JPH07121937B2 - Carbostyril derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なカルボスチリル誘導体及びその塩に関
する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel carbostyril derivative and a salt thereof.

発明の開示 本発明のカルボスチリル誘導体は、下記一般式（１）で
表わされる。DISCLOSURE OF THE INVENTION The carbostyril derivative of the present invention is represented by the following general formula (1).

〔式中R¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基又はフェニル低級アルキル基を示す。R²は基 （式中Ｘ、Ｙ及びＺは同一又は異なって基−CH＝又は窒
素原子を、R⁴及びR⁵は同一又は異なって水素原子、低級
アルコキシ基、ハロゲン原子又はアミノ基をそれぞれ示
す）を示す。R³は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシ
基、水酸基、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、複
素環基上に低級アルキル基を置換基として有することの
ある飽和の５〜６員複素環基又は置換として飽和の５〜
６員複素環基を有する低級アルキル基を示す。またカル
ボスチリル骨格の3,4−位結合は一重結合又は二重結合
を示す。但し、カルボスチリル骨格の3,4−位結合が一
重結合で、Ｘ、Ｙ及びＺの内の一個だけが窒素原子で、
R¹が水素原子又は低級アルキル基で、R³が（ａ）水素原
子であるか、（ｂ）カルボスチリル骨格の５−,6−,7−
又は８−位に置換するハロゲン原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基であるか又は（ｃ）カルボスチリル
骨格の４−位に置換する低級アルキル基で、R⁴が水素原
子で且つR⁵が水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキ
シ基である場合、R²はカルボスチリル骨格の３−位又は
４−位に置換するものとする。〕 本発明の上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル
誘導体及びその塩は、心筋の収縮を増強する作用（陽性
変力作用）、冠血流量増加作用、降圧作用、ノルエピネ
フィリンによる血管収縮抑制作用及び消炎作用を有し、
例えばうっ血性心不全、僧帽弁膜症、心房性細動、粗
動、発作性心房性頻脈等の各種心臓疾患の治療のための
強心剤、降圧剤及び消炎剤として有用である。特に上記
一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びそ
の塩は、優れた陽性変力作用、冠血流量増加作用及び降
圧作用を有する反面、心拍数の増加作用は殆んど有して
いない点において特徴を有している。また、上記一般式
（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩
は、低毒性であり、中枢性の副作用、例えば嘔吐、運動
機能の低下、振せん等の副作用が少ないという特徴をも
有している。 [In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a phenyl lower alkyl group. R ² is (Wherein X, Y and Z are the same or different and represent a group —CH═ or a nitrogen atom, and R ⁴ and R ⁵ are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkoxy group, a halogen atom or an amino group). . R ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group,
As an amino group, a lower alkanoylamino group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkylthio group, a saturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a lower alkyl group as a substituent on the heterocyclic group or as a substituent 5 to saturation
A lower alkyl group having a 6-membered heterocyclic group is shown. The 3,4-position bond of the carbostyril skeleton represents a single bond or a double bond. However, the 3,4-position bond of the carbostyryl skeleton is a single bond, and only one of X, Y and Z is a nitrogen atom,
R ¹ is a hydrogen atom or a lower alkyl group and R ³ is (a) a hydrogen atom, or (b) 5-, 6-, 7- of the carbostyryl skeleton.
Or a halogen atom substituted at the 8-position, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, or (c) a lower alkyl group substituted at the 4-position of the carbostyryl skeleton, R ⁴ is a hydrogen atom and R ⁵ is hydrogen. When it is an atom, a halogen atom or a lower alkoxy group, R ² is to be substituted at the 3-position or 4-position of the carbostyryl skeleton. The carbostyril derivative represented by the above general formula (1) and a salt thereof of the present invention have an action of enhancing contraction of myocardium (positive inotropic action), an action of increasing coronary blood flow, an antihypertensive action, and a blood vessel by norepinephrine. Has a contraction suppression effect and an anti-inflammatory effect,
For example, it is useful as a cardiotonic agent, antihypertensive agent, and anti-inflammatory agent for the treatment of various heart diseases such as congestive heart failure, mitral valve disease, atrial fibrillation, flutter, paroxysmal atrial tachycardia. In particular, the carbostyril derivative represented by the above general formula (1) and its salt have excellent positive inotropic effect, coronary blood flow increasing effect and hypotensive effect, but almost no heart rate increasing effect. It is characterized by points. Further, the carbostyril derivative represented by the above general formula (1) and its salt have low toxicity and are characterized by having few central side effects such as vomiting, deterioration of motor function, and tremor. ing.

上記一般式（１）において、定義される各基の具体例
は、それぞれ以下の通りである。Specific examples of each group defined in the above general formula (1) are as follows.

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基
を例示できる。Examples of the lower alkyl group include methyl, ethyl, propyl,
Examples thereof include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups.

低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニ
ル、２−ヘキセニル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルケニル基を例示できる。Examples of the lower alkenyl group include linear, branched chain alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methylallyl, 2-pentenyl and 2-hexenyl groups. .

フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−フェ
ニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、1,1−ジメチル−２−フェニ
ルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシ
ル、２−メチル−３−フェニルプロピル基等のアルキル
部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であ
るフェニルアルキル基を例示できる。As the phenyl lower alkyl group, benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, Examples thereof include a phenylalkyl group in which an alkyl moiety such as a 2-methyl-3-phenylpropyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。As the lower alkoxy group, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy,
Examples thereof include linear or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as pentyloxy and hexyloxy groups.

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子等を例示できる。Examples of the halogen atom include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom and the like.

低級アルカノイルアミノ基としては、ホルミルアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、tert−
ブチルカルボニルアミノ、ヘキサノイルアミノ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイルアミノ基を
例示できる。As the lower alkanoylamino group, formylamino,
Acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, pentanoylamino, tert-
A straight chain or branched chain alkanoylamino group having 1 to 6 carbon atoms such as butylcarbonylamino and hexanoylamino group can be exemplified.

低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、te
rt−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基を例示で
きる。Examples of the lower alkylthio group include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, te
Examples thereof include linear or branched alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms such as rt-butylthio, pentylthio and hexylthio groups.

複素環基上に低級アルキル基を置換基として有すること
のある飽和の５〜６員複素環基としては、ピロリジニ
ル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ基等の無
置換の飽和５〜６員複素環基の他、２−メチル−１−ピ
ロリジニル、３−エチル−１−ピロリジニル、４−メチ
ル−１−ピペラジニル、３−エチル−１−ピペラジニ
ル、４−メチル−１−ピペラジニル、３−エチル−１−
ピペリジニル、３−メチルモルホリノ、２−エチルモル
ホリノ、３−プロピル−１−ピロリジニル、４−ブチル
−１−ピペラジニル、４−ペンチル−１−ピペリジニ
ル、３−ヘキシルモルホリノ基等の置換基として炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を有する飽和の５
〜６員複素環基を例示できる。The saturated 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a lower alkyl group as a substituent on the heterocyclic group is an unsubstituted saturated 5- or 6-membered heterocyclic group such as pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl or morpholino group. Others, 2-methyl-1-pyrrolidinyl, 3-ethyl-1-pyrrolidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 3-ethyl-1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 3-ethyl-1-
1 to 1 carbon atoms as a substituent such as piperidinyl, 3-methylmorpholino, 2-ethylmorpholino, 3-propyl-1-pyrrolidinyl, 4-butyl-1-piperazinyl, 4-pentyl-1-piperidinyl, 3-hexylmorpholino group Saturated 5 having 6 straight or branched chain alkyl groups
A 6-membered heterocyclic group can be illustrated.

置換基として飽和の５〜６員複素環基を有する低級アル
キル基としては、（１−ピロリジニル）メチル、（１−
ピペラジニル）メチル、（１−ピペリジニル）メチル、
モルホリノメチル、２−（ピロリジニル）エチル、１−
（１−ピペラジニル）エチル、３−（１−ピペリジニ
ル）プロピル、４−モルホリノブチル、1,1−ジメチル
−２−（１−ピロリジニル）エチル、５−（１−ピペラ
ジニル）ペンチル、６−（１−ピペリジニル）ヘキシ
ル、２−メチル−３−モルホリノプロピル基等の置換基
として飽和の５〜６員複素環基を有し、アルキル部分が
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基である基を
例示できる。Examples of the lower alkyl group having a saturated 5- or 6-membered heterocyclic group as a substituent include (1-pyrrolidinyl) methyl and (1-
Piperazinyl) methyl, (1-piperidinyl) methyl,
Morpholinomethyl, 2- (pyrrolidinyl) ethyl, 1-
(1-Piperazinyl) ethyl, 3- (1-piperidinyl) propyl, 4-morpholinobutyl, 1,1-dimethyl-2- (1-pyrrolidinyl) ethyl, 5- (1-piperazinyl) pentyl, 6- (1- A saturated 5- to 6-membered heterocyclic group as a substituent such as piperidinyl) hexyl and 2-methyl-3-morpholinopropyl group, and the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. A group can be illustrated.

本発明のカルボスチリル誘導体及びその塩は、例えば下
記反応式に示す方法により製造することができる。The carbostyril derivative and its salt of the present invention can be produced, for example, by the method shown in the following reaction formula.

〈反応式−１〉 〔式中R¹、R²、R³、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びカルボスチリル骨格
の3,4−位結合は前記に同じ。〕 一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応
は、適当な溶媒中又は無溶媒で、脱水剤の存在下に行な
うことができる。ここで使用できる溶媒としては、例え
ば水、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級
アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素類、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドの非
プロトン性極性溶媒等を例示できる。脱水剤としては、
例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、チオニルクロライド、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機酸、メタンスルホン酸−五
酸化リン、五酸化リン、ポリリン酸、オキシ塩化リン、
五塩化リン、三塩化リン等のリン化合物等を例示でき
る。<Reaction formula-1> [In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , X, Y, Z and the 3,4-position bond of the carbostyril skeleton are the same as above. The reaction between the compound of general formula (2) and the compound of general formula (3) can be carried out in a suitable solvent or without solvent in the presence of a dehydrating agent. Examples of the solvent that can be used here include water, lower alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene,
Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, and aprotic polar solvents such as acetone, dimethylsulfoxide, dimethylformamide and hexamethylphosphoric triamide. As a dehydrating agent,
For example, mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, thionyl chloride, p-
Organic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid-phosphorus pentoxide, phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid, phosphorus oxychloride,
Examples thereof include phosphorus compounds such as phosphorus pentachloride and phosphorus trichloride.

一般式（３）の化合物の使用量は、一般式（２）の化合
物に対して、通常ほぼ等モル〜５倍モル量、好ましくは
等モル〜２倍モル量程度とするのが適当であり、反応
は、一般に約０〜250℃、好ましくは室温〜200℃付近の
温度下に、約１〜10時間程度を要して行なわれる。The amount of the compound of the general formula (3) to be used is usually about equimolar to 5 times the molar amount, preferably about 1 to 2 times the molar amount of the compound of the general formula (2). The reaction is generally carried out at a temperature of about 0 to 250 ° C., preferably room temperature to about 200 ° C., for about 1 to 10 hours.

上記反応式−１において、出発原料として用いられる一
般式（２）で表わされる化合物は、例えば下記各反応式
−２〜−７に示す各種方法により製造することができ
る。In the above Reaction scheme-1, the compound represented by the general formula (2) used as a starting material can be produced, for example, by various methods shown in the following Reaction schemes-2 to -7.

〈反応式−２〉 〔式中R¹及びR³は前記に同じ。R⁶は水素原子又は低級ア
ルキル基を示す。〕 一般式（４）の化合物の環化反応は、適当な塩基性化合
物の存在下に、適当な溶媒中で実施される。ここで用い
られる塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金
属カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の
無機塩基、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラー
ト、カリウム−tert−ブトキシド等のアルコラート類、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピロリジン、
ピペリジン、ピリジン等の有機塩基等を例示できる。か
かる塩基性化合物の使用量は、通常一般式（４）の化合
物に対して少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル
〜２倍モル量程度とするのがよい。また溶媒としては、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブ
タノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチ
ルエーテル等のエーテル類、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、無水酢酸等の極性溶媒等を使用
することができる。反応は、通常室温〜約150℃程度、
好ましくは室温〜100℃程度の温度下に進行し、約１〜1
0時間程度で完結する。<Reaction formula-2> [In the formula, R ¹ and R ³ are the same as defined above. R ⁶ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. The cyclization reaction of the compound of general formula (4) is carried out in the presence of a suitable basic compound in a suitable solvent. Examples of the basic compound used here include sodium carbonate,
Inorganic bases such as potassium carbonate, sodium acetate, potassium acetate, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, metallic sodium, metallic potassium, sodium amide and sodium hydride, sodium ethylate, sodium methylate, alcoholates such as potassium tert-butoxide. Kind,
Triethylamine, tripropylamine, pyrrolidine,
Examples thereof include organic bases such as piperidine and pyridine. The amount of the basic compound used is usually at least an equimolar amount, preferably an equimolar to 2 times the molar amount of the compound of the general formula (4). As the solvent,
Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene,
Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, acetic anhydride, etc. A polar solvent or the like can be used. The reaction is usually from room temperature to about 150 ° C,
Preferably, the temperature proceeds from room temperature to 100 ° C, and the temperature is about 1 to 1
It will be completed in about 0 hours.

上記反応により得られる一般式（2a）の化合物の内で、
R⁶が低級アルキル基を示す化合物は、これを加水分解す
ることにより、対応するR⁶が水素原子である所望の化合
物に誘導できる。Among the compounds of general formula (2a) obtained by the above reaction,
A compound in which R ⁶ represents a lower alkyl group can be hydrolyzed to give a desired compound in which the corresponding R ⁶ is a hydrogen atom.

上記加水分解反応は、適当な溶媒中、酸又は塩基性化合
物の存在下にて実施できる。溶媒としては、例えば水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、之等の混合溶媒等を使用できる。また酸として
は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類を、塩化
性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物等をそれぞ
れ使用できる。上記加水分解反応は、通常室温〜150℃
程度、好ましくは室温〜120℃程度にて好適に進行し、
一般に約10分間〜15時間程度で終了する。The above hydrolysis reaction can be carried out in the presence of an acid or a basic compound in a suitable solvent. As the solvent, for example, water,
Lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, mixed solvents such as these can be used. As the acid, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid and the like can be used, and as the chlorinated compound, for example, metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide can be used. The above hydrolysis reaction is usually at room temperature to 150 ° C.
Degree, preferably from room temperature to about 120 ° C.,
Generally, it takes about 10 minutes to 15 hours to finish.

