ}ベンゾ[g]−イソキノリン−5,10−ジオ
ン(10m) 化合物11b(0.15g,0.21mmol)及び2−メトキシエチ
ルアミン(0.47g,6.20mmol)のピリジン(2.0ml)溶液
を窒素下室温で48時間撹拌した。ピリジン及び過剰のア
ミンを減圧下除去した。残渣をメチレンクロライドに溶
解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を除去し残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより1:1 CH3OH:CHCl3により展開
精製した。エタノール及びペンタンの混合物から再結晶
し、化合物10m(0.091g,66%)を得た。m.p.174−175
℃;1H NMR(CDCl3)11.08(br,1H),10.97(br,1H),
9.56(s,1H),8.90(d,1H),8.05(d,1H),7.31(s,2
H),3.62(m,8H),3.43(s,6H),3.08(t,4H),2.94
(t,4H),2.66(br s,2H);mass spectrum m/z(relati
ve intensity)441(100,M+),354(57.4),266(50.
5). Anal.Calcd for C23H31N5O4;C,62.57;H,7.09;N,15.86. Found:C,62.51;H,6.92;N,15.47. 実施例19 6,9−ビス{[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチ
ル]アミノ}ベンゾ[g]−イソキノリン−5,10−ジオ
ン(11c) 2−(2−アミノエトキシ)エタノール(446mg,4.25
mmol)のピリジン(1ml)溶液を化合物9(100mg,0.41m
mol)のピリジン(1ml)溶液に加えた。混合物を室温で
45時間撹拌した。過剰のアミン及びピリジンを緩やかな
窒素ガス気流により除去し、残渣の固体を減圧下に一晩
置いた。冷飽和NaCl溶液を固体に加え、生成物をクロロ
ホルム(6×25ml)で抽出した。抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥しロータリーエバポレーターで濃縮して化合
物11c(140mg)82%を得た。mp97−99℃;1H NMR(CDCl
3)11.15−11.35(2m,2H),9.60(s,1H),8.85(d,1
H),8.08(d,1H),7.30(m,2H),3.85(m,8H),3.57−
3.75(2m,9H),2.75−3.25(br s,1H). 実施例20 6,9−ビス{[3−(アミノ)プロピル]アミノ}ベン
ゾ[g]−イソキノリン−5,10−ジオン(12a) 1)遊離アミン:1,3−ジアミノプロパン(870mg,11.76m
mol)のクロロホルム(3ml)溶液を化合物9(300mg,1.
22mmol)のクロロホルム(6ml)に加えた。紫色の混合
物を室温で166時間撹拌した。混合物を濾過し、塩をク
ロロホルムで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレータ
ーで除去し、残渣を減圧下一晩放置し、化合物12a(290
mg,93%)を得た。TLC(シリカゲル,25%MeOH/75%クロ
ロホルム/水酸化アンモニウム数滴)により一つの青色
スポツトがみられた。
11.15(m,1H),11.05(m,1H),9.45(s,1H),8.90(d,1
H),8.0(d,1H),7.55(br s,2H),3.55(br m,4H),4.
65(t,4H),3.75(t,4H),1.75(t,4H). Anal.Calcd for C19H23N5O2;C,64.57:H,6.56;N,19.81. Found:C,65.00;H,6.50;N,19.78. 2)マレエート塩:マレイン酸(11mg,0.86mmol)のメ
タノール溶液を化合物12a(100mg,0.28mmol)のメタノ
ール(2ml)及び酢酸エチル(2ml)溶液に加えた。更に
酢酸エチルを加えて得られた青色沈殿を濾過し、減圧下
で乾燥した(120mg,79%)。1H NMR(DMSO−d6)11.10
(t,1H),11.00(t,1H),9.45(s,1H),8.95(d,1H),
8.05(d,1H),7.75(br,4H),7.60(s,2H),6.0(s,4
H),3.60(m,4H),2.95(t,4H),1.95(m,4H). Anal.Calcd for C23H27N5O6;C,58.84:H,5.80;N,14.92. Found:C,58.75;H,5.70;N,14.85. 実施例21 6,9−ビス{[4−(アミノ)ブチル]アミノ}ベンゾ
[g]−イソキノリン−5,10−ジオン(12b) 1)遊離アミン:1,4−ジアミノブタン(960mg,10.9mmo
l)のクロロホルム(3ml)溶液を化合物9(319mg,1.3m
mol)のクロロホルム(6ml)に加えた。紫色の混合物を
室温で217時間(9日)撹拌した。沈殿した塩を濾過に
より除去し、濾液を緩やかな窒素気流下濃縮して遊離ア
ミン12b(400mg,80%)を得た。TLC(シリカゲル,25%M
eOH/75%クロロホルム/水酸化アンモニウム数滴)m.p.
