JPH07103056B2 - 神経細胞変性修復又は保護剤 - Google Patents

神経細胞変性修復又は保護剤

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JPH07103056B2
JPH07103056B2 JP2031359A JP3135990A JPH07103056B2 JP H07103056 B2 JPH07103056 B2 JP H07103056B2 JP 2031359 A JP2031359 A JP 2031359A JP 3135990 A JP3135990 A JP 3135990A JP H07103056 B2 JPH07103056 B2 JP H07103056B2
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達義 田中
庸二 櫻井
宏司 岡崎
長谷川　　隆
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、神経細胞変性修復又は保護剤に関する。
従来の技術 現在アルツハイマー症を代表とする老年痴呆症において
は中枢コリン作動性神経系に重大な変化が生じ、その機
能が低下していることが示唆されている（Perry.E.K.an
d Perry.R.H.“Biochemistry of Dimentia",第135頁（1
980）,John Wiley ＆ Sons.,）。
従って、神経細胞の修復能（生存効果、神経突起伸展効
果）及び保護作用を有する化合物は、アルツハイマー型
老年痴呆を代表する老人性痴呆、ダウン症候群、ハンチ
ントン無踏病、健忘症、記憶障害等の知能学習障害及び
頭部外傷、脳手術、薬物中毒、循環障害、脳代謝異常、
脳炎等によるアセチルコリン作動神経系機能の低下に基
づく後遺症、神経障害等の治療薬及び予防薬として有効
に使用し得る（J.W.Geddesら、サイエンス，230,1179−
1181（1985））。
従来、前記のような神経細胞線変性修復能を有する化合
物としては、NGF（神経成長因子）、GM1（ガングリオシ
ド）等が知られているにすぎない。NGFについては、例
えばニューロサイエンス（Hefti,F.ら，14,55−68（198
5）、ジャーナル オブ ニューロサイエンス（Franz
Hefti,６,2155−2162（1986）、プロシーディングズ、
オブ ザ ナチュラル、アカデミー オブ サイエンス
オブ ザ USA（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,L.R.Willia
msら，83,9231−9235（1986）、サイエンス（L.E.Krome
r,235,214−216（1986）等に記載されている。また、GM
1については、例えばサイエンス（Fred J.Roisenら，2
14,577−578（1981）、ブレイン レス（Brain Res.,
M.V.Sofroniewら，398,393−396（1986）、ブレイン
レス（M.Gradkowskaら，375,417−422（1986）等に記載
されている。
発明の開示 本発明は、下記一般式（１）で表わされる化合物、一般
式（２）で表わされる化合物、一般式（３）で表わされ
る化合物、一般式（４）で表わされる化合物及び一般式
（４）で表わされるフェニル誘導体なる群から選ばれた
少なくとも一種を有効成分として含有する神経細胞変性
修復又は保護剤に係る。
［式中、R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、フェニル環上に置換基として水酸基、低級アルキ
ル基もしくは低級アルケニル基を有することのあるフェ
ニル基、シクロアルケニル基、ハロゲン原子又は低級ア
ルカノイル基を示す。R2は水酸基、低級アルカノイルオ
キシ基、低級アルケニルオキシ基又は置換基として低級
アルコキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基もしくは
水酸基を有することのあるアルコキシ基を示す。R3は水
酸基、低級アルコキシ基、水素原子、置換基として低級
アルコキシ基もしくは水酸基を有することのある低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、シクロアルケニル基、フ
ェニル基、ハロゲン原子、置換基としてハロゲン原子を
有することのある低級アルカノイル基、置換基として低
級アルキル基を有することのあるチアゾリル基、 （ここでＡは低級アルキレン基を示す。R7及びR8は、同
一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級ア
ルカノイル基を示す。またこのR7及びR8は、これらが結
合する窒素原子と共に、窒素原子もしくは酸素原子を介
し又は介することなく５又は６員環の飽和又は不飽和の
複素環を形成してもよい。該複素環には置換基として低
級アルキル基を有することのあるアミド基又はオキサ基
を有していてもよい。）又は （R7a、R7b及びR7cはそれぞれ低級アルキル基を示す。
Ａは低級アルキレン基を示す。）を示す。R4は水素原
子、置換基として水酸基又は低級アルコキシ基を有する
ことのある低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニ
ル基、フェニル低級アルキル基、フェノキシ基、低級ア
ルケニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフ
ィニル基、低級アルキルスニホニル基、ハロゲン原子、
低級アルコキシ低級アルキル基又は低級アルカノイル基
を示す。R5は水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルケニル基、シクロアルケニル
基、置換基として低級アルキル基を有することのあるア
ミノ低級アルキル基、置換基としてハロゲン原子を有す
ることのある低級アルカノイル基又は置換基として低級
アルキル基を有することのあるチアゾリル基を示す。R6
は水酸基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル
オキシ基又は置換基として低級アルコキシ基、テトラヒ
ドロピラニルオキシ基もしくは水酸基を有することのあ
るアルコキシ基を示す。RCは水素原子又は低級アルキル
基を示す。］ で表わされるビフェニル誘導体、 一般式 ［式中R16は水酸基、低級アルケニルオキシ基、シクロ
アルケニルオキシ基、置換基として低級アルコキシ基、
テトラヒドロピラニルオキシ基、ハロゲン原子、低級ア
ルカノイルオキシ基、カルボキシ基、水酸基、 （R10及びR13は、同一又は異なって、水素原子、低級ア
ルキル基又は低級アルカノイル基を示す。またこのR10
及びR13は、これらが結合する窒素原子を介して５又は
６員環の複素環を形成してもよい。）、低級アルキルチ
オ基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル環上に置
換基として水酸基もしくは低級アルキル基を有すること
のあるフェニルチオ基、フタルイミド基を有することの
あるアルコキシ基、 （ここでR20は低級アルカノイルオキシ基を示す）を示
す。R9は低級アルケニル基を示す。R11は水素原子、シ
クロアルケニル基又は低級アルケニル基を示す、R12は
水酸基、低級アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオ
キシ基又は低級アルカノイルオキシ基を示す。またこの
R12とR16は、互いに結合して低級アルキレンジオキシ基
を示してもよい。R17は水素原子、シクロアルケニル
基、低級アルケニル基又は基 を示す。R19は低級アルケニル基を示す。但し、R17が基 を示す場合、R12及びR16は水酸基、R11は水素原子、R19
及びR9はアリル基を示すものとする。またR16が を示す場合R9及びR19はアリル基、R12は水酸基、R11及
びR17は水素原子を示すものとする。更にR16が基 を示す場合R9及びR19はアリル基、R12は低級アルカノイ
ルオキシ基、R11及びR17は水素原子を示すものとす
る。］ で表わされる化合物、 一般式 ［式中R9は水素原子又は低級アルケニル基を示す。R14
は低級アルケニルオキシ基又は水酸基を示す。R15は水
素原子又は低級アルケニル基を示す。RAは水素原子又は
低級アルケニル基を示す。］ で表わされる化合物、一般式 ［式中R9は水素原子又は低級アルケニル基を示す。R18
は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低級アルケ
ニル基を示す。R21及びR24は水素原子又は低級アルケニ
ル基を示す。R22は水素原子、低級アルケニルオキシ
基、水酸基又は低級アルケニル基を示す。R23は水素原
子、低級アルケニル基、低級アルケニルオキシ基又は水
酸基を示す。RBは水素原子、低級アルキル基又は低級ア
ルケニル基を示す。但し、R22及びR23は同時に水酸基で
あってはならない。RDは水酸原子又は低級アルキル基を
示す。］ で表わされる化合物及び一般式 ［式中RE、RF及びRIはそれぞれ低級アルキル基を示す。
RG及びRHはそれぞれ低級アルコキシ基を示す。］ で表わされるフェニル誘導体。
上記一般式（１）、（２）、（３）、（４）及び（Ａ）
で表わされる化合物は、神経細胞の生存及び神経突起の
伸長を著しく促進させ、更にコリン作動性神経細胞のア
セチルコリン合成酵素であるコリンアセチルトランスフ
ェラーゼ（ChAT）の酵素活性をも上昇させる作用を有し
ている。従って上記一般式（１）、（２）、（３）、
（４）及び（Ａ）で表わされる化合物は、特に中枢神経
系のコリン作動性神経細胞の生存及び成長を促進させる
作用及びその障害に対する保護作用を有している。
一般式（１）の化合物の中でも、特に下記一般式
（１′）の化合物が好適である。
一般式 ［式中R1′及びR5′はそれぞれ低級アルケニル基を示
す。R3、R4及びRCは前記に同じ。］ 本明細書において示される各基は、より具体的にはそれ
ぞれ次の通りである。
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル基を挙げることができる。
低級アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、２
−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−ペ
ンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素数２〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができる。
フェニル環上に置換基として水酸基、低級アルキル基も
しくは低級アルケニル基を有することのあるフェニル基
としては、例えばフェニル、２−ヒドロキシフェニル、
３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４
−ビニルフェニル、３−アリルフェニル、２−（２−ブ
テニル）フェニル、４−（３−ブテニル）フェニル、３
−（１−メチルアリル）フェニル、４−（２−ペンテニ
ル）フェニル、２−（２−ヘキセニル）フェニル、４−
メチルフェニル、３−エチルフェニル、２−プロピルフ
ェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、３−ペンチルフェニ
ル、２−ヘキシルフェニル、２−ヒドロキシ−３−アリ
ル−５−エチルフェニル、3,4,5−トリメチルフェニ
ル、2,4,6−トリヒドロキシフェニル、2,4−ジヒドロキ
シフェニル、2,6−ジメチルフェチル、2,4−ジメチルフ
ェニル、3,4−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３
−アリルフェニル、２−メチル−３−アリルフェニル基
等のフェニル環上に置換基として水酸基、炭素数２〜６
の直鎖もしくは分枝鎖状アルケニル基又は炭素数１〜６
の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１〜３個有するこ
とのあるフェニル基を例示できる。
ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、塩素原子、臭
素原子及び沃素原子が挙げられる。
低級アルカノイル基としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基が挙げら
れる。
置換基として低級アルコキシ基、テトラヒドロピラニル
オキシ基もしくは水酸基を有することのあるアルコキシ
基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオ
キシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキ
シ、ドデシルオキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロ
キシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキ
シプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ、1,1−ジメチ
ル−２−ヒドロキシエトキシ、５−ヒドロキシペンチル
オキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、２−メチル−
３−ヒドロキシプロポキシ、７−ヒドロキシヘプチルオ
キシ、８−ヒドロキシオクチルオキシ、９−ヒドロキシ
ノニルオキシ、10−ヒドロキシデシルオキシ、11−ヒド
ロキシウンデシルオキシ、12−ヒドロキシドデシルオキ
シ、（２−テトラヒドロピラニルオキシ）メトキシ、２
−（３−テトラヒドロピラニルオキシ）エトキシ、１−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エトキシ、３−
（３−テトラヒドロピラニルオキシ）プロポキシ、４−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブトキシ、1,1−
ジメチル−２−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）エ
トキシ、５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペン
チルオキシ、６−（３−テトラヒドロピラニルオキシ）
ヘキシルオキシ、２−メチル−３−（４−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）プロポキシ、メトキシメトキシ、３−
メトキシプロポキシ、４−エトキシブトキシ、６−プロ
ポキシヘキシルオキシ、５−イソプロポキシペンチルオ
キシ、1,1−ジメチル−２−ブトキシエトキシ、２−メ
チル−３−tert−ブトキシプロポキシ、２−ペンチルオ
キシエトキシ、ヘキシルオキシメトキシ基等の置換基と
して炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ
基、テトラヒドロピラニルオキシ基又は水酸基を有する
ことのある炭素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖状アルコ
キシ基を例示できる。
シクロアルケニル基としては、例えばシクロプロペニ
ル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセ
ニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル基等の炭素
数３〜８のシクロアルケニル基を挙げることができる。
低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、2,2−ジ
メチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチル
メチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメ
チレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキレン基を例示できる。
低級アルキル基を有することのあるアミド基としては、
例えばカルバモイル、メチルアミド、エチルアミド、プ
ロピルアミド、イソプロピルアミド、ブチルアミド、te
rt−ブチルアミド、ペンチルアミド、ヘキシルアミド、
ジメチルアミド、ジエチルアミド、ジプロピルアミド、
ジブチルアミド、ジペンチルアミド、ジヘキシルアミ
ド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−
プロピルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミド、Ｎ−
メチル−Ｎ−ヘキシルアミド基等の炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基を１〜２個有することのあるア
ミド基を挙げることができる。
R7及びR8が結合する窒素原子と共に窒素原子もしくは酸
素原子を介し又は介することなく形成される５員又は６
員の飽和又は不飽和の複素環基としては、例えばピペラ
ジニル基、ヒペリジニル基、モルホリノ基、ピロリジニ
ル基、イミダゾリル基等を挙げることができる。
低級アルキル基を有することのあるアミド基又はオキソ
基が置換した上記複素環基としては、例えば４−メチル
アミド−１−ピペラジニル、４−エチルアミド−１−ピ
ペリジニル、２−ジメチルアミド−１−ピペリジニル、
３−プロピルアミドモルホリノ、３−tert−ブチルアミ
ド−１−ピペリジニル、３−ペンチルアミド−１−ピロ
リジニル、２−ヘキシルアミド−１−ピペリジニル、２
−ジエチルアミドモルホリノ、４−ジプロピルアミド−
１−ピペリジニル、２−ジブチルアミド−１−ピロリジ
ニル、２−メチルアミド−１−ピロリジニル、２−カル
バモイル−１−ピロリジニル、２−ジペンチルアミド−
１−ピロリジニル、３−ジヘキシルアミド−１−ピロリ
ジニル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミド）−１−
ピロリジニル、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミ
ド）−１−ピペラジニル、２−イミダゾロン−１−イ
ル、２−メチルアミド−１−イミダゾリル、２−オキソ
−１−ピロリジニル、４−オキソ−１−ピペリジニル、
３−オキソ−１−ピペラジニル、２−オキソモルホリノ
基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１
〜２個有することのあるアミド基又はオキソ基が置換し
た上記複素環基を例示できる。
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
フェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、２
−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニル
プロピル、４−フェニルブチル、1,1−ジメチル−２−
フェニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニル
ヘキシル、２−メチル−３−フェニルプロピル基等のア
ルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル
基であるフェニルアルキル基を挙げることができる。
低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基を
例示できる。
低級アルキルスルフィニル基としては、例えばメチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフ
ィニル、ブチルスルフィニル、tert−ブチルスルフィニ
ル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルスルフィニ
ル基を例示できる。
低級アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスル
ホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチル
スルホニル、ヘキシルスルホニル基等の炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルキルスルホニル基を例示できる。
置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ
低級アルキル基としては、アミノメチル、１−アミノエ
チル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−ア
ミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシ
ル、1,1−ジメチル−２−アミノエチル、２−メチル−
３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミ
ノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノ
メチル、ブチルアミノメチル、tert−ブチルアミノメチ
ル、ペンチルアミノメチル、ヘキシルアミノメチル、ジ
メチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジプロピ
ルアミノメチル、ジブチルアミノメチル、ジペンチルア
ミノメチル、ジヘキシルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ
−エチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミ
ノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノメチル、Ｎ−
メチル−Ｎ−ヘキシルアミノメチル、２−メチルアミノ
エチル、１−エチルアミノエチル、３−プロピルアミノ
プロピル、４−ブチルアミノブチル、1,1−ジメチル−
２−ペンチルアミノエチル、５−ヘキシルアミノペンチ
ル、６−ジメチルアミノヘキシル、２−ジエチルアミノ
エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）エチ
ル、３−ジヘキシルアミノプロピル、４−ジブチルアミ
ノブチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）エ
チル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基
を１〜２個有することのあるアミノ基を置換基として有
する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げ
ることができる。
シクロアルケニルオキシ基としては、例えばシクロプロ
ペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニ
ルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロヘプテニル
オキシ、シクロオクテニルオキシ基等の炭素数３〜８の
シクロアルケニルオキシ基を挙げることができる。
低級アルカノイルオキシ基としては、例えばホルミルオ
キシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、te
rt−ブチルカルボニルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイルオキシ
基を挙げることができる。
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例示できる。
置換基として低級アルコキシ基、テトラヒドロピラニル
オキシ基、ハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基、
カルボキシ基、水酸基、基 低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、フ
ェニル環上に置換基として水酸基もしくは低級アルキル
基を有することのあるフェニルチオ基又はフタルイミド
基を有することのあるアルコキシ基としては、前記置換
基として低級アルコキシ基、テトラヒドロピラニルオキ
シもしくは水酸基を有することのある低級アルコキシ基
に加えて、アミノメトキシ、１−アミノエトキシ、２−
アミノエトキシ、３−アミノプロポキシ、４−アミノブ
トキシ、５−アミノペンチルオキシ、６−アミノヘキシ
ルオキシ、1,1−ジメチル−２−アミノエトキシ、２−
メチル−３−アミノプロポキシ、メチルアミノメトキ
シ、エチルアミノメトキシ、プロピルアミノメトキシ、
イソプロピルアミノメトキシ、ブチルアミノメトキシ、
tert−ブチルアミノメトキシ、ペンチルアミノメトキ
シ、ヘキシルアミノメトキシ、ジメチルアミノメトキ
シ、ジエチルアミノメトキシ、ジプロピルアミノメトキ
シ、ジブチルアミノメトキシ、ジペンチルアミノメトキ
シ、ジヘキシルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメ
トキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノメトキシ、Ｎ−
メチル−Ｎ−ヘキシルアミノメトキシ、１−メチルアミ
ノエトキシ、２−エチルアミノエトキシ、３−プロピル
アミノプロポキシ、４−ブチルアミノブトキシ、1,1−
ジメチル−２−ペンチルアミノエトキシ、５−ヘキシル
アミノペンチルオキシ、６−ジメチルアミノヘキシルオ
キシ、２−ジエチルアミノエトキシ、１−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ヘキシルアミノ）エトキシ、３−ジヘキシルアミ
ノプロポキシ、４−ジブチルアミノブトキシ、２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）エトキシ、ホルミルア
ミノメトキシ、アセチルアミノメトキシ、プロピオニル
アミノメトキシ、ブチリルアミノメトキシ、イソブチリ
ルアミノメトキシ、ペンタノイルアミノメトキシ、tert
−ブチルカルボニルアミノメトキシ、ヘキサノイルアミ
ノメトキシ、２−アセチルアミノエトキシ、１−ホルミ
ルアミノエトキシ、３−アセチルアミノプロポキシ、４
−ブチルアミノブトキシ、５−ヘキサノイルアミノペン
チルオキシ、６−ペンタノルアミノヘキシルオキシ、２
−（Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノ）エトキシ、３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）プロポキシ、メチ
ルチオメトキシ、２−メチルチオエトキシ、１−エチル
チオエトキシ、３−プロピルチオプロポキシ、４−イソ