〈反応式−３〉 〔式中R¹、R⁷及びカルボスチリル骨格の3,4−位結合は
前記に同じ。X₁はハロゲン原子を示す。〕 一般式（５）の化合物のハロゲン化反応は、適当な溶媒
中、ハロゲン化剤の存在下に行なわれる。ここでハロゲ
ン化剤としては、通常用いられる各種のもの、例えば臭
素、塩素等のハロゲン分子、塩化ヨード、スルフリルク
ロリド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク
酸イミド等のＮ−ハロゲン化コハク酸イミド等を例示で
きる。之等ハロゲン化剤は、通常原料とする一般式
（５）の化合物に対してほぼ等モル〜約10倍モル量、好
ましくは等モル〜５倍モル量程度の範囲で用いられるの
がよい。使用される溶媒としては、例えばジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、酢酸、プロピオン酸等のアルカン
酸、水等を例示できる。反応は、通常約０〜100℃程
度、好ましくは約０〜40℃付近の温度にて、約１〜15時
間程度で終了する。<Reaction formula-3> [In the formula, R ¹ , R ⁷ and the 3,4-position bond of the carbostyril skeleton are the same as described above. X ₁ represents a halogen atom. The halogenation reaction of the compound of general formula (5) is carried out in the presence of a halogenating agent in a suitable solvent. Here, as the halogenating agent, various kinds of commonly used ones, for example, halogen molecules such as bromine and chlorine, N-halogenated succinimides such as iodine chloride, sulfuryl chloride, N-bromosuccinimide and N-chlorosuccinimide are used. Etc. can be illustrated. The isohalogenating agent is used in a range of about equimolar to about 10-fold molar amount, preferably about equimolar to 5-fold molar amount with respect to the compound of the general formula (5) usually used as a raw material. Examples of the solvent used include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride, alkanoic acids such as acetic acid and propionic acid, and water. The reaction is usually completed at about 0 to 100 ° C, preferably at about 0 to 40 ° C for about 1 to 15 hours.

尚、上記反応の際には、必要に応じて反応系内に鉄粉等
の金属乃至その塩を添加存在させることもできる。In the above reaction, a metal such as iron powder or a salt thereof may be added to the reaction system, if necessary.

上記反応式−３に示す方法により得られる一般式（2b）
の化合物の内で、R⁶が低級アルキル基を示す化合物は、
これを前記反応式−２示す方法により得られる一般式
（2a）の化合物の加水分解反応と同様にして、加水分解
反応させることにより、対応するR⁶が水素原子である所
望の化合物に誘導できる。General formula (2b) obtained by the method shown in the above Reaction scheme-3
Among these compounds, the compound in which R ⁶ represents a lower alkyl group is
By subjecting this to a hydrolysis reaction in the same manner as the hydrolysis reaction of the compound of the general formula (2a) obtained by the method shown in the reaction formula-2, it is possible to derive a desired compound in which the corresponding R ⁶ is a hydrogen atom. .

〈反応式−４〉 〔式中R³、R⁶、X₁及びカルボスチリル骨格の3,4−位結
合は前記に同じ。R^1aは水素原子以外の前記R¹基を示
す。〕 一般式（６）の化合物と一般式（７）の化合物との反応
は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なうこと
ができる。ここで用いられる塩基性化合物としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウ
ム、金属カリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド
等を例示できる。また溶媒としては、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を使用する
ことができる。<Reaction formula-4> [In the formula, R ³ , R ⁶ , X ₁ and the 3,4-position bond of the carbostyril skeleton are the same as above. R ^1a represents the R ¹ group other than a hydrogen atom. The reaction of the compound of general formula (6) with the compound of general formula (7) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a basic compound. Examples of the basic compound used here include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, metallic sodium, metallic potassium, sodium amide, potassium amide and the like. Further, as the solvent, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, etc., aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc., dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, etc. can be used.

一般式（６）の化合物と一般式（７）の化合物との使用
割合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択すること
ができるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル
量程度、好ましくは等モル量〜３倍モル量程度とするの
がよい。反応は、通常約０〜100℃程度、好ましくは約
０〜70℃付近の温度下に進行し、一般に約0.5〜12時間
程度で終了する。The ratio of the compound of the general formula (6) to the compound of the general formula (7) is not particularly limited and can be appropriately selected within a wide range, but usually the latter is at least about an equimolar amount to the former, It is preferable that the molar amount is about 1 to 3 times. The reaction usually proceeds at a temperature of about 0 to 100 ° C, preferably about 0 to 70 ° C, and is generally completed in about 0.5 to 12 hours.

上記に示す方法により得られる一般式（2c）の化合物の
内で、R⁶が低級アルキル基を示す化合物は、これを前記
反応式−２に示す方法により得られる一般式（2a）の化
合物の加水分解反応と同様にして、加水分解反応させる
ことにより、対応するR⁶が水素原子である所望の化合物
に誘導できる。Among the compounds of the general formula (2c) obtained by the method shown above, the compound of the general formula (2a), in which R ⁶ represents a lower alkyl group, is By carrying out a hydrolysis reaction in the same manner as the hydrolysis reaction, a desired compound in which the corresponding R ⁶ is a hydrogen atom can be derived.

また、上記反応式−４に示す反応において、一般式
（６）の化合物としてR⁶が水素原子のもの（カルボン
酸）を用いる場合は、該カルボン酸のカルボキシル基も
同時にエステル化される場合があるが、かくして得られ
る化合物は、反応系内より容易に分離可能であり、また
かかる化合物は、上記加水分解反応によって、容易にカ
ルボン酸化合物に導くことができる。Further, in the reaction shown in the reaction formula-4, when a compound of the general formula (6) in which R ⁶ is a hydrogen atom (carboxylic acid) is used, the carboxyl group of the carboxylic acid may be simultaneously esterified. However, the compound thus obtained can be easily separated from the reaction system, and such a compound can be easily converted into a carboxylic acid compound by the above hydrolysis reaction.

〈反応式−５〉 〔式中R¹、X₁及びカルボスチリル骨格の3,4−位結合は
前記に同じ。R⁷は低級アルキル基を示す。X₂はハロゲン
原子を示す。〕 一般式（８）の化合物と一般式（９）の化合物との反応
は、適当な塩基性化合物の存在下に実施される。ここで
塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸銀、水素化ナトリ
ウム等の無機塩基、金属ナトリウム、金属カリウム等の
アルカリ金属、、ナトリウムエチラート、ナトリウムメ
チラート、カリウム−tert−ブトキシド等のアルコラー
ト類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピロリ
ジン、ピペリジン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノネン−５（DB
N）、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−７（D
BU）、1,4−ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクタン（DABC
O）等の有機塩基等を例示できる。上記反応は無溶媒で
も、溶媒を用いても実施することができる。用いられる
溶媒としては、反応に悪影響を与えない各種の不活性溶
媒、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、エチレングリコール等のアルコール
類、ジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の
非プロトン性極性溶媒等や之等の混合溶媒を例示するこ
とができる。<Reaction formula-5> [Wherein R ¹ , X ₁ and the 3,4-position bond of the carbostyril skeleton are the same as described above. R ⁷ represents a lower alkyl group. X ₂ represents a halogen atom. The reaction between the compound of general formula (8) and the compound of general formula (9) is carried out in the presence of a suitable basic compound. Examples of the basic compound include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, silver carbonate and sodium hydride, and alkali metals such as sodium metal and potassium metal. Metals, alcoholates such as sodium ethylate, sodium methylate, potassium tert-butoxide, triethylamine, tripropylamine, pyrrolidine, piperidine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine , 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonene-5 (DB
N), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undecene-7 (D
BU), 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABC
Examples thereof include organic bases such as O). The above reaction can be carried out with or without a solvent. As the solvent used, various inert solvents that do not adversely affect the reaction, for example, water, methanol, ethanol, propanol, butanol, alcohols such as ethylene glycol, dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, monoglyme, ethers such as diglyme, Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide and hexamethylphosphoric triamide. A mixed solvent such as Yano et al. Can be exemplified.

上記反応は、また例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム等の金属ヨウ化物の存在下に行なうことができ、之
等のヨウ化物を用いるのが一般に有利である。The above reaction can also be carried out in the presence of a metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide, and it is generally advantageous to use these iodides.

上記反応における一般式（８）の化合物と一般式（９）
の化合物との使用割合は、特に限定されず、広範囲の中
から適宜選択されるが、通常前者に対して後者を約等モ
ル〜７倍モル量程度、好ましくは約等モル〜４倍モル量
程度用いるのが望ましい。反応温度としては、特に限定
されるものではないが、通常室温付近〜200℃程度、好
ましくは室温付近〜150℃程度の範囲から選択されるの
がよく、反応時間は約１〜70時間、好ましくは約１〜30
時間程度である。The compound of the general formula (8) and the general formula (9) in the above reaction
The ratio of the compound to be used is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but the latter is usually about equimolar to 7-fold molar amount, preferably about equimolar to 4-fold molar amount with respect to the former. It is desirable to use a degree. The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of about room temperature to about 200 ° C, preferably about room temperature to about 150 ° C, and the reaction time is about 1 to 70 hours, preferably Is about 1 to 30
It's about time.

上記反応により得られる一般式（10）の化合物から一般
式（11）の化合物を得る反応は、一般にクライゼン転位
と呼ばれるものであり、例えば適当な溶媒中で、一般式
（10）の化合物を加熱することにより実施される。ここ
で用いられる溶媒としては、例えばN,N−ジメチルアニ
リン、ジメチルホルムアミド、テトラリン等の高沸点溶
媒を例示できる。加熱温度としては、通常約100〜250℃
程度、好ましくは約150〜250℃程度が採用され、反応は
約１〜20時間程度で完結する。The reaction for obtaining the compound of general formula (11) from the compound of general formula (10) obtained by the above reaction is generally called Claisen rearrangement. For example, heating the compound of general formula (10) in a suitable solvent. It is carried out by Examples of the solvent used here include high boiling point solvents such as N, N-dimethylaniline, dimethylformamide, and tetralin. The heating temperature is usually about 100-250 ℃
The temperature is preferably about 150 to 250 ° C., and the reaction is completed in about 1 to 20 hours.

かくして得られる一般式（11）の化合物と、一般式（1
2）の化合物との反応は、前記一般式（８）の化合物と
一般式（９）の化合物との反応と同様の条件下に実施で
きる。The compound of the general formula (11) thus obtained and the general formula (1
The reaction with the compound of 2) can be carried out under the same conditions as the reaction of the compound of the general formula (8) with the compound of the general formula (9).

また、一般式（13）の化合物を一般式（14）の化合物に
導く反応は、適当な酸又は塩基性化合物の存在下に、適
当な溶媒中で実施することができる。ここで酸として
は、例えばリン酸、過塩素酸等の無機酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、酢酸、無水酢酸等の有機酸、之等の混合酸
等を使用できる。また、塩基性化合物としては、例えば
カリウム−tert−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム等の
アルカリ金属塩等を例示できる。之等の酸又は塩基性化
合物は、通常一般式（13）の化合物に対して少なくとも
等モル量、好ましくはほぼ等モル量〜２倍モル量程度の
範囲で使用されるのがよい。また、溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の極性溶媒等を例示でき
る。反応は、通常約０〜150℃程度、好ましくは室温〜1
00℃程度の温度下に、約10分間〜５時間程度を要して行
なわれる。The reaction for converting the compound of general formula (13) to the compound of general formula (14) can be carried out in the presence of a suitable acid or basic compound in a suitable solvent. Here, as the acid, for example, an inorganic acid such as phosphoric acid or perchloric acid, an organic acid such as p-toluenesulfonic acid, acetic acid, acetic anhydride, or a mixed acid thereof can be used. In addition, examples of the basic compound include alkali metal salts such as potassium tert-butoxide and n-butyllithium. These acids or basic compounds are usually used in an amount of at least an equimolar amount, preferably about an equimolar amount to about 2 times the molar amount of the compound of the general formula (13). Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide and hexamethylphosphoric triamide. The reaction is usually about 0 to 150 ° C., preferably room temperature to 1
It is carried out at a temperature of about 00 ° C for about 10 minutes to 5 hours.

上記で得られる一般式（14）の化合物は、これを酸化反
応させることにより、所望の一般式（2d）の化合物に誘
導できる。この酸化反応は、適当な溶媒中で、酸化剤の
存在下に実施するか、或いは、通常のオゾン分解によっ
て実施することができ、特に上記酸化剤の存在下に実施
する方法が有利である。The compound of the general formula (14) obtained above can be derived to the desired compound of the general formula (2d) by subjecting it to an oxidation reaction. This oxidation reaction can be carried out in the presence of an oxidizing agent in a suitable solvent, or can be carried out by usual ozonolysis, and the method carried out in the presence of the above oxidizing agent is particularly advantageous.

この方法において、用いられる酸化剤としては、通常の
各種のもの、例えば過マンガン酸カリウム、過マンガン
酸ナトリウム等の過マンガン酸塩類、過ヨウ素酸ナトリ
ウム等の過ヨウ素酸塩類、上記過マンガン酸塩類と過ヨ
ウ素酸塩類との混合物、クロム酸、二クロム酸カリウ
ム、二クロム酸ナトリウム等のクロム酸及びその塩類、
四塩化ルテニウム等を例示できる。之等の酸化剤は、通
常一般式（14）の化合物に対してほぼ等モル量〜大過剰
量、好ましくは等モル量〜約７倍モル量程度の範囲で利
用されるものが望ましい。また溶媒としては、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
水、アセトン等のケトン類又は之等の混合溶媒等を有利
に利用できる。反応は、通常約０〜100℃程度、好まし
くは約０〜70℃付近の温度下に、約１〜10時間程度を要
して行なわれる。尚、上記酸化反応は、例えば炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基
性化合物の存在下に実施することもでき、かかる塩基性
化合物の利用によれば、より有利に反応が進行する。In this method, as the oxidizing agent used, various conventional ones, for example, permanganates such as potassium permanganate and sodium permanganate, periodates such as sodium periodate, and the above permanganates. And a mixture of periodate, chromic acid, potassium dichromate, chromic acid such as sodium dichromate and salts thereof,
Examples include ruthenium tetrachloride and the like. It is desirable that these oxidizing agents are usually used in a range of about equimolar amount to large excess amount, preferably equimolar amount to about 7 times molar amount with respect to the compound of the general formula (14). Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene,
Water, ketones such as acetone, or a mixed solvent thereof can be advantageously used. The reaction is usually performed at a temperature of about 0 to 100 ° C, preferably about 0 to 70 ° C for about 1 to 10 hours. The oxidation reaction can also be carried out in the presence of a basic compound such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like. According to the above, the reaction proceeds more advantageously.

〈反応式−６〉 〔式中R¹、R⁶、R⁷、X₂及びカルボスチリル骨格の3,4−
位結合は前記に同じ。〕 一般式（2e）の化合物と一般式（12）の化合物との反応
は、前記反応式−５に示した一般式（11）の化合物と一
般式（12）の化合物との反応と同様の条件下に実施する
ことができる。<Reaction formula-6> [Wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , X ₂ and 3,4-of the carbostyryl skeleton
The position bond is the same as above. The reaction between the compound of the general formula (2e) and the compound of the general formula (12) is similar to the reaction between the compound of the general formula (11) and the compound of the general formula (12) shown in the reaction formula-5. It can be carried out under conditions.

尚、上記反応において、一般式（2e）の化合物としてR⁶
が水素原子のもの（カルボン酸）及び／又はR¹が水素原
子のものを用いる場合は、カルボン酸のカルボキシル基
のエステル化及び／又はR¹基のアルキル化がそれぞれ同
時に起こる場合があるが、かくして得られるエステル
は、反応系内より容易に分離可能であり、また例えば前
記反応式−２に示す方法により得られる一般式（2a）の
化合物の加水分解反応と同様の加水分解反応によって、
カルボン酸に誘導することができる。In the above reaction, the compound of the general formula (2e) is R ⁶
Is a hydrogen atom (carboxylic acid) and / or R ¹ is a hydrogen atom, esterification of the carboxyl group of the carboxylic acid and / or alkylation of the R ¹ group may occur simultaneously, The thus-obtained ester is easily separable from the reaction system, and, for example, by the same hydrolysis reaction as the hydrolysis reaction of the compound of the general formula (2a) obtained by the method shown in the reaction formula-2,
It can be derivatized to a carboxylic acid.

