JPH07126240A - N−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法 - Google Patents
N−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法Info
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- JPH07126240A JPH07126240A JP27435293A JP27435293A JPH07126240A JP H07126240 A JPH07126240 A JP H07126240A JP 27435293 A JP27435293 A JP 27435293A JP 27435293 A JP27435293 A JP 27435293A JP H07126240 A JPH07126240 A JP H07126240A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】脱水操作時にN−アルコキシカルボニルアミノ
酸を分解させることなく製造する。 【構成】N−アルコキシカルボニルアミノ酸の水溶液ま
たは水懸濁液と、水と共沸混合物を形成し且つ共沸混合
組成における水の含有量が10容量%以上60容量%以
下である有機溶媒、例えば、酢酸ブチル、酢酸プロピ
ル、酢酸イソブチルとを接触させて、N−アルコキシカ
ルボニルアミノ酸を有機相中に抽出した後、該有機相を
水相から分離し、次いで有機相を共沸脱水する。
酸を分解させることなく製造する。 【構成】N−アルコキシカルボニルアミノ酸の水溶液ま
たは水懸濁液と、水と共沸混合物を形成し且つ共沸混合
組成における水の含有量が10容量%以上60容量%以
下である有機溶媒、例えば、酢酸ブチル、酢酸プロピ
ル、酢酸イソブチルとを接触させて、N−アルコキシカ
ルボニルアミノ酸を有機相中に抽出した後、該有機相を
水相から分離し、次いで有機相を共沸脱水する。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、N−アルコキシカルボ
ニルアミノ酸を製造する方法に関する。
ニルアミノ酸を製造する方法に関する。
【0002】
【従来の技術】アミノ酸のアミノ基を保護したN−アル
コキシカルボニルアミノ酸は、抗生物質、ペプチド、ポ
リペプチド、タンパク質およびアミノ配糖体の化学合成
において、ペプチド結合を形成させる際に、選択的に目
的物を得るための出発物質または中間体として重要な化
合物である。
コキシカルボニルアミノ酸は、抗生物質、ペプチド、ポ
リペプチド、タンパク質およびアミノ配糖体の化学合成
において、ペプチド結合を形成させる際に、選択的に目
的物を得るための出発物質または中間体として重要な化
合物である。
【0003】従来、N−アルコキシカルボニルアミノ酸
の合成法としては、水とt−ブチルアルコール等の水相
溶性有機溶媒との混合溶媒系で、アミノ酸を化学量論以
上の水酸化ナトリウムやトリエチルアミン等の塩基性物
質と反応させて水溶性の塩とした後にジアルキルジカー
ボネートと反応させ、得られたN−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸塩を中和して酸に変換し、その水溶液または
水懸濁液として得、次いでジエチルエーテルや酢酸エチ
ル等の有機溶媒で抽出し、さらにこれを硫酸ナトリウム
や硫酸マグネシウム等の固体脱水剤を使用して脱水する
方法が知られている(オーガニック・シンセシス(Or
ganic Syntheses)63巻、160〜1
70項、1985年)。
の合成法としては、水とt−ブチルアルコール等の水相
溶性有機溶媒との混合溶媒系で、アミノ酸を化学量論以
上の水酸化ナトリウムやトリエチルアミン等の塩基性物
質と反応させて水溶性の塩とした後にジアルキルジカー
ボネートと反応させ、得られたN−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸塩を中和して酸に変換し、その水溶液または
水懸濁液として得、次いでジエチルエーテルや酢酸エチ
ル等の有機溶媒で抽出し、さらにこれを硫酸ナトリウム
や硫酸マグネシウム等の固体脱水剤を使用して脱水する
方法が知られている(オーガニック・シンセシス(Or
ganic Syntheses)63巻、160〜1
70項、1985年)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の方法に
おいては、N−アルコキシカルボニルアミノ酸の抽出に
用いる有機溶媒であるジエチルエーテルあるいは酢酸エ
チルが、N−アルコキシカルボニルアミノ酸の水溶液ま
たは水懸濁液と接触させたときに3〜7重量%程度の水
を溶解する。このために、N−アルコキシカルボニルア
ミノ酸を大量に製造する場合には、抽出後のN−アルコ
キシカルボニルアミノ酸を溶解した有機相の脱水のため
に大量の固体脱水剤を用いなければならず、とても工業
的に有利な方法とは言えなかった。
おいては、N−アルコキシカルボニルアミノ酸の抽出に
用いる有機溶媒であるジエチルエーテルあるいは酢酸エ
チルが、N−アルコキシカルボニルアミノ酸の水溶液ま
たは水懸濁液と接触させたときに3〜7重量%程度の水
を溶解する。このために、N−アルコキシカルボニルア
ミノ酸を大量に製造する場合には、抽出後のN−アルコ
キシカルボニルアミノ酸を溶解した有機相の脱水のため
に大量の固体脱水剤を用いなければならず、とても工業
的に有利な方法とは言えなかった。
【0005】通常、大量の有機溶媒の脱水方法として
は、共沸脱水方法が採用されているが、本発明者らがこ
の共沸脱水方法を上記の方法に適用してみたところ、脱
水操作中にN−アルコキシカルボニルアミノ酸が分解し
て出発原料であるアミノ酸が遊離してくることが判明し