プロピルチオブトキシ、５−ブチルチオペンチルオキ
シ、６−ペンチルチオヘキシルオキシ、1,1−ジメチル
−２−ヘキシルチオエトキシ、２−メチル−３−メチル
チオプロポキシ、メトキシカルボニルメトキシ、２−エ
トキシカルボニルエトキシ、１−プロポキシカルボニル
エトキシ、３−イソプロポキシカルボニルプロポキシ、
４−ブトキシカルボニルブトキシ、５−ペンチルオキシ
カルボニルペントキシ、６−ヘキシルオキシカルボニル
ヘキシルオキシ、４−エトキシカルボニルエトキシ、フ
タルイミドメトキシ、２−フタルイミドエトキシ、１−
フタルイミドエトキシ、３−フタルイミドプロポキシ、
４−フタルイミドブトキシ、５−フタルイミドペンチル
オキシ、６−フタルイミドヘキシルオキシ基、フッ化メ
トキシ、２−クロロエトキシ、６−ブロモヘキシルオキ
シ、３−ヨウ化プロポキシ、１−クロロエトキシ、４−
ブロモブトキシ、５−ヨウ化ペンチルオキシ、６−アセ
チルオキシヘキシルオキシ、プロピオニルオキシメトキ
シ、２−ブチリルオキシエトキシ、１−ペンタノイルオ
キシエトキシ、３−ヘキサノイルオキシプロポキシ、４
−アセチルオキシブトキシ、５−アセチルオキシペンチ
ルオキシ、カルボキシメトキシ、１−カルボキシエトキ
シ、２−カルボキシエトキシ、３−カルボキシプロポキ
シ、４−カルボキシブトキシ、５−カルボキシペンチル
オキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ、６−（１−ピ
ロリジニル）ヘキシルオキシ、６−（１−イミダゾリ
ル）ヘキシルオキシ、６−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニルチオ）ヘキシルオキシ、（１−ピ
ペラジニル）メトキシ、２−（１−ピペリジニル）エト
キシ、３−モルホリノプロポキシ、４−（１−ピロリジ
ニル）ブトキシ、５−（１−イミダゾリル）ペンチルオ
キシ、フェニルチオメトキシ、２−（４−メチルフェニ
ルチオ）エトキシ、１−（２−ヒドロキシフェニルチ
オ）エトキシ、３−（2,4−ジヒドロキシフェニルチ
オ）プロポキシ、４−（2,6−ジメチルフェニルチオ）
ブトキシ、５−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルフェ
ニルチオ）ペンチルオキシ基等の置換基として炭素数１
〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基、テトラヒド
ロピラニルオキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直
鎖もしくは分枝鎖状アルカノイルオキシ基、カルボキシ
ル基、水酸基、 （R10及びR13は、同一又は異なって、水素原子、炭素数
１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基又は炭素数１
〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルカノイル基を示す。ま
たこのR10及びR13は、これらが結合する窒素原子を介し
て５又は６員環の複素環を形成してもよい。）、炭素数
１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基、炭素数
１〜６直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル基、
フェニル環上に置換基として水酸基又は炭素数１〜６の
直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を有することのあるフ
ェニルチオ基又はフタルイミド基を有することのある炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示でき
る。
低級アルケニルオキシ基としては、例えばビニルオキ
シ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニル
オキシ、１−メチルアリルオキシ、２−ペンテニルオキ
シ、２−ヘキセニルオキシ基等の炭素数２〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができる。
R10及びR13が結合する窒素原子を介して形成する５又６
員環の複素環基としては、例えばピペラジニル基、ピペ
リジニル基、モルホリノ基、ピロリジニル基、イミダゾ
リル基等を例示できる。
フェニル環上に置換基として水酸基もしくは低級アルキ
ル基を有することのあるフェニルチオ基としては、例え
ばフェニルチオ、２−ヒドロキシフェニルチオ、３−ヒ
ドロキシフェニルチオ、４−ヒドロキシフェニルチオ、
４−メチルフェニルチオ、３−エチルフェニルチオ、２
−プロピルフェニルチオ、４−ｎ−ブチルフェニルチ
オ、３−ペンチルフェニルチオ、２−ヘキシルフェニル
チオ、４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチルフェニル
チオ、3,4,5−トリメチルフェニルチオ、2,4−ジヒドロ
キシフェニルチオ、2,6−ジメチルフェニルチオ、２−
ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルフェニルチオ基等のフェニ
ル環上に置換基として水酸基又は炭素数１〜６の直鎖も
しくは分枝鎖状アルキル基を１〜３個有することのある
フェニルチオ基を例示できる。
置換基として低級アルコキシ基もしくは水酸基を有する
ことのある低級アルキル基としては、前記低級アルキル
基に加えて、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、
４−ヒドロキシブチル、1,1−ジメチル−２−ヒドロキ
シエチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘ
キシル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、メトキ
シメチル−１−エトキシエチル、エトキシメチル、３−
メトキシプロピル、４−エトキシブチル、６−プロポキ
シヘキシル、５−イソプロポキシペンチル、1,1−ジメ
チル−２−ブトキシエチル、２−メチル−３−tert−ブ
トキシプロピル、２−ペンチルオキシエチル、ヘキシル
オキシメチル基等の置換基として炭素数１〜６の直鎖も
しくは分枝鎖状アルコキシ基もしくは水酸基を有するこ
とのある炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル
基を例示できる。
置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アル
カノイル基としては、例えば前記低級アルカノイル基に
加えて、2,2,2−トリフルオロアセチル、2,2,2−トリク
ロロアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチ
ル、２−フルオロアセチル、２−ヨードアセチル、2,2
−ジフルオロアセチル、2,2−ジブロモアセチル、3,3,3
−トリフルオロプロピオニル、3,3,3−トリクロロプロ
ピオニル、３−クロロプロピオニル、2,3−ジクロロプ
ロピオニル、4,4,4−トリクロロブチリル、４−フルオ
ロブチリル、５−クロロペンタノイル、３−クロロ−２
−メチルプロピオニル、６−ブロモヘキサノイル、5,6
−ジブロモヘキサノイル基等の置換基としてハロゲン原
子を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルカノイル基を挙げることができる。
置換基として低級アルキル基を有することのあるチアゾ
リル基としては、例えばチアゾリル、２−メチルチアゾ
リル、４−エチルチアゾリル、５−プロピルチアゾリ
ル、２−ｎ−ブチルチアゾリル、４−ペンチルチアゾリ
ル、５−ヘキシルチアゾリル基等の置換基として炭素数
１〜６の直鎖又 本発明の一般式（１）又は（２）の化合物のうち、下記
に示す化合物（５）、（６）及び（７）は、例えば下記
に示す方法により製造される。
［式中R1a及びR4aは共にアリル基を示す。
R17aは、水素原子又は基 化合物（５）、（６）及び（７）は、厚朴から抽出単離
される。この抽出単離は、例えば次のようにして実施さ
れる。まず、厚朴を酢酸エチル、メタノール等の通常の
極性溶媒を用いて抽出し、抽出液を過後、液を減圧
下に濃縮して第一次抽出物を得、次いで該抽出物から目
的化合物の理化学的性状を利用した各種の方法により目
的物を採取する。該目的物の採取は、通常の方法、例え
ば不純物との溶解度の差を利用する方法、活性炭、アン
バーライト、シリカゲル、イオン交換樹脂、セフアデツ
クス等の吸着剤に対する吸着親和力の差を利用する方
法、二液相間の分配率の差を利用する方法、これら各方
法の組合せ等により実施できる。より好ましい採取方法
としては、例えば上記第１抽出物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにかけ、例えばｎ−ヘキサン及び酢酸
エチルの混合溶媒等の適当な溶媒で抽出し、この抽出液
を減圧濃縮し、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製した後、セフアデツクスに供し、例えばメ
タノール等の適当な溶媒で溶出する方法を例示できる。
また、化合物（５）においてR1a及びR4aが共にプロピル
基を示す化合物は、前記抽出、単離により得られた化合
物（５）を、例えばパラジウム−炭素等を触媒として接
触還元することにより製造される。
一般式 ［式中R12aは低級アルカノイルオキシ基を示す。
R16bは基 を示す。］ で表わされる化合物は、上記方法により単離抽出された
化合物に 一般式 （R25）2Ｏ （９） 又は一般式 R25Ｘ （10） ［上記各式中、R25は低級アルカノイル基、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。」 で表わされる化合物を反応させることにより製造され
る。
この低級アルカノイル化反応は、塩基性化合物の存在下
又は非存在下に行なわれる。使用される塩基性化合物と
しては、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアル
カリ金属及びこれらアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、
重炭酸塩、或はN,N−ジメチルアミノピリジン、ピリジ
ン、ピペリジン等の有機塩基等を挙げることができる。
該反応は、無溶媒又は溶媒中のいずれでも進行する。溶
媒としては、例えばアセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、水、ピリジン等が挙げられる。一般式（９）又は
（10）の化合物の使用量としては、原料化合物に対して
少なくとも等モル程度使用されるが、一般には等モル〜
大過剰量使用するのがよい。上記反応は、０〜200℃で
進行するが、一般には０〜150℃程度で反応を行なうの
がよい。該反応の反応時間は、一般に0.5〜５日間程度
である。
［反応式−１］ ［式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R11、R12、R14、R
15、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R23、R24、RA、
RB、RC及びRDは前記に同じ。Ａ及びＢは、それぞれMgX1
（X1はハロゲン原子）又はハロゲン原子を示す。但しＡ
がMgX1を示すとき、Ｂはハロゲン原子を示し、Ａがハロ
ゲン原子を示すとき、ＢはMgX1を示すものとする。］ 化合物（11）、（13）、（15）及び（17）と化合物（1
2）、（14）、（16）及び（18）の反応は、適当な溶媒
中で行なわれる。ここで使用される溶媒としては、グリ
ニャール反応で使用される溶媒ならいずれも使用可能で
あるが、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シ
クロヘキサン等の飽和炭化水素類等を好ましく例示でき
る。ＡがMgX1を示す場合、化合物（12）、（14）、（1
6）及び（18）は、それぞれ化合物（11）、（13）、（1
5）及び（17）に対して通常少なくとも等モル、好まし
くは等モル〜1.5倍モル量用いるのがよい。またＢがMgX
1を示す場合、化合物（11）、（13）、（15）及び（1
7）は、それぞれ化合物（12）、（14）、（16）及び（1
8）に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜1.5倍モル量用いるのがよい。該反応は通常−70〜50
℃、好ましくは−30℃〜室温付近にて行なわれ、一般に
１〜20時間程度で終了する。該反応系内には、塩化ニッ
ケル1,3−ビス−ジフェニルホスフィノプロパン、塩化
ニッケル、ビストリフェニルホスフィン等のニッケル触
媒、テトラキストリフェニルホスフィン パラジウム等
の触媒を添加してもよい。
また該反応において、好ましくはR2、R6、R12、R16、R
14、R23もしくはR22が水酸基を示すとき又はRAもしくは
RBが水素原子を示すとき、該水酸基を低級アルコキシ低
級アルコキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基等の通
常の水酸基の保護基に後記反応式−９の化合物（1f）と
化合物（21）との反応と同様の条件下に処理して変換さ
せた後、該グリニャール反応を行ない、その後化合物
（１）においてR2又はR6が置換基としてテトラヒドロピ
ラニルオキシ基を有する低級アルコキシ基の場合の加水
分解と同様の条件下に加水分解して、それぞれR2、R6、
R12、R16、R19、R23もしくはR22が水酸基又はRAもしく
はRBが水素原子に導く方法を用いてもよい。
［反応式−２］ ［式中R4及びRCは前記に同じ。R1b及びR3aはそれぞれ前
記R1及びR3に同じ。但しR1bとR3aの少なくとも一方は、
水素原子を示すものとする。R5aは水素原子、低級アル
ケニル基又はシクロアルケニル基を示す。X2はハロゲン
原子を示す。R26は低級アルケニル基又はシクロアルケ
ニル基を示す。R27及びR28はそれぞれ水素原子、低級ア
ルケニル基又はシクロアルケニル基を示す。但しR27及
びR28は同時に水素原子であってはならない。R1c及びR
3bはそれぞれ前記R1及びR3に同じ。但し、R1c及びR3bの
少なくとも一方は、低級アルケニル基又はシクロアルケ
ニル基を示すものとする。］ 化合物（1a）と化合物（19）の反応は、適当な溶媒中、
塩基性化合物の存在下に行なわれる。ここで使用される
溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール
モノメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸
エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシト、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等の極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を例示でき
る。使用される塩基性化合物としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化
ナトリウム等の無機塩基、金属ナトリウム、金属カリウ
ム等のアルカリ金属類、ナトリウムエチラート、ナトリ
ウムメチラート等のアルカリ金属アルコラート類、トリ
エチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルモルホリン、４−メチルアミノピリジン、1,5
−ジアザビシクロ［4,3,0］ノネン−５（DBN）、1,8−
ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン−７（DBU）、1,4
−ジアザビシクロ［2,2,2］オクタン（DABCO）等の有機
塩基等を例示できる。化合物（19）は、化合物（1a）に
対して通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５
倍モル量使用するのがよい。該反応は通常０〜150℃、
好ましくは室温〜100℃付近にて行なわれ、一般に0.5〜
20時間程度にて反応は終了する。
化合物（20）を化合物（1b）に導く反応は、クライゼン
転位と呼ばれており、適当な溶媒中、加熱することによ
り行なわれる。ここで使用される溶媒としては、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロナフタレン、N,N−ジメ
チルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、ジフェニルエ
ーテル等の高沸点溶媒を例示できる。該反応は通常100
〜250℃、好ましくは150〜250℃にて１〜30時間程度で
終了する。
［反応式−３］ ［式中、R9、R10、R19、R22、R26、R27、R28及びX2は前
記に同じ。R11a及びR17bはそれぞれ水素原子、低級アル
ケニル基又はシクロアルケニル基を示す。但しR11a及び
R17bは同時に水素原子であってはならない。］ 化合物（2a）及び化合物（19）の反応は、前記反応式−
２の化合物（1a）及び化合物（19）の反応と同様の条件
下に行なわれることができる。
化合物（21）を化合物（2c）に導く反応は、前記反応式
−２の化合物（20）を化合物（1b）に導く反応と同様の
条件下に行なわれる。
［反応式−４］ ［式中、R9、RA及びX2は前記に同じ。R26aは低級アルケ
ニル基を示す。R9aは水素原子又は低級アルケニル基を
示す。R14a及び15aは、それぞれ異なって水素原子又は
水酸基を示す。R14b及びR15bはそれぞれ異なって水素原
子、水酸基又は低級アルケニルオキシ基を示す。R14c及
びR15cは異なって水素原子、水酸基又は低級アルケニル
基を示す。但し、R9a及びR9bの一方が低級アルケニル基
を示す場合、他方は水素原子でなければならない。また
R14b及びR15bのどちらか一方が水酸基を示すとき、他方
は水素原子を示すものとし、且つRAは低級アルケニル基
を示すものとする。またR14b及びR15bの一方が低級アル
ケニルオキシ基を示す場合、他方は水素原子を示すもの
とする。又R14c及びR15cの一方が低級アルケニル基を示
す場合、他方は水酸基を示すものとする。］ 化合物（3a）と化合物（19）の反応は、前記反応式−２
の化合物（1a）と化合物（19）の反応と同様の条件下に
行なわれる。
化合物（22）を化合物（３）に導く反応は、前記反応式
−２の化合物（20）を化合物（1b）に導く反応と同様の
条件下に行なわれる。
［反応式−５］ ［式中、R9、R18、R21、R24、R26a、RD及びX2は前記に
同じ。但し、R9及びR18の少なくとも一方及びR21及びR
23aの少なくとも一方は水素原子を示すものとする。
RB′は水素原子又は低級アルケニル基を示す。R9bは水
素原子又は低級アルケニル基を示す。R18aは前記R18に
同じ。R23aは水素原子又は低級アルケニル基を示す。R
30、R30a及びR30bはそれぞれ水素原子又は低級アルケニ
ル基を示す。但し、R30及びRB′は同時に水素原子であ
ってはならない。］ 化合物（4a）と化合物（19）との反応は、前記反応式−
２の化合物（1a）と化合物（19）との反応と同様の条件
下に行なわれる。
化合物（23）を化合物（4b）に導く反応は、前記反応式
−２の化合物（20）を化合物（1b）に導く反応と同様の
条件下に行なわれる。
［反応式−６］ ［式中、R9、R18、R21、R24、R26a、R30、R9b、R18a、R
D及びX2は前記に同じ。R22aは水素原子又は低級アルケ
ニル基を示す。R24aは水素原子又は低級アルケニル基を
示す。R31は水素原子又は低級アルケニル基を示す。但
し、R22a及びR24aの少なくとも一方は水素原子を示すも
のとする。R22b及びR24bはそれぞれ水素原子又は低級ア
ルケニル基を示す。但し、R30及びR31は同時に水素原子
であってはならない。］ 化合物（4c）と化合物（19）との反応は、前記反応式−
２の化合物（1a）と化合物（19）との反応と同様の条件
下に行なわれる。
化合物（24）を化合物（4d）に導く反応は、前記反応式
−２の化合物（20）を化合物（1b）に導く反応と同様の
条件下に行なわれる。
［反応式−７］ ［式中R2、R5、RC及びR6は前記に同じ。R1b、R3a及びR
4aはそれぞれ前記R1、R3及びR4に同じ。但しR1b、R3a、
R4aの少なくとも一つは水素原子を示す。R1d、R3c及びR
4bはそれぞれ前記R1、R3及びR4に同じ。但し、R1d、R3c
及びR4dの少なくとも一つはハロゲン原子を示すものと
する。］ 化合物（1c）のハロゲン化反応は、適当な溶媒中、ハロ
ゲン化剤の存在下に行なわれる。ここで使用されるハロ
ゲン化剤としては、例えば臭素、塩素等のハロゲン分
子、塩化ヨウ素、スルフリルクロリド、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド等のＮ−ハロゲ
ン化コハク酸イミド等を例示できる。ハロゲン化剤は、
化合物（1c）に対して通常等モル〜10倍モル量、好まし
くは等モル〜５倍モル量使用するのがよい。使用される
溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、酢酸、プロピオン酸等の脂肪酸等を例示できる。該
反応は、通常０℃〜溶媒の沸点温度、好ましくは０〜50
℃付近にて行なわれ、通常0.5〜10時間程度にて終了す
る。
［反応式−８］ ［式中X2、R2、R6、R1b、RC、R3a及びR4aは前記に同
じ。R1e、R3d及びR4cはそれぞれ前記R1、R3及びR4に同
じ。R5e及びR5fはそれぞれ前記R5に同じ。但しR1b、
R3a、R4a及びR5eの少なくとも一つは水素原子を示すも
のとする。但しR1e、R3d、R5f及びR4cの少なくとも一つ
は低級アルカノイル基を示すものとする。R32は低級ア
ルカノイル基を示す。］ 化合物（1c）を化合物（1e）に導く反応は、酸の存在
下、適当な溶媒の存在又は非存在下で行なわれる。ここ
で使用される酸としては、例えば塩化アルミニウム、塩
化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三弗化ホウ素、三臭化ホウ
素、濃硫酸等を例示できる。使用される溶媒としては、
例えば二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロロベンゼン等
の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素流を例示できる。該反応は通常０〜200
℃、好ましくは室温〜180℃付近にて行なわれ、一般に1
0分〜15時間程度にて反応は終了する。化合物（20）の
使用量は、化合物（1c）に対して通常少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル〜５倍モル量とするのがよい。
R2又はR6が水酸基を示す場合、これらは同時に低級アル
カノイル化されることがあるが、このものは容易に分離
可能である。また後記化合物（１）又は（２）におい
て、R2、R3又はR16が低級アルコキシ低級アルコキシの
場合の加水分解反応と同様の条件下に上記化合物を加水
分解してR2又はR6が水酸基を示す化合物に導くこともで
きる。
［反応式−９］ ［式中R1、R3、R4、R5、RC及びX2は前記に同じ。R33は
置換基として低級アルコキシ基、テトラヒドロピラニル
オキシ基もしくは水酸基を有することのあるアルキル基
を示す。R34及びR35はそれぞれ水素原子又は置換基とし
て低級アルコキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基も
しくは水酸基を有することのあるアルキル基を示す。但
し、R34及びR35は同時に水素原子であってはならな
い。］ 化合物（1f）と化合物（21）の反応は、前記反応式−２
の化合物（1a）と化合物（19）の反応と同様の条件下に
行なわれる。
化合物（1g）においてR34又はR35が低級アルキル基を示
す化合物は、硫酸ジメチル等の硫酸ジアルキルやジアゾ
メタン等のアルキル化剤を用いて製造することもでき
る。
また化合物（1f）においてR3又はR5の少なくとも一つが
水酸基を示すとき、その水酸基も同時に化合物（21）と
反応することもあるが、このものは容易に分離可能であ
る。
［反応式−10］ ［式中R9，R11，R12，R17，R19及びX2は前記に同じ。R
36は置換基として低級アルコキシ基、テトラヒドロピラ
ニルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、低級アルカノイ
ルオキシ基、カルボキシ基、 （R10及びR13は前記に同じ。）、低級アルキルチオ基、
フェニル環上に置換基として水酸基もしくは低級アルキ
ル基を有することのあるフェニルチオ基又はフタルイミ
ド基を有することのあるアルキル基を示す。］ 化合物（2d）と化合物（22）の反応は、化合物（22）の
使用量を化合物（2d）に対して好ましくは等モル〜1.5
倍モル量とする他は、前記反応式−２の化合物（1a）と
化合物（19）の反応と同様の条件下に行なわれる。化合
物（2e）においてR36が低級アルキル基を示す化合物
は、硫酸ジメチル等の硫酸ジアルキルやジアゾメタン等
のアルキル化剤を用いて製造することもできる。
［反応式−11］ ［式中R2、RC及びR6は前記に同じ、R1f、R3e、R4d及びR
5bはそれぞれ前記R1、R3、R4及びR5に同じ。但し、
R1f、R3e、R4d及びR5bの少なくとも一つは低級アルケニ
ル基を示すものとする。R1g、R3f、R4e、R5cは、それぞ
れ前記R1、R3、R4及びR5に同じ。但し、R1g、R3f、R4e
及びR5cの少なくとも一つは低級アルキル基を示すもの
とする。］ 化合物（1h）の還元反応は、触媒の存在下、適当な溶媒
中で接触還元することにより行なわれる。ここで使用さ
れる溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ヘ
キサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチ
ル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド
等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を例示できる。使
用される触媒としては、パラジウム、パラジウム−黒、
パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラ
ネーニッケル等を例示できる。触媒の使用量としては、
化合物（1h）に対して、通常0.02〜１倍量程度用いるの
がよい。該反応は通常−20〜100℃、好ましくは０〜70
℃付近にて水素圧は通常１〜10気圧とするのがよく、0.