また、一般式（2f）の化合物を一般式（2e）の化合物に
誘導する反応は、適当な溶媒中、接触還元触媒の存在下
に実施できる。ここで溶媒としては、例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコー
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、酢酸等及び之等の混合溶媒を、また接触還元触媒と
しては、例えばパラジウム−炭素、パラジウム−黒等の
通常の接触還元触媒をそれぞれ使用できる。反応は、通
常約０〜100℃付近の温度及び水素圧約１〜10気圧の圧
力条件下に、約0.5〜３時間程度を要して実施できる。The reaction for inducing the compound of general formula (2f) into the compound of general formula (2e) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a catalytic reduction catalyst. Here, as the solvent, for example, water, methanol, ethanol, lower alcohols such as isopropanol, dioxane, ethers such as tetrahydrofuran, mixed solvents such as acetic acid and the like, and as the catalytic reduction catalyst, for example, palladium-carbon, Any conventional catalytic reduction catalyst such as palladium-black can be used. The reaction can be carried out at a temperature of about 0 to 100 ° C. and a hydrogen pressure of about 1 to 10 atm for about 0.5 to 3 hours.

上記一般式（2f）の化合物を一般式（2e）の化合物に導
く反応は、また例えば塩化アルミニウム、三臭化ボロ
ン、三弗化ボロン等のルイス酸を用いて、臭化水素酸、
塩酸等の酸と水、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類又は之等の混
合物中で、室温付近〜約150℃、好ましくは室温〜約120
℃の温度下に、約１〜20時間反応させることによっても
実施できる。The reaction for converting the compound represented by the general formula (2f) into the compound represented by the general formula (2e) is also carried out by using Lewis acid such as aluminum chloride, boron tribromide, boron trifluoride, hydrobromic acid,
Acids such as hydrochloric acid and water, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and carbon tetrachloride, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, or mixtures thereof such as room temperature to about 150 ° C, preferably room temperature to About 120
It can also be carried out by reacting at a temperature of ° C for about 1 to 20 hours.

尚、上記還元反応において、R⁶が低級アルキル基を示す
一般式（2f）の化合物を用いる場合は、該化合物のCOOR
⁶基もCOOH基に変換されることがあるが、このものは容
易に分離可能である。When a compound of the general formula (2f) in which R ⁶ represents a lower alkyl group is used in the reduction reaction, COOR of the compound is used.
^Six groups may also be converted to COOH groups, which are easily separable.

〈反応式−７〉 〔式中R¹、R³、X₁及びカルボスチリル骨格の3,4−位結
合は前記に同じ。R⁸は芳香族アミンを示す。〕 一般式（15）の化合物と一般式（16）の化合物（芳香族
アミン）との反応は、適当な溶媒中で又は無溶媒で実施
される。溶媒としては、反応に悪影響を与えない不活性
のものがいずれも使用でき、その例としては、例えばク
ロロホルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエ
ーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ブタノール等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒、アセトニトリル等を例示できる。芳
香族アミン（16）としては、例えばピリジン、キノリン
等を用いることができる。之等芳香族アミンの使用量
は、一般式（15）の化合物に対して通常少なくとも等モ
ル量程度、好ましくは大過剰量とするのが適当である。
反応は、一般に約50〜200℃程度、好ましくは約70〜150
℃程度の温度条件下に、約１〜10時間を要して行なわれ
る。<Reaction formula-7> [In the formula, R ¹ , R ³ , X ₁ and the 3,4-position bond of the carbostyril skeleton are the same as above. R ⁸ represents an aromatic amine. The reaction between the compound of general formula (15) and the compound of general formula (16) (aromatic amine) is carried out in a suitable solvent or without solvent. As the solvent, any inert one which does not adversely influence the reaction can be used, and examples thereof include halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, dichloromethane and carbon tetrachloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane. , Ethers such as dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and butanol, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide and hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile Etc. can be illustrated. As the aromatic amine (16), for example, pyridine, quinoline or the like can be used. The amount of the homoaromatic amine used is usually at least an equimolar amount, preferably a large excess amount with respect to the compound of the general formula (15).
The reaction is generally about 50 to 200 ° C, preferably about 70 to 150 ° C.
It takes about 1 to 10 hours under a temperature condition of about ° C.

上記反応により得られる一般式（17）の化合物の加水分
解反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機
塩基性化合物の存在下に、水中で、室温〜約150℃程度
の温度下に約１〜10時間程度を要して行ない得、この加
水分解反応により、所望の一般式（2g）の化合物を製造
できる。The hydrolysis reaction of the compound of the general formula (17) obtained by the above reaction is carried out in water in the presence of an inorganic basic compound such as sodium hydroxide and potassium hydroxide at room temperature to about 150 ° C. It can be carried out for about 1 to 10 hours, and the desired compound of the general formula (2g) can be produced by this hydrolysis reaction.

尚、上記反応式−７に示す方法において、原料として利
用される一般式（15）の化合物は、例えば下記反応式−
８に示す方法により、製造することができる。In the method shown in the above reaction formula-7, the compound of the general formula (15) used as a raw material is, for example, the following reaction formula-
It can be manufactured by the method shown in FIG.

〈反応式−８〉 〔式中R¹、R³、X₁、X₂及びカルボスチリル骨格の3,4−
位結合は前記に同じ。〕 一般式（18）の化合物と、一般式（19）の化合物又は一
般式（20）の化合物との反応は、一般にフリーデルクラ
フツ反応と呼ばれるものであり、適当な溶媒中、ルイス
酸の存在下に行ない得る。溶媒としては、この種反応に
通常用いられる各種のものをいずれも使用できる。その
例としては、例えば二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロ
ロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリク
ロロエタン、四塩化炭素等を例示できる。ルイス酸とし
ても通常用いられるものがすべて使用できる。その例と
しは、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩
化錫、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、濃硫酸等を例示
できる。かかるルイス酸の使用量は適宜決定でき、通常
は一般式（18）の化合物に対して約２〜６倍モル量、好
ましくは約３〜４倍モル量程度とするのが好適である。
一般式（19）の化合物又は一般式（20）の化合物の使用
量は、一般式（18）の化合物に対して通常少なくと等モ
ル量、好ましくは等モル〜約４倍モル量程度とされるの
がよい。反応は、通常室温〜約120℃程度、好ましくは
室温〜約70℃の温度下に実施され、用いられる原料化合
物、触媒（ルイス酸）、反応温度等に応じて、約30分〜
24時間程度で終了する。<Reaction formula-8> [Wherein R ¹ , R ³ , X ₁ , X ₂ and 3,4-of the carbostyryl skeleton
The position bond is the same as above. The reaction of the compound of the general formula (18) with the compound of the general formula (19) or the compound of the general formula (20) is generally called Friedel-Crafts reaction, and the presence of a Lewis acid in a suitable solvent. You can go down. As the solvent, any of various solvents usually used in this type of reaction can be used. Examples thereof include carbon disulfide, nitrobenzene, chlorobenzene, dichloromethane, dichloroethane, trichloroethane, carbon tetrachloride and the like. As the Lewis acid, any of those usually used can be used. Examples thereof include aluminum chloride, zinc chloride, iron chloride, tin chloride, boron tribromide, boron trifluoride, concentrated sulfuric acid, and the like. The amount of such a Lewis acid used can be appropriately determined, and it is usually about 2 to 6 times, preferably about 3 to 4 times the molar amount of the compound of the general formula (18).
The amount of the compound of the general formula (19) or the compound of the general formula (20) used is usually at least an equimolar amount, preferably an equimolar to about 4-fold molar amount with respect to the compound of the general formula (18). It is good to The reaction is usually performed at room temperature to about 120 ° C., preferably at room temperature to about 70 ° C., and depending on the starting material compound, catalyst (Lewis acid), reaction temperature, etc., about 30 minutes to
It will be finished in about 24 hours.

本発明のカルボスチリル誘導体及びその塩は、また下記
反応式−９及び−10に示す方法によっても製造すること
ができる。The carbostyril derivative and its salt of the present invention can also be produced by the methods shown in the following reaction schemes -9 and -10.

〈反応式−９〉 〔式中R²、R³、R^1a、X₁及びカルボスチリル骨格の3,4−
位結合は前記に同じ。〕 上記反応式−９に示す方法に従う一般式（1a）の化合物
と一般式（７）の化合物との反応は、前記反応式−４に
示した一般式（６）の化合物と一般式（７）の化合物と
の反応と同様にして実施することができる。<Reaction formula-9> [In the formula, R ² , R ³ , R ^1a , X ₁ and the carbostyryl skeleton 3,4-
The position bond is the same as above. The reaction between the compound of the general formula (1a) and the compound of the general formula (7) according to the method shown in the above Reaction formula-9 is carried out by reacting the compound of the general formula (6) shown in the above Reaction formula-4 with the general formula (7). It can be carried out in the same manner as in the reaction with the compound of 1).

〈反応式−10〉 〔式中R¹、R²及びR³は前記に同じ。〕 上記反応式−10に示す方法に従う一般式（1c）の化合物
の脱水素反応は、適当な溶媒中、酸化剤を使用して行な
われる。用いられる酸化剤としては、例えば2,3−ジク
ロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン、クロラニル（2,3,
5,6−テトラクロロベンゾキノン）等のベンゾキノン
類、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イ
ミド、臭素等のハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジウ
ム−炭素、パラジウム黒、酸化パラジウム、ラネーニツ
ケル等の水素化触媒等を挙げることができる。ハロゲン
化剤の使用量としては、特に限定されず広い範囲内から
適宜選択すればよいが、通常一般式（1c）の化合物に対
して等モル〜５倍モル量程度、好ましくは等モル〜２倍
モル程度とするのがよい。また水素化触媒を用いる場合
には、通常の触媒量とするのがよい。溶媒としては、例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、メトキシエタノ
ール、ジメトキシメタン等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ブタノール、アミルアル
コール、ヘキサノール等のアルコール類、酢酸等の極性
プロトン溶媒類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロト
ン性極性溶媒類等を例示できる。反応は、通常室温〜30
0℃程度、好ましくは室温〜200℃程度にて行なわれ、一
般に１〜40時間程度で完結する。<Reaction formula-10> [In the formula, R ¹ , R ² and R ³ are the same as defined above. The dehydrogenation reaction of the compound of the general formula (1c) according to the method shown in the above Reaction scheme-10 is performed using an oxidizing agent in a suitable solvent. Examples of the oxidizing agent used include 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone and chloranil (2,3,
5,6-tetrachlorobenzoquinone) and other benzoquinones, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, halogenating agents such as bromine, selenium dioxide, palladium-carbon, palladium black, palladium oxide, hydrogenation of Raney-Nitzkel A catalyst etc. can be mentioned. The amount of the halogenating agent used is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but is usually equimolar to 5-fold molar amount, preferably equimolar to 2 times with respect to the compound of the general formula (1c). It is preferable to set the molar ratio to about twice. When a hydrogenation catalyst is used, it is preferable to use a normal amount of catalyst. Examples of the solvent include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, methoxyethanol and dimethoxymethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride. Examples thereof include alcohols such as butanol, amyl alcohol and hexanol, polar protic solvents such as acetic acid, and aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and hexamethylphosphoric triamide. The reaction is usually at room temperature to 30
It is carried out at about 0 ° C., preferably room temperature to about 200 ° C., and is generally completed in about 1 to 40 hours.

また、一般式（1d）の化合物の還元反応は、通常の接触
還元条件下に実施することができる。ここで用いられる
触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム−炭素、
プラチナ、ラネーニツケル等の金属触媒を例示でき、か
かる金属触媒は通常の触媒量で用いられるのがよい。ま
た溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ヘキ
サン、シクロヘキサン、酢酸、酢酸エチル等を使用する
ことができる。上記接触還元反応は、常圧下及び加圧下
のいずれでも行ない得るが、通常常圧〜20kg/cm²程度、
好ましくは常圧〜10kg/cm²程度にて行なうのがよい。反
応温度としては、通常約０〜150℃程度、好ましくは室
温〜100℃程度を採用するのが望ましい。Further, the reduction reaction of the compound of the general formula (1d) can be carried out under usual catalytic reduction conditions. Examples of the catalyst used here include palladium, palladium-carbon,
Examples thereof include metal catalysts such as platinum and Raney-Nitzkel, and such metal catalysts are preferably used in a usual catalytic amount. As the solvent, for example, methanol, ethanol, isopropanol, dioxane, tetrahydrofuran, hexane, cyclohexane, acetic acid, ethyl acetate or the like can be used. The catalytic reduction reaction can be carried out under either normal pressure or pressure, but usually normal pressure to about ²⁰ kg / cm ² ,
It is preferably carried out at atmospheric pressure to about 10 kg / cm ² . The reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C, preferably room temperature to 100 ° C.

上記各反応式に示す方法により本発明の一般式（１）で
表わされるカルボスチリル誘導体を製造することができ
る。The carbostyril derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be produced by the method shown in each of the above reaction schemes.

また、一般式（１）で表わされる本発明化合物のうち、
R¹が水素原子であり且つカルボスチリル骨格の3,4−位
結合が二重結合である化合物は、下記反応式−11に示す
ように、ラクタム−ラクチム型の互変異性をとり得る。Further, among the compounds of the present invention represented by the general formula (1),
The compound in which R ¹ is a hydrogen atom and the 3,4-position bond of the carbostyril skeleton is a double bond may have a lactam-lactim type tautomerism as shown in the following Reaction Formula-11.

〈反応式−11〉 〔式中R²及びR³は前記に同じ。〕 更に、一般式（１）で表わされる本発明化合物は、その
有するR³基の種類に応じて、以下に示す各種方法によっ
ても製造することができる。<Reaction formula-11> [In the formula, R ² and R ³ are the same as defined above. Furthermore, the compound of the present invention represented by the general formula (1) can also be produced by various methods shown below depending on the kind of the R ³ group contained therein.

一般式（１）の化合物中、R³が水酸基である化合物は、
前記反応式−６に示す一般式（2e）の化合物と一般式
（12）の化合物との反応と同様の反応によって、R³が低
級アルコキシ基である化合物に導くことができる。In the compound of the general formula (1), the compound in which R ³ is a hydroxyl group is
A compound having R ³ as a lower alkoxy group can be obtained by the same reaction as the reaction between the compound of the general formula (2e) and the compound of the general formula (12) shown in the reaction formula-6.

一般式（１）の化合物中、R³が低級アルコキシ基である
化合物は、前記反応式−６に示す一般式（2f）の化合物
を一般式（2e）の化合物に導く還元反応と同様の反応に
よって、R³が水酸基である化合物に導くことができる。In the compound of the general formula (1), a compound in which R ³ is a lower alkoxy group is similar to the reduction reaction for leading the compound of the general formula (2f) shown in the above Reaction Formula-6 to the compound of the general formula (2e). Can lead to a compound in which R ³ is a hydroxyl group.

一般式（１）の化合物中、R³がアミノ基である化合物
は、これに適当なアシル化剤を反応させることによっ
て、R³が低級アルカノイルアミノ基である化合物に導く
ことができる。In the compound of the general formula (1), a compound in which R ³ is an amino group can be converted into a compound in which R ³ is a lower alkanoylamino group by reacting this with an appropriate acylating agent.