た。
は、共沸脱水方法が採用されているが、本発明者らがこ
の共沸脱水方法を上記の方法に適用してみたところ、脱
水操作中にN−アルコキシカルボニルアミノ酸が分解し
て出発原料であるアミノ酸が遊離してくることが判明し
た。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記実状
に鑑み、N−アルコキシカルボニルアミノ酸を分解させ
ることなく製造するため鋭意検討した。その結果、N−
アルコキシカルボニルアミノ酸塩を中和して酸の形に変
換した後の水溶液または水懸濁液と、特定の有機溶媒と
を接触させてN−アルコキシカルボニルアミノ酸を有機
相に抽出した後、該有機相を共沸脱水することによって
出発原料のアミノ酸を遊離させることなくN−アルコキ
シカルボニルアミノ酸を合成できることを見いだし本発
明を完成するに至った。
に鑑み、N−アルコキシカルボニルアミノ酸を分解させ
ることなく製造するため鋭意検討した。その結果、N−
アルコキシカルボニルアミノ酸塩を中和して酸の形に変
換した後の水溶液または水懸濁液と、特定の有機溶媒と
を接触させてN−アルコキシカルボニルアミノ酸を有機
相に抽出した後、該有機相を共沸脱水することによって
出発原料のアミノ酸を遊離させることなくN−アルコキ
シカルボニルアミノ酸を合成できることを見いだし本発
明を完成するに至った。
【0007】即ち、本発明は、N−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸の水溶液または懸濁液と、水と共沸混合物を
形成し且つ共沸混合組成における水の含有量が10容量
%以上60容量%以下である有機溶媒とを接触させてN
−アルコキシカルボニルアミノ酸を有機相中に抽出した
後、該有機相を水相から分離し、次いで有機相を共沸脱
水することを特徴とするN−アルコキシカルボニルアミ
ノ酸の製造方法である。
ルアミノ酸の水溶液または懸濁液と、水と共沸混合物を
形成し且つ共沸混合組成における水の含有量が10容量
%以上60容量%以下である有機溶媒とを接触させてN
−アルコキシカルボニルアミノ酸を有機相中に抽出した
後、該有機相を水相から分離し、次いで有機相を共沸脱
水することを特徴とするN−アルコキシカルボニルアミ
ノ酸の製造方法である。
【0008】本発明に用いられるN−アルコキシカルボ
ニルアミノ酸は、アミノ酸塩とジアルキルジカーボネー
トとを反応させた後に中和して得ることができる。その
具体的な方法としては公知の方法を何等制限なく採用で
きる。例えば、原料のアミノ酸は、分子内に少なくとも
一つ以上のアミノ基またはイミノ基及びカルボキシル基
をもつ化合物であれば特に制限はない。但し、一分子中
に2個以上のアミノ基またはイミノ基を有しているアミ
ノ酸の場合には、少なくとも1個のアミノ基またはイミ
ノ基さえ有していれば、他のアミノ基またはイミノ基は
アルキル基等により置換されていてもよい。また、一分
子中に2個以上のカルボキシル基を有しているアミノ酸
の場合は、少なくとも1個のカルボキシル基さえ有して
いれば他のカルボキシル基はエステル或いはアミドの状
態になっていてもよい。
ニルアミノ酸は、アミノ酸塩とジアルキルジカーボネー
トとを反応させた後に中和して得ることができる。その
具体的な方法としては公知の方法を何等制限なく採用で
きる。例えば、原料のアミノ酸は、分子内に少なくとも
一つ以上のアミノ基またはイミノ基及びカルボキシル基
をもつ化合物であれば特に制限はない。但し、一分子中
に2個以上のアミノ基またはイミノ基を有しているアミ
ノ酸の場合には、少なくとも1個のアミノ基またはイミ
ノ基さえ有していれば、他のアミノ基またはイミノ基は
アルキル基等により置換されていてもよい。また、一分
子中に2個以上のカルボキシル基を有しているアミノ酸
の場合は、少なくとも1個のカルボキシル基さえ有して
いれば他のカルボキシル基はエステル或いはアミドの状
態になっていてもよい。
【0009】本発明に於いて好適に使用できるアミノ酸
を具体的に示せば、例えばグリシン、アラニン、β−ア
ラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシ
ン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、ジヨ
ードチロシン、トレオノン、セリン、ホモセリン、イソ
セリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトファ
ン、チロキシン、メチオニン、ホモメチオニン、シスチ
ン、ホモシスチン、システイン、ホモシステイン、α−
アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、α−ア
ミノイソ酪酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸−β−
シクロヘキシルエステル、アスパラギン酸−β−メチル
エステル、アスパラギン酸−β−イソプロピルエステ
ル、アスパラギン酸−β−ベンジルエステル、グルタミ
ン酸、グルタミン酸−γ−シクロヘキシルエステル、グ
ルタミン酸−γ−メチルエステル、グルタミン酸−γ−
イソプロピルエステル、グルタミン酸−γ−ベンジルエ
ステル、リジン、オルニチン、ヒドロキシリジン、アル
ギニン、ヒスチジン、アンチカプシン、N5−イミノメ
チルオルニチン、α−アミノ−β−(2−イミダゾリジ
ル)プロピオン酸、N−メチルグリシン、タウリン、γ
−ホルミル−N−メチルノルバリン、Ng−トシルアル
ギニン、Ng−ベンジルオキシカルボニルアルギニン、
S−アセトアミドメチルシステイン、S−ベンジルシス
テイン、Nim−ベンジルオキシカルボニルオルチニン、
N6−ベンジルオキシカルボニルリジン、N5−ベンジル
オキシカルボニルオルニチン、O−ベンジルセリン、O