80℃(softens)90−92℃.1H NMR(DMSO−d6)11.15
(m,1H),11.05(m,1H),9.42(s,1H),8.90(d,1H),
8.0(d,1H),7.5(br s,2H),3.45(m,4H),2.60(m,4
H),1.70(m,4H),1.45(m,4H). Anal.Calcd for C21H27N5O2;C,66.12:H,7.13;N,18.36. Found:C,64.26;H,6.95;N,17.42. 2)マレエート塩:マレイン酸(116mg,1mmol)の酢酸
エチル(4ml)溶液を化合物12b(124mg,0.40mmol)のメ
タノール(6ml)及び酢酸エチル(8ml)溶液に加えた。
青色油状物質を分離し、混合物を冷蔵庫に一晩置いた。
溶媒をデカンテイシヨンにより除去し得られた固体を酢
酸エチルで十分に洗浄して青色の非常に吸湿性の固体を
得た(125mg,63%)。1H NMR(DMSO−d6)11.20(m,1
H),11.10(m,1H),9.45(s,1H),8.95(d,1H),8.05
(d,1H),7.70(br s,4H),6.00(s,4H),3.55(m,4
H),2.85(m,4H),1.70(m,8H). Anal.Calcd for C29H35N5O10;C,56.76:H,5.75;N,11.41. Found:C,53.65;H,6.10;N,10.05. 実施例22 6,9−ビス{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミ
ノ}ベンゾ[g]−イソキノリン−5,10−ジオン(12
c) 3−ジメチルアミノプロピルアミン(700mg,6.9mmo
l)のピリジン(2ml)溶液を化合物9(100mg,0.41mmo
l)のピリジン(2ml)に加えた。混合物を室温で120時
間撹拌した。過剰のジアミン及びピリジンを緩やかな窒
素ガス気流により除去し、残渣を減圧下に一晩置いた。
残渣を冷水に加えクロロホルム(4×20ml)で抽出し
た。抽出液をNa2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレータ
ーで濃縮した。青色固体をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製した。先ず10%メタノール/90%クロロ
ホルム、続いて25%メタノール/75%クロロホルムで展
開した。25%エタノール/75%クロロホルムに少量の水
酸化アンモニウムを加えた混合物で生成物を展開した。
これらの留分を濃縮して目的物12cを92mg(55%)得
た。mp107−109℃.1H NMR(CDCl3):11.00−11.20(2
m,2H),9.63(s,1H),8.93(d,1H),8.12(d,1H),7.37
(s,2H),3.55(q,4H),2.55(m,4H),2.35(s,12H),
2.00(m,4H). 実施例23 6,9−ピス{[2−(エチルアミノ)エチル]アミノ}
ベンゾ[g]−イソキノリン−5,10−ジオン(10n) N−エチルエチレンジアミン(400mg,4.5mmol)のピ
リジン(1ml)溶液を化合物9(98mg,0.40mmol)のピリ
ジン(1ml)溶液に加えた。混合物を室温で66時間撹拌
した。ピリジン及び過剰のジアミンを緩やかな窒素ガス
気流により除去し、残渣を減圧下に一晩置いた。残渣に
クロロホルムを加えクロロホルム層を冷水で2回洗浄し
た。クロロホルム層をMgSO4で乾燥し、溶媒をロータリ
ーエバポレーターで除去した。青色固体を5%メタノー
ル/95%クロロホルムを用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製した。展開剤をクロロホルム中5
%、10%次いで50%メタノールと徐々に変えた。目的物
を50%メタノール/48%クロロホルム/2%水酸化アンモ
ニウムにより展開した。溶媒を除去して、生成物(10
n)を32mg(21%)得た。mp101−102℃.1H NMR(CDC
l3):11.10(m,1H),11.00(m,1H),9.6(s,1H),8.9
(d,1H),8.05(d,1H),7.3(m,2H),3.55(m,4H),3.0
(t,4H),2.8(q,4H),1.15(t,6H). 実施例24 6,9−ビス{[2−(プロピルアミノ)エチル]アミ
ノ}ベンゾ[g]−イソキノリン−5,10−ジオン(10
o) N−プロピルエチレンジアミン(403mg,4.0mmol)の
ピリジン(1ml)溶液を化合物9(98mg,0.40mmol)のピ
リジン(1ml)溶液に加えた。混合物を室温で24時間撹
拌し、緩やかな窒素ガス気流により濃縮した。残渣を減
圧下に一晩置いた。残渣に冷水を加え水層をクロロホル
ム(5×40ml)で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、クロロホルムをロータリーエバポレーターで
除去した。青色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製した。展開剤として先ず5%メタノール/95
%クロロホルムを用い、続いてメタノールの量を10%,2
0%、30%、40%及び50%に徐々に増加した。目的物を
水酸化アンモニウムを含む60%メタノール/40%クロロ
ホルムにより展開した。展開剤を除去して、生成物(10
o)を50mg(30%)得た。mp105−106℃.1H NMR(CDC
l3)11.15(m,1H),11.05(m,1H),9.6(s,1H),8.9
(d,1H),8.10(d,1H),7.3(m,2H),3.6(m,m,4H),3.
