JPS6245238B2 - - Google Patents
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- JPS6245238B2 JPS6245238B2 JP20459684A JP20459684A JPS6245238B2 JP S6245238 B2 JPS6245238 B2 JP S6245238B2 JP 20459684 A JP20459684 A JP 20459684A JP 20459684 A JP20459684 A JP 20459684A JP S6245238 B2 JPS6245238 B2 JP S6245238B2
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Description
本発明は新規不斉還元試薬に関し、更に詳しく
は、一般式 (但し、R1は水素原子又はt・ブトキシカルボニ
ル基を表わす。) で示されるピロリジン類化合物に関する。 従来、合成化学の分野においては光学活性化合
物を直接合成することができる不斉還元に関する
機多の研究がなされている。それらのうち、リガ
ンド(配位子)としてリン化合物を利用した不斉
還元方法としては例えば、ケミカル・コミユニケ
ーシヨン;1445頁(1968):ジヤーナル・オブ・
ゼ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ;94巻、
6429頁(1972):テトラヘドロン・レターズ;
1133頁(1976)等が知られている。しかし、これ
らの方法に使用されているリン化合物は比較的入
手が困難である等により、より簡便な方法が望ま
れている。 本発明者は、不斉還元に利用でき、かつ入手容
易なリン化合物を得べく研究を重ねた結果、容易
に入手できるL−4−ヒドロキシプロリンを出発
原料として数工程で簡単に合成できる(2S・
4S)−1−t・ブトキシカルボニル−4−ジフエ
ニルフオスフイノ−2−ジフエニルフオスフイノ
メチルピロリジン〔−a〕(以下、BPPMと称
す)及び(2S・4S)−4−ジフエニルフオスフイ
ノ−2−ジフエニルフオスフイノメチルピロリジ
ン〔−b〕(以下、PPMと称す)が不斉試薬と
して不斉還元に好適に利用できることを見出し、
更に本発明の化合物を使用することにより光学活
性アラニン類化合物を収率よく製し得ることを見
出して本発明を完成した。 本発明の不斉試薬であるBPPM〔−a〕及び
PPM〔−b〕は下記反応式で示される方法に
より製することができる。 (但し、R2はトジル基を表わす) 即ち、L−4−ヒドロキシプロリン〔〕を常
法に従つてエチルエステル〔〕となし、次いで
これをt・ブトキシカルボニル化して化合物
〔〕を得る。化合物〔〕のエチルエステル部
をテトラヒドロフラン中1モル当量のリチウムア
ルミニウムヒドリドで還元して化合物〔〕とな
し、これにトジルクロリドを反応させてジトジレ
ート〔〕を得る。化合物〔〕にソジウムジフ
エニルフオスフインを反応させることにより
BPPM〔−a〕が得られる〔化合物〔〕より
化合物〔−a〕までの通算収率50〜60%〕。ま
た、PPM〔−b〕はこのBPPMをさらに三フツ
化酢酸等の強酸性物質と冷時接触処理することに
より高収率で製することができる。これら化合物
の物性を表1に例示する。
は、一般式 (但し、R1は水素原子又はt・ブトキシカルボニ
ル基を表わす。) で示されるピロリジン類化合物に関する。 従来、合成化学の分野においては光学活性化合
物を直接合成することができる不斉還元に関する
機多の研究がなされている。それらのうち、リガ
ンド(配位子)としてリン化合物を利用した不斉
還元方法としては例えば、ケミカル・コミユニケ
ーシヨン;1445頁(1968):ジヤーナル・オブ・
ゼ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ;94巻、
6429頁(1972):テトラヘドロン・レターズ;
1133頁(1976)等が知られている。しかし、これ
らの方法に使用されているリン化合物は比較的入