−ベンジルトレオニン、Nin−ホルミルトリプトファ
ン、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキ
シイミノ酢酸、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
2−ヒドロキシイミノ酢酸、2−(2−アミノ−4−チ
アゾリル)−2−グリオキシ酢酸、2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−2−ペンテン酸、フェニルグリシ
ン、4−ヒドロキシフェニルグリシン等を挙げることが
できる。これらのアミノ酸は、光学異性体でもラセミ混
合物であってもよい。
を具体的に示せば、例えばグリシン、アラニン、β−ア
ラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシ
ン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、ジヨ
ードチロシン、トレオノン、セリン、ホモセリン、イソ
セリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトファ
ン、チロキシン、メチオニン、ホモメチオニン、シスチ
ン、ホモシスチン、システイン、ホモシステイン、α−
アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、α−ア
ミノイソ酪酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸−β−
シクロヘキシルエステル、アスパラギン酸−β−メチル
エステル、アスパラギン酸−β−イソプロピルエステ
ル、アスパラギン酸−β−ベンジルエステル、グルタミ
ン酸、グルタミン酸−γ−シクロヘキシルエステル、グ
ルタミン酸−γ−メチルエステル、グルタミン酸−γ−
イソプロピルエステル、グルタミン酸−γ−ベンジルエ
ステル、リジン、オルニチン、ヒドロキシリジン、アル
ギニン、ヒスチジン、アンチカプシン、N5−イミノメ
チルオルニチン、α−アミノ−β−(2−イミダゾリジ
ル)プロピオン酸、N−メチルグリシン、タウリン、γ
−ホルミル−N−メチルノルバリン、Ng−トシルアル
ギニン、Ng−ベンジルオキシカルボニルアルギニン、
S−アセトアミドメチルシステイン、S−ベンジルシス
テイン、Nim−ベンジルオキシカルボニルオルチニン、
N6−ベンジルオキシカルボニルリジン、N5−ベンジル
オキシカルボニルオルニチン、O−ベンジルセリン、O
−ベンジルトレオニン、Nin−ホルミルトリプトファ
ン、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキ
シイミノ酢酸、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
2−ヒドロキシイミノ酢酸、2−(2−アミノ−4−チ
アゾリル)−2−グリオキシ酢酸、2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−2−ペンテン酸、フェニルグリシ
ン、4−ヒドロキシフェニルグリシン等を挙げることが
できる。これらのアミノ酸は、光学異性体でもラセミ混
合物であってもよい。
【0010】これらのアミノ酸を水溶性の塩とするに
は、一般的な酸アルカリ中和反応操作を何ら制限なく用
いることができる。例えば、アルカリ金属或いはアルカ
リ土類金属の水酸化物または炭酸塩などの無機塩基の水
溶液を用いる方法、或いは有機塩基によってアンモニウ
ム塩に変換する方法等がある。用いる塩基を具体的に例
示すると、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等を挙げることができる。また、有機
塩基としては、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、1−メチル
ピペリジン、1−メチルピロリジン等を挙げることがで
きる。これらの塩基の使用量は、ジアルキルジカーボネ
ートとの反応速度を維持し、且つジアルキルジカーボネ
ートとの反応後の中和に要する酸の量を少なくするため
に、アミノ酸1当量に対して0.2〜2.0当量、さら
に0.5〜1.5当量の範囲で選ぶことが好ましい。
は、一般的な酸アルカリ中和反応操作を何ら制限なく用
いることができる。例えば、アルカリ金属或いはアルカ
リ土類金属の水酸化物または炭酸塩などの無機塩基の水
溶液を用いる方法、或いは有機塩基によってアンモニウ
ム塩に変換する方法等がある。用いる塩基を具体的に例
示すると、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等を挙げることができる。また、有機
塩基としては、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、1−メチル
ピペリジン、1−メチルピロリジン等を挙げることがで
きる。これらの塩基の使用量は、ジアルキルジカーボネ
ートとの反応速度を維持し、且つジアルキルジカーボネ
ートとの反応後の中和に要する酸の量を少なくするため
に、アミノ酸1当量に対して0.2〜2.0当量、さら
に0.5〜1.5当量の範囲で選ぶことが好ましい。
【0011】次に、上記したアミノ酸塩と反応させるジ
アルキルジカーボネートは、一般式で次のように表すこ
とができる。
アルキルジカーボネートは、一般式で次のように表すこ
とができる。
【0012】
【化1】
【0013】(但しR1及びR2は、同種または異種のア
ルキル基である。)本発明において好適に使用できるジ
アルキルジカーボネートを具体的に例示すればジ−t−
ブチルジカーボネート、ジ−t−アミルジカーボネー
ト、ジイソプロピルジカーボネート、ジイソブチルジカ
