KR101492225B1 - 4-o-메틸호노키올의 합성방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유용한 활성화합물인 4-O-메틸호노키올을 화학적인 방법으로 합성하는 제법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면 종래의 천연물로부터 추출하여 4-O-메틸호노키올을 얻는 방법에 비해 월등히 높은 수율로 고순도의 4-O-메틸호노키올을 대량 생산할 수 있는 장점이 있다.
Description
본 발명은 4-O-메틸호노키올을 화학적으로 합성하는 방법에 관한 것이다.
4-O-메틸호노키올은 3′,5-디알릴-4′-메톡시비페닐-2-올의 일반명칭으로, 최근 목련종(Magnolia species)로부터 분리되었고, 고리형 산소화 효소를 억제하여 항염증효과를 나타내며, 이 뿐만 아니라 기억력 장애 개선 작용이 보고된 매우 유용한 물질이다(1, 2). 한편, 한국등록특허 제10-932962호, 한국공개특허 제2009-94916호, 한국공개특허 2008-104760호에는 후박 (Magnolia officinalis Rehd. et Wils)의 줄기 및 잎으로부터 추출한 4-O-메틸호노키올이 아밀로이드 관련성 질환의 치료, 탈모 방지 및 모발의 생장의 촉진, 피부 미백 용도로 사용될 수 있음이 개시되어 있다.
현재까지 목련 종의 뿌리 및 줄기의 수피가 다양한 질환의 치료용도의 전통 의약으로 사용되어 왔고, 목련 속에 속하는 주요 생물학적 활성 화합물은 호노키올(honokiol), 매그노롤(magnolol) 및 오보바톨(obovatol)과 같은 비페닐-네오리그난 계열의 화합물들이다(2). 흥미롭게도 4-O-메틸호노키올은 호노키올이나 다른 다양한 호노키올 유사체보다도 항-염증활성이 더 높은 것으로 나타났는데, COX-2에 대한 IC50 값이 0.06 μM이었다(3). 또한, 4-O-메틸호노키올은 최근에 신경친화성 및 기억력 향상 활성을 나타내는 것으로 확인되었다(4). 4-O-메틸호노키올의 화학 구조상의 특징은 A환의 C2 위치의 히드록실기와 B환의 C4 위치에서의 메톡시기를 갖는 비대칭성의 5, 3′-디알릴-비페닐이다(도 1 참조).
그러나, 4-O-메틸호노키올의 흥미로운 생물학적 활성에도 불구하고, 동질체, 호노키올 및 오보바톨의 합성은 보고되어 있는 반면, 4-O-메틸호노키올 화합물 및 이 화합물의 유도체의 합성은 당업계에서 아직 보고되어 있지 않다(3, 5). 따라서, 유용한 활성 화합물인 4-O-메틸호노키올을 고수율의 화학적인 방법으로 합성하는 방법에 대한 요구가 대두되고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 다양한 질환의 치료 및 피부 미백 활성을 갖는 4-O-메틸호노키올 화합물을 천연물에서 추출하여 얻는 방법을 대체하여 고수율로 대량 합성할 수 있는 화학적 합성 방법을 개발하기 위해 연구 노력하였다. 그 결과, 4-알릴페놀로부터 4-알릴-2-브로모페놀을 합성하고, 2-알릴-4-브로모-1-아니솔로부터 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 합성한 후, 상기 합성된 4-알릴-2-브로모페놀과 칼륨3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 스즈키-미야우라 결합반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction)을 행하면 고수율로 4-O-메틸호노키올을 화학적으로 합성할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 4-O-메틸호노키올을 화학적으로 합성하는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 목적 및 장점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 4-O-메틸호노키올의 합성 방법을 제공한다: (a) 4-알릴페놀의 오르토(ortho) 위치에 브롬(Br)을 치환시켜 4-알릴-2-브로모페놀을 합성하는 단계; (b) 2-알릴-4-브로모-1-아니솔로부터 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 합성하는 단계; (c) 상기 단계 (a)에서 합성된 4-알릴-2-브로모페놀과, 상기 단계 (b)에서 합성된 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 스즈키-미야우라 결합반응(Suzuki-Miyaura Coupling Reaction)을 행하여 4-O-메틸호노키올을 합성하는 단계.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 의하면, 본 발명은 상기 단계 (b)의 2-알릴-4-브로모-1-아니솔은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조한다: (a) 4-브로모페놀과 알릴브로마이드를 반응시켜 2-알릴-4-브로모페놀을 합성하는 단계; 및 (b) 상기 2-알릴-4-브로모페놀과 요오드화메틸(MeI)을 반응시켜 2-알릴-4-브로모-1-아니솔을 합성하는 단계.
이하에서 본 발명의 합성 방법을 각 단계에 따라 상세히 설명한다.
단계 (a): 4-알릴페놀로부터 4-알릴-2-브로모페놀을 합성하는 단계
4-알릴페놀을 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토일 및 염기와 함께 적합한 유기용매하에서 4 - 24 시간 동안 반응시켜, 페놀성 히드록시기의 오르토 위치에 하나의 브롬기가 치환된 4-알릴-2-브로모페놀을 합성한다. 상기 4-알릴페놀, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 및 염기의 비율은 0.9-1.1 : 0.5 : 1의 당량 비율로 사용할 수 있다. 상기 유기용매로는 에테르, 이소프로필에테르, 헥산, 헵탄의 용매를 단독 또는 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 염기로는 이소프로필마그네슘클로라이드(isopropyl magnesium chloride, i-PrMgCl)을 사용할 수 있다.
단계 (b): 2-알릴-4-브로모-1-아니솔로부터 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 합성하는 단계
2-알릴-4-브로모-1-아니솔, 부틸리튬, 트리이소프로필보레이트 및 칼륨 비플루오라이드를 적합한 유기용매하에서 최대 2 시간 반응시켜 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 합성한다. 상기 2-알릴-4-브로모-1-아니솔, 부틸리튬, 트리이소프로필보레이트 및 칼륨 비플루오라이드의 비율은 0.9 - 1.2 : 1.2 : 1.2 : 2의 당량비로 사용할 수 있다. 상기 반응에서 유기용매는 테트라히드로퓨란, 에테르, 이소프로필에테르, 헥산, 헵탄, 펜탄의 용매를 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다.
한편, 상기 단계 (b) 반응의 상기 출발물질 2-알릴-4-브로모-1-아니솔은 다음의 반응에 의해 합성할 수 있다: (ⅰ) 4-브로모페놀과 알릴브로마이드를 반응시켜 2-알릴-4-브로모페놀을 합성하는 단계; 및 (ⅱ) 상기 단계 (ⅰ)에서 합성된 2-알릴-4-브로모페놀과 요오드화메틸(MeI)을 반응시켜 2-알릴-4-브로모-1-아니솔을 합성하는 단계.
(ⅰ) 4-브로모페놀과 알릴브로마이드를 반응시켜 2-알릴-4-브로모페놀을 합성하는 단계
4-브로모페놀과 알릴브로마이드를 적합한 유기용매에 가하여, 최대 5시간 동안 가열환류하에서 반응시켜 2-알릴-4-브로모페놀을 제조한다. 상기 유기용매는 통상의 유기용매가 사용될 수 있으며 예를 들어 아세톤을 사용할 수 있다.
(ⅱ) 2-알릴-4-브로모페놀과 요오드화메틸(MeI)을 반응시켜 2-알릴-4-브로모-1-아니솔을 합성하는 단계
탄산칼륨과 2-알릴-4-브로모페놀을 적합한 유기용매에 가하여 교반한 후 요오드화메틸(MeI)을 가하여 반응시켜 2-알릴-4-브로모-1-아니솔(2-알릴-4-브로모-1-메톡시벤젠)을 합성한다. 상기 유기용매는 통상의 용기용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어 아세톤을 사용할 수 있다.
단계 (c): 4-알릴-2-브로모페놀과 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 반응시켜 4-O-메틸호노키올을 합성하는 단계
단계 (c)에서는 상기 단계 (a)에서 합성된 4-알릴-2-브로모페놀과, 상기 단계 (b)에서 합성된 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 반응시켜 4-O-메틸호노키올을 합성한다. 4-알릴-2-브로모페놀과 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 팔라듐(Pd) 촉매와 리간드 및 염기(base)를 혼합하여 적합한 유기용매에서 최대 4 시간 동안 스즈키-미야우라 결합(Suzuki-Miyaura Coupling) 반응시켜 4-O-메틸호노키올을 합성한다. 상기 반응에서 팔라듐(Pd) 촉매와 리간드는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, PdCl2(TPP), Pd(OAc)2/RuPhos, 또는 Pd(OAc)2/XPhos을 사용할 수 있고, 염기(base)로는 탄산칼륨(K2CO3) 또는 탄산세슘(Cs2CO3)을 사용할 수 있으며, 유기용매로는 디메틸에테르(DME), 메탄올(MeOH), 톨루엔(toluene), 또는 물(H2O)의 유기용매를 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 팔라듐(Pd) 촉매와 리간드는 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, Pd(OAc)2/RuPhos, 또는 Pd(OAc)2/XPhos을 사용할 수 있으며, 유기용매로는 메탄올, 톨루엔과 물의 혼합물, 또는 디메틸에테르와 물의 혼합물을 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 반응에서 팔라듐(Pd) 촉매와 리간드, 염기 및 유기용매의 조합은 (ⅰ) PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, 탄산세슘, 메탄올, (ⅱ) Pd(OAc)2/RuPhos, 탄산칼륨, 톨루엔과 물 혼합물, (ⅲ) Pd(OAc)2/RuPhos, 탄산칼륨, 디메틸에테르와 물의 혼합물 (ⅳ) Pd(OAc)2/XPhos, 탄산칼륨, 톨루엔과 물의 혼합물의 조합을 사용할 수 있다. 상기 반응온도는 상온 또는 고온에서 반응시킬 수 있으며, 바람직하게는 50 - 160℃의 고온에서 반응시키며, 보다 바람직하게는 60 - 150℃에서, 보다 더 바람직하게는 70 - 140℃에서, 가장 바람직하게는 80℃ 또는 130℃에서 반응시킨다.
본 발명은 유용한 활성화합물인 4-O-메틸호노키올을 화학적인 방법으로 합성하는 제법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면 종래의 천연물로부터 추출하여 4-O-메틸호노키올을 얻는 방법에 비해 월등히 높은 수율로 고순도의 4-O-메틸호노키올을 대량 생산할 수 있는 장점이 있다.
도 1은 목련종(Magnolia species)으로부터 분리한 대표적인 네오리그난들(neolignans)을 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 2-알릴-4-브로모페놀의 제조
무수 탄산칼륨 150g (1.1mol), 4-브로모페놀 30g (0.17mol) 및 알릴브로마이드 40g (0.33mol)을 아세톤 300mL에 가한 후, 5시간 동안 가열 환류장치에서 교반시켰다. 농축하고 물 500mL을 넣고 헥산 200mL로 2회 추출하였다. 헥산 층을 10% 수산화나트륨 용액 200mL로 2회 세척하고 황산나트륨으로 유기층의 수분을 제거한 뒤, 용매를 농축 제거하고 둥근 플라스크에 넣어 6시간 동안 190℃로 가열하고, 10% 수산화나트륨 용액 300mL에 녹인 후 헥산 200mL로 2회 세척하였다. 수층을 염산으로 중화시키고 염화메틸렌 200mL로 2회 추출한 뒤, 유기층을 모아 황산나트륨으로 수분을 제거하고 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=8:1)를 통하여 표제화합물 25g (수율: 67%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.73 (d, J = 14 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 14 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.17 (m, 2H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
실시예 2: 2-알릴-4-브로모-1-아니솔의 제조
무수 탄산칼륨 4.2g (0.03 mol), 2-알릴-4-브로모페놀 3.2g (0.015 mmol)을 아세톤 30mL에 넣고 30분 동안 교반 후 요오드화메틸(MeI)을 실온에서 넣었다. 4시간 후, 용매는 감압 농축하여 제거한 뒤, 물 15mL를 넣고 에테르 20mL로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 10mL 물로 씻어준 뒤, 황산나트륨으로 수분을 제거하고 감압농축하였다. 컬럼크로마토그래피(헥산)를 통하여 표제화합물 2.4g (수율: 70%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (ds, J = 2.5 Hz, 1H), 6.2 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H)
실시예
3: 4-알릴-2-
브로모페놀의
제조
에테르에 녹아 있는 4-알릴페놀 134mg (1mmol)에 이소프로필마그네슘클로라이드(i-PrMgCl)(1 mmol)을 넣고 -78℃에서 질소기류하에 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 실온으로 온도를 올린 뒤 10분후에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 143mg (0.5mmol)을 넣고 2.5 시간 동안 교반시켰다. 포화 염화암모늄 용액 10mL을 넣고 10 분간 교반한 뒤, 에틸아세테이트 20 mL로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 뒤 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그래피 (헥산 : 에테르 = 10 : 1)를 통하여 표제화합물 115mg (수율: 54%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (ds, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 2H)
실시예 4: 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오로붕산염의 제조
상기 실시예 2에서 얻은 2-알릴-4-브로모-1-아니솔 720mg (3.2mmol)과, 트리이소프로필 보레이트 620mg (3.2mmol)을 테트라히드로퓨란 30mL에 녹인 후 -78℃에서 n-부틸리튬 2.0mL (1.6M 핵산용액, 3.2mmol)을 20분 동안 질소기류하에서 천천히 넣었다. 1 시간 동안 격렬히 교반시킨 후 실온으로 온도를 올리고, 40 분간 교반을 해주었다. 반응이 종결된 후, 1N 칼륨비플로리드 9.0 mL (9.0mmol)을 첨가한 뒤 30 분간 교반시켰다. 3 시간 동안 감압 농축하여 말린 후, 흰 고체를 무수 아세톤 15mL에 녹이고 셀라이트로 여과하였다. 남은 여액을 농축하여 말린 뒤, 아세톤과 에테르를 사용하여 재결정하여 흰색의 표제화합물 460mg (수율: 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 7.29 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.31 (d, J = 6.64 Hz, 2H)
13C NMR (100 MHz, Aceton-d6) δ 155.39, 138.44, 133.41, 130.56, 125.25, 113.43, 108.75, 54.55, 34.62
실시예 5: 4-O-메틸호노키올의 제조
(1) 스즈키-
미야우라
반응의 촉매
리간드
및 용매 조건 검색
상기 실시예 3에서 얻은 4-알릴-2-브로모페놀과 상기 실시예 4에서 얻은 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오로붕산염을 스즈키-미야우라 결합 반응(Suzuki-Miyaura Cross Coupling Reaction)에 의해 4-O-메틸호노키올을 제조하기 위한 최적의 촉매 및 용매 조건을 확립하기 위한 실험을 행하였다. 실험의 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
상기 표 1에서 Entry 1-8의 반응조건에서는 반응이 일어나지 않거나 만족할만한 수준의 생성물이 생성되지 않았다. 이는 4-알릴-2-브로모페놀의 비보호된 페놀에 의해 결합반응이 저해를 받는 것 때문으로 추측되었다. 한편, PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, Cs2CO3, 및 메탄올 용매하에서의 반응(entry 5)은 약 12%의 수율을 나타내었다. 다음으로, Pd(OAc)2, K2CO3 및 Buchwald's phosphine (RuPhos 및 XPhos)을 사용한 반응조건을 수행하였고, 놀랍게도 디메틸에테르와 물의 혼합액을 용매로 사용하여 130℃ 조건에서 반응시킨 경우 72%의 만족스런 수율을 얻을 수 있었다(entry 11).
(2) 4-O-메틸호노키올의 제조
상기 실시예 3에서 얻은 4-알릴-2-브로모페놀 214 mg (1.0mmol), 상기 실시예 4에서 얻은 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오로붕산염 254 mg (1.0mmol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트 22.5 mg (10 mol%), RuPhos 94 mg (2-디씨클로헥실포스피노-2′, 6′-디이소프로폭시비페닐, 20 mol%)와 탄산칼륨 421 mg (3 mmol)을 넣은 유리용기를 밀봉하고 디메틸에테르와 물 5:1 혼합액 20mL를 주사기로 넣었다. 130℃로 마이크로웨이브 기기에 넣고 반응시켰다. TLC로 반응이 종결됨을 확인한 후, 실온으로 식혔다. 에틸아세테이트 100mL로 녹이고 불용성 물질을 실리카겔 패드로 여과하여 제거한 뒤 유기층을 물 20mL와 브라인 20mL로 씻었다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 뒤 컬럼크로마토그래피를 통하여 노란색 오일상의 표제화합물 204mg (수율: 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.08-5.93 (m, 2H), 5.13-5.05 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.2, 151.0, 138.0, 136.7, 132.4, 130.7, 130.4, 130.0, 129.2, 129.0, 128.1, 128.0, 116.1, 115.8, 115.7, 111.1, 55.7, 39.6, 64.5
LRMS (FAB) m/z 280 (M+)
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
참고문헌
1. Rao, K. V.; Davis T. L. Plant Med. 1982, 45, 57-59.
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Claims (7)
- 다음의 단계를 포함하는 4-O-메틸호노키올의 합성 방법:
(a) 4-알릴페놀의 오르토(ortho) 위치에 브롬(Br)을 치환시켜 4-알릴-2-브로모페놀을 합성하는 단계;
(b) 2-알릴-4-브로모-1-아니솔로부터 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 합성하는 단계; 및
(c) 상기 단계 (a)에서 합성된 4-알릴-2-브로모페놀과, 상기 단계 (b)에서 합성된 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 스즈키-미야우라 결합반응(Suzuki-Miyaura Coupling Reaction)시켜 4-O-메틸호노키올을 합성하는 단계.
- 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 2-알릴-4-브로모-1-아니솔은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조하는 것을 특징으로 하는 합성 방법:
(a) 4-브로모페놀과 알릴브로마이드를 반응시켜 2-알릴-4-브로모페놀을 합성하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)에서 합성된 2-알릴-4-브로모페놀과 요오드화메틸(MeI)을 반응시켜 2-알릴-4-브로모-1-아니솔을 합성하는 단계.
- 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)는 에테르, 이소프로필에테르, 헥산, 헵탄, 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 테트라히드로퓨란, 에테르, 이소프로필에테르, 헥산, 헵탄, 펜탄 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (c)는 디메틸에테르, 메탄올, 톨루엔, 물 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (c)는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, PdCl2(TPP), Pd(OAc)2/RuPhos 및 Pd(OAc)2/XPhos으로부터 선택되는 팔라듐(Pd) 촉매 및 리간드를 사용하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (c)는 탄산칼륨(K2CO3) 또는 탄산세슘(Cs2CO3)의 염기(base)를 사용하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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