このアシル化反応において、アシル化剤としては、例え
ば酢酸等の低級アルカン酸、無水酢酸等の低級アルカン
酸無水物、アセチルクロライド等の低級アルカン酸ハロ
ゲン化物等を用いることができる。アシル化剤として低
級アルカン酸無水物又は低級アルカン酸ハロゲン化物を
使用する場合、上記アシル化反応は塩基性化合物の存在
下に実施される。塩基性化合物としては、例えば金属ナ
トリウム、金属カリウム等のアルカリ金属及び之等アル
カリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩或はピリジン、
ピペリジン等の芳香族アミン化合物等を使用できる。反
応は無溶媒下又は溶媒中のいずれでも進行するが、通常
適当な溶媒中で実施するのが望ましい。溶媒としては、
例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジ
エチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水等を
使用できる。アシル化剤は、原料化合物に対してほぼ等
モル〜大過剰量の範囲で用いられるが、一般には約５〜
10倍モル量用いるのがよい。また反応は約０〜150℃程
度で進行するが、一般には約０〜80℃程度で行なうのが
よい。また、アシル化剤として低級アルカン酸無水物又
は低級アルカン酸を使用する場合、反応系内に脱水剤と
して硫酸、塩酸等の鉱酸やｐ−トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸類
を添加し、好ましくは約50〜120℃程度に反応温度を維
持することにより、上記アシル化反応が有利に進行す
る。In this acylation reaction, as the acylating agent, for example, lower alkanoic acid such as acetic acid, lower alkanoic acid anhydride such as acetic anhydride, lower alkanoic acid halide such as acetyl chloride and the like can be used. When a lower alkanoic acid anhydride or a lower alkanoic acid halide is used as the acylating agent, the above acylation reaction is carried out in the presence of a basic compound. Examples of the basic compound include hydroxides, carbonates, bicarbonates or pyridines of alkali metals such as sodium metal and potassium, and alkali metals such as potassium.
Aromatic amine compounds such as piperidine can be used. The reaction proceeds either without solvent or in a solvent, but it is usually desirable to carry out in a suitable solvent. As a solvent,
For example, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethers such as diethyl ether and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and water can be used. The acylating agent is used in a range of approximately equimolar to large excess amount with respect to the raw material compound, but generally about 5 to 5.
It is recommended to use a 10-fold molar amount. The reaction proceeds at about 0 to 150 ° C, but it is generally good to carry out at about 0 to 80 ° C. When a lower alkanoic acid anhydride or a lower alkanoic acid is used as the acylating agent, sulfuric acid, hydrochloric acid or other mineral acid or p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ethanesulfonic acid or the like may be used as a dehydrating agent in the reaction system. By adding sulfonic acids and maintaining the reaction temperature at about 50 to 120 ° C., the above acylation reaction proceeds advantageously.

一般式（１）の化合物中、R³が低級アルカノイルアミノ
基である化合物は、前記反応式−２の項で詳述したエス
テルの加水分解反応と同様の加水分解反応によって、R³
がアミノ基である化合物に導くことができる。In the compound of the general formula (1), the compound in which R ³ is a lower alkanoylamino group can be converted into R ³ by the same hydrolysis reaction as the ester hydrolysis reaction described in the section of the above-mentioned Reaction formula-2.
Can lead to a compound in which is an amino group.

一般式（１）の化合物中、R³がアミノ基である化合物
は、また、該R³がニトロ基である化合物を還元反応させ
ることにより、容易に製造することができる。In the compound of the general formula (1), the compound in which R ³ is an amino group can be easily produced by reducing the compound in which R ³ is a nitro group.

この還元反応は、芳香族ニトロ基を芳香族アミノ基に還
元する通常の方法に従って行ない得る。より具体的に
は、亜硝酸ソーダ、亜硫酸ガス等の還元剤を用いる方
法、パラジウム−炭素等の還元触媒を用いる接触還元方
法等の常法に従うことができる。This reduction reaction can be performed according to a conventional method for reducing an aromatic nitro group to an aromatic amino group. More specifically, conventional methods such as a method using a reducing agent such as sodium nitrite and sulfurous acid gas and a catalytic reduction method using a reducing catalyst such as palladium-carbon can be followed.

一般式（１）の化合物中、R³が低級アルキルチオ基であ
る化合物は、同R³が水酸基である一般式（１）の化合物
に、一般式 〔式中R⁹及びR¹⁰は低級アルキル基を示す。X₁は前記に
同じ。〕 で表わされる化合物を反応させ、次いで得られる中間体
を、無溶媒で、通常約150〜250℃程度、好ましくは約20
0〜250℃程度に加熱することにより、収得することがで
きる。In the compound of the general formula (1), a compound in which R ³ is a lower alkylthio group is the same as the compound of the general formula (1) in which the R ³ is a hydroxyl group. [In the formula, R ⁹ and R ¹⁰ represent a lower alkyl group. X ₁ is the same as above. ] The compound obtained by reacting, and then the resulting intermediate, without solvent, usually about 150 ~ 250 ℃, preferably about 20
It can be collected by heating to about 0 to 250 ° C.

尚、この方法は、これを前記反応式−６に示す一般式
（2e）の化合物に適用することによって、同様にして、
一般式（2e）の化合物の水酸基を低級アルキルチオ基に
変換することもできる。Incidentally, this method is carried out in the same manner by applying this to the compound of the general formula (2e) shown in the above-mentioned Reaction formula-6,
The hydroxyl group of the compound of the general formula (2e) can be converted into a lower alkylthio group.

之等の方法において、原料化合物と上記一般式（21）の
化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在
下に実施できる。ここで用いられる溶媒及び塩基性化合
物としては、前記反応式−５の一般式（８）の化合物と
一般式（９）の化合物との反応で例示したものをいずれ
も使用できる。一般式（21）の化合物の使用量は、原料
化合物に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは等
モル〜約２倍モル量とするのが適当である。反応は通常
約０〜100℃程度、好ましくは約０〜70℃付近の温度下
に、約１〜７時間程度を要して実施される。In these methods, the reaction between the starting compound and the compound of the general formula (21) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a basic compound. As the solvent and the basic compound used here, any of those exemplified in the reaction of the compound of the general formula (8) and the compound of the general formula (9) in the reaction formula-5 can be used. The amount of the compound of the general formula (21) used is usually at least equimolar, preferably equimolar to about 2 times the molar amount of the starting compound. The reaction is usually performed at a temperature of about 0 to 100 ° C, preferably about 0 to 70 ° C for about 1 to 7 hours.

本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体のうち、塩基性基を有する化合物は、これに適当な酸
を作用させることにより容易に医薬的に許容される酸付
加塩とすることができる。該酸としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレ
イン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安
息香酸等の有機酸を挙げることができる。Of the carbostyril derivatives represented by the general formula (1) of the present invention, the compound having a basic group can be easily converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt by reacting a suitable acid thereto. it can. Examples of the acid include hydrochloric acid,
Examples thereof include inorganic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid and benzoic acid.

また、本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリ
ル誘導体のうち、酸性基を有する化合物は、これに適当
な塩基性化合物を作用させることにより容易に医薬的に
許容される塩を形成させることができる。該塩基性化合
物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等を挙げることができる。Further, among the carbostyril derivatives represented by the general formula (1) of the present invention, the compound having an acidic group is allowed to easily form a pharmaceutically acceptable salt by reacting the compound with an appropriate basic compound. be able to. Examples of the basic compound include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like.

かくして得られる各々の工程での目的化合物及び本発明
化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、
希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパ
ラテイブ薄層クロマトグラフイー等を例示できる。The target compound and the compound of the present invention thus obtained in each step can be easily isolated and purified by a conventional separation means. Examples of the separating means include a solvent extraction method,
The dilution method, the recrystallization method, the column chromatography, the preparative thin layer chromatography, etc. can be illustrated.

尚、本発明は、光学異性体及び立体異性体も当然に包含
するものである。The present invention naturally includes optical isomers and stereoisomers.

本発明化合物及びその塩は、通常一般的な医薬製剤の形
態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤あるいは賦形剤を用いて調整される。この医薬製
剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、そ
の代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオ
リン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノ
ール、プロパノール、単シロツプ、ブトウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラツク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニ
ルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑
制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、
デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ
酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコ
ーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例え
ばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、
カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラ
ン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に
成形するに際しては、担体として例えばポリエチレング
リコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用
できる。カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物又は
その塩を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラ
チンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
注射剤として調整される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は
殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら
の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、
エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場
合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖
あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加
してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せし
めてもよい。The compound of the present invention and its salt are usually used in the form of general pharmaceutical preparations. The preparation is prepared by using a diluent or an excipient such as a filler, a filler, a binder, a moisturizer, a disintegrant, a surface active agent and a lubricant which are usually used. Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected according to the therapeutic purpose, and typical examples thereof include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, and injections ( Liquid medicine,
Suspension agents, etc.) and the like. When molded into a tablet form, as a carrier, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, excipients such as silicic acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, Butto sugar solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, serac, methyl cellulose, potassium phosphate, binders such as polyvinylpyrrolidone, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene Disintegrants such as sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, etc., sucrose, stearin, cocoa butter, disintegration inhibitors such as hydrogenated oil, quaternary ammonium salt base, sodium lauryl sulfate. Absorption accelerators such as Umm, glycerin, moisturizing agents such as starch,
Adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal silicic acid, refined talc, stearates, boric acid powder, lubricants such as polyethylene glycol and the like can be used. In addition, tablets are tablets with a normal coating, if necessary,
For example, a sugar-coated tablet, a gelatin-coated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, or a double-layered tablet or a multi-layered tablet can be used. When molded into the form of pills, as a carrier, for example, glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil,
Excipients such as kaolin and talc, gum arabic powder, tragacanth powder, binders such as gelatin and ethanol, disintegrating agents such as laminaran and agar can be used. In the case of molding into a suppository, a carrier such as polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semisynthetic glyceride or the like can be used. Capsules are usually prepared by mixing the compound of the present invention or a salt thereof with the various carriers exemplified above and filling hard gelatin capsules, soft capsules and the like according to a conventional method.
When prepared as an injection, the solution, emulsion and suspension are preferably sterilized and isotonic with blood, and when molded into these forms, for example, water as a diluent,
Ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used. In this case, a sufficient amount of salt, glucose or glycerin to adjust the isotonic solution may be contained in the pharmaceutical preparation, and a usual solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. may be added. May be. If necessary, colorants, preservatives, fragrances,
Flavors, sweeteners, and other pharmaceuticals may be included in the pharmaceutical preparation.

上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物又はその
塩の量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択され
るが、通常医薬製剤中に１〜70重量％、好ましくは１〜
30重量％とするのがよい。The amount of the compound of the present invention or a salt thereof to be contained in the above-mentioned pharmaceutical preparation is not particularly limited and can be appropriately selected in a wide range, but it is usually 1 to 70% by weight in the pharmaceutical preparation, preferably 1 to
30% by weight is recommended.

上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与
される。The administration method of the above-mentioned pharmaceutical preparation is not particularly limited and is determined according to various preparation forms, age of the patient, sex and other conditions, degree of disease and the like. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are orally administered. The injection may be administered alone or mixed with a normal replenisher such as glucose or amino acid, and may be administered intravenously, and if necessary, may be administered intramuscularly, intracutaneously, subcutaneously or intraperitoneally. Suppositories are administered rectally.

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物又はその塩の量が１日当り
体重1kg当り約0.01〜10mg程度とするのがよい。また、
投与単位形態中に有効成分を0.1〜200mg含有せしめるの
がよい。The dose of the above-mentioned pharmaceutical preparation is appropriately selected depending on the usage, age of the patient, sex and other conditions, degree of disease, etc., but the amount of the compound of the present invention or a salt thereof which is an active ingredient is usually about 1 kg / day body weight. It is recommended to set it to about 0.01-10 mg. Also,
The dosage unit form may contain 0.1-200 mg of the active ingredient.

実施例 以下に本発明誘導体製造のための原料化合物の製造例を
参考例として、本発明誘導体の製造のための関連化合物
の製造例を参考製造例として、また本発明誘導体の製造
例を実施例としてそれぞれ挙げ、次いで、本発明誘導体
につき行なわれた薬理試験結果及び製剤例を挙げる。Examples The following are examples of production of raw material compounds for producing the derivative of the present invention as reference examples, examples of production of related compounds for producing the derivative of the present invention as reference production examples, and examples of production of the derivative of the present invention. Then, the results of the pharmacological tests conducted on the derivative of the present invention and the formulation examples will be given below.

参考例１ ２−（１−ピロリジニル）−Ｎ−（２−ホルミル−４−
エトキシカルボニルフェニル）アセタミド5gの無水エタ
ノール200ml溶液に、ナトリウム420mg及び無水エタノー
ル20mlより調整したナトリウムエトキシドを加えた。１
時間加熱還流後、エタノールを留去し、得られた残渣に
水を加え、クロロホルム抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
て、700mgの６−エトキシカルボニル−３−（１−ピロ
リジニル）カルボスチリルを得た。Reference Example 1 2- (1-pyrrolidinyl) -N- (2-formyl-4-
To a solution of 5 g of ethoxycarbonylphenyl) acetamide in 200 ml of absolute ethanol, sodium ethoxide prepared from 420 mg of sodium and 20 ml of absolute ethanol was added. 1
After heating under reflux for an hour, ethanol was distilled off, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform and washed with saturated brine,
It was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 700 mg of 6-ethoxycarbonyl-3- (1-pyrrolidinyl) carbostyril.

NMR（CDCl₃）δ： 1.41（3H,t,J＝7.12Hz） 1.98（4H,m）、3.62（4H,m） 4.4（2H,q,J＝7.12Hz） 6.53（1H,s） 7.09（1H,d,J＝8.42Hz） 7.85（1H,dd,J＝8.42Hz） 8.11（1H,d）、9.7（1H,brs） 参考例２ ６−エトキシカルボニル−3,4−ジヒドロカルボスチリ
ル20gのクロロホルム350ml溶液に、鉄粉500mgを加え、
これに氷冷攪拌下に、臭素5.2mlのクロロホルム50ml溶
液を徐々に滴下した。その後、室温に戻し、終夜攪拌し
た。クロロホルムを減圧下に留去した後、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、
2.6gの８−ブロモ−６−エトキシカルボニル−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリルを得た。NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.12Hz) 1.98 (4H, m), 3.62 (4H, m) 4.4 (2H, q, J = 7.12Hz) 6.53 (1H, s) 7.09 ( 1H, d, J = 8.42Hz) 7.85 (1H, dd, J = 8.42Hz) 8.11 (1H, d), 9.7 (1H, brs) Reference Example 2 6-ethoxycarbonyl-3,4-dihydrocarbostyril 20g To 350 ml of chloroform solution, add 500 mg of iron powder,
To this, a solution of bromine (5.2 ml) in chloroform (50 ml) was gradually added dropwise under ice-cooling stirring. Then, it returned to room temperature and stirred overnight. After the chloroform was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography,
2.6 g of 8-bromo-6-ethoxycarbonyl-3,4-dihydrocarbostyril was obtained.