ーボネート等を挙げることができる。
ルキル基である。)本発明において好適に使用できるジ
アルキルジカーボネートを具体的に例示すればジ−t−
ブチルジカーボネート、ジ−t−アミルジカーボネー
ト、ジイソプロピルジカーボネート、ジイソブチルジカ
ーボネート等を挙げることができる。
【0014】上記したジアルキルジカーボネートのアミ
ノ酸塩に対する量は、N−アルコキシカルボニルアミノ
酸の晶析阻害を防止し、また、経済性の上から、通常は
保護したいアミノ酸のアミノ基またはイミノ基1当量に
対して0.5〜2.0当量、さらに0.8〜1.2当量
の範囲で選ぶことが好ましい。
ノ酸塩に対する量は、N−アルコキシカルボニルアミノ
酸の晶析阻害を防止し、また、経済性の上から、通常は
保護したいアミノ酸のアミノ基またはイミノ基1当量に
対して0.5〜2.0当量、さらに0.8〜1.2当量
の範囲で選ぶことが好ましい。
【0015】アミノ酸塩とジアルキルジカーボネートと
の反応温度については、特に制限されないがジアルキル
ジカーボネートの高温による分解と水との反応を防止す
るために、通常−20℃〜60℃の範囲から選択するこ
とが好ましい。
の反応温度については、特に制限されないがジアルキル
ジカーボネートの高温による分解と水との反応を防止す
るために、通常−20℃〜60℃の範囲から選択するこ
とが好ましい。
【0016】アミノ酸塩とジアルキルジカーボネートの
反応における反応溶媒としては、アミノ酸塩が水溶性で
有機溶媒難溶性であり、ジアルキルジカーボネートが水
難溶性で有機溶媒可溶性であるために、水と有機溶媒の
混合溶媒を使用することが好ましい。このときに用いる
有機溶媒は、水に溶解する有機溶媒であれば特に制限な
く用いることができる。これら有機溶媒を具体的に例示
すると、t−ブチルアルコール、t−アミルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、
エタノール、メタノール等のアルコール類;テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル
等のニトリル類;アセトン等のケトン類;N,N−ジメ
チルホルムアミド等のアミド類;ジメチルスルフォキサ
イド等を挙げることができる。
反応における反応溶媒としては、アミノ酸塩が水溶性で
有機溶媒難溶性であり、ジアルキルジカーボネートが水
難溶性で有機溶媒可溶性であるために、水と有機溶媒の
混合溶媒を使用することが好ましい。このときに用いる
有機溶媒は、水に溶解する有機溶媒であれば特に制限な
く用いることができる。これら有機溶媒を具体的に例示
すると、t−ブチルアルコール、t−アミルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、
エタノール、メタノール等のアルコール類;テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル
等のニトリル類;アセトン等のケトン類;N,N−ジメ
チルホルムアミド等のアミド類;ジメチルスルフォキサ
イド等を挙げることができる。
【0017】これらの有機溶媒と水との混合比は、反応
に用いられるアミノ酸の種類によって変化するため一概
に決めることはできないが、アミノ酸およびジアルキル
ジカーボネートの溶解度をともに大きくして高い反応速
度を維持するためには、水100重量部に対して有機溶
媒を10重量部〜900重量部の範囲で、さらに30重
量部〜400重量部の範囲で選ぶことが好ましい。
に用いられるアミノ酸の種類によって変化するため一概
に決めることはできないが、アミノ酸およびジアルキル
ジカーボネートの溶解度をともに大きくして高い反応速
度を維持するためには、水100重量部に対して有機溶
媒を10重量部〜900重量部の範囲で、さらに30重
量部〜400重量部の範囲で選ぶことが好ましい。
【0018】上記の有機溶媒と水との混合溶媒中のアミ
ノ酸塩の濃度としては高い反応速度を維持し、かつ副生
成物であるN−アルコキシカルボニルアミノ酸エステル
の生成を抑制するために、混合溶媒100重量部に対し
て5〜100重量部、好ましくは10〜70重量部の範
囲から選択するとよい。
ノ酸塩の濃度としては高い反応速度を維持し、かつ副生
成物であるN−アルコキシカルボニルアミノ酸エステル
の生成を抑制するために、混合溶媒100重量部に対し
て5〜100重量部、好ましくは10〜70重量部の範
囲から選択するとよい。
【0019】アミノ酸塩とジアルキルジカーボネートと
の反応後、有機溶媒の留去とアミノ酸塩の中和が行われ
る。有機溶媒の留去操作における温度は特に制限されな
いが、通常0℃〜100℃の範囲から選択される。特に
光学活性なアミノ酸を原料として用いた場合、留去温度
が高いとラセミ化が生じるおそれがあるために、50℃
以下で減圧留去することが好ましい。
の反応後、有機溶媒の留去とアミノ酸塩の中和が行われ
る。有機溶媒の留去操作における温度は特に制限されな
いが、通常0℃〜100℃の範囲から選択される。特に
光学活性なアミノ酸を原料として用いた場合、留去温度
が高いとラセミ化が生じるおそれがあるために、50℃
以下で減圧留去することが好ましい。
【0020】アミノ酸塩の中和操作においては、通常の
酸塩基中和反応の操作が一般的に採用される。用いる酸
の種類としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸
類;硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、リン酸水
素カリウム、リン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属
塩;酢酸、蟻酸、蓚酸等の有機酸を挙げることができ
る。使用する酸の量は、アミノ酸の種類によって異なる