0(t,4H),2.75(t,4H),1.6(m,4H,H2O peak superimp
osed),0.95(t,6H). 実施例25 6,9−ビス{[2−(イソプロピルアミノ)エチル]ア
ミノ}ベンゾ[g]−イソキノリン−5,10−ジオン(10
p) N−イソプロピルエチレンジアミン(450mg,4.5mmo
l)のピリジン(2ml)溶液を化合物9(110mg,0.45mmo
l)のピリジン(1ml)溶液に加えた。瞬間的な過マンガ
ン酸様の着色がみられた。混合物を室温で40時間撹拌し
た。ピリジン及び過剰のジアミンを緩やかな窒素ガス気
流により除去し、残渣を減圧下に一晩置いた。残渣にク
ロロホルム(20ml)を加え、次いで冷水を加えた。青色
発色が水層にみられてから、クロロホルム(4×25ml)
で抽出した。合わせた抽出液をMgSO4で乾燥し、クロロ
ホルムをロータリーエバポレーターで除去した。得られ
た青色固体を先ずクロロホルムを用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製し、次いで、クロロホルム
中メタノールの量を2%,5%,10%,20%,40%及び50%
に徐々に変えて精製した。目的物を50%メタノール/49
%クロロホルム/1%水酸化アンモニウムにより展開し
た。展開剤を除去して、生成物(10p)を56mg(30%)
得た。mp136−137℃.1 H NMR(CDCl3)11.1(t,1H),11.0(t,1H),9.6(s,1
H),8.9(d,1H),8.1(d,1H),7.30(m,2H),3.6(m,4
H),3.0(t,4H),2.9(m,2H),1.05(d,6H). 実施例26 生体外での生物学的評価:ヒト結腸腺癌Lovo細胞につい
てのMTT検定 MTT検定は、Mosmann,T.,J.Immunol.Methods,65巻55〜
63頁1983年およびGreen,L.M.,J.Immunol.Methods,70巻2
57〜268頁1984年にしたがって実施した。
し、続いてさらに完全培地で希釈する。ヒト結腸腺癌細
胞Lovoとドキソルビシンに対して耐性のそのサブライン
(Lovo/DX)(2.5.104細胞/ml)を、96ウエルプレート
にプレートし、培地内で24時間予備インキュベートを行
う。その後、細胞を144時間医薬に曝露し、次にチアゾ
リルブルーテトラゾリウムブロミド溶液(MTT溶液)を
添加し、細胞を4時間再びインキュベートする。上澄み
液を除き、ジメチルスルホキシド150μlを添加してホ
ルマザンの結晶を可溶化する。プレートを570nmにてミ
クロプレートリーダー(microplate reader)で読み取
り、50%細胞増殖の阻害濃度(IC50;μg/ml)を計算す
る。
ン、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充したマ
ッコイ5A培地の懸濁培養物中に通常どおりに保持し、10
%の二酸化炭素と90%の空気の浸潤環境下で37℃にて増
殖させた。
メチルスルホキシドに溶解し、1mlのL1210細胞(105細
胞/試験管)に添加して、最終濃度が0.01、0.1および
1μg医薬/ml培養物のものを得た。医薬に連続して72
時間暴露した後、細胞の濃度をコールターカウンターで
測定した。増殖阻害率を各医薬について、下記の式を用
いて計算した。
照の50%にまで阻害するのに必要な医薬濃度の計算値)
を計算するのに使用した。
化合物のL1210白血病に対する生体外細胞毒性活性 化合物 実施例 IC50(μg/ml) 10a 4 0.006 10f 9 0.002 10i(a) 12 0.05 10l(b) 17 0.06 5a(c) − 0.155 (a)塩酸塩:10i・HCl (b)ジマレイン酸塩:10l・マレイン酸塩 (c)公知の化合物の6,9−ビス{[2−(ジメチルア
ミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]キノリン−5,10−
ジオン:A.P.Krapchoら、J.Med.Chem.,28巻1124〜6頁19
85年 実施例28 生体内での生物学的試験:P388マウス白血病(iv/iv,d1,
4,7) DBA2マウスに106の細胞を腹腔内(ip)に逐次注射す
ることによって、P388マウス白血病細胞を生体内に保持
した。試験のために、CDF1マウスに、106のP388細胞を
静脈(i.v.)注射で接種し、治療を24時間後に開始し
た。医薬のi.v.投与量を1日目、4日目および7日目に
投与した。マウスは細胞毒性の徴候と生存について毎日
観察した。死亡日は、60日間の試験期間中、死亡したか
または殺した各動物について記録した。各治療グループ
に対する平均生存時間(MST)を計算し、T/C%を下記式
を使って測定した。
ビス{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ベン
ゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン(10a)及び実施
例12の6,9−ビス{[2−(アミノ)エチル]アミノ}
ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン ジマレエー
ト(10iマレエート)の抗白血病活性を示す。
5,9) DBA2マウスに106の細胞を腹腔内(ip)に逐次注射す
ることによって、P388マウス白血病細胞を生体内に保持
した。試験のために、CDF1マウスに、106のP388細胞を
i.p.注射で接種し、治療を24時間後に開始した。医薬の
i.p.投与量を1日目、5日目および9日目に投与した。
マウスは細胞毒性の徴候と生存について毎日観察した。
死亡日は、60日間の試験期間中、死亡したかまたは殺し
た各動物について記録した。各治療グループに対する平
均生存時間(MST)を計算し、T/C%を下記式を使って測
定した。
ス{[2−(アミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]イ
ソキノリン−5,10−ジオン ジマレエート(10i)の2
塩酸塩(10i・HCl)及びジマレエート(10i・マレエー
ト)塩の抗白血病活性を示す。
1,5,9) a)BDF1マウスに106の細胞を腹腔内(ip)に毎週注射
することによって、L1210マウス白血病細胞を生体内に
保持した。試験のために、マウスに、106のL1210細胞を
i.p.注射で接種し、治療を24時間後に開始した。医薬の
所望の投与量を1日目、5日目および9日目に投与し
た。マウスは細胞毒性の徴候と生存について毎日観察し
た。死亡日は、60日間の試験期間中、死亡したかまたは
殺した各動物について記録した。各治療グループに対す
る平均生存時間(MST)を計算し、T/C%を下記式を使っ
て測定した。
することによって、L1210マウス白血病細胞を生体内に
保持した。試験のために、CDF1マウスに、105のL1210細
胞をi.p.注射で接種し、治療を24時間後に開始した。医
薬の所望の投与量を1日目、5日目および9日目に投与
した。マウスは細胞毒性の徴候と生存について毎日観察