手が困難である等により、より簡便な方法が望ま
れている。 本発明者は、不斉還元に利用でき、かつ入手容
易なリン化合物を得べく研究を重ねた結果、容易
に入手できるL−4−ヒドロキシプロリンを出発
原料として数工程で簡単に合成できる(2S・
4S)−1−t・ブトキシカルボニル−4−ジフエ
ニルフオスフイノ−2−ジフエニルフオスフイノ
メチルピロリジン〔−a〕(以下、BPPMと称
す)及び(2S・4S)−4−ジフエニルフオスフイ
ノ−2−ジフエニルフオスフイノメチルピロリジ
ン〔−b〕(以下、PPMと称す)が不斉試薬と
して不斉還元に好適に利用できることを見出し、
更に本発明の化合物を使用することにより光学活
性アラニン類化合物を収率よく製し得ることを見
出して本発明を完成した。 本発明の不斉試薬であるBPPM〔−a〕及び
PPM〔−b〕は下記反応式で示される方法に
より製することができる。 (但し、R2はトジル基を表わす) 即ち、L−4−ヒドロキシプロリン〔〕を常
法に従つてエチルエステル〔〕となし、次いで
これをt・ブトキシカルボニル化して化合物
〔〕を得る。化合物〔〕のエチルエステル部
をテトラヒドロフラン中1モル当量のリチウムア
ルミニウムヒドリドで還元して化合物〔〕とな
し、これにトジルクロリドを反応させてジトジレ
ート〔〕を得る。化合物〔〕にソジウムジフ
エニルフオスフインを反応させることにより
BPPM〔−a〕が得られる〔化合物〔〕より
化合物〔−a〕までの通算収率50〜60%〕。ま
た、PPM〔−b〕はこのBPPMをさらに三フツ
化酢酸等の強酸性物質と冷時接触処理することに
より高収率で製することができる。これら化合物
の物性を表1に例示する。
【表】
次に、本発明化合物を用いるクロトン酸誘導体
の不斉還元方法を説明する。 不斉還元は反応系にリガントとしての不斉試薬
を添加することを除いて通常の接触還元方法に従
つて実施することができる。即ち、適当な溶媒中
で触媒としてのロジウム金属類化合物及び不斉試
薬としての本発明化合物〔〕の存在下に一般式 (但し、R3は反応に関与しない置換基を有するこ
ともあるフエニル基、R4は水素原子又はエステ
ル残基、R5は脂肪族アシル基を表わす) で示されるクロトン酸誘導体〔〕と水素ガスと
を接触させることにより実施することができる。
この際、反応系に第3級アミン、例えばトリエチ
ルアミンを共存させれば収率を上げることができ
るので好都合である。原料化合物〔〕として
は、記号R3で示される基が例えばフエニル基、
3・4−メチレンジオキシフエニル基、3−メト
キシ−4−アセトキシフエニル基、4−アセトキ
シフエニル基等であり、記号R4で示される基が
例えば水素原子、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基等であり、記号R5で示される基が
例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル
基等である化合物があげられる。触媒たるロジウ
ム金属類化合物としては例えば1・5−ヘキサジ
エン−ロジウム錯体〔Rh(CH2=CH−CH2−
CH2−CH=CH2)Cl〕2が使用できる。反応は常
温常圧乃至加熱加圧下にスムースに進行し、一般
式 (但し、R3、R4及びR5は前記と同一意味を有す
る)で示される光学活性アラニン類化合物〔〕
を収率よく得ることができる。 実施例 1 (1) (2S・4R)−4−ヒドロキシプロリンエチル
エステル塩酸塩(化合物〔〕)19.7g、S−
t・ブトキシカルボニル−4・6−ジメチル−
2−メルカプトピリミジン25g及びピリジン
200mlの混合物を0℃で1時間、次いで室温で
20時間撹拌する。混合物に10%塩酸を加えて酸
性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄、乾
燥後溶媒を減圧留去する。残渣のシリカゲルク
ロマトグラフイ(溶媒:エーテル)で分離精製
することにより、(2S・4R)−N−t・ブトキ
シカルボニル−4−ヒドロキシプロリンエチル
エステル(化合物〔〕)24.5gを油として得
る。 (2) (2S・4R)−N−t・ブトキシカルボニル−
4−ヒドロキシプロリンエチルエステル(化合
物〔〕)23.9gの無水テトラヒドロフラン100
ml溶液をリチウムアルミニウムヒドリド70m
molのテトラヒドロフラン300ml懸濁液に−78
℃で撹拌下徐々に滴下する。混合物を−78℃で
1時間、次いで0℃で2時間撹拌する。混合物
に水15mlを徐々に滴下した後、室温で1時間撹
拌する。不溶物を去し、液を減圧下で濃縮
することにより化合物〔〕を粗生成物(オイ
ル)として得る。得られたオイル(化合物
〔〕)を無水ピリジン300mlに溶解する。該溶
液にP−トルエンスルホン酸クロリド60gを0
℃で撹拌下徐々に加える。混合物を0℃で1時
間、次いで室温で40時間撹拌する。混合物を10
%塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有
機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄、乾燥後溶媒を減圧留去する。結晶性残渣を
エーテル−n・ヘキサン(1:1)混液より再
結晶することにより、(2S・4R)−N−t・ブ
トキシカルボニル−4−ヒドロキシプロリノー
ルジトシレート(化合物〔〕)19.5gをプリ
ズム晶として得る。m.p.105−106℃ (3) ソジウムジフエニルフオスフインのジオキサ
ン溶液(金属ナトリウム500mmol、クロロジ
フエニルフオスフイン115mmolをジオキサン
250ml中で7時間加熱還流して調整)にテトラ
ヒドロフラン250ml及び(2)で得た化合物〔〕
26.2gを0℃で加える。混合物を室温で15時間
撹拌する。反応液を吸引過し、液を濃縮す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフイ(溶
媒:ベンゼン)で分離精製後、エタノール−
n・ヘキサン(1:9)混液から再結晶するこ
とによりBPPM21.0gを針状晶として得る。m.
p104−105℃ 実施例 2 (2S・4S)−1−t・ブトキシカルボニル−4
−ジフエニルフオスフイノ−2−ジフエニルフオ
スフイノメチルピロリジン(化合物〔−a〕)
1gを三フツ化酢酸5mlに0℃で加え、0℃で1
時間かくはんする。1時間後、三フツ化酢酸を減
圧下に留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イー(溶媒:ベンゼン・エーテル)で分離精製し
てPPMを油として0.54g得る。 〔α〕20 D−5゜(C=0.5、ベンゼン) 本品はn−ヘキサンとエタノール(9:1)の
混液で結晶化することにより、mp.103−104℃、
〔α〕20 D−7゜(C=1.84、ベンゼン)を示す。 参考例 1〜13 一般操作法 原料化合物〔〕2ミリモル、1・5−ヘキサ
ジエン−ロジウム錯体0.01ミリモル、不斉試薬
0.022ミリモル及び溶媒15mlの混合物を水素気流
中(初圧:50気圧)でかくはんしんとうする。
(トリエチルアミンを使用する場合は0.06ミリモ
ルを添加する。)反応終了後、反応混合物より溶
媒を留去し、残渣を下記いずれかの処理に付す。 (1) 遊離カルボン酸の場合: 残渣を0.5Nカ性ソーダ水溶液にとかし、不
溶物をロ去し、ロ液を希塩酸で酸性となしエー
テルで抽出する。抽出層を水洗、乾燥後溶媒を
留去して化合物〔〕を得る。 (2) エステルの場合: 残渣をプレパラテイブ薄層クロマトグラフイ
ー(シリカゲル;溶媒、酢酸エチル−n・ヘキ
サン)で分離精製して化合物〔〕を得る。 いずれの場合にも、還元成績体〔〕を化学収
率85〜97%で得る。 例 1〜7 2−アセトアミド−3−フエニルクロトン酸を
出発原料とし、光学活性N−アセチルフエニルア
ラニンを得た。結果を表2に示す。
の不斉還元方法を説明する。 不斉還元は反応系にリガントとしての不斉試薬
を添加することを除いて通常の接触還元方法に従
つて実施することができる。即ち、適当な溶媒中
で触媒としてのロジウム金属類化合物及び不斉試
薬としての本発明化合物〔〕の存在下に一般式 (但し、R3は反応に関与しない置換基を有するこ
ともあるフエニル基、R4は水素原子又はエステ
ル残基、R5は脂肪族アシル基を表わす) で示されるクロトン酸誘導体〔〕と水素ガスと
を接触させることにより実施することができる。
この際、反応系に第3級アミン、例えばトリエチ
ルアミンを共存させれば収率を上げることができ
るので好都合である。原料化合物〔〕として
は、記号R3で示される基が例えばフエニル基、
3・4−メチレンジオキシフエニル基、3−メト
キシ−4−アセトキシフエニル基、4−アセトキ
シフエニル基等であり、記号R4で示される基が
例えば水素原子、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基等であり、記号R5で示される基が
例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル
基等である化合物があげられる。触媒たるロジウ
ム金属類化合物としては例えば1・5−ヘキサジ
エン−ロジウム錯体〔Rh(CH2=CH−CH2−
CH2−CH=CH2)Cl〕2が使用できる。反応は常
温常圧乃至加熱加圧下にスムースに進行し、一般
式 (但し、R3、R4及びR5は前記と同一意味を有す
る)で示される光学活性アラニン類化合物〔〕
を収率よく得ることができる。 実施例 1 (1) (2S・4R)−4−ヒドロキシプロリンエチル
エステル塩酸塩(化合物〔〕)19.7g、S−
t・ブトキシカルボニル−4・6−ジメチル−
2−メルカプトピリミジン25g及びピリジン
200mlの混合物を0℃で1時間、次いで室温で
20時間撹拌する。混合物に10%塩酸を加えて酸
性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄、乾
燥後溶媒を減圧留去する。残渣のシリカゲルク
ロマトグラフイ(溶媒:エーテル)で分離精製
することにより、(2S・4R)−N−t・ブトキ
シカルボニル−4−ヒドロキシプロリンエチル
エステル(化合物〔〕)24.5gを油として得
る。 (2) (2S・4R)−N−t・ブトキシカルボニル−
4−ヒドロキシプロリンエチルエステル(化合
物〔〕)23.9gの無水テトラヒドロフラン100
ml溶液をリチウムアルミニウムヒドリド70m
molのテトラヒドロフラン300ml懸濁液に−78
℃で撹拌下徐々に滴下する。混合物を−78℃で
1時間、次いで0℃で2時間撹拌する。混合物
に水15mlを徐々に滴下した後、室温で1時間撹
拌する。不溶物を去し、液を減圧下で濃縮
することにより化合物〔〕を粗生成物(オイ
ル)として得る。得られたオイル(化合物
〔〕)を無水ピリジン300mlに溶解する。該溶
液にP−トルエンスルホン酸クロリド60gを0
℃で撹拌下徐々に加える。混合物を0℃で1時
間、次いで室温で40時間撹拌する。混合物を10
%塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有
機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄、乾燥後溶媒を減圧留去する。結晶性残渣を
エーテル−n・ヘキサン(1:1)混液より再
結晶することにより、(2S・4R)−N−t・ブ
トキシカルボニル−4−ヒドロキシプロリノー
ルジトシレート(化合物〔〕)19.5gをプリ
ズム晶として得る。m.p.105−106℃ (3) ソジウムジフエニルフオスフインのジオキサ
ン溶液(金属ナトリウム500mmol、クロロジ
フエニルフオスフイン115mmolをジオキサン
250ml中で7時間加熱還流して調整)にテトラ
ヒドロフラン250ml及び(2)で得た化合物〔〕
26.2gを0℃で加える。混合物を室温で15時間
撹拌する。反応液を吸引過し、液を濃縮す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフイ(溶
媒:ベンゼン)で分離精製後、エタノール−
n・ヘキサン(1:9)混液から再結晶するこ
とによりBPPM21.0gを針状晶として得る。m.
p104−105℃ 実施例 2 (2S・4S)−1−t・ブトキシカルボニル−4
−ジフエニルフオスフイノ−2−ジフエニルフオ
スフイノメチルピロリジン(化合物〔−a〕)
1gを三フツ化酢酸5mlに0℃で加え、0℃で1
時間かくはんする。1時間後、三フツ化酢酸を減
圧下に留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イー(溶媒:ベンゼン・エーテル)で分離精製し
てPPMを油として0.54g得る。 〔α〕20 D−5゜(C=0.5、ベンゼン) 本品はn−ヘキサンとエタノール(9:1)の
混液で結晶化することにより、mp.103−104℃、
〔α〕20 D−7゜(C=1.84、ベンゼン)を示す。 参考例 1〜13 一般操作法 原料化合物〔〕2ミリモル、1・5−ヘキサ
ジエン−ロジウム錯体0.01ミリモル、不斉試薬
0.022ミリモル及び溶媒15mlの混合物を水素気流
中(初圧:50気圧)でかくはんしんとうする。
(トリエチルアミンを使用する場合は0.06ミリモ
ルを添加する。)反応終了後、反応混合物より溶
媒を留去し、残渣を下記いずれかの処理に付す。 (1) 遊離カルボン酸の場合: 残渣を0.5Nカ性ソーダ水溶液にとかし、不
溶物をロ去し、ロ液を希塩酸で酸性となしエー
テルで抽出する。抽出層を水洗、乾燥後溶媒を
留去して化合物〔〕を得る。 (2) エステルの場合: 残渣をプレパラテイブ薄層クロマトグラフイ
ー(シリカゲル;溶媒、酢酸エチル−n・ヘキ
サン)で分離精製して化合物〔〕を得る。 いずれの場合にも、還元成績体〔〕を化学収
率85〜97%で得る。 例 1〜7 2−アセトアミド−3−フエニルクロトン酸を
出発原料とし、光学活性N−アセチルフエニルア
ラニンを得た。結果を表2に示す。
【表】
※※:文献記載の光学的純品を基準にして計
算(以下同)。
例 8〜13 BPPMを不斉試薬とし、エタノール中で化合物
〔〕を不斉還元した。結果を表3に示す。
算(以下同)。
例 8〜13 BPPMを不斉試薬とし、エタノール中で化合物
〔〕を不斉還元した。結果を表3に示す。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (但し、R1は水素原子又はt・ブトキシカルボニ
ル基を表わす。) で示されるピロリジン類化合物。 2 一般式〔〕で示される化合物が、(2S・
4S)−4−ジフエニルフオスフイノ−2−ジフエ
ニルフオスフイノメチルピロリジンである特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 3 一般式〔〕で示される化合物が、(2S・
4S)−1−t・ブトキシカルボニル−4−ジフエ
ニルフオスフイノ−2−ジフエニルフオスフイノ
メチルピロリジンである特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 4 一般式 (但し、R2はトジル基を表わす。) で示される化合物とソジウムジフエニルフオスフ
インを反応させて式 を製し、要すれば該化合物〔−a〕を強酸性物
質と接触処理することを特徴とする一般式 (但し、R1は水素原子又はtブトキシカルボニル
基を表わす。) で示されるピロリジン類化合物の製法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20459684A JPS60166692A (ja) | 1984-09-28 | 1984-09-28 | 新規不斉還元試薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20459684A JPS60166692A (ja) | 1984-09-28 | 1984-09-28 | 新規不斉還元試薬 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13993176A Division JPS5365872A (en) | 1976-11-19 | 1976-11-19 | Method of novel asymmetric reduction |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60166692A JPS60166692A (ja) | 1985-08-29 |
JPS6245238B2 true JPS6245238B2 (ja) | 1987-09-25 |
Family
ID=16493081
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP20459684A Granted JPS60166692A (ja) | 1984-09-28 | 1984-09-28 | 新規不斉還元試薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60166692A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01103541U (ja) * | 1987-12-24 | 1989-07-13 | ||
EP1477478A2 (en) | 2000-02-23 | 2004-11-17 | UCB Farchim S.A. (AG - LTD) | 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses. |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03104799A (ja) * | 1989-09-20 | 1991-05-01 | Fuji Heavy Ind Ltd | 複合材ブレードの製造方法 |
JP4118961B2 (ja) | 1996-11-29 | 2008-07-16 | 第一ファインケミカル株式会社 | 新規なホスフィノピロリジン化合物及びその製造方法 |
-
1984
- 1984-09-28 JP JP20459684A patent/JPS60166692A/ja active Granted
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01103541U (ja) * | 1987-12-24 | 1989-07-13 | ||
EP1477478A2 (en) | 2000-02-23 | 2004-11-17 | UCB Farchim S.A. (AG - LTD) | 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses. |
EP1604979A1 (en) | 2000-02-23 | 2005-12-14 | UCB Farchim S.A. | 2-oxo-1-pyrrolidine derivative and its pharmaceutical uses |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS60166692A (ja) | 1985-08-29 |
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