ため一概に規定はできないが、通常、水溶液のpHが1
〜4の範囲になるまで加えることが好ましく、最適な添
加量はN−アルコキシカルボニルアミノ酸のpKa値に
よって決めればよい。中和操作の温度は、あまり高くな
りすぎるとN−アルコキシカルボニル基の脱離反応が起
こるため、通常40℃以下、好ましくは30℃以下で実
施することが望ましい。
酸塩基中和反応の操作が一般的に採用される。用いる酸
の種類としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸
類;硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、リン酸水
素カリウム、リン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属
塩;酢酸、蟻酸、蓚酸等の有機酸を挙げることができ
る。使用する酸の量は、アミノ酸の種類によって異なる
ため一概に規定はできないが、通常、水溶液のpHが1
〜4の範囲になるまで加えることが好ましく、最適な添
加量はN−アルコキシカルボニルアミノ酸のpKa値に
よって決めればよい。中和操作の温度は、あまり高くな
りすぎるとN−アルコキシカルボニル基の脱離反応が起
こるため、通常40℃以下、好ましくは30℃以下で実
施することが望ましい。
【0021】上記の蒸留および中和操作は、N−アルコ
キシカルボニルアミノ酸の分解を最小限に抑えるため
に、蒸留、中和の順に行うことが好ましい。
キシカルボニルアミノ酸の分解を最小限に抑えるため
に、蒸留、中和の順に行うことが好ましい。
【0022】本発明においては、こうして得られたN−
アルコキシカルボニルアミノ酸の水溶液または水懸濁液
と特定の有機溶媒との接触により、N−アルコキシカル
ボニルアミノ酸の有機溶媒への抽出が行われる。この有
機溶媒は、水と共沸混合物を形成し且つ共沸混合組成に
おける水の含有量が10容量%以上60容量%以下であ
る有機溶媒でなければならない。水の含有量が上記組成
より低い有機溶媒を使用した場合は有機溶媒の共沸脱水
能力が弱く、また水の含有量が上記組成より高い有機溶
媒を使用した場合は有機溶媒自身の沸点が高いため、い
ずれも共沸脱水に要する時間が長時間となり共沸脱水操
作中にN−アルコキシカルボニルアミノ酸の分解が生じ
てしまう。
アルコキシカルボニルアミノ酸の水溶液または水懸濁液
と特定の有機溶媒との接触により、N−アルコキシカル
ボニルアミノ酸の有機溶媒への抽出が行われる。この有
機溶媒は、水と共沸混合物を形成し且つ共沸混合組成に
おける水の含有量が10容量%以上60容量%以下であ
る有機溶媒でなければならない。水の含有量が上記組成
より低い有機溶媒を使用した場合は有機溶媒の共沸脱水
能力が弱く、また水の含有量が上記組成より高い有機溶
媒を使用した場合は有機溶媒自身の沸点が高いため、い
ずれも共沸脱水に要する時間が長時間となり共沸脱水操
作中にN−アルコキシカルボニルアミノ酸の分解が生じ
てしまう。
【0023】本発明において好適に使用し得る有機溶媒
を具体的に例示すると、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢
酸イソブチル、酪酸エチル、酪酸イソブチル、プロピオ
ン酸プロピル等のエステル類;トルエン、o−キシレ
ン、m−キシレン、p−キシレン、クロロベンゼン等の
芳香族炭化水素類;2−ペンタノン、3−ペンタノン、
3−メチル−2−ブタノン、メチルイソブチルケトン等
のケトン類、炭酸ジエチル等のカーボネート類を挙げる
ことができる。これらの有機溶媒の中でも、溶媒留去の
容易さおよびN−アルコキシカルボニルアミノ酸の溶解
度の高さから、エステル類、ケトン類、芳香族炭化水素
類が好適に用いられる。
を具体的に例示すると、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢
酸イソブチル、酪酸エチル、酪酸イソブチル、プロピオ
ン酸プロピル等のエステル類;トルエン、o−キシレ
ン、m−キシレン、p−キシレン、クロロベンゼン等の
芳香族炭化水素類;2−ペンタノン、3−ペンタノン、
3−メチル−2−ブタノン、メチルイソブチルケトン等
のケトン類、炭酸ジエチル等のカーボネート類を挙げる
ことができる。これらの有機溶媒の中でも、溶媒留去の
容易さおよびN−アルコキシカルボニルアミノ酸の溶解
度の高さから、エステル類、ケトン類、芳香族炭化水素
類が好適に用いられる。
【0024】これらの有機溶媒とN−アルコキシカルボ
ニルアミノ酸の水溶液または水懸濁液を接触させる際の
温度は、アミノ酸の有機溶媒への溶解度或いは相分離の
際のメニスカスの発生の有無によって決まるため一概に
規定することはできないが、N−アルコキシカルボニル
アミノ酸の分解を最小限に抑えるため、−5℃〜40℃
の範囲で行うことが好ましい。
ニルアミノ酸の水溶液または水懸濁液を接触させる際の
温度は、アミノ酸の有機溶媒への溶解度或いは相分離の
際のメニスカスの発生の有無によって決まるため一概に
規定することはできないが、N−アルコキシカルボニル
アミノ酸の分解を最小限に抑えるため、−5℃〜40℃
の範囲で行うことが好ましい。
【0025】有機溶媒の量についても上記と同じ理由で
特に限定することはできないが、おおむねN−アルコキ
シカルボニルアミノ酸の水溶液または水懸濁液100容
量部に対して20〜50容量部の有機溶媒で3回程度抽
出すれば充分である。
特に限定することはできないが、おおむねN−アルコキ
シカルボニルアミノ酸の水溶液または水懸濁液100容
量部に対して20〜50容量部の有機溶媒で3回程度抽
出すれば充分である。
【0026】抽出操作は、従来の一般的な方法が何等制
限なく使用できる。例えば、該水溶液または水懸濁液と
有機溶媒を振とう或いは攪拌等で激しく混合させた後、
これを静置させて2相に分離させ、有機相を分液する方