した。死亡日は、60日間の試験期間中、死亡したかまた
は殺した各動物について記録した。各治療グループに対
する平均生存時間(MST)を計算し、T/C%を下記式を使
って測定した。
1乳癌に対する抗腫瘍活性 a)マウスルイス肺癌とヒトMX−1乳癌 C57b1/6雌マウスに105の細胞を足に(im)移植した。
治療は、腫瘍を移植した(ゼロ日)から1日目、7日目
および15日目に静脈注射(iv)で行った。各治療グルー
プの平均腫瘍重量を、Geran.,R.I.ら、Cancer Chemothe
r.Rep.,3巻51〜61頁1972年にしたがって計算し、TWI%
は最後の医薬治療を終わってから7日後に下記式を使っ
て計算した。
マレイン酸塩(10iマレイン酸塩)としての6,9−ビス
{[2−(アミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]イソ
キノリン−5,10−ジオン(10i)について表XIIに示し
た。
を皮下に(sc)移植した。治療は1週間に1回ずつ3週
間にわたって静脈注射で行った。3週間後、腫瘍の重量
は平均約150mgになった。すべての個々の腫瘍につい
て、治療開始時(Vo)に対する重量の変化(相対腫瘍重
量)は、1日毎の測定値(Vt)に対して、Vt/Voで表し
た。TWI%は、最終の医薬治療の7日後に、下記式を使
って計算した。
{[2−(アミノ)エチル]アミノ}ベンゾ[g]イソ
キノリン−5,10−ジオン(10i)のジマレエート塩(10i
マレエート)の結果を示す。
Claims (27)
- 【請求項1】遊離塩基としての下記式(I)の化合物及
びその薬学的に許容される酸との塩。 ここでRは OR1及び−NR2R3から選ばれた置換基の1又は2を有する
炭素数2〜10のアルキル; 1又は2の酸素原子又は−NR4−を有し、水酸基(OH)
又は−NR2R3の1又は2により置換されていてもよい炭
素数2〜10のアルキル; R1は水素、炭素数1〜6のアルキル、−S(O2)R5、又
は−NR2R3により置換された炭素数2〜6のアルキル; R2及びR3は同一又は異なつて水素、炭素数1〜10のアル
キル、1又は2の水酸基(OH)により置換された炭素数
2〜10のアルキル、−COR5、−COOR5であり、R2及びR3
はその結合する窒素と共にエチレンイミン環又はアジリ
ジン、モルホリン又はピロリジン環から選ばれた複素環
を示し、 R4は水素、炭素数1〜10のアルキル、炭素数2〜10のヒ
ドロキシアルキル、−NR2R3により置換された炭素数2
〜10のアルキル、炭素数7〜10のアラルキル、フエニ
ル、−COR5、−COOR5又は−S(O2)R5; R5は炭素数1〜10のアルキルを示す。 - 【請求項2】塩がマレイン酸塩又は塩酸塩である請求の
範囲第1項に記載の化合物。 - 【請求項3】Rが−(CH2)p−NH2、pが2、3又は4
である請求の範囲第1項に記載の化合物。 - 【請求項4】Rが−(CH2)p−NR2R3、pが2、3又は
4、R2及びR3は炭素数1〜6のアルキル、又は窒素と共
に複素環を形成する請求の範囲第1項に記載の化合物。 - 【請求項5】Rが−(CH2)p−NR2R3、pが2、3又は
4、R2は水素、R3は炭素数1〜6のアルキルである請求
の範囲第1項に記載の化合物。 - 【請求項6】Rが−(CH2)p−NH−C(=NH)−NH2、
pが2、3又は4である請求の範囲第1項に記載の化合
物。 - 【請求項7】Rが−(CH2)p−NH−(CH2)qOH、p及
びqがそれぞれ独立して2、3又は4である請求の範囲
第1項に記載の化合物。 - 【請求項8】Rが−(CH2)p−OH、pが2、3又は4
である請求の範囲第1項に記載の化合物。 - 【請求項9】Rが−(CH2)p−O−(CH2)q−OH、p
及びqがそれぞれ独立して2、3又は4である請求の範
囲第1項に記載の化合物。 - 【請求項10】6,9−ビス{[(2−(アミノ)エチ
ル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオ
ン; 6,9−ビス{[2−(4′−モルホリノ)エチル]アミ
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミ
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(ジエチルアミノ)エチル]アミ
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[ジ(sec−プロピル)アミノ]エチ
ル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオ
ン; 6,9−ビス{[2−(1′−ピロリジノ)エチル]アミ
ノ]}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−アジリジノ)エチル]アミ
ノ]}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−メタンスルホニロキシ)エチル]ア
ミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[4−(アミノ)ブチル]アミノ}ベンゾ
[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[3−(アミノ)プロピル]アミノ}ベン
ゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10
−ジオン; 6,9−ビス{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミ
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−ヒドロキシ)エチル]アミノ}ベ
ンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチ
ル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオ
ン; 6,9−ビス{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}
ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(エチルアミノ)エチル]アミノ}
ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(n−プロピルアミノ)エチル]ア
ミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(sec−プロピルアミノ)エチル]ア
ミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(グアニジノ)エチル]アミノ}ベ
ンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン及び 6,9−ビス{[(2−アミノ−2,2−ジメチル)エチル]
アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン から選ばれた請求の範囲第1項に記載の化合物。 - 【請求項11】6,9−ビス{[(2−(アミノ)エチ
ル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオ
ン; 6,9−ビス{[(2−(4″−モルホリノ)エチル]ア
ミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−ピロリジノ)エチル]アミ
ノ]}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−アジリジノ)エチル]アミ
ノ]}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[4−(アミノ)ブチル]アミノ}ベンゾ
[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[3−(アミノ)プロピル]アミノ}ベン
ゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10
−ジオン及び そのいずれかの化合物の塩から選ばれた請求の範囲第1
項に記載の化合物。 - 【請求項12】6,9−ビス{[2−(アミノ)エチル]
アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン又は
その塩である請求の範囲第1項に記載の化合物。 - 【請求項13】上記塩がマレイン酸塩又は塩酸塩である
請求の範囲第12項に記載の化合物。 - 【請求項14】請求の範囲第1項の化合物及び薬学的に
許容される希釈剤又は賦形剤を含む細胞増殖抑制又は抗
腫瘍活性を有する医薬組成物。 - 【請求項15】請求の範囲第2項の化合物及び薬学的に
許容される希釈剤又は賦形剤を含む細胞増殖抑制又は抗
腫瘍活性を有する医薬組成物。 - 【請求項16】請求の範囲第3項の化合物及び薬学的に
許容される希釈剤又は賦形剤を含む細胞増殖抑制又は抗
腫瘍活性を有する医薬組成物。 - 【請求項17】請求の範囲第4項の化合物及び薬学的に
許容される希釈剤又は賦形剤を含む細胞増殖抑制又は抗
腫瘍活性を有する医薬組成物。 - 【請求項18】請求の範囲第5項の化合物及び薬学的に
許容される希釈剤又は賦形剤を含む細胞増殖抑制又は抗
腫瘍活性を有する医薬組成物。 - 【請求項19】請求の範囲第6項の化合物及び薬学的に
許容される希釈剤又は賦形剤を含む細胞増殖抑制又は抗
腫瘍活性を有する医薬組成物。 - 【請求項20】請求の範囲第7項の化合物及び薬学的に
許容される希釈剤又は賦形剤を含む細胞増殖抑制又は抗
腫瘍活性を有する医薬組成物。 - 【請求項21】請求の範囲第8項の化合物及び薬学的に
許容される希釈剤又は賦形剤を含む細胞増殖抑制又は抗
腫瘍活性を有する医薬組成物。 - 【請求項22】請求の範囲第9項の化合物及び薬学的に
許容される希釈剤又は賦形剤を含む細胞増殖抑制又は抗
腫瘍活性を有する医薬組成物。 - 【請求項23】6,9−ビス{[(2−(アミノ)エチ
ル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオ
ン; 6,9−ビス{[2−(4′−モルホリノ)エチル]アミ
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミ
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(ジエチルアミノ)エチル]アミ
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[ジ(sec−プロピル)アミノ]エチ
ル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオ
ン; 6,9−ビス{[2−(1′−ピロリジノ)エチル]アミ
ノ]}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−アジリジノ)エチル]アミ
ノ]}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−メタンスルホニロキシ)エチル]ア
ミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[4−(アミノ)ブチル]アミノ}ベンゾ
[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[3−(アミノ)プロピル]アミノ}ベン
ゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10
−ジオン; 6,9−ビス{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミ
ノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−ヒドロキシ)エチル]アミノ}ベ
ンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチ
ル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオ
ン; 6,9−ビス{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}
ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(エチルアミノ)エチル]アミノ}
ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(n−プロピルアミノ)エチル]ア
ミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(sec−プロピルアミノ)エチル]ア
ミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(グアニジノ)エチル]アミノ}ベ
ンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[(2−アミノ−2,2−ジメチル)エチル]
アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン から選ばれた化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は
賦形剤を含む細胞増殖抑制又は抗腫瘍活性を有する医薬
組成物。 - 【請求項24】6,9−ビス{[(2−(アミノ)エチ
ル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオ
ン; 6,9−ビス{[(2−(4″−モルホリノ)エチル]ア
ミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−ピロリジノ)エチル]アミ
ノ]}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−(1′−アジリジノ)エチル]アミ