5〜20時間程度にて該反応は終了する。
［反応式−12］ ［式中R2、RC及びR6は前記に同じ。R1hは低級アルカノ
イル基以外の前記R1を示す。R4fは低級アルカノイル基
以外の前記R4を示す。R3gは低級アルカノイル基を示
す。R7′及びR8′は、低級アルカノイル基以外の前記R7
及びR8を示す。R5gは置換基としてハロゲン原子を有す
ることのある低級アルカノイル基以外の前記R5を示す。
R3hは基 （Ａ、R7′及びR8′は前記に同じ）を示す。］ 一般式（1j）の化合物と一般式（23）の化合物との反応
は、無溶媒又は適当な溶媒中、脱水剤の不存在下又は存
在下に行なわれる。ここで使用される溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの
混合溶媒等が挙げられる。脱水剤としては、例えばモレ
キュラーシーブ等の通常の溶媒の脱水に用いられる乾燥
剤、塩酸、硫酸、三弗化ホウ素等の鉱酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等の有機酸等を挙げることができる。該反応
は、通常室温〜250℃、好ましくは50〜200℃程度にて行
なわれ、一般に１〜48時間程度で反応は終了する。一般
式（23）の化合物の使用量としては、特に制限はない
が、通常一般式（1j）の化合物に対して少なくとも等モ
ル量、好ましくは等モル〜大過剰量使用するのがよい。
また脱水剤の使用量としては、乾燥剤の場合には通常大
過剰量、酸を用いる場合には触媒量用いるのがよい。斯
くして生成する一般式 （R37は水素原子又は低級アルキルを示す。）の化合物
は、単離されることなく、次の還元反応に供される。
該還元反応には、種々の方法が適用でき、例えば前記化
合物（1h）の還元反応条件も利用できるが、好ましくは
水素化還元剤を用いる還元法が好適に利用される。用い
られる水素化還元剤としては、例えば水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シボラン等が挙
げられる。その使用量は、通常化合物（1j）に対して少
なくとも等モル、好ましくは等モル〜18倍モルの範囲で
ある。この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば水、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低
級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジグライム等のエーテル類等を用い、通常約−60〜
50℃、好ましくは−30℃〜室温にて、約10分間〜５時間
程度で行なわれる。なお、還元剤として水素化アルミニ
ウムリチウムやシボランを用いた場合には、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム等の無水の溶
媒を用いるのがよい。
［反応式−13］ ［式中、R1、R2、R4、R6、RC及びX2は、前記に同じ。
R7″は水素原子又は低級アルキル基を示す。R38及びR39
はそれぞれ低級アルキル基を示す。R40は低級アルカノ
イル基を示す。］ 化合物（1l）と化合物（24）との反応及び化合物（1m）
においてR7″が水素原子である化合物と化合物（25）の
反応は、適当な不活性溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存
在下に行なわれる。ここで使用される不活性溶媒として
は、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、酢
酸、ピリジン、水等の極性溶媒等を例示できる。使用さ
れる脱ハロゲン化水素剤としては、例えばトリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、1,5−ジアザ
ビシクロ［4,3,0］ノネン−５（DBN）、1,8−ジアザビ
シクロ［5,4,0］ウンデセン−７（DBU）、1,4−ジアザ
ビシクロ［2,2,2］オクタン（DABCO）、酢酸ナトリウム
等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙
げられる。化合物（1l）又は（1m）に対する化合物（2
4）又は（25）の使用量としては、通常少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル〜３倍モルとするのがよい。該反
応は通常−20〜150℃程度、好ましくは０〜100℃にて行
なわれ、反応時間は５分〜15時間程度である。
化合物（1l）と化合物（26）又は（27）の反応は、無溶
媒又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下もしくは不
存在下、好ましくは存在下に行なわれる。適当な溶媒と
しては例えば前述芳香族炭化水素類、メタノール、エタ
ノール、プロパノール等の低級アルコール類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の他、クロロホ
ルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、アセト
ン、ピリジン等を使用できる。塩基性化合物としては例
えばトリエチルアミン、ピリジン等の第三級アミン類、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム
等を例示できる。化合物（26）又は（27）の使用量は、
化合物（10）に対し等モル量以上、好ましくは等モル〜
10倍モルとすればよく、反応は、通常室温〜150℃、好
ましくは室温〜100℃下に0.5時間〜15時間程度で完結す
る。
化合物（1l）又は（1m）においてR5が置換基として低級
アルキル基を有することのあるアミノ低級アルキル基で
ある場合、該基が化合物（24）、（25）又は（26）と反
応することがあるが、このものは容易に分離可能であ
る。
［反応式−14］ ［式中R1、R4、R7′、RC及びR8′は前記に同じ。R5d及
びR3iはそれぞれ水素原子以外の前記R5又はR3を示す。R
41及びR42は、同一又は異なって、水素原子又は低級ア
ルキル基を示す。］ 化合物（1p）を化合物（1g）に導く又は化合物（1r）を
化合物（1s）に導く方法は、例えば （ここでR7′、R8′、R41及びR42は前記に同じ）とホル
ムアルデヒドと反応させる方法［マンニッヒ反応（Mann
ich Reaction）］、 と反応させる方法等により導くことができる。
の方法は、化合物（1p）、化合物（23）及びホルムア
ルデヒド又は化合物（1r）化合物（28）及びホルムアル
デヒドを酸の存在下又は非存在下適当な溶媒中にて反応
させることにより行なわれる。ここで使用される溶媒と
しては、マンニッヒ反応で通常使用されるものであれ
ば、いずれも使用可能であるが、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコー
ル類、酢酸、プロピオン酸等のアルカン酸、無水酢酸等
の酸無水物、アセトン、ジメチルホルムアミド等の極性
溶媒等又はこれらの混合溶媒等を例示できる。使用され
る酸としては、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、酢酸等の有
機酸等を例示できる。ホルムアルデヒドとしては、20〜
40重量％ホルムアルデヒドを含む水溶液、三量体、ポリ
重合体（パラホルムアルデヒド）等が通常使用される。
化合物（23）又は（28）の使用量としては、化合物（1
p）又は（1r）に対して通常少なくとも等モル、好まし
くは等モル〜10倍モル量とするのがよい。ホルムアルデ
ヒドの使用量としては、化合物（1p）又は（1r）に対し
て少なくとも等モル、通常大過剰量とするのがよい。該
反応は、通常０〜200℃、好ましくは室温〜150℃付近に
て好適に進行し、0.5〜10時間程度にて反応は終了す
る。
の方法は、酸の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒下、
反応させることにより行なわれる。ここで使用される酸
としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、無
水酢酸等の有機酸等を例示できるが、好ましくは無水酢
酸がよい。ここで使用される溶媒としては、前記の方
法で使用される溶媒がいずれも使用可能である。化合物
（29）又は（30）の使用量としては、化合物（1p）又は
（1r）に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル〜５倍モルとするのがよい。該反応は、通常０〜150
℃、好ましくは室温〜100℃付近にて、0.05〜５時間程
度にて終了する。
［反応式−15］ ［式中R9、R11、R12、R17及びR19は前記に同じ。R43は
置換基としてハロゲン原子を有するアルコキシ基を示
す。R44は基 （R10及びR13は前記に同じ）、低級アルカノイルオキシ
基、低級アルキルチオ基又はフェニル環上に置換基とし
て水酸基もしくは低級アルキル基を有することのあるフ
ェニルチオ基を示す。R46は低級アルコキシ基、水酸
基、低級アルカノイルオキシ基又はフタルイミド基を示
す。Ｍはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属又は銀
を示す。R47は置換基として低級アルコキシ基、水酸
基、低級アルカノイルオキシ基又はフタルイミド基を有
するアルコキシ基を、R45は置換基として低級アルカノ
イルオキシ基、 （R10及びR13は前記に同じ）、低級アルキルチオ基又は
フェニル環上に置換基としては水酸基もしくは低級アル
キル基を有することのあるフェニルチオ基を有するアル
コキシ基をそれぞれ示す。］ 化合物（2f）と化合物（31）との反応は、前記反応式−
２の化合物（1a）と化合物（19）の反応と同様の条件下
に行なわれる。該反応系内にはヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物を添加してもよ
い。
またR44が低級アルキルチオ基を示す場合、化合物（2
f）の他に、それのナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属塩を用いて反応を行なってもよい。
上記反応条件下では、化合物（2f）においてR12が水酸
基を示す場合、分子内で反応して、化合物（2g）におい
てR45とR12とが結合して低級アルキレンジオキシ基を示
す化合物が生成することがあるが、このものは容易に分
離可能である。
化合物（2f）と化合物（32）の反応は、適当な溶媒中、
両者を反応させることにより行なわれる。ここで使用さ
れる溶媒としては、酢酸等の低級アルカン酸に加えて前
記反応式−２の化合物（1a）と化合物（10）の反応に使
用される溶媒を例示することができる。化合物（32）
は、化合物（2f）に対して、少なくとも等モル、好まし
くは等モル〜1.5倍モル量使用するのがよい。該反応
は、通常室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃にて行な
われ、一般に１〜５時間程度で終了する。
［反応式−16］ ［式中、R4、R5、R1、R3、R9、R11、R17、R19、R18、R
21、R22、R24、RC、RD及びX2は前記に同じ。］ 化合物（11a）、（12a）、（13a）、（14a）、（17a）
及び（18a）のハロゲン化反応は、前記反応式−７のハ
ロゲン化反応と同様の条件下に行なわれる。該反応にお
いては、化合物（11a）のR4、化合物（12a）のR1又は
R3、化合物（17a）のR18、化合物（18a）のR22又はR24
がそれぞれ水素原子を示すとき、その位置にハロゲン原
子が導入された化合物が得られることがあるが、このも
のは容易に分離可能である。
化合物（11b）及び（12b）の水酸基は、前記反応式−９
における化合物（1f）と化合物（21）との反応と同様の
条件下に反応を受けて、該水酸基が置換基として低級ア
ルコキシ基、テトヒドロピラニルオキシ基又は水酸基を
有することのあるアルコキシ基に変換された化合物（11
b）及び（12b）に導かれる。
化合物（14b）の水酸基は、前記反応式−10における化
合物（2d）と化合物（22）との反応と同様の条件下に反
応を受けて、該水酸基が基−OR36（R36は前記に同じ）
に変換された化合物（14b）に導かれる。
一般式（11b）及び（12b）の水酸基は、前記反応式−９
における反応と同様に硫酸ジメチル等の硫酸ジアルキル
やジアゾメタン等のアルキル化剤によっても、低級アル
コキシ基に変換され得る。
一般式（１）の化合物においてR4が低級アルキルチオ基
を示す場合、これを酸化することによりR4が低級アルキ
ルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基である
化合物に誘導することができる。
低級アルキルチオ基を低級アルキルスルフィニル基に導
く酸化反応は、適当な溶媒中酸化剤の存在下に行なわれ
る。ここで使用される溶媒としては、例えば水、ギ酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、メタノール、エタ
ノール等のアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタ
ン等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。使用され
る酸化剤としては、チオ基をスルフィニル基又はスルホ
ニル基に酸化し得るものであれば従来公知のものをいず
れも使用可能であるが、好ましくは過ギ酸、過酢酸、過
トリフルオロ酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香
酸、ｏ−カルボニル過安息香酸等の過酸、過酸化水素、
メタ過ヨウ素酸ナトリウム、重クロム酸、重クロム酸ナ
トリウム、重クロム差カリウム等の重クロム酸塩、過マ
ンガン酸、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリ
ウム等の過マンガン酸塩等を例示できる。
酸化剤の使用量としては、通常出発原料に対して少なく
とも等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量使用するの
がよい。該反応は通常０〜40℃、好ましくは０℃〜室温
付近にて行なわれ、一般に１〜10時間程度にて終了す
る。
低級アルキルチオ基を低級アルキルスルホニル基に導く
酸化反応は、酸化剤の使用量を出発原料に対して少くと
も２倍モル、好ましくは２〜４倍モルとする以外は、前
記低級アルキルチオ基を低級アルキルスルフィニル基に
導く酸化方法と同様の条件下に行なわれる。
低級アルキルスルフィニル基を低級アルキルスルホニル
基に導く反応は、前記低級アルキルチオ基を低級アルキ
ルスルフィニル基に導く酸化方法と同様の条件下に行な
われる。
化合物（１）においてR2又はR6が置換基として低級アル
コキシ基を有することのある低級アルコキシ基を示す場
合、またR5が低級アルコキシ基を示す場合、又は化合物
（２）においてR16が低級アルコキシ基を有することの
ある低級アルコキシ基を示す場合、また化合物（４）に
おいてR18が低級アルコキシ基又はRBが低級アルキル基
を示す場合は、臭化水素酸、塩酸等の酸と水、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒との
混合物中で、30〜150℃、好ましくは50〜120℃に加熱処
理することにより、これらR2、R6又はR16が水酸基であ
る化合物（１）、（２）又は（４）に導くことができ
る。また、加水分解することによってもR2、R6又はR14
が水酸基である化合物（１）又は（２）を得ることがで
きる。この加水分解は適当な溶媒中酸の存在下にて行な
われる。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール等の低級アルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル等の極性溶媒、これらの混合
溶媒等を挙げることができる。酸としては例えば塩酸、
硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類、三弗化ホウ素、塩化アル
ミニウム、三臭化ホウ素等のルイス酸、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物、上記ルイス酸とヨウ
化物の混合物等を挙げることができる。該反応は通常室
温〜150℃、好ましくは室温〜100℃にて好適に進行し、
一般に0.5〜15時間程度で終了する。
化合物（１）においてR2又はR6が、或いは一般式（２）
でR16が置換基としてテトラヒドロピラニルオキシ基を
有する低級アルコキシ基の場合、加水分解することによ
り、R2、R6又はR16が置換基として水酸基を有する低級
アルコキシ基である化合物（１）又は（２）に導くこと
ができる。この加水分解反応には、通常の加水分解の反
応条件をいずれも適用でき、具体的には例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、
硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等の
存在下、水、メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ジオキサン、エチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、酢酸等の溶媒又はそれ
らの混合溶媒中にて行なわれる。該反応は、通常室温〜
200℃、好ましくは室温〜150℃付近にて進行し、一般に
0.5〜15時間程度にて終了する。
化合物（２）においてR12が低級アルカノイルオキシ基
である場合、化合物（１）においてR2又はR6が低級アル
カノイルオキシ基である場合、R2、R6又はR16が置換基
としてテトラヒドロピラニルオキシ基を有する低級アル
コキシ基の場合の加水分解反応と同様の条件下に加水分
解することにより、R2又はR6が水酸基である化合物
（１）又はR12が水酸基である化合物（２）に導くこと
ができる。
化合物（２）においてR16が低級アルカノイルオキシ置
換アルコキシ基である場合、R2、R6又はR16が低級アル
コキシ低級アルコキシ基の場合の加水分解反応と同様の
条件下に加水分解することによりR16が水酸基置換アル
コキシ基である化合物（２）に導くことができる。
化合物（２）においてR16が低級アルコキシカルボニル
置換アルコキシ基である場合、R2、R6又はR16が低級ア
ルコキシ低級アルコキシ基の場合の加水分解反応と同様
の条件下に加水分解することによりR16がカルボキシ置
換アルコキシ基である化合物（２）に導くことができ
る。
化合物（２）においてR16が低級アルコキシカルボニル
置換アルコキシ基である場合、還元することによりR16
が水酸基置換アルコキシ基である化合物（２）に導くこ
とができる。該還元反応は、前記反応式−12の還元反応
と同様の条件下に行なわれる。
［反応式−17］ ［式中Ａ、R1、R3、R4、R5、R6、R9、R18、R21、R22、R
24、RC、RD及びRBは前記に同じ。］ 化合物（11）と化合物（33）及び化合物（17）と化合物
（34）の反応は前記反応式−１における化合物（11）と
化合物（12）の反応と同様の条件下に行なわれる。引き
続き行なわれる還元反応は、反応時間を約１〜15時間程
度とする他は、前記反応式−12における化合物（1j）の
還元反応と同様の条件下に行なわれる。続いて行なわれ
る脱水反応は、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸の存在
下、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、アセトニトリル等の極性溶媒、
これらの混合溶媒中で行なわれる。該反応は通常室温〜
150℃、好ましくは室温〜100℃にて好適に進行し、一般
に１〜30時間程度で終了する。
［反応式−18］ ［式中R1、R2、R3、R4、R6、RC、R21、R22、R23、R24、
R9、RB、RD及びX2は前記に同じ。R48は低級アルキル基
を示す。R49は置換基として低級アルコキシ基又は水酸
基を有することのある低級アルキル基を示す。R50は低
級アルキル基を示す。］ 化合物（1u）と化合物（35）の反応、化合物（1w）と化
合物（36）の反応及び化合物（4f）と化合物（37）の反
応は、前記反応式−９の化合物（1f）と化合物（21）の
反応と同様の条件下に行なわれる。
化合物（1v）、（1x）又は（4g）において、それぞれR
48、R49又はR50が低級アルキル基を示す化合物は、硫酸
ジメチル等の硫酸ジアルキルやジアゾメタン等のアルキ
ル化剤を用いて製造することもできる。
また化合物（1u）において、R2、R3又はR6の少なくとも
一つが水酸基を示すとき、その水酸基も同時に化合物
（35）と反応することもあるが、このものは容易に分離
可能である。化合物（1w）において、R2、R5又はR6の少
なくとも一つが水酸基を示すとき、その水酸基も同時に
化合物（36）と反応することもあるが、このものは容易
に分離可能である。化合物（4f）において、R23又はR22
のどちらか一方が水酸基又は／及びRBが水素原子を示す
とき、その水酸基も同時に化合物（37）と反応すること
もあるが、このものは容易に分離可能である。
［反応式−19］ ［式中R1、R2、R3a、R4、R6、RC及びX2は前記に同じ。R
5hは前記R5に同じ。但しR3a及びR5hの少なくとも一つは
水素原子を示す。R3i及びR5iはそれぞれ前記R3及びR5に
同じ。但し、R3iとR5iの少なくとも一つは置換基として
ハロゲン原子を有する低級アルカノイル基を示す。R51
は置換基としてハロゲン原子を有する低級アルカノイル
基を示す。］ 化合物（1y）と化合物（38）の反応は、前記反応式−８
の化合物（1c）と化合物（20）の反応と同様の条件下に
行なわれることができる。
［反応式−20］ ［式中R1、R2、R4、R5、R6、R7a、R7b、R7c、Ａ及びX2
は前記に同じ。］ 化合物（1A）及び化合物（39）の反応は、適当な溶媒中
反応させることにより行なわれることができる。ここで
使用される溶媒としては、前記反応式−13の化合物（11
）と化合物（24）の反応で用いた溶媒をいずれも例示
することができる。該反応は通常−20〜150℃、好まし
くは０〜100℃付近にて１〜15時間程度にて終了する。
化合物（39）の使用量は化合物（1A）に対して少なくと
も等モル、好ましくは大過剰量使用するのがよい。
［反応式−21］ ［式中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、RC、R7a、R7b、R
7c、Ａ及びX2は前記に同じ。R52は低級アルコキシ基又
は水酸基を示す。M1はナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属を示す。R53は （R7及びR8は前記に同じ。）又はR52を示す。］ 化合物（1B）と化合物（40）又は化合物（41）の反応
は、適当な溶媒中反応させることにより行なわれること
ができる。ここで使用される溶媒としては、前記反応式
−２の化合物（1a）と化合物（19）の反応で用いた溶媒
をいずれも例示することができる。該反応は通常室温〜
150℃、好ましくは室温〜100℃付近にて、１〜15時間程
度にて終了する。化合物（40）又は（41）の使用量は化
合物（1B）に対して通常大過剰量使用するのがよい。
［反応式−22］ ［式中R1、R2、R4、R5、R6、RC、Ａ及びX2は前記に同
じ。R54は水素原子又は低級アルキル基を示す。ｎは３
又は４を示す。］ 化合物（1D）と化合物（42）の反応は、前記反応式−13
の化合物（１）と化合物（24）の反応と同様の条件下
に行なわれることができる。ここで、得られた中間体を
単離することなく環化反応に供することができる。該環
化反応は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類等の溶媒中、通常室温〜200℃、好まし
くは室温〜150℃付近にて、１〜15時間反応させること
により行なわれることができる。
［反応式−23］ ［式中R1、R2、RC、R4、R6及びX2は前記に同じ。R55は
低級アルキル基を示すR5j及びR5kは前記R5を示す。但し
R5j及びR5kの少なくとも一つは を示すものとする。R5l及びR5mは前記R5を示すものとす
る。但し、R5l及びR5mの少なくとも一つは を示すものとする。］化合物（1F）と化合物（1G）の反
応は、前記反応式−２の化合物（1a）と化合物（19）の
反応で用いられた溶媒中、通常室温〜150℃、好ましく
は室温〜100℃付近にて１〜10時間程度反応させること
により行なわれることができる。化合物（43）の使用量
は、化合物（1F）に対して少なくとも等モル、好ましく
は等モル〜３倍モル程度使用するのがよい。
［反応式−24］ ［式中Ａ、RH、RG、RI、RE及びRFは前記に同じ。R56及
びR57は低級アルコキシ低級アルコキシ基を示す。］ 化合物（44）と化合物（45）の反応は前記反応式−17の
化合物（11）と化合物（33）の反応と同様の条件下に行
なわれることができる。
斯くして得られる各々の行程での目的物は、通常の分離
手段により容易に単離精製することができる。該分離手
段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラ
ムクロマトグラフィー、プレパラテイブ薄層クロマトグ
ラフィー等を例示できる。
尚、本発明の化合物は、立体異性体、光学異性体も当然
に包含するものである。
本発明の一般式（１）〜（４）及び（Ａ）で表わされる
フェニル誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させる