法等が使用できる。混合させる時間としては、N−アル
コキシカルボニルアミノ酸は有機溶媒に対して溶解度が
高いため1〜30分もあれば充分である。静置時間につ
いては、用いる溶媒の比重、メニスカスの発生の有無に
よっても異なるため一概に決めることはできないが、1
0分〜100分の範囲で界面の様子をみながら決めれば
よい。
限なく使用できる。例えば、該水溶液または水懸濁液と
有機溶媒を振とう或いは攪拌等で激しく混合させた後、
これを静置させて2相に分離させ、有機相を分液する方
法等が使用できる。混合させる時間としては、N−アル
コキシカルボニルアミノ酸は有機溶媒に対して溶解度が
高いため1〜30分もあれば充分である。静置時間につ
いては、用いる溶媒の比重、メニスカスの発生の有無に
よっても異なるため一概に決めることはできないが、1
0分〜100分の範囲で界面の様子をみながら決めれば
よい。
【0027】このようにしてN−アルコキシカルボニル
アミノ酸を抽出した有機相は、薄層クロマトグラフィー
等の分析によって出発原料であるアミノ酸が検出されな
ければそのまま共沸脱水操作によって脱水される。共沸
脱水操作は公知の方法を何等制限なく用いることができ
る。共沸脱水操作における温度は、N−アルコキシカル
ボニルアミノ酸の分解を抑えるため減圧下、例えば、1
〜500Torr、且つ−5℃〜40℃で行うことが好
ましい。
アミノ酸を抽出した有機相は、薄層クロマトグラフィー
等の分析によって出発原料であるアミノ酸が検出されな
ければそのまま共沸脱水操作によって脱水される。共沸
脱水操作は公知の方法を何等制限なく用いることができ
る。共沸脱水操作における温度は、N−アルコキシカル
ボニルアミノ酸の分解を抑えるため減圧下、例えば、1
〜500Torr、且つ−5℃〜40℃で行うことが好
ましい。
【0028】なお、薄層クロマトグラフィー等の分析に
よってアミノ酸が検出された場合は、有機溶媒100容
量部に対して10〜40容量部の水或いは濃度が10%
以下の食塩水等でアミノ酸が検出されなくなるまで有機
相を洗浄した後に、上記と同様な操作を行えばよい。
よってアミノ酸が検出された場合は、有機溶媒100容
量部に対して10〜40容量部の水或いは濃度が10%
以下の食塩水等でアミノ酸が検出されなくなるまで有機
相を洗浄した後に、上記と同様な操作を行えばよい。
【0029】このようにして共沸脱水を行った後、有機
溶媒を留去して濃縮し、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族
炭化水素系溶媒を添加することによって、あるいは有機
溶媒濃縮後再結晶操作を行うことによってN−アルコキ
シカルボニルアミノ酸を晶析させることができる。
溶媒を留去して濃縮し、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族
炭化水素系溶媒を添加することによって、あるいは有機
溶媒濃縮後再結晶操作を行うことによってN−アルコキ
シカルボニルアミノ酸を晶析させることができる。
【0030】
【発明の効果】本発明によれば、N−アルコキシカルボ
ニルアミノ酸の水溶液または水懸濁液からN−アルコキ
シカルボニルアミノ酸を抽出する有機溶媒として、水と
共沸混合物を形成し且つ共沸混合組成における水の含有
量が10容量%以上60容量%以下である有機溶媒を使
用することによって、脱水操作時にN−アルコキシカル
ボニルアミノ酸を分解させることなく製造することがで
きる。
ニルアミノ酸の水溶液または水懸濁液からN−アルコキ
シカルボニルアミノ酸を抽出する有機溶媒として、水と
共沸混合物を形成し且つ共沸混合組成における水の含有
量が10容量%以上60容量%以下である有機溶媒を使
用することによって、脱水操作時にN−アルコキシカル
ボニルアミノ酸を分解させることなく製造することがで
きる。
【0031】
【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を説明するが、
本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
【0032】実施例1 攪拌器、温度計を備え付けた4つ口フラスコにグリシン
75.07g(1mol)、水酸化ナトリウム44g
(1.1mol)、水370ml、t−ブチルアルコー
ル370mlを加え、攪拌下20℃まで冷却した。冷却
後、ジ−t−ブチルジカーボネート218.25g(1
mol)を、内温を25℃以下に保ちながら滴下した。
室温で14時間反応させた後、減圧下でt−ブチルアル
コールを留去し、得られた水溶液を5℃以下に冷却し
た。冷却下2Nの塩酸2.7Lを4時間かけて滴下した
ところ、N−t−ブトキシカルボニルグリシンの白色結
晶が析出した。また、この時の水懸濁液のpHは2.2
0(6.5℃)であった。
75.07g(1mol)、水酸化ナトリウム44g
(1.1mol)、水370ml、t−ブチルアルコー
ル370mlを加え、攪拌下20℃まで冷却した。冷却
後、ジ−t−ブチルジカーボネート218.25g(1
mol)を、内温を25℃以下に保ちながら滴下した。
室温で14時間反応させた後、減圧下でt−ブチルアル
コールを留去し、得られた水溶液を5℃以下に冷却し
た。冷却下2Nの塩酸2.7Lを4時間かけて滴下した
ところ、N−t−ブトキシカルボニルグリシンの白色結
晶が析出した。また、この時の水懸濁液のpHは2.2
0(6.5℃)であった。
【0033】この水懸濁液を、酢酸ブチル(水との共沸
混合組成における水の含有量29%)1.2Lを用いて
3回抽出した。この時の、酢酸ブチル相中の水分量は3
2000ppmであった。分離は、25℃で酢酸ブチル
を添加して攪拌器で10分間攪拌した後、30分間静置
し酢酸ブチル相を分液した。酢酸ブチル相を薄層クロマ
トグラフィーで分析したところ、微量のグリシンが残存