ノ]}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[4−(アミノ)ブチル]アミノ}ベンゾ
[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[3−(アミノ)プロピル]アミノ}ベン
ゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン; 6,9−ビス{[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10
−ジオン から選ばれた化合物、そのいずれかの化合物の塩及び薬
学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む細胞増殖抑制
又は抗腫瘍活性を有する医薬組成物。 - 【請求項25】6,9−ビス{[(2−(アミノ)エチ
ル]アミノ}ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン
又はその塩及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を
含む細胞増殖抑制又は抗腫瘍活性を有する医薬組成物。 - 【請求項26】上記塩がマレイン酸塩である請求の範囲
第25項に記載の医薬組成物。 - 【請求項27】上記塩が塩酸塩である請求の範囲第25項
に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US66595491A | 1991-03-08 | 1991-03-08 | |
US665,954 | 1991-03-08 | ||
US82730292A | 1992-01-29 | 1992-01-29 | |
US827,302 | 1992-01-29 | ||
PCT/US1992/001606 WO1992015300A1 (en) | 1991-03-08 | 1992-03-09 | 6,9 BIS(SUBSTITUTED-AMINO)BENZO[g]ISOQUINOLINE-5,10-DIONES |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06511230A JPH06511230A (ja) | 1994-12-15 |
JP3009465B2 true JP3009465B2 (ja) | 2000-02-14 |
Family
ID=27099336
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP04508231A Expired - Lifetime JP3009465B2 (ja) | 1991-03-08 | 1992-03-09 | 6,9−ビス(置換アミノ)ベンゾ〔g〕イソキノリン−5,10−ジオン類 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0503537B1 (ja) |
JP (1) | JP3009465B2 (ja) |
KR (1) | KR100193593B1 (ja) |
AT (1) | ATE153018T1 (ja) |
AU (1) | AU663494B2 (ja) |
BR (1) | BR9205740A (ja) |
CA (1) | CA2104582A1 (ja) |
CZ (1) | CZ286180B6 (ja) |
DE (1) | DE69219646T2 (ja) |
DK (1) | DK0503537T3 (ja) |
ES (1) | ES2104753T3 (ja) |
FI (1) | FI103575B (ja) |
GR (1) | GR3024436T3 (ja) |
HU (1) | HU215967B (ja) |
IE (1) | IE920754A1 (ja) |
IL (1) | IL102087A (ja) |
MX (1) | MX9201020A (ja) |
NZ (1) | NZ241868A (ja) |
RU (1) | RU2129546C1 (ja) |
SG (1) | SG66252A1 (ja) |
TW (1) | TW201735B (ja) |
WO (1) | WO1992015300A1 (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA936396B (en) * | 1992-09-08 | 1994-06-13 | Univ Vermont | 4-Substituted 6,9-bis(substituted-amino)benzo[g] isoquinoline-5,10,diones |
US5519029A (en) * | 1992-09-08 | 1996-05-21 | Boehringer Mannheim Italia, S.P.A. | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones |
US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
US5587382A (en) * | 1994-03-28 | 1996-12-24 | Boehringer Mannheim Italia, Spa | 6,9-bis[(2-aminoethyl) amino]benzo [g]isoquinoline-5,10- dione dimaleate; an aza-anthracenedione with reduced cardiotoxicity |
US6747039B2 (en) | 2002-03-12 | 2004-06-08 | Albany Molecular Research, Inc. | Aza-benzothiopyranoindazoles with antitumor activity |
ITMI20021040A1 (it) | 2002-05-16 | 2003-11-17 | Novuspharma Spa | Composizioni farmaceutiche iniettabili di un derivato antracenedionico ad attivita' antitumorale |
WO2005097128A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Novacea, Inc. | 1,4-bis-n-oxide azaanthracenediones and the use thereof |
WO2008103320A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Novacea, Inc. | Methods of treating ophthalmic disorders with anthraquinones |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