ことにより容易に酸付加塩とすることができ、本発明は
この酸付加塩をも包含する。上記において、酸として
は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸、メタンス
ルホン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。
本発明の一般式（１）〜（４）及び（Ａ）で表わされる
ビフェニル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬
的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容
易に塩を形成させることができる。該塩基性化合物とし
ては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙
げることができる。
本発明の一般式（１）で表わされるフェニル誘導体のう
ちアンモニウム基を有する化合物は、医薬的に許容され
るハロゲン陰イオン（塩素陰イオン、臭素陰イオン、フ
ッ素陰イオン、ヨウ素陰イオン）と容易に塩を形成させ
ることができる。
本発明の化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤として
は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的
なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く
使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロ
パノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラ
チン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、テンプン等の保湿剤、テンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠
剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテイング
錠あるいは二重錠、多重錠とすることができる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来
公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の
賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エ
タノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等
を例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体
として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。注射剤として調製される場合に
は、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張
であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形
態に製剤するに際しては、希釈剤としてこの分野におい
て慣用されているものを全て使用でき、例えば水、乳酸
水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性
の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或はグリ
セリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の
溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更
に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤
等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペ
ースト、クリーム及びゲルの形態に製剤するに際して
は、希釈剤としてこの分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ン、ベントナイト等を使用できる。
本発明の一般式（１）〜（４）及び（Ａ）の化合物又は
その塩を医薬製剤中に含有させるべき量は、特に限定さ
れず広範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中に１〜
70重量％とするのがよい。
上記の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に
応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与
される。また注射剤の場合には単独で或いはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔
内投与される。坐剤は直腸内投与される。
上記の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（１）〜（４）及び（Ａ）の化合
物の量は１日当り体重1kg当り約0.2〜200mg程度とする
のがよい。
実施例 参考例１ ４−エチルフェノール105gのクロロホルム溶液（500m
l）を氷水浴で冷却し、攪拌下これに臭素45mlを１時間
で滴下した。滴下終了後、４時間氷冷攪拌した。反応液
を分液ロートに移し、水、飽和食塩水、10％重曹水及び
飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧下に溶媒を留去して淡褐色油状の２−ブロモ−
４−エチルフェノール173gを得た。
NMR（CDCl3）δ； 1.20（3H,t,J＝7.5Hz） 2.56（2H,q,J＝7.5Hz） 5.33（1H,s） 6.92（1H,d,J＝8.0Hz） 7.04（1H,dd,J＝8.0Hz,2.5Hz） 7.28（1H,d,J＝2.5Hz） 参考例２ 10％水酸化ナトリウム水溶液１に２−ブロモ−４−エ
チルフェノール200gを溶解した。室温攪拌下これに硫酸
ジメチル200mlを３時間で滴下した。滴下終了後一夜攪
拌し、反応液をジクロロメタンで抽出した。飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去した。残渣を減圧蒸留して無色油状の２−ブロモ
−４−エチルアニソール180gを得た。
bp 130℃（14mmHg） NMR（CDCl3）δ； 1.20（3H,t,J＝7.5Hz） 2.75（2H,q,J＝7.5Hz） 3.87（3H,s） 6.82（1H,d,J＝8.0Hz） 7.08（1H,dd,J＝8.0Hz,2.5Hz） 7.38（1H,d,J＝2.5Hz） 参考例３ ４−メチルチオフェノール14gのクロロホルム溶液（200
ml）に臭素5.5mlを滴下し、室温で一夜攪拌した。反応
液を水、10％重曹水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮して得られた４−メチルチオ−
２−ブロモフェノールをジクロロメタン50mlに溶解し、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン20mlを加えて、氷冷
攪拌下、これにクロロメチルメチルエーテル9mlを滴下
した。一夜室温で攪拌後、減圧下に溶媒を留去した。残
渣に水を加えてジエチルエーテルで抽出し、10％水酸化
ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで
乾燥後濃縮して３−ブロモ−４−メトキシメトキシチオ
アニソール23.6gを得た。
NMR（CDCl3）δ； 2.45（3H,s） 3.51（3H,s） 5.21（2H,s） 7.07（1H,d,J＝8.5Hz） 7.18（1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz） 7.48（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例１ 金属マグネシウム7.2gをテトラヒドロフラン（THF）40m
lに懸濁し、２−ブロモ−４−エチルアニソール1mlを加
えて室温で攪拌した。発熱反応が起った後、THF100mlで
希釈し攪拌下これに２−ブロモ−４−エチルアニソール
63.5gのTHF溶液（160ml）を２時間で滴下した。滴下終
了後１時間攪拌し、更に１時間加熱還流した。反応液を
内温０℃に冷却し、ｐ−ブロモアニソール59gを加え
た。これに塩化ニッケル1,3−ビス−ジフェニルホスフ
ィノプロパン錯体（Nidppp Cl2）0.5gの粉末を加え、一
夜攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水にあけ、ジエ
チルエーテルで抽出した。飽和食塩水で振り、硫酸ナト
リウムで乾燥後濃縮し、残渣を減圧蒸留してbp135−148
℃（0.5mmHg）の５−エチル−2,4′−ジメトキシビフェ
ニル51.6gを得た。
NMR（CDCl3）δ； 1.24（3H,t,J＝7.5Hz） 2.63（2H,q,J＝7.5Hz） 3.78（3H,s） 3.84（3H,s） 6.89（1H,d,J＝8.5Hz） 6.95（2H,d,J＝9.0Hz） 7.05〜7.15（2H,m） 7.47（2H,d,J＝9.0Hz） 実施例２ THF20mlに金属マグネシウム0.75gを懸濁し、これに３−
ブロモ−４−メトキシメトキシチオアニソール7.9gを滴
下した。滴下終了後マグネシウムが消失するまで加熱還
流した。反応液を氷冷し、４−メトキシメトキシブロモ
ベンゼン7.0gを加えた。Nidppp Cl20.2gを加えて室温で
一夜攪拌し、塩化アンモニウム水を加えてジエチルエー
テルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、芒硝で乾燥後濃縮
した。残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝20:1）で精製し、2,4′
−ビス（メトキシメトキシ）−５−メチルチオビフェニ
ル6.1gを得た。
NMR（CDCl3）δ； 2.47（3H,s） 3.39（3H,s） 3.51（3H,s） 5.08（2H,s） 5.21（2H,s） 7.00〜7.26（5H,m） 7.45（2H,d,J＝9.0Hz） 実施例１及び２と同様にして適当な出発原料を用いて下
記第１表に示す化合物を得る。
NMR（CDCl3）δ（ppm）： 実施例６の化合物 1.32（9H,s） 5.01（2H,bs） 6.91（1H,d,J＝8.5Hz） 6.95（2H,d,J＝8.5Hz） 7.21（1H,d,J＝2.5Hz） 7.27（1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz） 7.36（2H,d,J＝8.5Hz） 実施例10の化合物 5.07（1H,s） 5.14（1H,s） 6.90〜7.07（8H,m） 7.24〜7.35（4H,m） 実施例14の化合物 1.22（3H,t,J＝7.0Hz） 2.61（2H,q,J＝7.0Hz） 5.00（1H,s） 5.39（1H,d,J＝4.0Hz） 6.87（1H,d,J＝8.0Hz） 7.00〜7.26（5H,m） 実施例15の化合物 1.23（3H,t,J＝7.5Hz） 2.60（2H,q,J＝7.5Hz） 5.05（1H,s） 5.67（1H,s） 6.86（1H,d,J＝8.0Hz） 7.00〜7.15（3H,m） 7.35（1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz） 7.61（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例19の化合物 1.00（6H,t,J＝7.5Hz） 1.60〜1.75（4H,m） 2.55〜2.70（4H,m） 4.90（1H,s） 5.28（1H,s） 6.85〜7.20（6H,m） 実施例21の化合物 3.47（2H,d,J＝6.5Hz） 3.52（2H,d,J＝6.5Hz） 5.05〜5.26（4H,m） 5.13（1H,s） 5.36（1H,s） 5.96〜6.20（2H,m） 6.94（1H,d,J＝8.5Hz） 7.20〜7.47（7H,m） 7.58（2H,dd,J＝8.5Hz,1.5Hz） 実施例22の化合物 1.24（6H,d,J＝7.0Hz） 2.85（1H,sep,J＝7.0Hz） 3.44（2H,d,J＝6.0Hz） 3.46（2H,d,j＝4.5Hz） 5.05〜5.25（4H,m） 5.10（1H,s） 5.17（1H,s） 5.95〜6.20（2H,m） 6.85〜7.00（3H,m） 7.20〜7.25（2H,m） 実施例23の化合物 3.41（2H,d,J＝7.0Hz） 3.44（2H,d,J＝7.0Hz） 3.91（2H,s） 5.05〜5.25（4H,m） 5.06（1H,s） 5.20（1H,s） 5.95〜6.15（2H,m） 6.85〜7.00（3H,m） 7.15〜7.30（7H,m） 実施例24の化合物 1.31（9H,s） 3.46（4H,d,J＝5.5Hz） 5.05〜5.27（4H,m） 5.08（1H,s） 5.18（1H,s） 5.95〜6.15（2H,m） 6.92（1H,d,J＝8.5Hz） 7.05〜7.15（2H,m） 7.20〜7.25（2H,m） 実施例25の化合物 3.43（2H,d,J＝7.0Hz） 3.46（2H,d,J＝6.5Hz） 3.77（3H,s） 4.95（1H,s） 5.05〜5.25（4H,m） 5.12（1H,s） 5.95〜6.12（2H,m） 6.65（1H,d,J＝3.0Hz） 6.70（1H,d,J＝3.0Hz） 6.91（1H,dd,J＝7.0Hz,1.5Hz） 7.20〜7.26（2H,m） 実施例26の化合物 3.43（2H,d,J＝6.5Hz） 3.45（2H,d,J＝4.0Hz） 5.05〜5.25（4H,m） 5.14（1H,s） 5.19（1H,s） 5.93〜6.10（2H,m） 6.75〜7.06（6H,m） 7.19〜7.33（4H,m） 実施例27の化合物 2.46（3H,s） 3.43（2H,d,J＝8.0Hz） 3.46（2H,d,J＝6.5Hz） 5.09〜5.26（4H,m） 5.17（1H,s） 5.25（1H,s） 5.95〜6.13（2H,m） 6.92（1H,d,J＝8.5Hz） 7.07（1H,d,J＝2.5Hz） 7.10（1H,d,J＝2.5Hz） 7.19〜7.23（2H,m） 実施例28の化合物 3.06（3H,s） 3.46（2H,d,J＝6.5Hz） 3.49（2H,d,J＝7.0Hz） 5.12〜5.23（4H,m） 5.65（1H,s） 5.93（1H,s） 5.95〜6.11（2H,m） 6.96（1H,d,J＝9.0Hz） 7.15〜7.20（2H,m） 7.66〜7.70（2H,m） 実施例30の化合物 1.40〜2.20（5H,m） 2.5〜2.8（1H,m） 3.35（2H,d,J＝6.5Hz） 3.45（2H,d,J＝6.5Hz） 3.55〜3.65（1H,m） 5.00〜5.25（4H,m） 5.17（1H,s） 5.66（1H,s） 5.80〜6.10（4H,m） 6.90（1H,d,J＝8.5Hz） 7.00〜7.20（4H,m） 実施例31の化合物 3.34（2H,d,J＝6.5Hz） 3.45（4H,d,J＝6.5Hz） 5.00〜5.25（6H,m） 5.16（1H,s） 5.31（1H,s） 5.85〜6.15（3H,m） 6.90（1H,d,J＝8.0Hz） 7.00〜7.40（4H,m） 実施例32の化合物 1.13（6H,t,J＝7.0Hz） 2.65（4H,q,J＝7.0Hz） 3.34（2H,d,J＝6.5Hz） 3.43（2H,d,J＝6.5Hz） 3.80（2H,s） 5.00〜5.15（4H,m） 5.90〜6.15（2H,m） 6.85〜7.15（5H,m） 実施例34の化合物 3.25（2H,d,J＝6.5Hz） 3.30〜3.40（6H,m） 4.95〜5.22（10H,m） 5.80〜6.06（4H,m） 6.80〜6.90（2H,m） 7.00〜7.05（2H,m） 実施例35の化合物 1.30〜2.25（10H,m） 2.5〜2.9（2H,m） 3.25〜3.80（6H,m） 5.00〜5.25（4H,m） 5.39（1H,s） 5.65（1H,s） 5.70〜6.20（6H,m） 7.00〜7.20（4H,m） 実施例36の化合物 0.92〜1.05（12H,m） 1.60〜1.80（8H,m） 2.45〜2.70（8H,m） 4.74（1H,s） 5.22（1H,s） 6.85〜7.15（4H,m） 実施例37の化合物 1.23（3H,t,J＝7.5Hz） 1.25（3H,t,J＝7.5Hz） 2.59（2H,q,J＝7.5Hz） 2.68（2H,q,J＝7.5Hz） 3.43（2H,d,J＝6.0Hz） 3.46（2H,d,J＝6.0Hz） 5.07〜5.29（4H,m） 5.11（1H,s） 5.25（1H,s） 5.95〜6.15（2H,m） 6.90〜6.95（2H,m） 7.06（1H,d,J＝2.5Hz） 7.14（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例38の化合物 0.95（3H,t,J＝7.5Hz） 0.99（3H,t,J＝7.5Hz） 1.55〜1.65（4H,m） 2.52（2H,t,J＝7.5Hz） 2.62（2H,t,J＝7.5Hz） 3.43（2H,d,J＝6.5Hz） 3.46（2H,d,J＝6.5Hz） 5.05〜5.30（4H,m） 5.09（1H,s） 5.25（1H,s） 5.95〜6.15（2H,m） 6.85〜6.95（2H,m） 7.05〜7.15（2H,m） 実施例39の化合物 0.99（6H,t,J＝7.5Hz） 1.60〜1.75（4H,m） 2.62（4H,t,J＝7.5Hz） 3.32（2H,d,J＝6.5Hz） 3.45（2H,d,J＝6.5Hz） 5.00〜5.30（4H,m） 5.10（1H,s） 5.22（1H,s） 5.90〜6.10（2H,m） 6.86（1H,d,J＝2.0Hz） 7.00（1H,d,J＝2.5Hz） 7.04（1H,d,J＝2.0Hz） 7.10（1H,d,J＝2.5Hz） 実施例41の化合物 3.41（2H,d,J＝6.5Hz） 3.48（2H,d,J＝6.5Hz） 5.09〜5.20（4H,m） 5.20（1H,s） 5.72（1H,s） 5.91〜6.08（2H,m） 7.15（1H,d,J＝2.0Hz） 7.19（1H,d,J＝2.5Hz） 7.23（1H,d,J＝2.5Hz） 7.44（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例42の化合物 2.54（3H,s） 2.62（3H,s） 3.44（2H,d,J＝6.5Hz） 3.52（2H,d,J＝6.5Hz） 5.07〜5.28（4H,m） 5.89〜6.20（2H,m） 6.21（1H,s） 7.44（1H,d,J＝1.5Hz） 7.68〜7.76（3H,m） 12.63（1H,s） 実施例46の化合物 1.22（3H,t,J＝7.5Hz） 2.58（2H,q,J＝7.5Hz） 3.44（2H,d,J＝6.5Hz） 3.51（2H,d,J＝6.5Hz） 5.05〜5.26（4H,m） 5.25（1H,s） 5.44（1H,s） 5.95〜6.15（2H,m） 6.94〜6.96（2H,m） 7.22〜7.26（2H,m） 7.40〜7.60（5H,m） 実施例47の化合物 1.22（3H,t,J＝7.5Hz） 2.58（2H,q,J＝7.5Hz） 3.43（2H,d,J＝6.5Hz） 3.48（2H,d,J＝6.5Hz） 5.05〜5.20（4H,m） 5.08（1H,s） 5.68（1H,s） 5.92〜6.13（2H,m） 6.90（1H,d,J＝2.5Hz） 6.95（1H,d,J＝2.0Hz） 7.19（1H,d,J＝2.0Hz） 7.47（1H,d,J＝2.5Hz） 実施例48の化合物 1.24（3H,t,J＝7.5Hz） 2.61（2H,q,J＝7.5Hz） 2.65（3H,s） 3.45（2H,d,J＝5.0Hz） 3.47（2H,d,J＝8.5Hz） 4.89（1H,s） 5.00〜5.23（4H,m） 5.94〜6.15（2H,m） 6.93（1H,d,J＝2.0Hz） 7.00（1H,d,J＝2.0Hz） 7.48（1H,d,J＝2.0Hz） 7.73（1H,d,J＝2.0Hz） 12.65（1H,s） 実施例49の化合物 1.45（3H,d,J＝6.5Hz） 2.66（3H,s） 3.26（3H,s） 3.48（4H,d,J＝7.5Hz） 4.26（1H,q,J＝6.5Hz） 5.04〜5.24（4H,m） 5.19（1H,s） 5.94〜6.14（2H,m） 7.05（1H,d,J＝2.0Hz） 7.09（1H,d,J＝2.0Hz） 7.48（1H,d,J＝2.0Hz） 7.73（1H,d,J＝2.0Hz） 12.70（1H,s） 実施例50の化合物 1.23（3H,t,J＝7.5Hz） 1.42（9H,s） 2.59（2H,q,J＝7.5Hz） 3.40〜3.50（4H,m） 5.05〜5.35（4H,m） 5.25（1H,s） 5.33（1H,s） 5.95〜6.15（2H,m） 6.92〜6.95（2H,m） 7.07（1H,d,J＝2.0Hz） 7.26（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例51の化合物 1.22（3H,t,J＝7.5Hz） 1.46（3H,d,J＝6.5Hz） 2.44（3H,s） 2.58（2H,q,J＝7.5Hz） 3.40〜3.50（4H,m） 3.85（1H,q,J＝6.5Hz） 5.00〜5.20（4H,m） 5.95〜6.20（2H,m） 6.90〜6.95（3H,m） 7.10（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例52の化合物 1.23（3H,t,J＝7.5Hz） 1.56（3H,d,J＝7.0Hz） 2.14（3H,s） 2.60（2H,q,J＝7.5Hz） 2.87（3H,s） 3.35〜3.55（4H,m） 5.00〜5.20（5H,m） 5.90〜6.15（3H,m） 6.90（1H,d,J＝2.0Hz） 6.95（1H,d,J＝2.0Hz） 7.10〜7.20（2H,m） 9.54（1H,s） 実施例53の化合物 1.24（3H,t,J＝7.5Hz） 2.63（2H,q,J＝7.5Hz） 3.46（3H,d,J＝6.5Hz） 3.78（3H,s） 4.98（1H,s） 5.10〜5.28（2H,m） 6.00〜6.20（1H,m） 6.80〜7.35（6H,m） 実施例54の化合物 1.85〜1.96（2H,m） 2.70（2H,t,J＝7.5Hz） 3.46（2H,d,J＝6.5Hz） 3.78（2H,t,J＝6.5Hz） 5.10〜5.25（3H,m） 5.98〜6.15（1H,m） 6.80〜7.33（6H,m） 実施例55の化合物 3.34（2H,m） 3.45（2H,m） 3.68（3H,s） 5.04（2H,m） 5.16（2H,m） 6.01（2H,m） 6.90〜7.26（6H,m） 実施例56の化合物 3.35（2H,d,J＝6.5Hz） 3.45（2H,d,J＝6.5Hz） 3.78（3H,s） 4.98（2H,m） 5.15（2H,m） 6.02（2H,m） 6.63（1H,d,J＝8.0Hz） 6.95（1H,d,J＝8.0Hz） 7.17（2H,m） 7.25（2H,m） 実施例57の化合物 1.20〜1.90（16H,m） 3.35（2H,d,J＝7.0Hz） 3.43（2H,d,J＝6.5Hz） 3.64（2H,t,J＝6.5Hz） 4.01（2H,t,J＝7.0Hz） 5.00〜5.25（5H,m） 5.90〜6.10（2H,m） 6.90〜7.25（6H,m） 実施例58の化合物 1.20〜1.75（16H,m） 3.36（2H,d,J＝6.5Hz） 3.44（2H,d,J＝6.0Hz） 3.70（2H,t,J＝6.5Hz） 3.92（2H,t,J＝6.0Hz） 5.00〜5.20（4H,m） 5.75〜6.15（3H,m） 6.83（1H,d,J＝8.0Hz） 6.87（1H,d,J＝8.5Hz） 7.00〜7.15（2H,m） 7.30〜7.35（2H,m） 実施例59の化合物 1.20〜1.90（32H,m） 3.36（2H,d,J＝6.5Hz） 3.42（2H,d,J＝6.5Hz） 3.63（2H,t,J＝6.5Hz） 3.64（2H,t,J＝6.5Hz） 3.91（2H,t,J＝6.5Hz） 3.99（2H,t,J＝6.5Hz） 5.00〜5.20（4H,m） 5.90〜6.10（2H,m） 6.80〜6.90（2H,m） 7.00〜7.15（2H,m） 7.30〜7.40（2H,m） 実施例60の化合物 1.22（6H,t,J＝7.5Hz） 2.53〜2.67（4H,m） 3.40〜3.55（6H,m） 5.00〜5.20（6H,m） 5.24（1H,s） 5.42（1H,s） 5.74（1H,s） 6.00〜6.20（3H,m） 6.90〜7.10（4H,m） 7.25〜7.35（2H,m） 実施例62の化合物 1.24（3H,t,J＝7.5Hz） 2.63（2H,q,J＝7.5Hz） 4.50（2H,dt,J＝5.0Hz,2.0Hz） 4.58（2H,dt,J＝5.5Hz,1.5Hz） 5.15〜5.48（4H,m） 5.90〜6.11（2H,m） 6.88（1H,d,J＝8.5Hz） 6.95（2H,d,J＝9.0Hz） 7.06（1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz） 7.15（1H,d,J＝2.5Hz） 7.49（2H,d,J＝9.0Hz） 実施例64の化合物 2.47（3H,s） 4.51（2H,dt,J＝5.0Hz,1.5Hz） 4.58（2H,dt,J＝5.5Hz,1.5Hz） 5.15〜5.50（4H,m） 5.91〜6.15（2H,m） 6.90（1H,d,J＝8.5Hz） 6.96（2H,d,J＝9.0Hz） 7.21（1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz） 7.29（1H,d,J＝2.5Hz） 7.47（2H,d,J＝9.0Hz） 実施例65の化合物 3.36（2H,d,J＝6.5Hz） 3.45（2H,d,J＝6.5Hz） 4.49（2H,dt,J＝5.0Hz,1.5Hz） 4.58（2H,dt,J＝5.0Hz,1.5Hz） 5.0〜5.50（8H,m） 5.89〜6.17（4H,m） 6.85〜7.20（4H,m） 7.34〜7.38（2H,m） 実施例66の化合物 1.26（3H,t,J＝7.5Hz） 2.64（2H,q,J＝7.5Hz） 2.65（3H,s） 3.80（3H,s） 6.92（1H,d,J＝8.5Hz） 7.02（1H,d,J＝8.5Hz） 7.10〜7.19（2H,m） 7.65（1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz） 7.89（1H,d,J＝2.0Hz） 12.26（1H,s） 実施例67の化合物 1.24（3H,t,J＝7.5Hz） 2.62（2H,q,J＝7.5Hz） 2.67（3H,s） 4.49〜4.53（2H,m） 4.65〜4.70（2H,m） 5.17〜5.50（4H,m） 5.90〜6.19（2H,m） 6.88（1H,d,J＝8.5Hz） 6.98（1H,d,J＝8.5Hz） 7.09（1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz） 7.16（1H,d,J＝2.0Hz） 7.70（1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz） 7.97（1H,d,J＝2.5Hz） 実施例68の化合物 1.44（3H,d,J＝6.5Hz） 2.67（3H,s） 3.23（3H,s） 4.28（1H,q,J＝6.5Hz） 4.50〜4.55（2H,m） 4.65〜4.70（2H,m） 5.15〜5.55（4H,m） 5.95〜6.20（2H,m） 6.95〜7.05（2H,m） 7.20〜7.25（2H,m） 7.70（1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz） 7.94（1H,d,J＝2.5Hz） 実施例69の化合物 1.21（3H,t,J＝7.5Hz） 2.58（2H,q,J＝7.5Hz） 5.56（2H,bs） 6.88（2H,d,J＝8.5Hz） 7.02（1H,d,J＝2.5Hz） 7.27（1H,d,J＝2.5Hz） 7.39（2H,dd,J＝8.5Hz） 実施例70の化合物 1.22（3H,t,J＝7.5Hz） 2.58（2H,q,J＝7.5Hz） 5.55（1H,s） 5.65（1H,s） 7.02（1H,d,J＝2.0Hz） 7.06（1H,d,J＝8.5Hz） 7.28（1H,d,J＝2.0Hz） 7.39（1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz） 7.66（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例71の化合物 1.50〜2.25（6H,m） 3.35〜3.45（4H,m） 4.55〜4.65（1H,m） 5.03〜5.15（4H,m） 5.70〜5.80（1H,m） 5.85〜6.09（3H,m） 6.90〜7.20（6H,m） 実施例72の化合物 1.50〜1.85（4H,m） 2.00〜2.20（2H,m） 3.30〜3.40（4H,m） 3.65〜3.80（1H,m） 5.03〜5.14（4H,m） 5.56（1H,s） 5.70（1H,s） 5.80〜6.04（4H,m） 6.90〜7.15（5H,m） 実施例73の化合物 1.15〜1.80（16H,m） 3.30〜3.45（4H,m） 3.63（2H,t,J＝6.5Hz） 4.01（2H,t,J＝6.5Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.85〜6.10（2H,m） 6.59（1H,s） 6.90〜7.20（6H,m） 実施例74の化合物 3.34（4H,d,J＝6.5Hz） 3.45（4H,d,J＝6.5Hz） 5.00〜5.20（8H,m） 5.37（2H,s） 5.85〜6.15（4H,m） 6.94（2H,d,J＝2.0Hz） 7.00（2H,d,J＝2.0Hz） 実施例75の化合物 3.30〜3.45（4H,m） 3.78（2H,t,J＝4.5Hz） 4.09（2H,t,J＝4.5Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.85〜6.05（2H,m） 6.75〜7.20（7H,m） 実施例76の化合物 1.02（6H,t,J＝7.0Hz） 2.62（4H,q,J＝7.0Hz） 2.76（2H,t,J＝5.0Hz） 3.37（4H,d,J＝7.0Hz） 4.13（2H,t,J＝5.0Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.30（1H,s） 5.90〜6.10（2H,m） 6.85〜7.20（6H,m） 実施例77の化合物 2.04（3H,s） 2.79（2H,t,J＝6.5Hz） 3.30〜3.45（4H,m） 4.17（2H,t,J＝6.5Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.85〜6.08（2H,m） 6.22（1H,s） 6.90〜7.20（6H,m） 実施例78の化合物 3.41（4H,d,J＝7.0Hz） 4.00〜4.15（2H,m） 4.30〜4.50（2H,m） 5.00〜5.20（4H,m） 5.90〜6.10（2H,m） 7.00〜7.20（6H,m） 実施例79の化合物 1.10（3H,t,J＝7.0Hz） 2.64（2H,q,J＝7.0Hz） 2.92（2H,t,J＝5.0Hz） 3.37（4H,d,J＝6.5Hz） 4.14（2H,t,J＝5.0Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.90〜6.10（2H,m） 6.85〜7.15（6H,m） 実施例80の化合物 0.97（3H,t,J＝7.0Hz） 2.02（3H,s） 3.12（2H,q,J＝7.0Hz） 3.30〜3.50（4H,m） 3.59（2H,t,J＝5.0Hz） 4.18（2H,t,J＝5.0Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.90〜6.06（3H,m） 6.85〜7.20（6H,m） 実施例81の化合物 2.00〜2.15（2H,m） 3.30〜3.45（4H,m） 3.84（2H,t,J＝6.5Hz） 4.01（2H,t,J＝6.0Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.90〜6.10（2H,m） 6.40（1H,s） 6.90〜7.20（6H,m） 7.65〜7.85（4H,m） 実施例82の化合物 1.23（3H,t,J＝7.5Hz） 1.60〜1.80（4H,m） 2.31（2H,t,J＝7.0Hz） 3.35〜3.40（4H,m） 4.02（2H,t,J＝6.5Hz） 5.00〜5.13（5H,m） 5.85〜6.05（2H,m） 6.90〜7.19（6H,m） 実施例83の化合物 1.15〜1.95（24H,m） 3.25〜3.50（6H,m） 3.65〜3.93（2H,m） 4.01（2H,t,J＝6.5Hz） 4.58（1H,t,J＝5.0Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.90〜6.10（2H,m） 6.58（1H,s） 6.90〜7.20（6H,m） 実施例84の化合物 3.30〜3.45（4H,m） 3.70（2H,t,J＝6.0Hz） 4.23（2H,t,J＝6.0Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.85〜6.05（2H,m） 6.07（1H,s） 6.95〜7.21（6H,m） 実施例85の化合物 1.23（3H,t,J＝7.0Hz） 2.00〜2.10（2H,m） 2.37（2H,t,J＝7.5Hz） 3.30〜3.40（4H,m） 4.00〜4.15（4H,m） 5.00〜5.15（4H,m） 5.88〜6.09（2H,m） 6.23（1H,s） 6.85〜7.20（6H,m） 実施例86の化合物 1.60〜1.85（4H,m） 2.31（2H,t,J＝7.0Hz） 3.30〜3.40（4H,m） 4.02（2H,t,J＝7.0Hz） 5.00〜5.14（4H,m） 5.85〜6.05（2H,m） 6.91〜7.19（6H,m） 実施例87の化合物 1.30〜1.50（4H,m） 1.70〜1.90（4H,m） 3.33（2H,t,J＝6.0Hz） 3.35〜3.45（4H,m） 4.03（2H,t,J＝6.5Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.85〜6.10（2H,m） 6.48（1H,s） 6.90〜7.20（6H,m） 実施例88の化合物 1.25〜1.80（8H,m） 2.03（3H,s） 3.35〜3.45（4H,m） 3.95〜4.10（4H,m） 5.00〜5.15（4H,m） 5.90〜6.10（2H,m） 6.51（1H,s） 6.90〜7.20（6H,m） 実施例89の化合物 1.20〜1.80（9H,m） 3.35〜3.45（4H,m） 3.55〜3.65（2H,m） 4.03（2H,t,J＝6.5Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.85〜6.10（2H,m） 6.58（1H,s） 6.90〜7.20（6H,m） 実施例90の化合物 1.30〜1.80（8H,m） 1.42（18H,s） 2.77（2H,t,J＝7.0Hz） 3.35〜3.45（4H,m） 4.01（2H,t,J＝6.5Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.18（1H,s） 5.18（1H,s） 5.90〜6.10（2H,s） 6.52（1H,s） 6.90〜7.20（6H,m） 7.21（2H,s） 実施例91の化合物 1.23〜1.80（8H,m） 3.30〜3.45（4H,m） 3.83（2H,t,J＝7.0Hz） 4.01（2H,t,J＝6.0Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.85〜6.10（2H,m） 6.85〜7.20（8H,m） 7.14（1H,s） 実施例92の化合物 1.20〜1.50（4H,m） 1.65〜1.95（4H,m） 2.05〜2.20（4H,m） 2.85〜3.50（10H,m） 4.02（2H,t,J＝6.0Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.90〜6.10（2H,m） 6.90〜7.20（6H,m） 実施例93の化合物 1.30〜1.65（5H,m） 1.70〜1.79（2H,m） 3.30〜3.45（4H,m） 3.55〜3.62（2H,m） 4.04（2H,t,J＝7.0Hz） 5.03〜5.13（4H,m） 5.85〜6.05（2H,m） 6.54（1H,s） 6.92〜7.20（6H,m） 実施例94の化合物 3.45（4H,d,J＝6.5Hz） 5.02（2H,s） 5.15〜5.30（4H,m） 5.95〜6.15（2H,m） 7.03（2H,d,J＝1.5Hz） 7.09（2H,dd,J＝8.0Hz、1.5Hz） 7.16（2H,d,J＝8.0Hz） 実施例97の化合物 3.46（8H,d,J＝6.5Hz） 5.10〜5.25（10H,m） 5.95〜6.15（4H,m） 7.18（4H,s） 実施例99の化合物 4.53〜4.65（4H,m） 5.27〜5.52（4H,m） 6.00〜6.20（2H,m） 6.87（1H,m） 6.95〜7.03（2H,m） 7.08〜7.18（2H,m） 7.32（1H,m） 7.47〜7.57（2H,m） 実施例100の化合物 3.40〜3.52（4H,m） 5.10〜5.27（6H,m） 5.96〜6.17（2H,m） 6.86（1H,m） 7.00〜7.18（3H,m） 7.30〜7.40（2H,m） 実施例101 ５−エチル−2,4′−ビフェニルジオール43gのDMF溶液2
00mlに水酸化ナトリウム20gを少量ずつ加え室温で水素
の発生が止まるまで攪拌した。これに臭化アリル50mlを
滴下し、室温で一夜攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、
残渣に水を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で振り芒硝で乾燥後濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝50:1）で精製し、2,4′−ジアリルオキシ−５
−エチルビフェニル58.4gを得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.24（3H,t,J＝7.5Hz） 2.63（2H,q,J＝7.5Hz） 4.50（2H,dt,J＝5.0Hz,2.0Hz） 4.58（2H,dt,J＝5.5Hz,1.5Hz） 5.15〜5.48（4H,m） 5.90〜6.11（2H,m） 6.88（1H,d,J＝8.5Hz） 6.95（2H,d,J＝9.0Hz） 7.06（1H,dd,J＝8.5Hz、2.5Hz） 7.15（1H,d,J＝2.5Hz） 7.49（2H,d,J＝9.0Hz） 実施例101と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例64、65、67、68、71及び99の化合物を得る。
実施例102 テトラヒドロナフタレン200mlに2,4′−ジアリルオキシ
−５−エチルビフェニル58.4gを溶解し、窒素気流下200
℃８時間加熱攪拌した。冷後10％水酸化ナトリウムで抽
出し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。塩酸を加えて酸性にし
た後ジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水及び10％
重曹水で振り芒硝で乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝15:1）で精製し、ｎ−ヘキサンから再結晶してmp.47
〜48℃の無色粉末状の3,3′−ジアリル−５−エチル−
2,4′−ビフェニルジオール40gを得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.22（3H,t,J＝7.5Hz） 2.59（2H,q,J＝7.5Hz） 3.43（2H,d,J＝5.0Hz） 3.46（2H,d,J＝4.5Hz） 5.05〜5.25（4H,m） 5.10（1H,s） 5.17（1H,s） 5.95〜6.15（2H,m） 6.85〜7.00（3H,m） 7.20〜7.25（2H,m） 実施例102と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例18、21〜32、34、35、37〜60、72、74、94〜97及び
100の化合物を得る。
実施例103 3,3′−ジアリル−５−メチルメルカプト−2,4′−ビフ
ェニルジオール0.16gのメタノール溶液（5ml）を氷冷
し、これにメタ過ヨウ素酸ナトリウム0.2gの水溶液（2m
l）を加え４時間氷冷攪拌した。生成した沈澱を別
し、物をクロロホルムで洗浄した。液と洗液を合わ
せ水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水で２
回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後
濃縮した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶してm
p.155.5〜156.5℃の無色粉末状の3,3′−ジアリル−５
−メチルスルフィニル−2,4′−ビフェニルジオール0.1
gを得た。
実施例103と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例28の化合物を得る。
実施例104 ５−エチル−2,4′−ビフェニルジオール0.62gのクロロ
ホルム溶液（20ml）を氷冷し、これに臭素0.48gを滴下
し同温度で１時間攪拌した。反応液を水、10％重曹水、
及び飽和食塩水の順に洗浄し芒硝で乾燥した。濃縮後残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝5:1）で分離し、第一画分から3,3′−
ジブロモ−５−エチル−2,4′−ビフェニルジオール
（Ｉ）0.25g、第二画分から３−ブロモ−５−エチル−
2,4′−ビフェニルジオール（II）0.12g、第三画分から
３′−ブロモ−５−エチル−2,4′−ビフェニルジオー
ル（III）0.12gを得た。
（Ｉ）;NMR（CDCl3）δ： 1.22（3H,t,J＝7.5Hz） 2.58（2H,q,J＝7.5Hz） 5.55（1H,s） 5.65（1H,s） 7.02（1H,d,J＝2.0Hz） 7.06（1H,d,J＝8.5Hz） 7.28（1H,d,J＝2.0Hz） 7.39（1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz） 7.66（1H,d,J＝2.0Hz） （II）;NMR（CDCl3）δ： 1.21（3H,t,J＝7.5Hz） 2.58（2H,q,J＝7.5Hz） 5.56（2H,bs） 6.88（2H,d,J＝8.5Hz） 7.02（1H,d,J＝2.5Hz） 7.27（1H,d,J＝2.5Hz） 7.39（2H,d,J＝8.5Hz） （III）:NMR（CDCl3）δ： 1.23（3H,t,J＝7.5Hz） 2.60（2H,q,J＝7.5Hz） 5.05（1H,s） 5.67（1H,s） 6.86（1H,d,J＝8.0Hz） 7.00〜7.15（3H,m） 7.35（1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz） 7.61（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例104と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例14、41、43及び47の化合物を得る。
実施例105 塩化アルミニウム5.0gを1,2−ジクロロエタン25mlに懸
濁し、これに塩化アセチル1.0mlを加えて室温で１時間
攪拌した。氷冷下これに５−エチル−2,4′−ジメトキ
シビフェニル2.4gを加え、氷冷下２時間、室温で２時間
攪拌した。反応液に氷水を加えクロロホルムで抽出し
た。10％重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝50:1）で精製
し、３′−アセチル−５−エチル−４′−ヒドロキシ−
２−メトキシビフェニル1.6gを得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.26（3H,t,J＝7.5Hz） 2.64（2H,q,J＝7.5Hz） 2.65（3H,s） 3.80（3H,s） 6.92（1H,d,J＝8.5Hz） 7.02（1H,d,J＝8.5Hz） 7.10〜7.19（2H,m） 7.65（1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz） 7.89（1H,d,J＝2.0Hz） 12.26（1H,s） 実施例105と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例17、42、48、49、67及び68の化合物を得る。
実施例106 ５′−アセチル−3,3′−ジアリル−５−エチル−2,4′
−ビフェニルジオール0.10gを40％メチルアミンメタノ
ール溶液2mlに溶解し、３時間加熱還流した。冷後これ
に水素化ホウ素ナトリウム0.2gを加熱還流した。冷後こ
れに水素化ホウ素ナトリウム0.2gを加えて１時間室温で
攪拌した。塩酸を加えて過剰試薬を分解し、重曹水で中
和後ジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後
硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロエタン：メタノール
＝50:1）で精製し、3,3′−ジアリル−５−エチル−
５′（１−メチルアミノエチル）−2,4′−ビフェニル
ジオール80mgを得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.22（3H,t,J＝7.5Hz） 1.46（3H,d,J＝6.5Hz） 2.44（3H,s） 2.58（2H,q,J＝7.5Hz） 3.40〜3.50（4H,m） 3.85（1H,q,J＝6.5Hz） 5.00〜5.20（4H,m） 5.95〜6.20（2H,m） 6.90〜6.95（3H,m） 7.10（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例106と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例32,40,44及び45の化合物を得る。
実施例107 3,3′−ジアリル−５−エチル−５′−（１−メチルア
ミノエチル）−2,4′−ビフェニルジオール50mgのエタ
ノール溶液1mlに無水酢酸0.1mlを加えて１時間室温で攪
拌した。反応液に重曹水を加えて中和し、水を加えてジ
エチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後硫酸ナ
トリウムで乾燥した。濃縮後残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）
で精製し、５′−［１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）
エチル］−3,3′−ジアリル−５−エチル−2,4′−ビフ
ェニルジオール40mgを得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.23（3H,t,J＝7.5Hz） 1.56（3H,d,J＝7.0Hz） 2.14（3H,s） 2.60（2H,q,J＝7.5Hz） 2.87（3H,s） 3.35〜3.55（4H,m） 5.00〜5.20（5H,m） 5.90〜6.15（3H,m） 6.90（1H,d,J＝2.0Hz） 6.95（1H,d,J＝2.0Hz） 7.10〜7.20（2H,m） 9.54（1H,s） 実施例107と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例80の化合物を得る。
実施例108 マグノロール0.53gのDMF溶液に水素化ナトリウム（60％
油性）80mgを加えて室温で水素の発生が止まるまで攪拌
した。これに２−（10−ヨウドデシロキシ）テトラヒド
ロピラン1.0gを加えて70℃に３時間加熱攪拌した。減圧
下に溶媒を留去し、残渣に塩化アンモニウム水を加えて
ジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で振り、硫酸
ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10:
1）で精製し４−アリル−２−［５−アリル−２−（10
−テトラヒドロピラニルオキシデシロキシ）フェニル］
フェノール0.27gを得た。これをエタノール10mlに溶解
し、塩酸1mlを加えて室温で３時間攪拌した。水100mlを
加えてジエチルエーテルで抽出し、水、重曹水及び飽和
食塩水の順に洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝15:1）で精製して４−アリル−２−
［５−アリル−２−（10−ヒドロキシデシロキシ）フェ
ニル］フェノール0.16gを得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.15〜1.80（16H,m） 3.30〜3.45（4H,m） 3.63（2H,t,J＝6.5Hz） 4.01（2H,t,J＝6.5Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.85〜6.10（2H,m） 6.95（1H,s） 6.90〜7.20（6H,m） 実施例108と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例１、２、53、54〜59、66、73及び75〜93の化合物を
得る。
実施例109 3,3′,5,5′−テトラアリル−2,4′−ビフェニルジオー
ル0.2gの酢酸エチル溶液（10ml）に５％パラジウム炭素
50mgを加え室温常圧で接触還元した。触媒を去し、
液を濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）で精製して3,3′,
5,5′−テトラプロピル−2,4′−ビフェニルジオール0.
15gを得た。
NMR（CDCl3）δ： 0.92〜1.05（12H,m） 1.60〜1.80（8H,m） 2.45〜2.70（8H,m） 4.74（1H,s） 5.22（1H,s） 6.85〜7.15（4H,m） 実施例109と同様にして適当な出発原料を用い前記実施
例１、４〜６、12〜16、19、20、22、24、33、37〜39、
43〜48、50〜53、60〜62及び66〜70の化合物を得る。
実施例110 パラホルムアルデヒド150mg及びピロリジン0.5mlのエタ
ノール溶液（5ml）を均一溶液になるまで加熱攪拌し
た。3,3′−ジアリル−５−エチル−2,4′−ビフェニル
ジオール0.3gのエタノール溶液に上記反応液2mlを加え
４時間加熱還流した。濃縮後残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）
で精製した。画分を濃縮後残渣に塩酸−エタノールを加
えて塩酸塩とし、エタノール−ジエチルエーテルから再
結晶してmp105〜108℃の淡黄色粉末状の3,3′−ジアリ
ル−５−エチル−５′−ピロリジノメチル−2,4′−ビ
フェニルジオール塩酸塩280mgを得た。
実施例110と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例32、40及び45の化合物を得る。
実施例111 ５−エチル−2,4′−ジメトキシビフェニル5.16gの塩化
メチレン溶液（200ml）を氷冷し、これに三臭化ホウ素
の塩化メチレン溶液（1M）500mlを１時間で滴下した。
室温で５時間攪拌後氷冷下にメタノールを加えて過剰の
試薬を分解した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加
えて析出した結晶を取し、水及びｎ−ヘキサンで洗浄
後乾燥してmp109.0〜111.0℃の無色粉末状の５−エチル
−2,4′−ビフェニルジオール43gを得た。
実施例111と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例３、５〜61、63、66、69〜98及び100の化合物を得
る。
実施例112 2,4′−ビス（メトキシメトキシ）−５−メチルチオビ
フェニル1.0gのメタノール溶液（20ml）に濃塩酸1mlを
加えて、室温で５時間攪拌した。重曹水を加えて中和
し、ジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝15:1）で精製し、ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンか
ら再結晶してmp109.0〜111.0℃の無色粉末状の５−メチ
ルチオ−2,4′−ビフェニルジオール0.6gを得た。
実施例112と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例３、５〜61、63、66、69〜98及び100の化合物を得
る。
実施例113 アセトニトリル20mlに４−アリル−２−［５−アリル−
２−（２−クロロエトキシ）フェニル］フェノール0.5g
及びヨウ化ナトリウム1.5gを加え４時間加熱還流下攪拌
した。これにジエチルアミン1mlを加えて３時間還流攪
拌した。濃縮後残渣に重曹水を加えてクロロホルムで抽
出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタ
ノール＝30:1）で精製して４−アリル−２−｛５−アリ
ル−２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ］フ
ェニル｝フェノール0.3gを得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.02（6H,t,J＝7.0Hz） 2.62（4H,q,J＝7.0Hz） 2.76（2H,t,J＝5.0Hz） 3.37（4H,d,J＝7.0Hz） 4.13（2H,t,J＝5.0Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.30（1H,s） 5.90〜6.10（2H,m） 6.85〜7.20（6H,m） 実施例114 アセトニトリル20mlに４−アリル−２−［５−アリル−
２−（２−クロロエトキシ）フェニル］フェノール0.42
g及びヨウ化ナトリウム1.0gを加え４時間加熱還流下攪
拌した。これに15％メチルメルカプタンナトリウム塩水
溶液1mlを加えて３時間還流攪拌した。濃縮後残渣に塩
化アンモニウム水を加えてジエチルエーテルで抽出し
た。飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝20:1）で精製し、第１画分とし
て5,5′−ジアリル−2,2′−エチレンジオキシビフェニ
ル（Ｉ）0.12gを得た。第２画分を濃縮して５−アリル
−２−［５−アリル−２−（２−メチルチオ）エトキシ
フェニル］フェノール（II）0.12gを得た。
（Ｉ）;NMR（CDCl3）δ： 3.41（4H,d,J＝7.0Hz） 4.00〜4.15（2H,m） 4.30〜4.50（2H,m） 5.00〜5.20（4H,m） 5.90〜6.10（2H,m） 7.00〜7.20（6H,m） （II）;NMR（CDCl3）δ： 2.04（3H,s） 2.79（2H,t,J＝6.5Hz） 3.30〜3.45（4H,m） 4.17（2H,t,J＝6.5Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.85〜6.08（2H,m） 6.22（1H,s） 6.90〜7.20（6H,m） 実施例115 DMF5mlに,2,6−ジ−tert−ブチル−４−メルカプトフェ
ノール0.3g及び炭酸カリウム0.5gを加えて室温で１時間
攪拌した。これに４−アリル−２−［５−アリル−２−
（６−ブロモヘキシルオキシ）フェニル］フェノール0.
5を加えて窒素気流下室温で一夜攪拌した。反応液に塩
化アンモニウム水を加えてジエチルエーテルで抽出し
た。飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝15:1）で精製して４−アリル−
２−｛５−アリル−２−［６−（3,5−ジ−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ヘキシルオキシ］フ
ェニル｝フェノール0.3gを得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.30〜1.80（8H,m） 1.42（18H,s） 2.77（2H,t,J＝7.0Hz） 3.35〜3.45（4H,m） 4.01（2H,t,J＝6.5Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.18（1H,s） 5.90〜6.10（2H,s） 6.52（1H,s） 6.90〜7.20（6H,m） 7.21（2H,s） 実施例113〜115と同様にして適当な出発原料を用いて前
記実施例79、80、81、91及び92の化合物を得る。
実施例116 ５−［４−アリル−２−（５−アリル−２−ヒドロキシ
フェニル）フェノキシ］吉草酸エチルエステル1.2gのエ
タノール溶液（20ml）に10％水酸化ナトリウム水溶液10
mlを加えて窒素気流下２時間加熱還流した。濃縮後残渣
に水と塩酸を加え酸性とした後ジエチルエーテルで抽出
した。水で洗液が中性となるまで洗浄し、飽和食塩水で
洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して５−［４−
アリル−２−（５−アリル−２−ヒドロキシフェニル）
フェノキシ］吉草酸1.0gを得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.60〜1.85（4H,m） 2.31（2H,t,J＝7.0Hz） 3.30〜3.40（4H,m） 4.02（2H,t,J＝7.0Hz） 5.00〜5.14（4H,m） 5.85〜6.05（2H,m） 6.91〜7.19（6H,m） 実施例117 水素化アルミニウムリチウム50mgをテトラヒドロフラン
10mlに懸濁し、氷冷下これに５−［４−アリル−２−
（５−アリル−２−ヒドロキシフェニル）フェノキシ］
吉草酸エチルエステル0.2gのテトラヒドロフラン溶液を
滴下した。室温で４時間攪拌後酢酸エチルを加えて反応
を停止した。水を加え塩酸で酸性にし、ジエチルエーテ
ルで抽出した。水及び重曹水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル4:1）で精製して
４−アリル−２−［５−アリル−２−（５−ヒドロキシ
ペントキシフェニル］フェノール］0.14gを得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.30〜1.65（5H,m） 1.70〜1.79（2H,m） 3.30〜3.45（4H,m） 3.55〜3.62（2H,m） 4.04（2H,t,J＝7.0Hz） 5.03〜5.13（4H,m） 5.85〜6.05（2H,m） 6.54（1H,s） 6.92〜7.20（6H,m） 実施例117と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例73、75及び89の化合物を得る。
実施例118 酢酸3mlに４−アリル−２−［５−アリル−２−（６−
ブロモヘキシルオキシ）フェニル］フェノール0.2g及び
酢酸銀0.1gを加えて２時間加熱還流した。濃縮後残渣を
ジエチルエーテルで抽出し、重曹水及び飽和食塩水で洗
浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝15:1）で精製して４−アリル−２−［５−アリル−
２−（６−アセトキシヘキシルオキシ）フェニル］フェ
ノール］0.12gを得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.25〜1.80（8H,m） 2.03（3H,s） 3.35〜3.45（4H,m） 3.95〜4.10（4H,m） 5.00〜5.15（4H,m） 5.90〜6.10（2H,m） 6.51（1H,s） 6.90〜7.20（6H,m） 実施例119 メタノール5mlに４−アリル−２−［５−アリル−２−
（６−アセトキシヘキシルオキシ）フェニル］フェノー
ル0.1g及び炭酸カリウム0.1gを加えて室温で一夜攪拌し
た。塩化アンモニウム0.1gを加えて濃縮後残渣に水を加
えてジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し
硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝5:
1）で精製して４−アリル−２−［５−アリル−２−
（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）フェニル］フェノー
ル］80mlを得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.20〜1.80（9H,m） 3.35〜3.45（4H,m） 3.55〜3.65（2H,m） 4.03（2H,t,J＝6.5Hz） 5.00〜5.15（4H,m） 5.85〜6.10（2H,m） 6.58（1H,s） 6.90〜7.20（6H,m） 実施例119と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例73、75及び93の化合物を得る。
実施例120 厚朴30kgを室温下メタノールで抽出した。得られたメタ
ノール抽出物のうち100gをシリカゲルカラムクロマト
（ワコーゲルＣ−200、1.5kg）に供し、クロロホルム→
クロロホルム／メタノール（7/3;v/v）のグラアジェン
ト溶出し、フラクション１〜６に分画した。
フランクション１の画分12.45gをシリカゲルカラムクロ
マト（ワコーゲルＣ−300、200kg）に供し、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（1/1;v/v）で溶出し、ＡとＢとに分画
した。Ｂの画分2.33gをセファデックスLH−20（ファル
マシア社製、１）クロマトに供し、メタノールで溶出
すると無色油状のピペリチルマグノロールを42.3mgを得
た。
フラクション２の画分14.28gをHW−40F（東洋曹達社
製、１）に供し、メタノール−ジクロロメタン（4/1;
v/v）で溶出し、マグノロール8.43gを結晶として得た。
フラクション３の画分4.48gをHW−40F（東洋曹達社製、
１）に供し、メタノール−ジクロロメタン（4/1;v/
v）で溶出し、ＣとＤとに分画した。Ｄの画分2gをシリ
カゲルカラムクロマト（ワコーゲルＣ−300、100g）に
供し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（13/1;v/v）で溶出す
ると、ホノキオール0.5gを無色結晶として得た。
上記で得られるピペリチルマグノロール、マグノロール
及びホノキオールの各種物性は、文献記載のそれらと一
致した。
ピペリチルマグノロールの各種物性は、日本薬学会第10
2年会講演要旨集（大阪）［矢原正治ら,p545（1982）］
に記載されている。また、マグノロール及びホノキオー
ルの各種物性は、ケム ファーム ブル［Chem.Pharm.B
ull.,藤田ら，20,212（1972）］に記載されている。
実施例121 ホノキオール13mgを95％エタノール2mlに溶解し、10％
パラジウム−炭素0.5mgを加え、室温下に水素添加を行
なった。一晩反応させた後、触媒を除去し、溶媒を減圧
下に除去するとテトラヒドロホノキオール10mgが無色結
晶として得られた。
上記で得られるテトラヒドロホノキオールの各種物性
は、文献記載のそれらと一致した。
テトラヒドロホノキオールの各種物性は、生薬学雑誌
［ナンバら，36,222（1982）］に記載されている。
実施例122 厚朴（ホウノキ樹皮）8kgを細切し、メタノール20lを添
加し、室温下、１週間かけて抽出した。抽出液を減圧下
濃縮し、粗抽出物を得た。粗抽出物を水8lに懸濁し、酢
酸エチルエステル5lずつで合計３回抽出し、抽出液を減
圧濃縮して、１次抽出物を得た。この１次抽出物を、水
−メタノール（4:6、v/v、10l）に懸濁し、ｎ−ヘキサ
ン5lずつで合計３回抽出し、抽出液を減圧下濃縮して、
ｎ−ヘキサン抽出物（140g）を得た。次に、水−メタノ
ール層を減圧下、約5lまで濃縮し、これを酢酸エチル5l
ずつで合計３回抽出し、抽出液を減圧下濃縮して、酢酸
エチル抽出物（274g）を得た。
ｎ−ヘキサン抽出物（140g）をセファデックスLH−20を
6000ml充填したカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール−塩化メチレン（7:3、v/v12l）で溶出し、フラ
クション１（28.5g）、２（62.9g）、３（46.0g）を得
た。フラクション２（62.9g）を再度、上記条件と同じ
セファデックスLH−20カラムクロマトグラフィーに付
し、フラクション４（11.3g）、５（24.9g）、６（22.5
g）、７（1.9g）を得た。
フラクション５（24.9g）を、ワコーゲルＣ−300を500g
充填したシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（9:1、v/v、１）（8.5:1.5、v/
v、１）（8:2、v/v、１）（7:3、v/v、１）を用
いて順次溶出して、フラクション８（14.4g）、９（4.5
g）、10（3.6g）、11（2.2g）を得た。
フラクション10（3.6g）にメタノール（約10ml）を加
え、生じた沈殿物を過して、メタノール可溶物（2.6
g）を得た。これをYMC−Gel（山村化学製、ODS−Ａ、60
−03;230/70メッシュ）を50ml充填したカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール（100ml）で溶出した
後、溶出部（2.2g）を逆相中圧ローハーカラムクロマト
グラフィー（メルク社製、Lichroprap RP−８、Grβe
C）に付し、メタノール−水（9:1、１）及びメタノ
ール（１）で２分画溶出して、フラクション11（0.19
g）、12（0.22g）、13（1.58g）、14（0.303g）を得
た。フラクション13（1.58g）を、ワコーゲルＣ−300を
50g充填したクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（85:15、v/v）で分画溶出して、フラクシ
ョン 15（0.6149g）、16（0.8851g）を得た。
フラクション15（0.6149g）をアルミナカラムクロマト
グラフィー（メルク社製、Aluminiumoxid 90 aktiv neu
tral III、40g）に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（8:2、v/v）で精製溶出して化合物35（0.0911g）を得
た。
化合物35の物性 無色油状物 ▲［α］25 D▼＝＋17.9°（Ｃ＝0.93、CHCl3中） EIMS（70ev）、m/z（vel.int.）： 486［M+］（７）、266（100）、 237（12）、223（13）、 221（５）、203（15） 197（11）、184（６） 高分解能MS 実測値 486,3127 計算値 486,3134 （C33H42O3） UVλmax（EtOH）nm（ε）： 204（46000）,208（41000） 286（5800） IR;第１図に示す。主なピークは次の通りである。
νmax(CHCl3)cm-1:3550, 3350.1640,15001 H−NMR:第２図に示す。主なピークは次の通りである。
（400MHz、ピリジン−d5中）δppm 0.85（3H,s,CH3） 0.96（3H,s,CH3） 0.99（1H,m） 1.15（3H,s,CH3） 1.16（1H,m） 1.35（4H,m） 1.50（1H,dd,J＝10.3,5.4Hz） 1.69（1H.dd,J＝12.8,6.9Hz） 1.81（2H,m） 1.98（2H,m） 2.21（1H,td,J＝13.3,4.9Hz） 3.34（2H,ddd,J＝6.7,2.5,2.5Hz） 3.49（1H,bs） 4.36（1H,dd,J＝6.9,5.9Hz） 5.00（1H,ddt,J＝10.3,2.5,2.5Hz） 5.05（1H,ddt,J＝10.3,2.5,2.5Hz） 5.09（1H,ddt,J＝17.2,2.5,2.5Hz） 5.14（1H,ddt,J＝17.2,2.5,2.5Hz） 5.98（1H,ddt,J＝17.2,10.3,6.7Hz） 6.08（1H,ddt,J＝17.2,10.3,6.7Hz） 7.13（1H,d,J＝8.4Hz） 7.13（1H,dd,J＝8.4,2.0Hz） 7.17（1H,dd,J＝8.4,2.0Hz） 7.24（1H,d,J＝8.4Hz） 7.32（1H,d,J＝2.0Hz） 7.44（1H,d,J＝2.0Hz）13 C−NMR（100Hz,ピリジン−d5中） δppm 21.90（ｔ）、26.22（ｑ）、 28.26（ｔ）、28.45（ｔ）、 29.77（ｑ）、32.18（ｑ）、 34.04（ｔ）、35.56（ｓ）、 36.70（ｔ）、38.97（ｓ）、 40.12（ｔ）、40.20（ｔ）、 44.83（ｔ）、46.69（ｓ）、 51.05（ｄ）、74.61（ｄ）、 88.38（ｄ）、115.67（ｔ）、 115.72（ｔ）、115.91（ｄ）、 116.99（ｄ）、127.53（ｓ）、 128.99（ｄ）、129.24（ｄ）、 130.46（ｓ）、130.57（ｓ）、 132.31（ｓ）、133.09（ｄ）、 133.14（ｄ）、138.81（ｄ）、 139.29（ｄ）、154.85（ｓ）、 156.05（ｓ） 実施例123 前記実施例122で得られたフラクション14（0.303g）に
ピリジン（1ml）、無水酢酸（1ml）及びN,N−ジメチル
アミノピリジン（2mg）を加え、室温下、５日間攪拌し
た後、この反応混合物に氷水（約30ml）を加え、ジエチ
ルエーテル（約50ml）で抽出した。ジエチルエーテル層
を10％塩酸（約30ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（約30ml）及び飽和食塩水（約30ml）で順次洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジエチルエーテル
を減圧下、留去することにより無色油状物（0.3487g）
が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルＣ−300、300g、和光純薬工業社）に付
し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（95.5、v/v、１）混
合溶媒を用いて溶出することにより、化合物36（0.1608
g）を無色油状物として得た。
化合物36の物性 無色油状物 ▲［α］18 D▼＝−49.4°（Ｃ＝0.91、CHCl3中） EIMS（70ev）m/z（vel.int.）： 308（22）、226（55）、 237（６）、223（６）、 204（12）、197（５） 分子量 C37H48O5,572 FDMS m/z572［Ｍ］＋（100）、 307（48）、264（10） 205（55） UVλmax（EtOH）nm（ε）： 274（3900）,234（17500） 204（62700） IR;第３図に示す。主なピークは次の通りである。
νmax(neat)cm-1:2940,1760: 1725,1635,1490 1380,1360,1255, 1215,1195,11101 H−NMR:第４図に示す。主なピークは次の通りである。
（200MHz、CDCl3中）δppm 0.81（3H,s,CH3） 1.01（3H,s,CH3） 1.42（3H,s,CH3） 1.47（3H,s,CH3） 0.85〜1.47（13H,m） 1.88（1H,m） 1.98（3H,s,COCH 3） 2.03（3H,s,COCH 3） 3.36（2H,d,J＝6.8Hz） 3.41（2H,d,J＝6.6Hz） 5.09（4H,m） 6.00（2H,m） 6.90〜7.27（6H,m）13 C−NMR（50.3MHz,CDCl3中） δppm 19.10（ｑ）、19.99（ｔ）、 21.03（q,C×２）、 21.63（ｔ）、22.10（ｔ）、 22.61（ｑ）、23.47（ｑ）、 23.92（ｑ）、34.76（ｓ）、 38.25（ｔ）、39.57（ｔ）、 39.71（ｔ）、40.57（ｔ）、 44.74（ｔ）、47.10（ｄ）、 51.60（ｄ）、84.27（ｓ）、 85.22（ｓ）、115.78（ｔ）、 115.98（ｔ）、122.48（ｄ）、 124.12（ｄ）、128.21（ｄ）、 131.26（ｄ）、132.13（ｄ）、 133.16（ｓ）、133.40（ｓ）、 134.34（ｓ）、136.99（ｓ）、 137.43（ｄ）、137.64（ｄ）、 146.70（ｓ）、151.09（ｓ）、 169.34（ｓ）、170.49（ｓ） 実施例124 マグネシウム120mgをテトラヒドロフラン10mlに懸濁
し、これに２−ブロモ−４−エチルアニソール1.1gのテ
トラヒドロフラン溶液（10ml）を滴下した。滴下終了後
マグネシウムが完全に消失するまで加熱還流した。冷
後、これに2,6−tert−ブチル−ｐ−ベンゾキノン2.0g
を加え室温で２時間攪拌した。次に水素化リチウムアル
ミニウム0.3gを加えて室温で一夜攪拌した。氷冷下に酢
酸エチル10mlを滴下して過剰の水素化物を分解した。10
％塩酸20mlを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に水
を加えてジエチルエーテルで抽出し、水、炭酸水素ナト
リウム水、飽和食塩水の順で洗浄した。硫酸ナトリウム
で乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝50:1）で精製し
た。水−エタノールから再結晶してmp78.0〜79.0℃の無
色プリズム状の2,6−ジ−tert−ブチル−４−（５−エ
チル−２−メトキシフェニル）フェノール150mgを得
た。
実施例124と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例３〜54、56、58、60、61、63、66、69、70、96及び
97の化合物を得る。
実施例１及び２と同様にして適当な出発原料を用いて以
下の化合物を得る。
NMR（CDC3）δ（ppm） 実施例140の化合物 0.99（3H,t,J＝7.5Hz） 1.00（3H,t,J＝7.5Hz） 1.22（3H,t,J＝7.5Hz） 1.60〜1.75（4H,m） 2.60〜2.70（6H,m） 4.86（1H,s） 5.13（1H,s） 6.80〜6.90（2H,m） 6.93（1H,d,J＝2.0Hz） 7.15（1H,dd,J＝8.0Hz、2.0Hz） 7.21（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例141の化合物 0.77（3H,t,J＝7.5Hz） 1.20（3H,t,J＝6.5Hz） 1.42（2H,m） 2.20〜2.35（2H,m） 2.57（2H,q,J＝7.5Hz） 3.42（2H,d,J＝6.5Hz） 4.76（1H,s） 5.00〜5.20（3H,m） 5.29（1H,s） 5.95〜6.15（1H,m） 6.72（1H,s） 6.78（1H,d,J＝2.5Hz） 6.85（1H,s） 6.94（1H,d,J＝2.5Hz） 実施例142の化合物 0.80（3H,t,J＝7.5Hz） 1.23（3H,t,J＝7.5Hz） 1.40〜1.52（2H,m） 2.35〜2.50（2H,m） 2.61（2H,q,J＝7.5Hz） 3.84（3H,s） 3.93（3H,s） 4.70（1H,s） 6.72（1H,s） 6.84（1H,s） 6.90（1H,d,J＝8.0Hz） 6.95（1H,d,J＝2.0Hz） 7.10（1H,dd,J＝8.0Hz、2.0Hz） 実施例143の化合物 0.79（3H,t,J＝7.5Hz） 1.22（3H,t,J＝7.5Hz） 1.37〜1.55（2H,m） 2.27〜2.47（2H,m） 2.59（2H,q,J＝7.5Hz） 3.43（2H,d,J＝6.5Hz） 3.84（3H,s） 3.93（3H,s） 4.76（1H,s） 5.05〜5.17（2H,m） 6.00〜6.17（1H,m） 6.72（1H,s） 6.82（1H,d,J＝2.0Hz） 6.83（1H,s） 6.96（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例144の化合物 1.22（3H,t,J＝7.5Hz） 2.58（2H,q,J＝7.5Hz） 3.44（2H,d,J＝6.5Hz） 4.99（1H,s） 5.05〜5.20（2H,m） 5.13（1H,s） 6.00〜6.15（1H,m） 6.90〜7.00（4H,m） 7.30〜7.40（2H,m） 実施例145の化合物 0.95〜1.05（6H,m） 1.23（3H,t,J＝7.5Hz） 1.55〜1.70（4H,m） 2.00〜2.15（2H,m） 2.40〜2.70（8H,m） 3.53（2H,t,J＝7.0Hz） 4.37（2H,s） 5.14（1H,s） 6.87（1H,d,J＝2.0Hz） 6.94（1H,d,J＝2.0Hz） 7.03（1H,d,J＝2.0Hz） 7.20（1H,d,J＝2.0Hz） 9.41（1H,s） 実施例146の化合物 0.98（3H,t,J＝7.5Hz） 1.00（3H,t,J＝7.5Hz） 1.22（3H,t,J＝7.5Hz） 1.30（3H,t,J＝7.0Hz） 1.56〜1.76（4H,m） 2.50〜2.70（6H,m） 3.65（2H,q,J＝7.0Hz） 4.73（2H,s） 5.13（1H,s） 6.85（1H,d,J＝2.5Hz） 6.90〜7.00（2H,m） 7.16（1H,d,J＝2.0Hz） 7.96（1H,s） 実施例147の化合物 0.99（6H,t,J＝7.5Hz） 1.18（3H,t,J＝7.0Hz） 1.31（3H,t,J＝7.0Hz） 1.44（3H,d,J＝6.5Hz） 1.60〜1.75（4H,m） 2.60〜2.70（4H,m） 3.30〜3.50（2H,m） 3.66（2H,q,J＝7.0Hz） 4.33（1H,q,J＝6.5Hz） 4.74（2H,s） 5.25（1H,s） 6.90〜7.00（2H,m） 7.04（1H,d,J＝2.0Hz） 7.16（1H,d,J＝2.0Hz） 7.97（1H,s） 実施例148の化合物 0.98（3H,t,J＝7.5Hz） 0.99（3H,t,J＝7.5Hz） 1.22（3H,t,J＝7.5Hz） 2.50〜2.75（6H,m） 4.89（2H,s） 5.13（1H,s） 6.84（1H,d,J＝2.0Hz） 6.93（1H,d,J＝2.0Hz） 6.95（1H,d,J＝2.0Hz） 7.17（1H,d,J＝2.0Hz） 7.95（1H,s） 実施例149の化合物 1.47（18H,s） 2.48（3H,s） 3.42（3H,s） 5.10（2H,s） 5.26（1H,s） 7.14（1H,d,J＝9.0Hz） 7.18（1H,dd,J＝9.0Hz、2.0Hz） 7.29（1H,d,J＝2.0Hz） 7.34（2H,s） 実施例150の化合物 1.43（9H,s） 4.54（2H,d,J＝5.0Hz） 4.61（2H,d,J＝5.0Hz） 5.17〜5.53（4H,m） 5.90〜6.20（2H,m） 6.90〜7.10（3H,m） 7.20〜7.40（3H,m） 7.54（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例151の化合物 1.25（3H,t,J＝7.5Hz） 2.03（3H,s） 2.32（3H,s） 2.65（2H,q,J＝7.5Hz） 3.25〜3.35（4H,m） 5.00〜5.18（4H,m） 5.80〜6.00（2H,m） 7.00〜7.10（3H,m） 7.25〜7.29（2H,m） 実施例152の化合物 1.42（9H,s） 2.46（3H,s） 3.40〜3.50（4H,m） 5.05〜5.40（6H,m） 5.90〜6.10（2H,m） 7.00〜7.10（3H,m） 7.23（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例153の化合物 0.97（3H,t,J＝7.5Hz） 1.60〜1.75（2H,m） 2.57（2H,t,J＝7.5Hz） 3.46（2H,d,J＝6.5Hz） 3.55（3H,s） 3.89（3H,s） 4.99（1H,s） 5.13〜5.25（2H,m） 6.00〜6.15（1H,m） 6.70（1H,d,J＝2.0Hz） 6.73（1H,d,J＝2.0Hz） 6.85（1H,d,J＝9.0Hz） 7.30〜7.40（2H,m） 実施例154の化合物 1.42（9H,s） 3.46（4H,d,J＝6.5Hz） 5.05〜5.45（6H,m） 5.95〜6.15（2H,m） 6.90〜7.15（5H,m） 実施例156の化合物 0.80（3H,t,J＝7.5Hz） 1.40〜1.55（2H,m） 2.42（2H,t,J＝7.5Hz） 3.42（2H,d,J＝6.5Hz） 5.00（1H,s） 5.10〜5.20（4H,m） 5.95〜6.13（1H,m） 6.70（1H,s） 6.75（1H,s） 6.81（1H,d,J＝9.0Hz） 7.00〜7.05（2H,m） 実施例157の化合物 0.82（3H,t,J＝7.5Hz） 1.40〜1.55（2H,m） 2.40〜2.55（2H,m） 3.85（3H,s） 3.91（3H,s） 4.95（1H,s） 6.70（1H,s） 6.77（1H,s） 6.86（2H,d,J＝8.5Hz） 7.16（2H,d,J＝8.5Hz） 実施例158 前記実施例101と同様にして適当な出発原料を用いて前
記実施例150の化合物を得る。
実施例159 前記実施例102と同様にして適当な出発原料を用いて前
記実施例141、143、152、153、154、155及び156の化合
物を得る。
実施例160 前記実施例111及び112と同様にして適当な出発原料を用
いて前記実施例137〜149及び152〜157の化合物を得る。
実施例161 前記実施例124と同様にして適当な出発原料を用いて前
記実施例137〜141、144〜149及び152〜157の化合物を得
る。
実施例162 塩化アルミニウム25gを1,2−ジクロロエタン100mlに懸
濁し、これに塩化クロロアセチル5mlを加え室温で１時
間攪拌した。氷冷下これに５−エチル−2,4′−ジメト
キシビフェニル10gの1,2−ジクロロエタン溶液を滴下
し、一夜室温で攪拌した。氷水にあけジクロロメタンで
抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（10:1 n−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、クロロホ
ルム−ｎ−ヘキサンから再結晶してmp.67.0〜68.0℃の
淡黄色粉末状の２−クロロアセチル−４−（５−エチル
−２−メトキシフェニル）フェノール2.5gを得た。
次に3:1 n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃
縮し、クロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶してmp.1
54.0〜155.5℃の無色粉末の3,3′−ビスクロロアセチル
−５−エチル−2,4′−ビフェニルジオール1.5gを得
た。
実施例163 エタノール10mlに２−クロロアセチル−４−（５−エチ
ル−２−メトキシフェニル）−フェノール0.7g及びチオ
アセトアミド0.5gを加えて４時間加熱還流した。濃縮後
残渣に10％炭酸水素ナトリウム水を加えてジクロロメタ
ンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣
にｎ−ヘキサンを加えて精製した沈澱を取、エタノー
ル−水から再結晶してmp.103〜105℃の無色粉末状の４
−（５−エチル−２−メトキシフェニル）−２−（２−
メチル−４−チアゾリル）フェノール0.3gを得た。
実施例164 エタノール20mlにパラホルムアルデヒド1g及び40％ジメ
チルアミン水溶液3mlを加え均一溶液になるまで室温で
攪拌した。これに５−エチル−3,3′−ジプロピル−2,
4′−ビフェニルジオール5.0gを加えて５時間加熱還流
した。エバポレーターで溶媒を留去し残渣をクロロホル
ム100mlに溶解した。これにヨウ化メチル10mlを加えて
一夜放置した。ジエチルエーテルを加えて生成した沈澱
を取乾燥後クロロホルム−ジエチルエーテルで再結晶
してmp.185.0〜187.0℃（分解）の淡褐色粉末状のヨウ
化Ｎ−［５−（５−エチル−２−ヒドロキシ−３−プロ
ピルフェニル）−２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジ
ル］−N,N,N−トリメチルアンモニウム5.0gを得た。
実施例165 ヨウ化Ｎ−［５−（５−エチル−２−ヒドロキシ−３−
プロピルフェニル）−２−ヒドロキシ−３−プロピルベ
ンジル］−N,N,N−トリメチルアンモニウム1.0gをアン
モニアで飽和したエタノール30mlに加えて２時間加熱還
流し濃縮した。得られた５−エチル−3,3′−ジプロピ
ル−５′−アミノメチル−2,4−ビフェニルジオールを
アセトニトリル20mlに溶解し、４−ブロモ酪酸エチル0.
4ml及びトリエチルアミン0.5mlを加えて２時間加熱還流
し濃縮した。濃縮後、得られた５−エチル−3,3′−ジ
プロピル−５′−（３−エトキシカルボニルプロピルア
ミノメチル）−2,4′−ビフェニルジオールにトルエン3
0mlを加えて８時間加熱還流した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（5:1 n−ヘキサン−酢酸エチ
ル）で精製して無色油状の５−エチル−3,3′−ジプロ
ピル−５′−（２−オキソピロリジニル）メチル−2,
4′−ビフェニルジオール0.1gを得た。
この化合物のNMRは上記実施例145の化合物のそれと同じ
であった。
実施例166 エタノール20mlにヨウ化Ｎ−［５−（５−エチル−２−
ヒドロキシ−３−プロピルフェニル）−２−ヒドロキシ
−３−プロピルベンジル］−N,N,N−トリメチルアンモ
ニウム0.5g及びイミダゾール0.5gを加え４時間加熱還流
した。濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（50:1 ジクロロメタン−メタノール）で精製し、ｎ
−ヘキサンから再結晶してmp.166.0〜168.0℃の無色粉
末状の５−エチル−３′−（１−イミダゾリルメチル）
−3,5′−ジプロピル−2,4′−ビフェニルジオール0.3g
を得た。
実施例166と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例146、147及び148の化合物を得る。
実施例167 無水テトラヒドロフラン30mlにマグネシウム0.52g、3.4
−ジメトキシ−2,5−ビスメトキシメトキシ−６−メチ
ルブロモベンゼン7.5g及び臭化エチル0.2mlを加えてマ
グネシウムが消失するまで加熱還流した。冷後反応液に
2.6−ジ−tert−ブチル−ｐ−ベンゾキノン4.4gを加え
て室温で２時間攪拌、水素化リチウムアルミニウム1.5g
を加え一夜室温で攪拌した。酢酸エチルを加えて過剰の
水素化物を分解し、これに10％塩酸20mlを加えて室温で
４時間攪拌、更に２時間加熱還流した。冷後ジエチルエ
ーテルで抽出し10％炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩
水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけ、20:1 n−ヘキサン
−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮した。残渣をメタノ
ール30mlに溶解し、塩化第二鉄水溶液を加えて１時間攪
拌、メタノールを留去しジエチルエーテルで抽出した。
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮、残
渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶してmp.147.0
〜148.0℃で赤橙色プリズム状の２−（3,5−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−5,6−ジメトキシ
−３−メチル−ｐ−ベンゾキノン0.5gを得た。
実施例168〜169 実施例１、２及び124と同様にして適当な出発原料を用
いて以下の化合物を得る。
薬理試験Ｉ ラット胎仔（17日令）の大脳皮質の神経細胞を無菌的に
取り出し、アソウらの方法［Asou,H.ブレイン レス，3
32,p355−357（1985）］に従って培養を行なった。即
ち、取り出した大脳半球から、髄膜、血管等を除去後、
ステンレスメッシュ（ポアサイズ140μｍ）に通し、単
離された細胞を培地（10％仔牛血清、1g/lブドウ糖を含
むイーグル培地）に浮遊し、ポリ−Ｌ−リジンでコーテ
ィングした径35mmデイッシュに1.5×106個ずつまいて、
培養を開始した（37℃、３％CO2）、24時間後に培地を
供試化合物の入った培地と交換し、更に９日間培養し
た。
培養開始10日目に位相差顕微鏡下で神経突起の伸張（N
S）及び神経細胞間のネットワーク形成（NN）及び神経
繊維束の伸張（NB）の程度を対照群と比較し、評価し
た。結果を下記第５表に示す。
供試化合物No. １ ホノキオール ２ テトラヒドロホノキオール ３ マグノロール ４ ピペリチルマグノロール ５ 化合物35 ６ 5,5′−ジアリル−２−（３−シクロヘキセニルオ
キシ）−２′−ヒドロキシビフェニル ７ 5,5′−ジアリル−３−（３−シクロヘキセニル）
−2,2′−ビフェニルジオール ８ 2,3′−ジアリル−3,4′−ビフェニルジオール ９ ３′,4−ジアリル−3,4′−ビフェニルジオール 10 5,5′−ジアリル−２−（10−ヒドロキシデシルオ
キシ）−３′−ヒドロキシビフェニル 11 5,5′−ジアリル−２−［３−（フタルイミド−１
−イル）プロポキシ］−２′−ヒドロキシビフェニル 12 5,5′−ジアリル−２−（３−アセチルアミノプロ
ポキシ）−２′−ヒドロキシビフェニル 13 5,5′−ジアリル−２−（３−アミノプロポキシ）
−２′−ヒドロキシビフェニル 14 3,5′−ジエチル−2,4′−ビフェニルジオール 15 3,3′−ジアリル−2,4′−ビフェニルジオール 16 3,3′−ジ−ｎ−プロピル−2,4′−ビフェニルジオ
ール 17 3,3′−ジアリル−５−エチル−2,4′−ビフェニル
ジオール 18 3,3′−ジアリル−５−フェニル−2,4′−ビフェニ
ルジオール 19 3,3′−ジアリル−５−ｔ−ブチル−2,4′−ビフェ
ニルジオール 20 3,3′−ジアリル−５−メトキシ−2,4′−ビフェニ
ルジオール 21 3,3′−ジアリル−５−メチルチオ−2,4′−ビフェ
ニルジオール 22 3,5′−ジアリル−５′−（３−シクロヘキセニ
ル）−2,4′−ビフェニルジオール 23 ３′,5,5′−トリアリル−2,4′−ビフェニルジオ
ール 24 ３′,5−ジアリル−５′−ジエチルアミノエチル−
2,4′−ビフェニルジオール 25 ５−エチル−３′,5′−ジ−ｔ−ブチル−2,4′−
ビフェニルジオール 26 3,3′,5,5′−テトラアリル−2,4′−ビフェニルジ
オール 27 ３′,5−ジアリル−３′,5′−（３−シクロヘキセ
ニル）−2,4′−ビフェニルジオール 28 3,3′,5,5′−ｎ−プロピル−2,4′−ビフェニルジ
オール 29 3,3′−ジアリル−5,5′−ジエチル−2,4′−ビフ
ェニルジオール 30 3,3′−ジアリル−５−エチル−５′−フルオロ−
2,4′−ビフェニルジオール 31 3,3′−ジアリル−５−エチル−５′−［（２−ジ
メチルアミド−ピロリジン−１−イル）メチル］−2,
4′−ビフェニルジオール 32 3,3′−ジアリル−５−エチル−５′−ブロモ−2,
4′−ビフェニルジオール 33 3,3′−ジアリル−５−エチル−５′−アセチル−
2,4′−ビフェニルジオール 34 3,3′−ジアリル−５−エチル−５′−ｔ−ブチル
−2,4′−ビフェニルジオール 35 3,3′−ジアリル−５−エチル−５′−（１−メチ
ルアミノエチル）−2,4′−ビフェニルジオール 36 3,3′−ジアリル−５−エチル−５′−［１−（Ｎ
−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−2,4′−ビ
フェニルジオール 37 ３′−フェニル−５−エチル−2,4′−ビフェニル
ジオール 38 ５−エチル−３′−フルオロ−2,4′−ビフェニル
ジオール 39 ３′−ｔ−ブチル−５−エチル−2,4′−ビフェニ
ルジオール 40 3,3′−ジアリル−５−イソプロピル−2,4′−ビフ
ェニルジオール 41 3,3′−ジアリル−５−ベンジル−2,4′−ビフェニ
ルジオール 42 ２−（3,5−ジ−tert−４−ヒドロキシフェニル）
−5,6−ジメトキシ−３−メチル−ｐ−ベンゾキノン 43 ３′−アリル−２−プロピル−4,4′,5−ビフェニ
ルトリオール 44 ３−アリル−５−エチル−２′−プロピル−2,4′,
5′−ビフェニルトリオール 45 ３′−アリル−５−プロピル−2,3,4′−ビフェニ
ルトリオール 薬理試験II（神経生存効果） 胎生17日のラット大脳皮質70メッシュ（210μｍ）、110
メッシュ（150μｍ）を通して単細胞化し、poly−Ｌ−L
ysine（0.02mg/ml）でコーティングした24穴組織培養プ
レート（φ17mm）に1.5×105cell/cm2の密度でまき、10
％牛胎仔結成添加EAGLE'S MEE培地（日水製薬社製）3
7℃ 3％CO2−97％空気の条件下で培養した。
24時間後に無血清培地（但しホルモンを除く）に交換
し、同時に50％エタノールで溶解させた薬物を添加し
た。
薬物を添加して３日後に10％MTT［３−（4,5−ジメチル
チアゾール−２−イル）−2,5−ジフェニルテトラゾリ
ウム ブロミド］添加無血清培地に交換し、37℃ 3％CO
2−97％空気の条件下で４時間放置した後、10％ドデシ
ル硫酸ナトリウム/0.01NHClで細胞にとりこまれたMTT色
素を抽出し、抽出３日目に96穴プレートに200mlづつ分
注し、マルチスキャンにより595nmの波長にて吸光度を
測定する。
溶媒添加群の値を基準として、薬物添加群の値を百分率
で示した。
結果を第６表に示す。
供試化合物No. 46 3,3′−ジアリル−５−エチル−５′−フェニル−
2,4′−ビフェニルジオール 47 ３′,5′−ジ−ｔ−ブチル−２−メトキシ−５−エ
チル−４′−ヒドロキシビフェニル 48 ２−アリル−４−（4,5−ジメトキシ−２−プロピ
ル）フェノール 49 ６−アリル−４−エチル−２−（4,5−ジメトキシ
−２−プロピルフェニル）フェノール 50 ３′,5′−ジ−ｔ−ブチル−５−プロピル−2,3,
4′−ビフェニルトリオール 51 ２−アリル−４−（2,3−ジメトキシ−５−プロピ
ルフェニル）フェノール 52 ５−エチル−3,3′−ジプロピル−2,4′−ビフェニ
ルジオール 53 ３′,5′−ジ−ｔ−ブチル−５−メチルチオ−2,
4′−ビフェニルジオール 54 ３′,5′−ジ−ｔ−ブチル−2,4′−ビフェニルジ
オール 55 ３′−ｔ−ブチル−2,4′−ビフェニルジオール 56 ３′,5′−ジ−ｔ−ブチル−４−（2,3−ジメトキ
シ−５−プロピルフェニル）フェノール 57 3,3′−ジアリル−５′−ｔ−ブチル−５−メチル
チオ−2,4′−ビフェニルジオール 58 ３′−ｔ−ブチル−５−プロピル−2,3,4′−ビフ
ェニルトリオール 59 3,3′−ジアリル−５′−ｔ−ブチル−2,4′−ビフ
ェニルジオール 60 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−（２−メトキシフェニ
ル）フェノール 薬理試験III キノリン酸（3mM又は9mM）はリン酸緩衝生理食塩液（PB
S、pH7.4）に溶解した。キノリン酸溶液を満たした浸透
圧ミニポンプ（Alzet Model2002、Alza社製、注中速度
0.5μl/hv、容量200μｌ）をシリコンチューブを介して
脳内注入用カニューレに接続した。
ラットをペントバルビタール（50mg/kg）で麻酔し、頭
部を脳定位固定装置に固定した。脳図譜に従って脳内注
入用カニューレを右側脳室（A:−0.3;L:1.2,H:−4.0）
に挿入した後、歯科用セメントにより頭部に固定した。
浸透圧ミニポンプはラットの頸部皮下に埋め込んだ。供
試化合物は５％アラビアゴム−生理食塩液に懸濁し、手
術直後より１日１回経口投与した。
［ChAT活性測定］ キノリン酸（3mM）の慢性注入のための手術３週間後に
ラットを断頭により屠殺し、脳を取り出した。左右の大
脳皮質、海馬及び線条体を切り出し、50mMリン酸緩衝液
にホモゲナイブした後、−80℃で保存した。ChAT活性は
Fonnumの方法（J.Neurochem.,24（1975）402〜409）に
従って測定した。各脳部のキノリン酸注入側（右側）の
ChAT活性を非注入側（左側）とｔテストにより比較し、
有意差検定を行なった。尚、キノリン酸注入側のChAT法
を非注入側に対するパーセントで表わした（第７表）。
［能動的回避学習］ 能動的回避学習には２つのコンパートメントよりなるシ
ョトル箱を用いた。条件刺激として天井に取り付けたブ
ザーより73dbの音を５秒間呈示した。この条件刺激呈示
中にラットが他方のコンパートメントに移動しない場
合、無条件刺激として1mAの電気ショックを最高５秒間
与えた。試行間隔は9.6秒から66.3秒（平均37秒）の変
事間隔（voriable interval）とした。ラットが条件刺
激呈示中に他方のコンパートメントへ移動した場合を条
件回避行動とした、また、ラットが試行間に自発的に移
動した場合を試行間反応とした。訓練は20試行を１セッ
ションとして１日１セッションを連日行なった。
キノリン酸注入開始前にまずラットを４日間訓練し、各
群同程度の平均回避率となるように群分けを行なった。
その後9mMのキノリン酸注入を開始した。キノリン酸注
入２週間後より再び能動的回避学習の訓練を再開した。
供試化合物はキノリン酸注入開始直後より１日１回連日
経口投与した。学習実験再開後は薬物を行動への影響を
除くために訓練後に投与した。尚80％以上の回避率で15
回未満の試行間反応を示したラットを学習獲得ラットと
した。キノリン酸注入の影響及び供試化合物の効果は、
学習獲得率及び回避率から測定した（第８表）。
（実験結果） ChAT活性の変化 第７表に実験結果を示した。キノリン酸注入により海馬
において約30％の有意なChAT活性の低下が認められた。
大脳皮質においても海馬と同様ChAT活性の低下が起った
が、線条体においては変化は認められなかった。供試化
合物17（10mg/kg及び100mg/kg）の連続投与により海馬
や大脳皮質のChAT活性の低下は消失した。
能動的回避学習 第８表に実験結果を示した。学習獲得率から見るとキノ
リン酸を接続注入したラットの学習獲得率は上昇せず、
キノリン酸注入により能動的回避学習の獲得が困難とな
ったことが示唆された。一方、供試化合物17はキノリン
酸による学習獲得の阻害に対して10mg/kg及び100mg/kg
の用量において改善効果を示した。また、回避反応率も
キノリン酸注入により有意に低下し、キノリン酸注入に
よる学習障害は供試化合物化合物17の連続投与により改
善された。
製剤例１ 3,3′,5,5′−テトラアリル−2,4′ 5mg ビフェニルジオール デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例２ 3,3′−ジアリル−５−エチル−５′−フルオロ−2,4′
−ビフェニルジオール 150mg アビセル（商標名、旭化成（株）製） 40g コーンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g ポリエチレングリコール−6000 3g ヒマシ油 40g メタノール 40g 本発明化合物、アビセル、コーンスターチ及びステアリ
ン酸マグネシウムを混合研摩後、糖衣R10mmのキネで打
錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリエチレングリコール−6000、ヒマシ油及び
メタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行
ないフィルムコーティング錠を製造する。
【図面の簡単な説明】
第１図及び第３図は本発明化合物のIRスペクトルであ
る。 第２図及び第４図は本発明化合物の1H−NMRスペクトル
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/08 9454−4Ｃ 31/085 9454−4Ｃ 31/10 9454−4Ｃ 31/12 9454−4Ｃ 31/13 9454−4Ｃ 31/16 9454−4Ｃ 31/19 9454−4Ｃ 31/215 9454−4Ｃ 31/35 ＡＡＢ 31/36 ＡＥＤ 31/40 ＡＡＭ 31/415 38/16 Ｃ０７Ｃ 39/23 49/83 Ｚ 9049−4Ｈ 49/835 49/84 Ａ 9049−4Ｈ Ｃ 9049−4Ｈ 217/14 217/56 233/18 317/22 323/12 323/20 Ｃ０７Ｄ 207/16 209/48 233/60 １０３ 295/08 309/12 317/48 (72)発明者 福山 愛保 徳島県板野郡藍住町乙瀬字出来地33番地16 号 (56)参考文献 Ｗａｋａｎ Ｉｙａｋｕ Ｇａｋｋａｉ ｓｈｉ（1986），３（２），Ｐ．129−35 Ｙａｏｘｖｅ Ｔｏｎｇｂａｏ （1985），20（９），Ｐ．522−４ Ｐｌａｎａ Ｍｅｄ．（1983），49 （２），Ｐ．103−８

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中、R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
    ル基、フェニル環上に置換基として水酸基、低級アルキ
    ル基もしくは低級アルケニル基を有することのあるフェ
    ニル基、シクロアルケニル基、ハロゲン原子又は低級ア
    ルカノイル基を示す。R2は水酸基、低級アルカノイルオ
    キシ基、低級アルケニルオキシ基又は置換基として低級
    アルコキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基もしくは
    水酸基を有することのあるアルコキシ基を示す。R3は水
    酸基、低級アルコキシ基、水素原子、置換基として低級
    アルコキシ基もしくは水酸基を有することのある低級ア
    ルキル基、低級アルケニル基、シクロアルケニル基、フ
    ェニル基、ハロゲン原子、置換基としてハロゲン原子を
    有することのある低級アルカノイル基、置換基として低
    級アルキル基を有することのあるチアゾリル基、 （ここでＡは低級アルキレン基を示す。R7及びR8は、同
    一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級ア
    ルカノイル基を示す。またこのR7及びR8は、これらが結
    合する窒素原子と共に、窒素原子もしくは酸素原子を介
    し又は介することなく５又は６員環の飽和又は不飽和の
    複素環を形成してもよい。該複素環には置換基として低
    級アルキル基を有することのあるアミド基又はオキサ基
    を有していてもよい。）又は （R7a、R7b及びR7cはそれぞれ低級アルキル基を示す。
    Ａは低級アルキレン基を示す。）を示す。R4は水素原
    子、置換基として水酸基又は低級アルコキシ基を有する
    ことのある低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニ
    ル基、フェニル低級アルキル基、フェノキシ基、低級ア
    ルケニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフ
    ィニル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、
    低級アルコキシ低級アルキル基又は低級アルカノイル基
    を示す。R5は水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基、低級アルケニル基、シクロアルケニル
    基、置換基として低級アルキル基を有することのあるア
    ミノ低級アルキル基、置換基としてハロゲン原子を有す
    ることのある低級アルカノイル基又は置換基として低級
    アルキル基を有することのあるチアゾリル基を示す。R6
    は水酸基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル
    オキシ基又は置換基として低級アルコキシ基、テトラヒ
    ドロピラニルオキシ基もしくは水酸基を有することのあ
    るアルコキシ基を示す。RCは水素原子又は低級アルキル
    基を示す。］ で表わされるビフェニル誘導体、一般式 ［式中R16は水酸基、低級アルケニルオキシ基、シクロ
    アルケニルオキシ基、置換基として低級アルコキシ基、
    テトラヒドロピラニルオキシ基、ハロゲン原子、低級ア
    ルカノイルオキシ基、カルボキシ基、水酸基、 （ここでR10及びR13は、同一又は異なって、水素原子、
    低級アルキル基又は低級アルカノイル基を示す。またこ
    のR10及びR13は、これらが結合する窒素原子を介して５
    又は６員環の複素環を形成してもよい。）、低級アルキ
    ルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル環上
    に置換基として水酸基もしくは低級アルキル基を有する
    ことのあるフェニルチオ基又はフタルイミド基を有する
    ことのあるアルコキシ基、 （ここでR20は低級アルカノイルオキシ基を示す）を示
    す。R9は低級アルケニル基を示す。R11は水素原子、シ
    クロアルケニル基又は低級アルケニル基を示す、R12は
    水酸基、低級アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオ
    キシ基又は低級アルカノイルオキシ基を示す。またこの
    R12とR16は、互いに結合して低級アルキレンジオキシ基
    を示してもよい。R17は水素原子、シクロアルケニル
    基、低級アルケニル基又は を示す。R19は低級アルケニル基を示す。但し、R17が を示す場合、R12及びR16は水酸基、R11は水素原子、R19
    及びR9はアリル基を示すものとする。またR16が を示す場合、R9及びR19はアリル基、R12は水酸基、R11
    及びR17は水素原子を示すものとする。更にR16が を示す場合、R9及びR19はアリル基、R12は低級アルカノ
    イルオキシ基、R11及びR17は水素原子を示すものとす
    る。］ で表わされる化合物、一般式 ［式中R9は水素原子又は低級アルケニル基を示す。R14
    は低級アルケニルオキシ基又は水酸基を示す。R15は水
    素原子又は低級アルケニル基を示す。RAは水素原子又は
    低級アルケニル基を示す。］ で表わされる化合物、一般式 ［式中R9は水素原子又は低級アルケニル基を示す。R18
    は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低級アルケ
    ニル基を示す。R21及びR24は水素原子又は低級アルケニ
    ル基を示す。R22は水素原子、低級アルケニルオキシ
    基、水酸基又は低級アルケニル基を示す。R23は水素原
    子、低級アルケニル基、低級アルケニルオキシ基又は水
    酸基を示す。RBは水素原子、低級アルキル基又は低級ア
    ルケニル基を示す。但し、R22及びR23は同時に水酸基で
    あってはならない。RDは水素原子又は低級アルキル基を
    示す。］ で表わされる化合物及び一般式 ［式中RE、RF及びRIはそれぞれ低級アルキル基を示す。
    RG及びRHはそれぞれ低級アルコキシ基を示す。］ で表わされるフェニル誘導体なる群から選ばれた少なく
    とも一種を有効成分として含有する神経細胞変性修復又
    は保護剤。
  2. 【請求項２】一般式 ［式中、R1′及びR5′はそれぞれ低級アルケニル基を示
    す。R3は水酸基、低級アルコキシ基、水素原子、置換基
    として低級アルコキシ基もしくは水酸基を有することの
    ある低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルケ
    ニル基、フェニル基、ハロゲン原子、置換基としてハロ
    ゲン原子を有することのある低級アルカノイル基、置換
    基として低級アルキル基を有することのあるチアゾリル
    基、 （ここでＡは低級アルキレン基を示す。R7及びR8は、同
    一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級ア
    ルカノイル基を示す。またこのR7及びR8は、これらが結
    合する窒素原子と共に、窒素原子もしくは酸素原子を介
    し又は介することなく５又は６員環の飽和又は不飽和の
    複素環を形成してもよい。該複素環には置換基として低
    級アルキル基を有することのあるアミド基又はオキサ基
    を有していてもよい。）又は （R7a、R7b及びR7cはそれぞれ低級アルキル基を示す。
    Ａは低級アルキレン基を示す。）を示す。R4は水素原
    子、置換基として水酸基又は低級アルコキシ基を有する
    ことのある低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニ
    ル基、フェニル低級アルキル基、フェノキシ基、低級ア
    ルケニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフ
    ィニル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、
    低級アルコキシ低級アルキル基又は低級アルカノイル基
    を示す。RCは水素原子又は低級アルキル基を示す。］で
    表わされるビフェニル誘導体又はその塩。
  3. 【請求項３】3,3′−ジアリル−５−エチル−2,4′−ビ
    フェニルジオール。
  4. 【請求項４】3,3′−ジアリル−５−エチル−５′−フ
    ルオロ−2,4′−ビフェニルジオール。
  5. 【請求項５】3,3′−ジアリル−５−メチルチオ−2,4′
    −ビフェニルジオール。
  6. 【請求項６】請求項２記載のビフェニル誘導体及びその
    塩なる群から選ばれた少なくとも一種を有効成分として
    含有する神経細胞変性修復又は保護剤。
  7. 【請求項７】3,3′−ジアリル−５−エチル−2,4′−ビ
    フェニルジオール、3,3′−ジアリル−５−エチル−
    ５′−フルオロ−2,4′−ビフェニルジオール又は3,3′
    −ジアリル−５−メチルチオ−2,4′−ビフェニルジオ
    ールを有効成分として含有する請求項１記載の神経細胞
    変性修復又は保護剤。
  8. 【請求項８】一般式 ［式中R4及びR5′は請求項に同じ。ＡはMgX1（X1はハ
    ロゲン原子）又はハロゲン原子を示す。］ で表わされる化合物と一般式 ［式中R1′、R3及びRCは請求項に同じ。ＢはMgX1（X1
    は前記に同じ）又はハロゲン原子を示す。但し、ＡがMg
    X1を示すときＢはハロゲン原子を示し、Ａがハロゲン原
    子を示すときＢはMgX1を示すものとする。］ で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一
    般式 ［式中R1′、R3、R4、R5′及びRCは前記に同じ。］ で表わされるフェニル誘導体の製造方法。
  9. 【請求項９】一般式 ［式中R3、R4及びRCは請求項に同じ。］ で表わされるフェニル誘導体と一般式 R26AX2 ［式中R26Aは低級アルケニル基を示す。X2はハロゲン原
    子を示す。］ で表わされる化合物とを反応させ、次いで得られる一般
    式 ［式中はR3、R4及びRCは前記に同じ。R27A及びR28Aは低
    級アルケニル基を示す。］ で表わされる化合物を加熱することを特徴とする一般式 ［式中はR3、R4及びRCは前記に同じ。R1′及びR5′は請
    求項に同じ。］ で表わされるフェニル誘導体の製造方法。
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