NMR（CDCl₃）δ： 1.35（3H,t,J＝7.1Hz） 2.64−2.71（2H,m） 3.02−3.69（2H,m） 4.36（2H,q,J＝7.1Hz） 7.92（1H,d,J＝1.8Hz） 8.10（1H,brs） 8.11（1H,d,J＝1.8Hz） 参考例３ 水酸化ナトリウム1.3gを水20ml及びメタノール20mlに溶
解し、これに８−ブロモ−６−エトキシカルボニル−3,
4−ジヒドロカルボスチリル2.0gを加え、50〜60℃にて3
0分間加熱攪拌した。その後、溶媒を留去し、得られた
残渣を水に溶解し、濃塩酸にて酸性とした。析出する結
晶を取し、水洗後、クロロホルム−メタノールより再
結晶して、1.1gの８−ブロモ−６−カルボキシ−3,4−
ジヒドロカルボスチリルを得た。NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1Hz) 2.64-2.71 (2H, m) 3.02-3.69 (2H, m) 4.36 (2H, q, J = 7.1Hz) 7.92 (1H, d , J = 1.8Hz) 8.10 (1H, brs) 8.11 (1H, d, J = 1.8Hz) Reference Example 3 1.3 g of sodium hydroxide was dissolved in 20 ml of water and 20 ml of methanol, and 8-bromo-6-ethoxy was added thereto. Carbonyl-3,
Add 4-dihydrocarbostyril 2.0g, and
The mixture was heated and stirred for 0 minutes. Then, the solvent was distilled off, the obtained residue was dissolved in water, and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected, washed with water and recrystallized from chloroform-methanol to give 1.1 g of 8-bromo-6-carboxy-3,4-
Dihydrocarbostyril was obtained.

NMR（DMSO−d₆）δ： 2.46−2.70（2H,m） 2.85−3.20（2H,m） 7.88（1H,d,J＝1.5Hz） 7.91（1H,d,J＝1.5Hz） 9.40（1H,brs） 上記参考例３と同様にして、適当な出発原料を用いて、
下記各化合物を得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.46-2.70 (2H, m) 2.85-3.20 (2H, m) 7.88 (1H, d, J = 1.5Hz) 7.91 (1H, d, J = 1.5Hz) 9.40 (1H , brs) In the same manner as in Reference Example 3 above, using appropriate starting materials,
The following compounds were obtained.

６−カルボキシ−３−（１−ピロリジニル）カルボス
チリル NMR（DMSO−d₆）δ： 1.63（4H,m）、3.46（4H,m） 6.647（1H,s） 7.16（1H,d,J＝8.6Hz） 7.72（1H,d,J＝8.6Hz） 8.00（1H,s） 11.60（1H,brs） ６−カルボキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）カルボスチリル NMR（DMSO−d₆）δ： 2.29（3H,s） 2.57（4H,brs） 3.23（4H,brs） 7.25（1H,s） 7.30（1H,d,J＝8.6Hz） 7.85（1H,dd,J＝8.6Hz,1.7Hz） 8.18（1H,d,J＝1.7Hz） 12.1（1H,brs） ６−カルボキシ−３−（１−ピロリジニルメチル）カ
ルボスチリル NMR（DMSO−d₆）δ： 1.95（4H,brs） 3.31（4H,brs） 4.25（2H,s） 7.45（1H,d,J＝8.6Hz） 8.10（1H,dd,J＝8.6Hz,1.8Hz） 8.28（1H,d,J＝1.8Hz） 8.40（1H,s） 12.48（1H,brs） １−（２−フェネチル）−６−カルボキシ−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル NMR（DMSO−d₆）δ： 4.65−4.72（2H,m） 4.66−5.01（4H,m） 4.22（2H,t,J＝7.4Hz） 7.10（1H,d,J＝8.6Hz） 7.26（5H,m） 7.94（1H,d,J＝1.8Hz） 8.03（1H,dd,J＝1.8Hz,8.6Hz） １−イソプロピル−６−カルボキシ−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル NMR（CDCl₃）δ： 1.55（6H,d,J＝7.0Hz） 2.58−2.65（2H,m） 2.88−2.93（2H,m） 4.72（1H,septet,J＝7.0Hz） 7.20（1H,d,J＝8.6Hz） 7.92（1H,s） 8.00（1H,d,J＝8.6Hz） １−ベンジル−６−カルボキシカルボスチリル NMR（DMSO−d₆−CDCl₃）δ： 5.57（2H,s） 6.82（1H,d,J＝9.5Hz） 7.22−7.35（6H,m） 7.80（1H,d,J＝9.5Hz） 8.07（1H,d,J＝9Hz） 8.29（1H,s） １−ベンジル−６−カルボキシ−７−メトキシ−3,4
−ジヒドロカルボスチリル 融点 154〜158℃ 性状 無色針状晶（メタノール−水より再結晶） １−ベンジル−６−カルボキシ−７−エトキシ−3,4
−ジヒドロカルボスチリル 融点 140〜141.5℃ 性状 無色針状晶（メタノール−水より再結晶） １−ベンジル−６−カルボキシ−７−ｎ−プロポキシ
−3,4−ジヒドロカルボスチリル 融点 155〜156.5℃ 性状 無色針状晶（メタノール−水より再結晶） ６−カルボキシ−７−エトキシ−3,4−ジヒドロカル
ボスチリル 融点 246〜249℃（分解） 性状 白色粉末状（メタノール−水より再結晶） ６−カルボキシ−７−ｎ−プロポキシ−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル 融点 242〜246℃（分解） 性状 無色鱗片状晶（酢酸エチル−メタノールより再結
晶） ６−カルボキシ−７−メチル−3,4−ジヒドロカルボ
スチリル 融点 300℃以上（分解） 性状 淡黄色粉末状（ジメチルホルムアミド−メタノー
ルより再結晶） ６−カルボキシ−７−クロロ−3,4−ジヒドロカルボ
スチリル 融点 310℃以上（分解） 性状 淡黄色粉状（ジメチルホルムアミド−水より再結
晶） ６−カルボキシ−７−メトキシ−１−メチル−3,4−
ジヒドロカルボスチリル 融点 202.5〜206.5℃ 性状 無色プリズム状晶（メタノールより再結晶） ６−カルボキシ−７−メチルチオ−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリル 融点 300〜307℃（分解） 性状 淡黄色針状晶（ジメチルホルムアミド−メタノー
ルより再結晶） 参考例４ ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（２−ホ
ルミル−４−エトキシカルボニルフェニル）アセタミド
5.47gをtert−ブタノール100ml中に溶解し、これにカリ
ウムtert−ブトキシド2.1gを加え、70℃にて１時間加熱
攪拌した。次にtert−ブタノールを減圧留去し、得られ
た残渣に水を加え、クロロホルム抽出した。飽和食塩水
にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、クロロホル
ムを留去した。ジエチルエーテルにて結晶化させて、3.
0gの６−エトキシカルボニル−３−（４−メチル−１−
ピペラジニル）カルボスチリルを得た。6-carboxy-3- (1-pyrrolidinyl) carbostyril _{NMR (DMSO-d 6) δ} : 1.63 (4H, m), 3.46 (4H, m) 6.647 (1H, s) 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz) 7.72 (1H, d, J = 8.6Hz) 8.00 (1H, s) 11.60 (1H, brs) 6-carboxy-3- (4-methyl-1-piperazinyl) carbostyril NMR (DMSO-d ₆ ) δ : 2.29 (3H, s) 2.57 (4H, brs) 3.23 (4H, brs) 7.25 (1H, s) 7.30 (1H, d, J = 8.6Hz) 7.85 (1H, dd, J = 8.6Hz, 1.7Hz) 8.18 (1H, d, J = 1.7Hz) 12.1 (1H, brs) 6-carboxy-3- (1-pyrrolidinylmethyl) carbostyril NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.95 (4H, brs) 3.31 ( 4H, brs) 4.25 (2H, s) 7.45 (1H, d, J = 8.6Hz) 8.10 (1H, dd, J = 8.6Hz, 1.8Hz) 8.28 (1H, d, J = 1.8Hz) 8.40 (1H, s) 12.48 (1H, brs) 1- (2-phenethyl) -6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyryl NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 4.65-4.72 (2H, m) 4.66-5.01 (4H, m) 4.22 (2H, t, J = 7.4Hz ) 7.10 (1H, d, J = 8.6Hz) 7.26 (5H, m) 7.94 (1H, d, J = 1.8Hz) 8.03 (1H, dd, J = 1.8Hz, 8.6Hz) 1-isopropyl-6-carboxy −3,4-Dihydrocarbostyryl NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.55 (6H, d, J = 7.0Hz) 2.58−2.65 (2H, m) 2.88−2.93 (2H, m) 4.72 (1H, septet, J = 7.0Hz) 7.20 (1H, d, J = 8.6Hz) 7.92 (1H, s) 8.00 (1H, d, J = 8.6Hz) 1- benzyl-6-carboxy carboxymethyl styryl _{NMR (DMSO-d 6 -CDCl 3} ) δ: 5.57 (2H, s) 6.82 (1H, d, J = 9.5Hz) 7.22-7.35 (6H, m) 7.80 (1H, d, J = 9.5Hz) 8.07 (1H, d, J = 9Hz) 8.29 ( 1H, s) 1-benzyl-6-carboxy-7-methoxy-3,4
-Dihydrocarbostyril Melting point 154-158 ° C Properties Colorless needle crystals (recrystallized from methanol-water) 1-benzyl-6-carboxy-7-ethoxy-3,4
-Dihydrocarbostyril Melting point 140-141.5 ° C Properties Colorless needle-like crystals (recrystallized from methanol-water) 1-Benzyl-6-carboxy-7-n-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril Melting point 155-156.5 ° C Properties colorless Needle crystal (recrystallized from methanol-water) 6-carboxy-7-ethoxy-3,4-dihydrocarbostyril Melting point 246 to 249 ° C (decomposition) Properties White powder (recrystallized from methanol-water) 6-carboxy- 7-n-Propoxy-3,4-dihydrocarbostyril Melting point 242 to 246 ° C (decomposition) Properties Colorless scale-like crystals (recrystallized from ethyl acetate-methanol) 6-carboxy-7-methyl-3,4-dihydrocarbostyryl Melting point 300 ° C or higher (decomposition) Properties Light yellow powder (recrystallized from dimethylformamide-methanol) 6-carboxy-7-chloro-3,4-dihydrocarbosti Le mp 310 ° C. or higher (decomposition) Characteristics pale yellow powdery (dimethylformamide - recrystallized from water) 6-carboxy-7-methoxy-1-methyl-3,4
Dihydrocarbostyril Melting point 202.5-206.5 ° C Properties Colorless prismatic crystals (recrystallized from methanol) 6-Carboxy-7-methylthio-3,4-dihydrocarbostyril Melting point 300-307 ° C (decomposition) Properties Pale yellow needle crystals (dimethyl Recrystallization from formamide-methanol) Reference Example 4 2- (4-Methyl-1-piperazinyl) -N- (2-formyl-4-ethoxycarbonylphenyl) acetamide
5.47 g was dissolved in 100 ml of tert-butanol, 2.1 g of potassium tert-butoxide was added thereto, and the mixture was heated with stirring at 70 ° C. for 1 hour. Next, tert-butanol was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate, and chloroform was distilled off. Crystallize with diethyl ether, 3.
0 g of 6-ethoxycarbonyl-3- (4-methyl-1-
Piperazinyl) carbostyril was obtained.

NMR（CDCl₃）δ： 1.42（3H,t,J＝7.1Hz） 2.40（3H,s）、2.70（4H,m） 3.35（4H,m） 4.40（2H,q,J＝7.1Hz） 7.28（1H,d,J＝8.5Hz） 8.01（1H,dd,J＝1.8Hz,8.5Hz） 8.23（1H,d,J＝1.8Hz） 11.07（1H,brs） 上記参考例４と同様にして、適当な出発原料を用いて、
以下の化合物を得た。NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.1Hz) 2.40 (3H, s), 2.70 (4H, m) 3.35 (4H, m) 4.40 (2H, q, J = 7.1Hz) 7.28 ( 1H, d, J = 8.5Hz) 8.01 (1H, dd, J = 1.8Hz, 8.5Hz) 8.23 (1H, d, J = 1.8Hz) 11.07 (1H, brs) Similar to Reference Example 4 above, appropriate Using different starting materials,
The following compound was obtained.

６−エトキシカルボニル−３−（１−ピロリジニルメ
チル）カルボスチリル NMR（CDCl₃）δ： 1.4243（3H,t,J＝7.12Hz） 1.67（4H,m）、2.71（4H,m） 3.75（2H,s） 4.41（2H,q,J＝7.12Hz） 7.38（1H,d,J＝8.55Hz） 7.98（1H,s） 8.13（1H,dd,J＝1.84Hz,8.55Hz） 8.32（1H,d,J＝1.84Hz） 11.60（1H,brs） 参考例５ ６−エトキシカルボニル−3,4−ジヒドロカルボスチリ
ル5g、水酸化カリウム4.5g及びβ−ブロモエチルベンゼ
ンのジメチルスルホキシド50ml溶液を、室温にて８時間
攪拌した。その後、反応混合物を水中に注ぎ込み、酢酸
エチルにて抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫
酸マグネシウムにて乾燥した。酢酸エチルを留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：ジクロロメタン）にて精製して、6.0gの１−（２
−フェネチル）−６−エトキシカルボニル−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリルを得た。6-Ethoxycarbonyl-3- (1-pyrrolidinylmethyl) carbostyril NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.4243 (3H, t, J = 7.12Hz) 1.67 (4H, m), 2.71 (4H, m) 3.75 ( 2H, s) 4.41 (2H, q, J = 7.12Hz) 7.38 (1H, d, J = 8.55Hz) 7.98 (1H, s) 8.13 (1H, dd, J = 1.84Hz, 8.55Hz) 8.32 (1H, d, J = 1.84Hz) 11.60 (1H, brs) Reference Example 5 6 g of 6-ethoxycarbonyl-3,4-dihydrocarbostyril, 5 g of potassium hydroxide and 50 ml of dimethyl sulfoxide of β-bromoethylbenzene at room temperature. Stir for 8 hours. Then, the reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off ethyl acetate was purified by silica gel column chromatography (eluent: dichloromethane) to obtain 6.0 g of 1- (2
-Phenethyl) -6-ethoxycarbonyl-3,4-dihydrocarbostyril was obtained.

NMR（CDCl₃）δ： 1.40（3H,t,J＝7.1Hz） 2.61−2.65（2H,m） 2.65−2.98（4H,m） 4.20（2H,t,J＝8.0Hz） 4.38（2H,q,J＝7.1Hz） 7.06（1H,d,J＝8.6Hz） 7.21−7.34（5H,m） 7.66（1H,d,J＝2.0Hz） 7.95（1H,dd,J＝8.6Hz,2.0Hz） 上記参考例５と同様にして、適当な出発原料を用いて、
以下の化合物を得た。NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.1Hz) 2.61-2.65 (2H, m) 2.65-2.98 (4H, m) 4.20 (2H, t, J = 8.0Hz) 4.38 (2H, q , J = 7.1Hz) 7.06 (1H, d, J = 8.6Hz) 7.21−7.34 (5H, m) 7.66 (1H, d, J = 2.0Hz) 7.95 (1H, dd, J = 8.6Hz, 2.0Hz) In the same manner as in Reference Example 5 above, using an appropriate starting material,
The following compound was obtained.

１−イソフロピル−６−エトキシカルボニル−3,4−
ジヒドロカルボスチリル NMR（CDCl₃）δ： 1.39（3H,t,J＝7.1Hz） 1.53（6H,d,J＝7.0Hz） 2.54−2.62（2H,m） 2.84−2.91（2H,m） 4.37（2H,q,J＝7.1Hz） 4.70（1H,septet,J＝7.0Hz） 7.16（1H,d,J＝8.5Hz） 7.65（1H,d,J＝2.1Hz） 7.81（1H,dd,J＝2.1Hz,8.5Hz） １−ベンジル−６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−3,
4−ジヒドロカルボスチリル 融点 212〜216℃（分解） 性状 無色針状晶（メタノール−エタノールより再結
晶） １−メチル−６−メトキシカルボニル−７−メトキシ
−3,4−ジヒドロカルボスチリル 融点 154.5〜156.5℃ 性状 無色針状晶（メタノールより再結晶） ６−カルボキシ−７−メトキシ−１−メチル−3,4−
ジヒドロカルボスチリル 融点 202.5〜206.5℃ 性状 無色プリズム状晶（メタノールより再結晶） 参考例６ ５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル15gのジ
メチルホルムアミド150ml溶液に炭酸カリウム19gを加
え、氷冷下、これに臭化アリル12mlのジメチルホルムア
ミド20ml溶液を滴下した。滴下終了後、室温にて一晩攪
拌し、反応混合物を氷水１中に注ぎ込み、析出した結
晶を取し、水洗後、メタノールより再結晶して、12.9
5gの５−アリルオキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル
を得た。1-isoflupyr-6-ethoxycarbonyl-3,4-
Dihydrocarbostyril NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1Hz) 1.53 (6H, d, J = 7.0Hz) 2.54-2.62 (2H, m) 2.84-2.91 (2H, m) 4.37 ( 2H, q, J = 7.1Hz) 4.70 (1H, septet, J = 7.0Hz) 7.16 (1H, d, J = 8.5Hz) 7.65 (1H, d, J = 2.1Hz) 7.81 (1H, dd, J = 2.1Hz, 8.5Hz) 1-benzyl-6-carboxy-7-hydroxy-3,
4-dihydrocarbostyril Melting point 212-216 ° C (decomposition) Property Colorless needle crystal (recrystallized from methanol-ethanol) 1-Methyl-6-methoxycarbonyl-7-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril Melting point 154.5-156.5 ℃ Properties colorless needle crystals (recrystallized from methanol) 6-carboxy-7-methoxy-1-methyl-3,4-
Dihydrocarbostyril Melting point 202.5 to 206.5 ° C Property Colorless prismatic crystal (recrystallized from methanol) Reference Example 6 To a solution of 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril 15g in dimethylformamide 150ml was added potassium carbonate 19g, and the mixture was cooled with ice. A solution of 12 ml of allyl bromide in 20 ml of dimethylformamide was added dropwise to this. After completion of dropping, the mixture was stirred overnight at room temperature, the reaction mixture was poured into ice water 1, the precipitated crystals were taken, washed with water, and recrystallized from methanol to give 12.9.
5 g of 5-allyloxy-3,4-dihydrocarbostyril was obtained.

融点 140〜148℃ 性状 淡黄色板状晶 参考例７ ５−アリルオキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル17gの
ジメチルホルムアミド70ml溶液を、窒素気流下、５時間
加熱還流させ、放冷後、反応混合物を氷冷し、濃塩酸50
ml及び水１の希塩酸中に注ぎ込み、析出した結晶を
取し、水洗後、メタノールより再結晶して、11.1gの５
−ヒドロキシ−６−アリル−3,4−ジヒドロカルボスチ
リルを得た。Melting point 140 to 148 ° C Property Light yellow plate crystal Reference Example 7 A solution of 5-allyloxy-3,4-dihydrocarbostyril 17g in 70 ml of dimethylformamide was heated and refluxed for 5 hours under a nitrogen stream, and the reaction mixture was allowed to cool. Ice-cooled, concentrated hydrochloric acid 50
It is poured into diluted hydrochloric acid (1 ml) and water (1), and the precipitated crystals are collected, washed with water and recrystallized from methanol to give 11.1 g of 5
-Hydroxy-6-allyl-3,4-dihydrocarbostyril was obtained.

融点 108〜116℃（分解） 性状 無色針状晶 参考例８ ５−ヒドロキシ−６−アリル−3,4−ジヒドロカルボス
チリル4.1gのジメチルホルムアミド40ml溶液に、炭酸カ
リウム5.5gを加え、次いで氷冷下にヨウ化メチル2.5ml
を滴下し、滴下終了後、同温度にて30分間攪拌し、更に
室温にて2.5時間攪拌した。反応混合物を氷水50ml中に
注ぎ込み、析出した結晶を取した。これを水洗後、メ
タノール−水より再結晶して、3.6gの５−メトキシ−６
−アリル−3,4−ジヒドロカルボスチリルを得た。Melting point 108-116 ° C (decomposition) Property colorless needle crystal Reference Example 8 To a solution of 4.1 g of 5-hydroxy-6-allyl-3,4-dihydrocarbostyril 4.1 g in dimethylformamide 40 ml, 5.5 g of potassium carbonate was added, followed by ice cooling. 2.5 ml of methyl iodide below
Was added dropwise, after completion of the addition, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and further at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was poured into 50 ml of ice water and the precipitated crystals were collected. This was washed with water and recrystallized from methanol-water to give 3.6 g of 5-methoxy-6.
-Allyl-3,4-dihydrocarbostyril was obtained.

融点 170〜172℃ 性状 無色針状晶 上記参考例８と同様にして、適当な出発原料を用いて、
以下の化合物を得た。Melting point 170 to 172 ° C. Colorless needle-shaped crystal In the same manner as in Reference Example 8 above, using an appropriate starting material,
The following compound was obtained.

５−ｎ−プロポキシ−６−アリル−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリル 融点 131〜132℃ 性状 無色針状晶（メタノール−水より再結晶） １−ベンジル−６−カルボキシ−７−メトキシ−3,4
−ジヒドロカルボスチリル 融点 154〜158℃ 性状 無色針状晶（メタノール−水より再結晶） 参考例９ ５−メトキシ−６−アリル−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル3.3gのジメチルスルホキシド30ml溶液に、室温下、
カリウムtert−ブトキシド2.6gを加え、50℃にて30分間
攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、塩酸酸性と
した後、析出晶を取し、水洗後、メタノールより再結
晶して、2.8gの５−メトキシ−６−（１−プロペニル）
−3,4−ジヒドロカルボスチリルを得た。5-n-propoxy-6-allyl-3,4-dihydrocarbostyril Melting point 131-132 ° C Property Colorless needle-like crystals (recrystallized from methanol-water) 1-benzyl-6-carboxy-7-methoxy-3,4
-Dihydrocarbostyril Melting point 154 to 158 ° C Properties Colorless needle-like crystals (recrystallized from methanol-water) Reference Example 9 5-methoxy-6-allyl-3,4-dihydrocarbostyril 3.3g in a dimethylsulfoxide 30ml solution at room temperature. under,
2.6 g of potassium tert-butoxide was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice water, acidified with hydrochloric acid, the precipitated crystals were collected, washed with water and recrystallized from methanol to give 2.8 g of 5-methoxy-6- (1-propenyl).
-3,4-Dihydrocarbostyril was obtained.

融点 199〜207℃ 性状 無色鱗片状晶 上記参考例９と同様にして、適当な出発原料を用いて、
以下の化合物を得た。Melting point: 199 to 207 ° C. Colorless scale-like crystals Using a suitable starting material in the same manner as in Reference Example 9 above,
The following compound was obtained.

５−ｎ−プロポキシ−６−（１−プロペニル）−3,4
−ジヒドロカルボスチリル 融点 155〜159℃ 性状 淡黄色鱗片状晶（メタノールより再結晶） 参考例10 ５−メトキシ−６−（１−プロペニル）−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル1.0gのアセトン200ml懸濁液に炭酸水
素ナトリウム0.8gを加え、次いで氷冷下に過マンガン酸
カリウム4.1gを加え、同温度にて１時間攪拌し、更に室
温にて３時間攪拌した。反応混合物に少量のメタノール
を加え、過剰の過マンガン酸カリウムを分解後、減圧下
に約半量に濃縮し、不溶物を取し、これを５％炭酸ナ
トリウム水溶液200ml中に入れ、１時間攪拌した。不溶
物をセライトにて去後、液を濃塩酸にて酸性とし、
析出した結晶を取し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：酢酸＝7
0:10:1〜50:10:1）にて精製後、ジメチルホルムアミド
−水より再結晶して、0.17gの５−メトキシ−６−カル
ボキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリルを得た。5-n-propoxy-6- (1-propenyl) -3,4
-Dihydrocarbostyril Melting point 155 to 159 ° C Properties Light yellow flaky crystals (recrystallized from methanol) Reference Example 10 5-methoxy-6- (1-propenyl) -3,4-dihydrocarbostyril 1.0 g suspension in acetone 200 ml Sodium hydrogencarbonate (0.8 g) was added to the solution, and then potassium permanganate (4.1 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and further at room temperature for 3 hours. A small amount of methanol was added to the reaction mixture to decompose excess potassium permanganate, and then the mixture was concentrated under reduced pressure to about half the amount, insoluble matter was removed, and this was put into 200 ml of 5% sodium carbonate aqueous solution and stirred for 1 hour. . After the insoluble matter was removed with Celite, the solution was acidified with concentrated hydrochloric acid,
The precipitated crystals were collected and subjected to silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol: acetic acid = 7).
After purification with 0: 10: 1 to 50: 10: 1), recrystallization from dimethylformamide-water gave 0.17 g of 5-methoxy-6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril.

融点 263〜265℃（分解） 性状 無色針状晶 上記参考例10と同様にして、適当な出発原料を用いて、
以下の化合物を得た。Melting point 263 to 265 ° C. (decomposition) Property colorless needle crystal In the same manner as in Reference Example 10 above, using an appropriate starting material,
The following compound was obtained.

５−ｎ−プロポキシ−６−カルボキシ−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル 融点 258〜263℃（分解） 性状 無色針状晶（メタノールより再結晶） 参考例11 ６−クロロアセチル−７−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル43.4g及びピリジン350mlを80〜90℃にて
１時間加熱攪拌した。冷却後、析出した結晶を取し、
エタノールにて洗浄した。得られた６−ピリジニウムア
セチル−７−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリ
ル・クロリドを水酸化ナトリウム40gの水500ml溶液中に
入れ、80〜90℃にて１時間加熱攪拌した。冷却後、濃塩
酸にて酸性とし、析出晶を取し、水洗後、乾燥して、
30.4gの６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−3,4−ジヒド
ロカルボスチリルを得た。5-n-propoxy-6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril Melting point 258-263 ° C (decomposition) Properties Colorless needle crystals (recrystallized from methanol) Reference Example 11 6-Chloroacetyl-7-hydroxy-3, 43.4 g of 4-dihydrocarbostyril and 350 ml of pyridine were heated and stirred at 80 to 90 ° C for 1 hour. After cooling, the precipitated crystals are removed,
It was washed with ethanol. The obtained 6-pyridinium acetyl-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl chloride was placed in a solution of 40 g of sodium hydroxide in 500 ml of water and heated and stirred at 80 to 90 ° C for 1 hour. After cooling, acidify with concentrated hydrochloric acid, remove the precipitated crystals, wash with water, and dry.
30.4 g of 6-carboxy-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril was obtained.

性状 茶色粉末状 参考例12 前記参考例８と同様にして、適当な出発原料を用いて、
以下の各化合物を得た。Properties Brown powder Reference Example 12 In the same manner as in Reference Example 8 above, using an appropriate starting material,
The following compounds were obtained.

１−ベンジル−６−カルボキシ−７−エトキシ−3,4
−ジヒドロカルボスチリル 融点 140〜141.5℃ 性状 無色針状晶（メタノール−水より再結晶） １−ベンジル−６−カルボキシ−７−ｎ−プロポキシ
−3,4−ジヒドロカルボスチリル 融点 155〜156.5℃ 性状 無色針状晶（メタノール−水より再結晶） ６−メトキシカルボニル−７−エトキシ−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリル 融点 191.5〜193.0℃ 性状 淡黄色針状晶（メタノール−水より再結晶） ６−メトキシカルボニル−７−ｎ−プロポキシ−3,4
−ジヒドロカルボスチリル 融点 166.5〜168.0℃ 性状 無色針状晶（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結
晶） ６−カルボキシ−７−エトキシ−3,4−ジヒドロカル
ボスチリル 融点 246〜249℃（分解） 性状 白色粉末状（メタノール−水より再結晶） ６−カルボキシ−７−ｎ−プロポキシ−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル 融点 242〜246℃（分解） 性状 無色鱗片状晶（酢酸エチル−メタノールより再結
晶） 参考例13 塩化アルミニウム6.6gのジクロロメタン20ml懸濁液に、
氷冷下、２−クロロアセチルクロリド2mlのジクロロメ
タン5ml溶液を滴下した。室温にて40分間攪拌し、次い
で、65℃にて20分間攪拌後、再び氷冷し、７−メチル−
3,4−ジヒドロカルボスチリル2.0gを加え、室温にて２
時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、析出した
結晶を取し、水洗後、ジメチルホルムアミド−メタノ
ールより再結晶して、2.2gの６−（α−クロロアセチ
ル）−７−メチル−3,4−ジヒドロカルボスチリルを得
た。1-benzyl-6-carboxy-7-ethoxy-3,4
-Dihydrocarbostyril Melting point 140-141.5 ° C Properties Colorless needle-like crystals (recrystallized from methanol-water) 1-Benzyl-6-carboxy-7-n-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril Melting point 155-156.5 ° C Properties colorless Needle crystal (recrystallized from methanol-water) 6-Methoxycarbonyl-7-ethoxy-3,4-dihydrocarbostyril Melting point 191.5-193.0 ° C Property Light yellow needle crystal (recrystallized from methanol-water) 6-Methoxycarbonyl -7-n-propoxy-3,4
-Dihydrocarbostyril Melting point 166.5-168.0 ° C Properties colorless needle crystals (recrystallized from ethyl acetate-n-hexane) 6-carboxy-7-ethoxy-3,4-dihydrocarbostyril Melting point 246-249 ° C (decomposition) Properties white Powder (recrystallized from methanol-water) 6-carboxy-7-n-propoxy-3,4-dihydrocarbostyryl Melting point 242 to 246 ° C (decomposition) Properties Colorless scale-like crystals (recrystallized from ethyl acetate-methanol) Reference Example 13 To a suspension of 6.6 g of aluminum chloride in 20 ml of dichloromethane,
Under ice cooling, a solution of 2-chloroacetyl chloride (2 ml) in dichloromethane (5 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 40 minutes, then at 65 ° C for 20 minutes and then ice-cooled again to give 7-methyl-
Add 2.0 g of 3,4-dihydrocarbostyril, and add 2 at room temperature.
Stir for hours. The reaction mixture was poured into ice water, the precipitated crystals were collected, washed with water and recrystallized from dimethylformamide-methanol to give 2.2 g of 6- (α-chloroacetyl) -7-methyl-3,4-dihydrocarbostyryl. Got

融点 201〜203℃ 性状 無色針状晶 上記参考例13と同様にして、適当な出発原料を用いて、
以下の化合物を得た。Melting point 201-203 ° C. Colorless needle-shaped crystals In the same manner as in Reference Example 13 above, using suitable starting materials,
The following compound was obtained.

６−（α−クロロアセチル）−７−クロロ−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル 融点 207〜214℃（分解） 性状 淡茶色針状晶（ジメチルホルムアミド−メタノー
ルより再結晶） 参考例14 ６−メトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリル14gのジメチルホルムアミド200ml懸
濁液に、氷冷下に水素化ナトリウム2.8gを加え、室温で
20分間攪拌し、次いで40℃にて20分間攪拌した。次に再
度氷冷後、ジメチルチオカルバモイルクロリド11.7gを
加え、同温度で１時間、更に室温で２時間各々攪拌し
た。その後、更にジメチルチオカルバモイルクロリド4g
を加えて室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷水中に
注ぎ込み、析出した結晶を取し、水洗後、粗結晶を約
10％水酸化ナトリウム水溶液600mlに加え、室温にて20
分間攪拌後、再度取し、充分に水洗後、メタノール−
クロロホルムにて再結晶して、9.6gの６−メトキシカル
ボニル−７−ジメチルチオカルバモイルオキシ−3,4−
ジヒドロカルボスチリルを得た。6- (α-chloroacetyl) -7-chloro-3,4-dihydrocarbostyril Melting point 207-214 ° C (decomposition) Properties Light brown needle crystals (recrystallized from dimethylformamide-methanol) Reference Example 14 6-methoxycarbonyl To a suspension of 14 g of -7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in 200 ml of dimethylformamide, 2.8 g of sodium hydride was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature.
Stir for 20 minutes and then at 40 ° C. for 20 minutes. Next, after ice cooling again, 11.7 g of dimethylthiocarbamoyl chloride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and further at room temperature for 2 hours. After that, another 4g of dimethylthiocarbamoyl chloride
Was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water, the precipitated crystals were collected, washed with water, and then the crude crystals were removed.
Add to 600 ml of 10% sodium hydroxide solution, and add at room temperature for 20
After stirring for 1 minute, collect again, wash thoroughly with water, then methanol-
Recrystallize from chloroform to give 9.6 g of 6-methoxycarbonyl-7-dimethylthiocarbamoyloxy-3,4-
Dihydrocarbostyril was obtained.

融点 219〜220℃ 性状 無色針状晶 参考例15 ６−メトキシカルボニル−７−ジメチルチオカルバモイ
ルオキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル9.6gを、窒素
雰囲気下に、220〜230℃にて２時間加熱した。放冷後、
反応混合物にメタノールを加え、塊状物を溶解後、濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；メタノール：ジクロロメタン＝1:100）に
て精製後、メタノール−クロロホルムより再結晶して、
0.5gの６−メトキシカルボニル−７−メチルチオ−3,4
−ジヒドロカルボスチリルを得た。Melting point 219-220 ° C Properties Colorless needle-shaped crystal Reference Example 15 6-methoxycarbonyl-7-dimethylthiocarbamoyloxy-3,4-dihydrocarbostyril 9.6 g was heated at 220-230 ° C for 2 hours under a nitrogen atmosphere. did. After cooling down,
Methanol was added to the reaction mixture, the lumps were dissolved and then concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; methanol: dichloromethane = 1: 100) and recrystallized from methanol-chloroform. ,
0.5 g of 6-methoxycarbonyl-7-methylthio-3,4
-Dihydrocarbostyril was obtained.

融点 212〜216℃ 性状 微黄色針状晶 参考製造例１ メタンスルホン酸20g及び五酸化リン2gの溶液中に、８
−ブロモ−６−カルボキシ−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル1.1g及び3,4−ジアミノピリジン0.49gを加えた。室
温にて２時間攪拌後、50〜60℃にて１時間、次いで100
℃にて２時間それぞれ加熱攪拌した。その後、反応混合
物を水中に注ぎ込み、50％水酸化ナトリウム水溶液にて
弱アルカリ性とし、析出した結晶を取し、水洗し、得
られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ジクロロメタン：メタノール＝10:1）にて精製
後、エタノール−濃塩酸にて塩酸塩とした。次いでエタ
ノール−水より再結晶して、0.8gの８−ブロモ−６−
〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕−ピリジン−２−イル〕−
3,4−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩・１水和物を得
た。Melting point 212-216 ° C Property Slightly yellow needle crystal Reference Production Example 1 In a solution of 20 g of methanesulfonic acid and 2 g of phosphorus pentoxide, 8
1.1 g of -bromo-6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril and 0.49 g of 3,4-diaminopyridine were added. After stirring at room temperature for 2 hours, at 50-60 ° C for 1 hour, then 100
The mixture was heated and stirred at 0 ° C for 2 hours. Then, the reaction mixture was poured into water, made weakly alkaline with 50% sodium hydroxide aqueous solution, the precipitated crystals were taken and washed with water, and the obtained crystals were subjected to silica gel column chromatography (eluent; dichloromethane: methanol = 10: After purification in 1), it was converted to the hydrochloride with ethanol-concentrated hydrochloric acid. Then recrystallize from ethanol-water to give 0.8 g of 8-bromo-6-
[1H-imidazo [4,5-c] -pyridin-2-yl]-
There was obtained 3,4-dihydrocarbostyryl hydrochloride monohydrate.

融点 300℃以上 性状 白色粉末状 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.51−2.65（2H,m） 3.00−3.20（2H,m） 8.08（1H,d,J＝6.48Hz） 8.16（1H,s）、8.38（1H,s） 8.52（1H,d,J＝6.48Hz） 9.34（1H,s）、9.56（1H,s） 参考製造例２ ７−メトキシ−６−カルボキシ−3,4−ジヒドロカルボ
スチリル0.3g及び3,4−ジアミノピリジン0.16gを、五酸
化リン−メタンスルホン酸（1:10）混合物7g中に加え、
100℃にて２時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ
込み、10％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液により弱アルカリ性とし、析出した結晶
を取し、水洗及び乾燥した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；メタノール：クロロホルム＝1:
20〜1:15）にて精製後、エタノール−濃塩酸にて塩酸塩
とし、水−エタノールより再結晶して、0.29gの７−メ
トキシ−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕−ピリジン−
２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩・
１水和物を得た。Mp 300 ° C. or higher State: White powder _{NMR (DMSO-d 6) δ} : 2.51-2.65 (2H, m) 3.00-3.20 (2H, m) 8.08 (1H, d, J = 6.48Hz) 8.16 (1H, s) , 8.38 (1H, s) 8.52 (1H, d, J = 6.48Hz) 9.34 (1H, s), 9.56 (1H, s) Reference Production Example 2 7-Methoxy-6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril 0.3 g and 3,6-diaminopyridine 0.16 g are added to 7 g of phosphorus pentoxide-methanesulfonic acid (1:10) mixture,
The mixture was stirred at 100 ° C for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water, made weakly alkaline with 10% aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the precipitated crystals were taken, washed with water and dried. Silica gel column chromatography (eluent; methanol: chloroform = 1:
20-1: 15) and then made into hydrochloride with ethanol-concentrated hydrochloric acid and recrystallized from water-ethanol to give 0.29 g of 7-methoxy-6- [1H-imidazo [4,5-c]. -Pyridine-
2-yl] -3,4-dihydrocarbostyryl hydrochloride
A monohydrate was obtained.

融点 240〜263℃（分解） 性状 白色粉末状 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.47−2.57（2H,m） 2.89−2.99（2H,m） 4.02（3H,s）、6.79（1H,s） 8.11（1H,d,J＝6.0Hz） 8.17（1H,s） 8.51（1H,d,J＝6.0Hz） 9.25（1H,s） 10.40（1H,s） 実施例１〜18 参考製造例１及び参考製造例２と同様にして、適当な出
発原料を用いて、下記第１表に示す各化合物を得た。Mp two hundred forty to two hundred sixty-three ° C. (decomposition) State: White powder _{NMR (DMSO-d 6) δ} : 2.47-2.57 (2H, m) 2.89-2.99 (2H, m) 4.02 (3H, s), 6.79 (1H, s) 8.11 (1H, d, J = 6.0Hz) 8.17 (1H, s) 8.51 (1H, d, J = 6.0Hz) 9.25 (1H, s) 10.40 (1H, s) Examples 1 to 18 Reference Production Example 1 and In the same manner as in Reference Production Example 2, each compound shown in Table 1 below was obtained using an appropriate starting material.

また、得られた各化合物の形態、結晶形及び融点（及び
場合によりNMR分析結果）を第２表に示す。Further, Table 2 shows the morphology, crystal form and melting point (and NMR analysis result in some cases) of each of the obtained compounds.

（^※２）NMR（DMSO−d₆）δ： 7.20−8.40（7H,m） 9.21（1H,s） （^※６）NMR（DMSO−d₆）δ： 4.60（2H,m） 4.95−5.30（2H,m） 5.60−6.20（1H,m） 7.28（1H,d,J＝9Hz） 8.05−8.35（3H,m） 8.60（1H,d,J＝7Hz） 9.36（1H,s） （^※７）NMR（DMSO−d₆）δ： 5.56（2H,s） 6.83（1H,d,J＝9.4Hz） 7.18−7.27（5H,m） 7.62（1H,d,J＝8.9Hz） 8.08（1H,d,J＝6.5Hz） 8.13（1H,d,J＝9.4Hz） 8.40（1H,d,J＝8.9Hz） 8.52（1H,d,J＝6.5Hz） （^※８）NMR（DMSO−d₆）δ： 1.75−2.05（4H,m） 2.40−2.60（4H,m） 6.69（1H,s） 7.40（1H,d,J＝8.6Hz） 8.10−8.20（2H,m） 8.45（1H,s） 8.58（1H,d,J＝6.4Hz） 9.39（1H,s） 12.09（1H,s） （^※９）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.82（3H,s） 3.10−3.80（6H,m） 3.90−4.10（2H,m） 7.34（1H,s） 7.48（1H,d,J＝8.5Hz） 8.10（1H,d,J＝6.45Hz） 8.30（1H,d,J＝8.5Hz） 8.56（1H,d,J＝6.45Hz） 8.65（1H,s）、9.37（1H,s） 11.14（1H,brs） 12.28（1H,s） （^※10）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.00（4H,m）、3.50（4H,m） 4.34（2H,s） 7.60（1H,d,J＝8.79Hz） 8.10（1H,d,J＝6.45Hz） 8.45−8.65（3H,m） 8.76（1H,s）、9.38（1H,s） 10.60（1H,brs） 12.58（1H,s） （^※11）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.60−2.80（2H,m） 3.10−3.35（2H,m） 8.14（1H,d,J＝6.43Hz） 8.58（2H,m） 8.94（1H,d,J＝1.8Hz） 9.43（1H,s） （^※12）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.50−2.70（2H,m） 2.90−3.10（2H,m） 7.43（1H,s）、7.53（1H,s） 8.00（1H,d,J＝5.0Hz） 8.50（1H,d,J＝5.0Hz） 9.30（1H,s）、9.65（1H,s） （^※17）NMR（D₂O）δ： 2.45−2.55（2H,m） 2.82−2.92（2H,m） 6.57（1H,s）、7.93（1H,s） 8.00（1H,d,J＝6.3Hz） 8.38（1H,d,J＝6.3Hz） 9.04（1H,s） （^※26）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.46−2.56（2H,m） 2.93−3.03（2H,m） 3.79（3H,s） 6.80（1H,dd,J＝2.4Hz,8.8Hz） 6.96（1H,d,J＝8.2Hz） 6.90−7.00（1H,brs） 7.43（1H,d,J＝8.8Hz） 7.90（1H,d,J＝8.2Hz） 7.94（1H,s）、10.31（1H,s） 12.58（1H,brs） （^※27）NMR（CDCl₃）δ： 2.60−2.70（2H,m） 2.98−3.08（2H,m） 3.93（6H,s） 6.89（1H,d,J＝8.3Hz） 6.97（1H,brs） 7.28（1H,brs） 7.84（1H,d,J＝8.3Hz） 7.97（1H,s） 11.30（1H,brs） （^※28）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.50−2.59（2H,m） 2.99−3.05（2H,m） 7.06（1H,d,J＝8.2Hz） 8.10−8.20（2H,m） 9.0−9.4（2H,brs） 10.50（1H,s） （^※30）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.43（3H,s） 2.50−2.60（2H,m） 2.90−3.00（2H,m） 7.05（1H,s）、7.90（1H,s） 8.10（1H,d,J＝6.4Hz） 8.56（1H,d,J＝6.4Hz） 9.41（1H,s）、10.40（1H,s） （^※31）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.50−2.60（2H,m） 2.90−3.10（2H,m） 3.35（2H,brs） 6.90−7.10（3H,m） 7.49（1H,d,J＝8.8Hz） 7.95（1H,d,J＝8.8Hz） 8.01（1H,s） 10.52（1H,brs） 実施例19 ８−アミノ−６−（1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕−ピリジ
ン−２−イル）−3,4−ジヒドロカルボスチリル0.4gを
無水酢酸20ml中に加え、濃硫酸１滴を加え、80−90℃で
７時間加熱攪拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ込
み、50％水酸化ナトリウム水溶液にてpH7〜８とし、水
を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム−エタノ
ールより抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロ
ロメタン：メタノール＝10:1）にて精製後、得られた結
晶を５％炭酸カリウム水溶液30mlに加え、室温で２時間
攪拌した。過し、水洗後、エタノール−濃塩酸にて塩
酸塩とし、エタノール−水にて再結晶して、0.2gの８−
アセチルアミノ−６−（1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕−ピ
リジン−２−イル）−3,4−ジヒドロカルボスチリルを
得た。 ^{(※ 2) NMR (DMSO-} d 6) δ: 7.20-8.40 (7H, m) 9.21 (1H, s) (※ 6) NMR (DMSO-d 6) δ: 4.60 (2H, m) 4.95-5.30 ( 2H, m) 5.60-6.20 (1H, m) 7.28 (1H, d, J = 9Hz) 8.05-8.35 (3H, m) 8.60 (1H, d, J = 7Hz) 9.36 (1H, s) ( ^* 7) NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 5.56 (2H, s) 6.83 (1H, d, J = 9.4Hz) 7.18-7.27 (5H, m) 7.62 (1H, d, J = 8.9Hz) 8.08 (1H, d , J = 6.5Hz) 8.13 (1H , d, J = 9.4Hz) 8.40 (1H, d, J = 8.9Hz) 8.52 (1H, d, J = 6.5Hz) (※ 8) NMR (DMSO-d 6) δ: 1.75-2.05 (4H, m) 2.40-2.60 (4H, m) 6.69 (1H, s) 7.40 (1H, d, J = 8.6Hz) 8.10-8.20 (2H, m) 8.45 (1H, s) 8.58 (1H, d, J = 6.4Hz) 9.39 (1H, s) 12.09 (1H, s) ( ^* 9) NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.82 (3H, s) 3.10-3.80 (6H, m) 3.90 −4.10 (2H, m) 7.34 (1H, s) 7.48 (1H, d, J = 8.5Hz) 8.10 (1H, d, J = 6.45Hz) 8.30 (1H, d, J = 8.5Hz) 8.56 (1H, d, J = 6.45Hz) 8.65 (1H, s), 9.37 (1H, s) 11.14 (1H, brs) 12.28 (1H, s) ( ^* 10) NM R (DMSO-d ₆ ) δ: 2.00 (4H, m), 3.50 (4H, m) 4.34 (2H, s) 7.60 (1H, d, J = 8.79Hz) 8.10 (1H, d, J = 6.45Hz) 8.45-8.65 (3H, m) 8.76 (1H, s), 9.38 (1H, s) 10.60 (1H, brs) 12.58 (1H, s) ( ^* 11) NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.60-2.80 ( 2H, m) 3.10-3.35 (2H, m) 8.14 (1H, d, J = 6.43Hz) 8.58 (2H, m) 8.94 (1H, d, J = 1.8Hz) 9.43 (1H, s) ( ^* 12) NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.50-2.70 (2H, m) 2.90-3.10 (2H, m) 7.43 (1H, s), 7.53 (1H, s) 8.00 (1H, d, J = 5.0Hz) 8.50 (1H, d, J = 5.0Hz) 9.30 (1H, s), 9.65 (1H, s) ( ^* 17) NMR (D ₂ O) δ: 2.45−2.55 (2H, m) 2.82−2.92 (2H, m ) 6.57 (1H, s), 7.93 (1H, s) 8.00 (1H, d, J = 6.3Hz) 8.38 (1H, d, J = 6.3Hz) 9.04 (1H, s) ( ^* 26) NMR (DMSO- d ₆ ) δ: 2.46−2.56 (2H, m) 2.93−3.03 (2H, m) 3.79 (3H, s) 6.80 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.8Hz) 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz) 6.90−7.00 (1H, brs) 7.43 (1H, d, J = 8.8Hz) 7.90 (1H, d, J = 8.2Hz) 7.94 (1H, s), 10.31 ( 1H, s) 12.58 (1H, brs) ( ^* 27) NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.60-2.70 (2H, m) 2.98-3.08 (2H, m) 3.93 (6H, s) 6.89 (1H, d, J ＝ 8.3Hz) 6.97 (1H, brs) 7.28 (1H, brs) 7.84 (1H, d, J = 8.3Hz) 7.97 (1H, s) 11.30 (1H, brs) ( ^* 28) NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.50-2.59 (2H, m) 2.99-3.05 (2H, m) 7.06 (1H, d, J = 8.2Hz) 8.10-8.20 (2H, m) 9.0-9.4 (2H, brs) 10.50 (1H, s ) ( ^* 30) NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.43 (3H, s) 2.50-2.60 (2H, m) 2.90-3.00 (2H, m) 7.05 (1H, s), 7.90 (1H, s) 8.10 (1H, d, J = 6.4Hz) 8.56 (1H, d, J = 6.4Hz) 9.41 (1H, s), 10.40 (1H, s) ( ^* 31) NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.50-2.60 (2H, m) 2.90-3.10 (2H, m) 3.35 (2H, brs) 6.90-7.10 (3H, m) 7.49 (1H, d, J = 8.8Hz) 7.95 (1H, d, J = 8.8Hz) 8.01 (1H, s) 10.52 (1H, brs) Example 19 0.4 g of 8-amino-6- (1H-imidazo [4,5-c] -pyridin-2-yl) -3,4-dihydrocarbostyril was anhydrous. In 20 ml of acetic acid For example, one drop of concentrated sulfuric acid was added, and 7 h heated with stirring at 80-90 ° C.. Then, the reaction mixture was poured into water, adjusted to pH 7 to 8 with 50% aqueous sodium hydroxide solution, and the water was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was extracted with chloroform-ethanol, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; dichloromethane: methanol = 10: 1), and the obtained crystals were added to 30 ml of 5% potassium carbonate aqueous solution and stirred at room temperature for 2 hours. After washing and washing with water, make hydrochloric acid salt with ethanol-concentrated hydrochloric acid and recrystallize with ethanol-water to give 0.2 g of 8-
Acetylamino-6- (1H-imidazo [4,5-c] -pyridin-2-yl) -3,4-dihydrocarbostyril was obtained.

融点 284〜286℃（分解） 性状 黄色プリズム状 実施例20 ６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−２−イル〕
−７−エトキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル0.32gの
クロロホルム懸濁液に、−37℃〜−40℃にて三臭化ボロ
ン1.0mlを滴下した。その後、室温にて一晩攪拌後、45
℃にて６時間加熱攪拌した。その後、−40℃に冷却し、
メタノールを滴下し、過剰の三臭化ボロンを分解し、反
応混合物を氷水に注ぎ込み、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液にて塩基性とした。析出した結晶を遠心分離により
取り出し、乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；クロロホルム：メタノール：水酸化アンモ
ニウム＝50:10:1）にて精製した。濃塩酸により塩酸塩
とし、水より再結晶して、58mgの６−〔1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−２−イル〕−７−ヒドロキシ−
3,4−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩を得た。Melting point 284 to 286 ° C (decomposition) Property Yellow prism shape Example 20 6- [1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl]
To a suspension of 0.32 g of -7-ethoxy-3,4-dihydrocarbostyril in chloroform, 1.0 ml of boron tribromide was added dropwise at -37 ° C to -40 ° C. Then, after stirring overnight at room temperature, 45
The mixture was heated and stirred at 6 ° C for 6 hours. Then, cool to -40 ℃,
Methanol was added dropwise to decompose excess boron tribromide, the reaction mixture was poured into ice water, and made basic with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The precipitated crystals were taken out by centrifugation, dried, and then purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol: ammonium hydroxide = 50: 10: 1). It was made into hydrochloride with concentrated hydrochloric acid and recrystallized from water to give 58 mg of 6- [1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl] -7-hydroxy-
There was obtained 3,4-dihydrocarbostyryl hydrochloride.

性状 微黄色粉末状 融点 290℃以上（分解） NMR（D₂O）δ： 2.45−2.55（2H,m） 2.82−2.92（2H,m） 6.57（1H,s）、7.93（1H,s） 8.00（1H,d,J＝6.3Hz） 8.38（1H,d,J＝6.3Hz） 9.04（1H,s） 製剤例１ ６−（ベンズイミダゾール−２−イル）−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。Properties Light yellow powder Melting point 290 ° C or higher (decomposition) NMR (D ₂ O) δ: 2.45-2.55 (2H, m) 2.82-2.92 (2H, m) 6.57 (1H, s), 7.93 (1H, s) 8.00 (1H, d, J = 6.3Hz) 8.38 (1H, d, J = 6.3Hz) 9.04 (1H, s) Formulation Example 1 6- (Benzimidazol-2-yl) -3,4-dihydrocarbostyril 5mg Starch 132 mg Magnesium stearate 18 mg Lactose 45 mg Total 200 mg A tablet of the above composition was produced in one tablet by a conventional method.

製剤例２ ８−アミノ−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン
−２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 500mg ポリエチレングリコール 0.3g （分子量:4000） 塩化ナトリウム 0.9g ポリオキシエチレンソルビタン 0.4g モノオレエート メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1g メチル−パラベン 0.18g プロピル−パラベン 0.02g注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら80℃で上記の蒸留水に溶解する。
得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明化合物、ポリエ
チレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸
留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペ
ーパーを用いて滅菌過することにより滅菌して1mlず
つアンプルに分注し、注射剤を調製する。Formulation Example 2 8-Amino-6- [1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl] -3,4-dihydrocarbostyril 500 mg Polyethylene glycol 0.3 g (Molecular weight: 4000) Sodium chloride 0.9 g Polyoxy Ethylenesorbitan 0.4 g Monooleate Sodium metabisulfite 0.1 g Methyl-paraben 0.18 g Propyl-paraben 0.02 g Distilled water for injection 100 ml Dissolve the above parabens, sodium metabisulfite and sodium chloride in the above distilled water at 80 ° C with stirring. To do.
The obtained solution is cooled to 40 ° C., the compound of the present invention, polyethylene glycol and polyoxyethylene sorbitan monooleate are sequentially dissolved, and then distilled water for injection is added to the solution to adjust the final volume, Sterilize by sterilizing with a paper filter and dispense 1 ml each into ampules to prepare an injection.

〈血液灌流摘出乳頭筋標本〉 体重８〜13kgの雌雄雑種成犬にペントバルビタール・ナ
トリウム塩を30mg/kgの割合で静脈内投与し麻酔にかけ
る。ヘパリンのナトリウム塩を1000U/kgの割合で静脈内
投与後脱血致死させ、心臓を摘出する。標本は主に乳頭
筋及び心室中隔からなり、前中隔動脈に挿入したカニユ
ーレより、供血犬から導かれた血液で100mmHgの定圧で
灌流される。供血犬は体重18〜27kgで予めペントバルビ
タール・ナトリウム塩30mg/kgを静脈内投与して麻酔
し、ヘパリン・ナトリウム塩1000U/kgを静脈内投与して
おく。双極電極を用い、閾値の1.5倍の電圧（0.5〜3
V）、5msecの刺激幅、毎分120回の刺激頻度の矩形波で
乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は1.5gで乳頭筋の
発生張力は力変位交換器を介して測定する。前中隔動脈
の血流量は電磁流量計を用いて測定する。発生張力及び
血流量はインク書き記録計により記録した。この方法の
詳細は、遠藤と橋本により既に報告されている （Am.J.Physiol.218,1459−1463,1970）。<Blood-perfused papillary muscle preparation> Pentobarbital sodium salt is intravenously administered to adult male and female dogs weighing 8 to 13 kg at a rate of 30 mg / kg for anesthesia. The sodium salt of heparin is intravenously administered at a rate of 1000 U / kg, and then blood is killed and the heart is excised. The specimen consisted mainly of papillary muscles and ventricular septum, and was perfused with blood introduced from a donor dog at a constant pressure of 100 mmHg from a cannula inserted in the anterior septal artery. Donor dogs with a body weight of 18 to 27 kg are anesthetized by intravenously administering pentobarbital sodium salt 30 mg / kg intravenously and heparin sodium salt 1000 U / kg intravenously. Using a bipolar electrode, a voltage 1.5 times the threshold (0.5 to 3
Stimulate the papillary muscle with a square wave with a stimulation width of 5 msec and 120 m / min. The resting tension of the papillary muscle is 1.5 g, and the generated tension of the papillary muscle is measured via a force displacement exchanger. Blood flow in the anterior septal artery is measured using an electromagnetic flow meter. The generated tension and blood flow were recorded by an ink-writing recorder. The details of this method have already been reported by Endo and Hashimoto (Am. J. Physiol. 218 , 1459-1463, 1970).

供試化合物は、10〜30μｌの容量で４秒間で動脈内投与
した。供試化合物の変力作用は、薬物投与前の発生張力
に対する％変化として表わした。冠血流量に対する作用
は、投与前からの絶対値の変化（ml/分）として表わし
た。The test compound was intraarterially administered in a volume of 10 to 30 μl for 4 seconds. The inotropic effect of the test compound was expressed as a% change relative to the developing tension before drug administration. The effect on coronary blood flow was expressed as a change in absolute value (ml / min) from before administration.

以下の各化合物を供試化合物として用いた結果を下記第
３表に示す。The results of using the following compounds as test compounds are shown in Table 3 below.

〈供試化合物〉 1.8−アミノ−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン
−２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 2.6−（６−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）−3,4−ジヒドロカルボスチリル・１水和物 3.6−（５−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−２−
イル）−3,4−ジヒドロカルボスチリル・１水和物 4.6−（５−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）−3,4−ジヒドロカルボスチリル 5.7−ヒドロキシ−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン−２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル・塩
酸塩 6.1−アリル−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン
−２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 7.1−（２−フェネチル）−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル・塩酸塩・２水和物 8.1−ベンジル−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン−２−イル〕カルボスチリル 9.8−ニトロ−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン
−２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 10.8−アセチルアミノ−６−〔1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−２−イル〕−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル 11.6−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル）−3,4−
ジヒドロカルボスチリル <Test compound> 1.8-amino-6- [1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl] -3,4-dihydrocarbostyril 2.6- (6-chloro-1H-benzimidazole-2- Yl) -3,4-dihydrocarbostyryl monohydrate 3.6- (5-methoxy-1H-benzimidazole-2-
Yl) -3,4-dihydrocarbostyryl monohydrate 4.6- (5-amino-1H-benzimidazol-2-yl) -3,4-dihydrocarbostyril 5.7-hydroxy-6- [1H-imidazo [ 4,5-c] Pyridin-2-yl] -3,4-dihydrocarbostyryl hydrochloride 6.1-allyl-6- [1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl] -3,4 -Dihydrocarbostyril 7.1- (2-phenethyl) -6- [1H-imidazo [4,5-
c] Pyridin-2-yl] -3,4-dihydrocarbostyril hydrochloride dihydrate 8.1-benzyl-6- [1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl] carbostyril 9.8 -Nitro-6- [1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl] -3,4-dihydrocarbostyril 10.8-acetylamino-6- [1H-imidazo [4,5-
c] Pyridin-2-yl] -3,4-dihydrocarbostyril 11.6- (1H-benzimidazol-2-yl) -3,4-
Dihydrocarbostyril

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＢＥ ＡＢＳ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI technical display area A61K 31/52 ABE ABS

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 〔式中、R¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基又はフェニル低級アルキル基を示す。R²は基 （式中Ｘ、Ｙ及びＺは同一又は異なって基−CH＝又は窒
素原子を、R⁴及びR⁵は同一又は異なって水素原子、低級
アルコキシ基、ハロゲン原子又はアミノ基をそれぞれ示
す。R³は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ
基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシ基、水
酸基、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、複素環上
に低級アルキル基を置換基として有することのある飽和
の５〜６員複素環基又は置換基として飽和の５〜６員複
素環基を有する低級アルキル基を示す。またカルボスチ
リル骨格の3,4−位結合は一重結合又は二重結合を示
す。但し、カルボスチリル骨格の3,4−位結合が一重結
合で、Ｘ、Ｙ及びＺの内の一個だけが窒素原子で、R¹が
水素原子又は低級アルキル基で、R³が（ａ）水素原子で
あるか、（ｂ）カルボスチリル骨格の５−,6−,7−又は
８−位に置換するハロゲン原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基であるか又は（ｃ）カルボスチリル骨格
の４−位に置換する低級アルキル基で、R⁴が水素原子で
且つR⁵が水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基
である場合、R²はカルボスチリル骨格の３−位又は４−
位に置換するものとする。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。1. A general formula [In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a phenyl lower alkyl group. R ² is (Wherein X, Y and Z are the same or different group -CH = or a nitrogen atom, R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group, .R ³ showing respectively a halogen atom or an amino group Is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a lower alkanoylamino group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkylthio group, or a saturated 5 group which may have a lower alkyl group as a substituent on the heterocycle. To a 6-membered heterocyclic group or a lower alkyl group having a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group as a substituent, and the 3,4-position bond of the carbostyryl skeleton represents a single bond or a double bond. The 3,4-position bond of the carbostyryl skeleton is a single bond, only one of X, Y and Z is a nitrogen atom, R ¹ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ³ is (a) a hydrogen atom. Yes, (b) Carbosty A halogen atom substituting at the 5-, 6-, 7- or 8-position of the skeleton, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, or (c) a lower alkyl group substituting at the 4-position of the carbostyryl skeleton, When R ⁴ is a hydrogen atom and R ⁵ is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group, R ² is 3-position or 4-position of the carbostyryl skeleton.
Place. ] The carbostyril derivative and its salt represented by these.