US8716263B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-06 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
EP3222628A1 (en) | 2008-12-23 | 2017-09-27 | Gilead Pharmasset LLC | Nucleoside phosphoramidates |
PT3290428T (pt) | 2010-03-31 | 2021-12-27 | Gilead Pharmasset Llc | Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino |
CN104513201B (zh) * | 2013-09-28 | 2017-12-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 马来酸匹杉琼的结晶 |
CN104557704B (zh) * | 2013-10-28 | 2017-05-10 | 北京凯莱天成医药科技有限公司 | 一种匹杉琼马来酸盐的制备方法 |
CN103787970A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-05-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一锅煮法制备6,9-二氟苯并异喹啉-5,10-二酮的工艺 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2051005A (en) * | 1933-09-19 | 1936-08-11 | Gen Aniline Works Inc | Process of producing n-substitution products of 1, 4-diaminoanthraquinones |
US2552263A (en) * | 1947-09-27 | 1951-05-08 | Eastman Kodak Co | alpha-anthrapyridinequinone compounds |
ZA774443B (en) * | 1977-07-22 | 1978-06-28 | Allied Chem | Anthrquinone compounds as anti-cancer agents |
US4197249A (en) * | 1977-08-15 | 1980-04-08 | American Cyanamid Company | 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof |
EP0270306B1 (en) * | 1986-12-01 | 1991-03-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Anthrapyridone compounds, their production process and their use |
-
1992
- 1992-03-06 NZ NZ241868A patent/NZ241868A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-06 IE IE075492A patent/IE920754A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-07 TW TW081101743A patent/TW201735B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-03-09 MX MX9201020A patent/MX9201020A/es unknown
- 1992-03-09 AT AT92104004T patent/ATE153018T1/de active
- 1992-03-09 WO PCT/US1992/001606 patent/WO1992015300A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-09 CA CA002104582A patent/CA2104582A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-09 EP EP92104004A patent/EP0503537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 AU AU15803/92A patent/AU663494B2/en not_active Expired
- 1992-03-09 DE DE69219646T patent/DE69219646T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 JP JP04508231A patent/JP3009465B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 DK DK92104004.4T patent/DK0503537T3/da active
- 1992-03-09 RU RU93057572A patent/RU2129546C1/ru active
- 1992-03-09 EP EP92908816A patent/EP0575526A1/en active Pending
- 1992-03-09 KR KR1019930702688A patent/KR100193593B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-09 CZ CZ19931847A patent/CZ286180B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-09 BR BR9205740A patent/BR9205740A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-03-09 HU HU9302540A patent/HU215967B/hu unknown
- 1992-03-09 SG SG1996004917A patent/SG66252A1/en unknown
- 1992-03-09 ES ES92104004T patent/ES2104753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-03 IL IL10208792A patent/IL102087A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-07 FI FI933895A patent/FI103575B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-13 GR GR970402079T patent/GR3024436T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI103575B1 (fi) | 1999-07-30 |
TW201735B (ja) | 1993-03-11 |
MX9201020A (es) | 1993-11-01 |
KR100193593B1 (ko) | 1999-06-15 |
CZ184793A3 (en) | 1994-06-15 |
ATE153018T1 (de) | 1997-05-15 |
EP0575526A1 (en) | 1993-12-29 |
DK0503537T3 (da) | 1997-12-15 |
NZ241868A (en) | 1995-05-26 |
HUT68649A (en) | 1995-07-28 |
ES2104753T3 (es) | 1997-10-16 |
RU2129546C1 (ru) | 1999-04-27 |
GR3024436T3 (en) | 1997-11-28 |
EP0503537A1 (en) | 1992-09-16 |
IL102087A (en) | 1996-09-12 |
AU1580392A (en) | 1992-10-06 |
IE920754A1 (en) | 1992-09-09 |
CZ286180B6 (cs) | 2000-02-16 |
CA2104582A1 (en) | 1992-09-17 |
EP0503537B1 (en) | 1997-05-14 |
FI933895A (fi) | 1993-09-07 |
JPH06511230A (ja) | 1994-12-15 |
SG66252A1 (en) | 1999-07-20 |
HU215967B (hu) | 1999-03-29 |
DE69219646D1 (de) | 1997-06-19 |
DE69219646T2 (de) | 1997-10-02 |
BR9205740A (pt) | 1994-09-27 |
EP0575526A4 (ja) | 1994-03-30 |
FI103575B (fi) | 1999-07-30 |
AU663494B2 (en) | 1995-10-12 |
WO1992015300A1 (en) | 1992-09-17 |
FI933895A0 (fi) | 1993-09-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3009465B2 (ja) | 6,9−ビス(置換アミノ)ベンゾ〔g〕イソキノリン−5,10−ジオン類 | |
JP5425057B2 (ja) | Hsp90阻害剤としてのキナゾリン−オキシム誘導体 | |
US4923986A (en) | Derivatives of physiologically active substance K-252 | |
JP2001504109A (ja) | ベンゾ複素環ジスタマイシン誘導体、それらを製造する方法および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのそれらの用途 | |
KR20160060071A (ko) | 퀴나졸린 유도체 및 dna 메틸전이효소 저해제들로의 용도 | |
JP2000511556A (ja) | 20(s)―カンプトテシンの新規な水溶性c―環類似体 | |
US20210198261A1 (en) | Aurora kinase inhibitors and uses thereof | |
EP0536208B1 (en) | 1,2-dihydro-3h-dibenzisoquinoline-1,3-dione anticancer agents | |
Naito et al. | Synthesis and antitumor activity of novel pyrimidinyl pyrazole derivatives | |
JP3497168B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する2−アミノアルキル−5−アミノアルキルアミノ置換イソキノインダゾール−6−(2h)−オン類 | |
KR20140044790A (ko) | 피페라진디온 화합물 | |
RU2822464C2 (ru) | Ингибиторы аврора-киназы и их применение | |
US5519029A (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones | |
JP6685475B2 (ja) | 治療に使用するための、置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド | |
JPH0240383A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 | |
JP6973761B2 (ja) | 治療的使用のための置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシド | |
NO180302B (no) | 6,9-bis(substituerte-amino)benzo[gÅisokinolin-5,10-dioner | |
CN111825700A (zh) | 一种吡嗪并噻唑类化合物、其应用及含其的药物组合物 | |
TW202227401A (zh) | 用於持續釋放治療劑的前藥及其用途 | |
大和正利 et al. | Synthesis and Antitumor Activity of Fused Quinoline Derivatives. II. Novel 4-and 7-Hydroxyindolo (3, 2-b) quinolines. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071203 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081203 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091203 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101203 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101203 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111203 Year of fee payment: 12 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121203 Year of fee payment: 13 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121203 Year of fee payment: 13 |