していたため、これを完全に除去する目的で、400m
lのイオン交換水で2回洗浄したところ、グリシンを完
全に除去することができたので、酢酸ブチル相を35
℃、40Torrで共沸脱水し、酢酸ブチル1Lを留去
した。この時の水分量は600ppmであった。得られ
た酢酸ブチル溶液を5℃まで冷却し1時間攪拌しすると
白色結晶が析出したのでこれを瀘別した。瀘別した白色
結晶を20℃で減圧乾燥したところ、N−t−ブトキシ
カルボニルグリシンが160.3g(91.5%)得ら
れた。得られたN−t−ブトキシカルボニルグリシン中
のグリシンは、0.005重量%以下であった。
混合組成における水の含有量29%)1.2Lを用いて
3回抽出した。この時の、酢酸ブチル相中の水分量は3
2000ppmであった。分離は、25℃で酢酸ブチル
を添加して攪拌器で10分間攪拌した後、30分間静置
し酢酸ブチル相を分液した。酢酸ブチル相を薄層クロマ
トグラフィーで分析したところ、微量のグリシンが残存
していたため、これを完全に除去する目的で、400m
lのイオン交換水で2回洗浄したところ、グリシンを完
全に除去することができたので、酢酸ブチル相を35
℃、40Torrで共沸脱水し、酢酸ブチル1Lを留去
した。この時の水分量は600ppmであった。得られ
た酢酸ブチル溶液を5℃まで冷却し1時間攪拌しすると
白色結晶が析出したのでこれを瀘別した。瀘別した白色
結晶を20℃で減圧乾燥したところ、N−t−ブトキシ
カルボニルグリシンが160.3g(91.5%)得ら
れた。得られたN−t−ブトキシカルボニルグリシン中
のグリシンは、0.005重量%以下であった。
【0034】実施例2〜6 表1に示した有機溶媒を使用した以外は、実施例1と同
様な操作を行った。
様な操作を行った。
【0035】その結果を表1に示した。得られたN−t
−ブトキシカルボニルグリシン中のグリシンは、いずれ
も0.005重量%以下であった。
−ブトキシカルボニルグリシン中のグリシンは、いずれ
も0.005重量%以下であった。
【0036】
【表1】
【0037】実施例7 攪拌器、温度計を備え付けた4つ口フラスコにアラニン
89.09g(1mol)、水酸化ナトリウム44g
(1.1mol)、水370ml、t−ブチルアルコー
ル370mlを加え、攪拌下20℃まで冷却した。冷却
後、ジ−t−ブチルジカーボネート218.25g(1
mol)を、内温を25℃以下に保ちながら滴下した。
室温で14時間反応させた後、減圧下でt−ブチルアル
コールを留去し、得られた水溶液を5℃以下に冷却し
た。冷却下2Nの塩酸2.7Lを4時間かけて滴下した
ところ、N−t−ブトキシカルボニルアラニンの白色結
晶が析出した。また、この時の水懸濁液のpHは2.1
8(5.5℃)であった。
89.09g(1mol)、水酸化ナトリウム44g
(1.1mol)、水370ml、t−ブチルアルコー
ル370mlを加え、攪拌下20℃まで冷却した。冷却
後、ジ−t−ブチルジカーボネート218.25g(1
mol)を、内温を25℃以下に保ちながら滴下した。
室温で14時間反応させた後、減圧下でt−ブチルアル
コールを留去し、得られた水溶液を5℃以下に冷却し
た。冷却下2Nの塩酸2.7Lを4時間かけて滴下した
ところ、N−t−ブトキシカルボニルアラニンの白色結
晶が析出した。また、この時の水懸濁液のpHは2.1
8(5.5℃)であった。
【0038】この水懸濁液を、酢酸ブチル1.4Lを用
いて3回抽出した。この時の、酢酸ブチル相中の水分量
は24000ppmであった。分離は、25℃で酢酸ブ
チルを添加して攪拌器で10分間攪拌した後、30分間
静置し酢酸ブチル相を分液した。酢酸ブチル相を薄層ク
ロマトグラフィーで分析したところ、微量のアラニンが
残存していたため、これを完全に除去する目的で、40
0mlのイオン交換水で2回洗浄したところ、アラニン
を完全に除去することができたので、酢酸ブチル相を3
5℃、40Torrで共沸脱水し、酢酸ブチル1.2L
を留去した。この時の水分量は400ppmであった。
得られた酢酸ブチル溶液にヘプタンを600ml加え、
5℃まで冷却し1時間攪拌すると白色結晶が析出したの
でこれを瀘別した。瀘別した白色結晶を20℃で減圧乾
燥したところ、N−t−ブトキシカルボニルアラニンが
171.6g(91.0%)得られた。得られたN−t
−ブトキシカルボニルアラニン中のアラニンは、0.0
05重量%以下であった。
いて3回抽出した。この時の、酢酸ブチル相中の水分量
は24000ppmであった。分離は、25℃で酢酸ブ
チルを添加して攪拌器で10分間攪拌した後、30分間
静置し酢酸ブチル相を分液した。酢酸ブチル相を薄層ク
ロマトグラフィーで分析したところ、微量のアラニンが
残存していたため、これを完全に除去する目的で、40
0mlのイオン交換水で2回洗浄したところ、アラニン
を完全に除去することができたので、酢酸ブチル相を3
5℃、40Torrで共沸脱水し、酢酸ブチル1.2L
を留去した。この時の水分量は400ppmであった。
得られた酢酸ブチル溶液にヘプタンを600ml加え、
5℃まで冷却し1時間攪拌すると白色結晶が析出したの
でこれを瀘別した。瀘別した白色結晶を20℃で減圧乾
燥したところ、N−t−ブトキシカルボニルアラニンが
171.6g(91.0%)得られた。得られたN−t
−ブトキシカルボニルアラニン中のアラニンは、0.0
05重量%以下であった。
【0039】実施例8〜12 表2に示したアミノ酸を使用した以外は、実施例7と同
様な操作を行った。
様な操作を行った。
【0040】その結果を表2に示した。得られたN−t
−ブトキシカルボニルアミノ酸中のアミノ酸はいずれも
0.005重量%以下であった。
−ブトキシカルボニルアミノ酸中のアミノ酸はいずれも
0.005重量%以下であった。
【0041】
【表2】
【0042】比較例1 有機溶媒に酢酸エチル(水との共沸混合組成における水
の含有量8%)を使用した以外は、実施例1と同様な操
作を行った。この結果N−t−ブトキシカルボニルグリ
シンは85.0%、グリシンは0.02%であった。
の含有量8%)を使用した以外は、実施例1と同様な操
作を行った。この結果N−t−ブトキシカルボニルグリ
シンは85.0%、グリシンは0.02%であった。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成5年11月12日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0007
【補正方法】変更
【補正内容】
【0007】即ち、本発明は、N−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸の水溶液または水懸濁液と、水と共沸混合物
を形成し且つ共沸混合組成における水の含有量が10容
量%以上60容量%以下である有機溶媒とを接触させて
N−アルコキシカルボニルアミノ酸を有機相中に抽出し
た後、該有機相を水相から分離し、次いで有機相を共沸
脱水することを特徴とするN−アルコキシカルボニルア
ミノ酸の製造方法である。
ルアミノ酸の水溶液または水懸濁液と、水と共沸混合物
を形成し且つ共沸混合組成における水の含有量が10容
量%以上60容量%以下である有機溶媒とを接触させて
N−アルコキシカルボニルアミノ酸を有機相中に抽出し
た後、該有機相を水相から分離し、次いで有機相を共沸
脱水することを特徴とするN−アルコキシカルボニルア
ミノ酸の製造方法である。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0037
【補正方法】変更
【補正内容】
【0037】実施例7 攪拌器、温度計を備え付けた4つ口フラスコにアラニン
89.09g(1mol)、水酸化ナトリウム44g
(1.1mol)、水370ml、t−ブチルアルコー
ル370mlを加え、攪拌下20℃まで冷却した。冷却
後、ジ−t−ブチルジカーボネート218.25g(1
mol)を、内温を25℃以下に保ちながら滴下した。
室温で14時間反応させた後、減圧下でt−ブチルアル
コールを留去し、得られた水溶液を5℃以下に冷却し
た。冷却下1Nの塩酸1.35Lを4時間かけて滴下し
たところ、N−t−ブトキシカルボニルアラニンの白色
結晶が析出した。また、この時の水懸濁液のpHは2.
18(5.5℃)であった。
89.09g(1mol)、水酸化ナトリウム44g
(1.1mol)、水370ml、t−ブチルアルコー
ル370mlを加え、攪拌下20℃まで冷却した。冷却
後、ジ−t−ブチルジカーボネート218.25g(1
mol)を、内温を25℃以下に保ちながら滴下した。
室温で14時間反応させた後、減圧下でt−ブチルアル
コールを留去し、得られた水溶液を5℃以下に冷却し
た。冷却下1Nの塩酸1.35Lを4時間かけて滴下し
たところ、N−t−ブトキシカルボニルアラニンの白色
結晶が析出した。また、この時の水懸濁液のpHは2.
18(5.5℃)であった。
Claims (1)
- 【請求項1】N−アルコキシカルボニルアミノ酸の水溶
液または懸濁液と、水と共沸混合物を形成し且つ共沸混
合組成における水の含有量が10容量%以上60容量%
以下である有機溶媒とを接触させてN−アルコキシカル
ボニルアミノ酸を有機相中に抽出した後、該有機相を水
相から分離し、次いで有機相を共沸脱水することを特徴
とするN−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27435293A JP2735778B2 (ja) | 1993-11-02 | 1993-11-02 | N−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27435293A JP2735778B2 (ja) | 1993-11-02 | 1993-11-02 | N−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07126240A true JPH07126240A (ja) | 1995-05-16 |
JP2735778B2 JP2735778B2 (ja) | 1998-04-02 |
Family
ID=17540465
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP27435293A Expired - Fee Related JP2735778B2 (ja) | 1993-11-02 | 1993-11-02 | N−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2735778B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2010122682A1 (ja) * | 2009-04-24 | 2012-10-25 | 株式会社カネカ | N−アルコキシカルボニル−tert−ロイシンの製造法 |
-
1993
- 1993-11-02 JP JP27435293A patent/JP2735778B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2010122682A1 (ja) * | 2009-04-24 | 2012-10-25 | 株式会社カネカ | N−アルコキシカルボニル−tert−ロイシンの製造法 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
JP2735778B2 (ja) | 1998-04-02 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |