CN107469379B - 一种样品中残留水溶性有机溶剂的去除方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种样品中残留水溶性有机溶剂的去除方法。具体是将样品与去离子水按照一定的比例充分混合，然后使用冷冻干燥的方法对混合物进行处理，在冷冻干燥过程中水与水溶性有机溶剂升华后一起被除去；对干燥后的样品重复或不重复上述混合‑冷冻干燥过程，直至样品中的残留水溶性有机溶剂含量达到指标要求。本发明通过利用冷冻干燥技术，将样品与去离子水混合后进行冷冻干燥；大量的去离子水与样品中的水溶性有机溶剂竞争作用位点，因此可以有效去除与样品紧密结合的水溶性有机溶剂，克服了直接冷冻干燥方法中与样品紧密结合的水溶性有机溶剂无法被去除的问题，通过该方法去除样品中水溶性有机溶剂的效率高。

Description

一种样品中残留水溶性有机溶剂的去除方法
技术领域
本发明涉及一种样品中残留水溶性有机溶剂的去除方法，具体地说是将样品与去离子水按照一定的比例充分混合，然后使用冷冻干燥的方法对混合物进行处理，在冷冻干燥过程中水与水溶性有机溶剂一起被除去；对干燥后的样品重复进行上述混合-冷冻干燥过程，直至样品中的残留水溶性有机溶剂含量达到指标要求。
背景技术
许多样品，如天然动植物提取物、天然和人工合成药物及其它产品在生产工艺中，需要使用有机溶剂进行提取和纯化。这些有机溶剂往往具有一定的毒性，因此为了保证产品的安全性，最终产品中残留有机溶剂的含量受到严格的控制。因此需要对其中残留的有机溶剂进行有效的去除。
目前的有机溶剂去除方法，主要有高温干燥法、蒸馏法、冷冻干燥法、超临界CO2流体萃取等。例如宋曙辉等(超临界流体技术去除番茄红素油树脂中的有机溶剂残留研究，安徽农业科学，2007，35(12):3665-3666)采用超临界CO2流体萃取技术,对番茄红素油树脂中的有机溶剂残留进行反向萃取，在优化的条件下，溶剂最终去除率达89％。该方法可以有效地降低溶剂去除成本，缺点是溶剂去除效率低。黄秋森(有机溶剂萃取法生产茶多酚过程中溶剂残留的原因和消除措施，福建中医学院学报，2005，15(5))对有机溶剂萃取法生产茶多酚过程中溶剂残留的原因和消除措施进行了研究，对减压蒸馏和喷雾干燥过程进行了优化，实现了对产品中有机溶剂的有效去除。该方法的缺点是干燥温度较高，因此不能应用于高温下不稳定样品的溶剂去除。师景双等(溶剂法浸提小麦胚芽油的溶剂残留及回收问题的研究，粮油加工，2010，8，17-19)为解决溶剂残留问题，使用减压蒸馏法对小麦胚芽油和脱脂胚芽中残留的有机溶剂进行了有效去除，缺点是该方法需要较高的温度，不适用于高温下不稳定样品中残留有机溶剂的去除。冷冻干燥法是一种在低温下进行溶剂去除的方法，适用于高温下不稳定样品中残留有机溶剂的去除，因此得到了广泛的应用。但是该方法不能对样品中残留的少量与样品紧密结合的有机溶剂进行有效去除。
发明内容
样品中残留少量水溶性有机溶剂的去除比较困难，本发明的目的是基于冷冻干燥技术，将与去离子水按照一定比例混合后的样品进行干燥，减少样品中残留水溶性有机溶剂含量；通过重复上述混合-冷冻干燥过程，进一步降低样品中残留水溶性有机溶剂含量直至满足样品的质量控制要求。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种样品中残留水溶性有机溶剂的去除方法：将样品与去离子水按照一定的比例充分混合，然后使用冷冻干燥的方法对混合物进行处理，在冷冻干燥过程中水与水溶性有机溶剂升华后一起被除去；对干燥后的样品重复或不重复上述混合-冷冻干燥过程，直至样品中的残留水溶性有机溶剂含量达到指标要求。
所述的冷冻干燥是指确定样品与水混合后的共晶点,将混合物在低于该共晶点的合适温度下进行冷冻,之后真空条件下，以共晶点以下某一温度作为初始温度对混合物进行程序升温,升温的终点仍低于所述共晶点,水与水溶性有机溶剂升华后去除。
具体包括下述步骤：
1)样品与去离子水按照一定的比例充分混合；
2)将混合后的样品放入样品瓶后装入冷冻干燥机或者将样品直接放入冷冻干燥机托盘，使用冷冻干燥机的共晶点测定模块确定该混合物的共晶点；
3)使用冷冻干燥机将混合物在低于该共晶点的合适温度下进行冷冻；
4)真空条件下，以共晶点以下某一温度作为初始温度进行程序升温,程序升温过程的终点温度仍设置在共晶点以下，对样品和去离子水混合物进行冷冻干燥；
5)通过对冷冻干燥过程中的样品状态进行观察，在样品中大部分水被除去后，将样品取出；取少量干燥后的样品，使用气相色谱法对样品中的水溶性有机溶剂含量进行测定；
6)如果样品中的水溶性有机溶剂含量满足要求，则中止冷冻干燥过程；否则，将干燥后的样品再次与去离子水按照一定比例混合，重复步骤1)-5)，直至样品中水溶性有机溶剂含量达到样品要求。
所述样品包括合成药物、天然药物、化工产品中的一种或二种以上含有残留水溶性有机溶剂的样品。
步骤1)中所述去离子水与样品的重量比例在1-100倍之间；混合时温度设置在0-40℃之间；混合的方法包括搅拌法、超声方法、微波方法中的一种及两种以上混合方法。
步骤3)的冷冻温度优选设置在低于共晶点1-40℃范围之内,步骤4)所述初始温度优选为步骤3)所述的冷冻温度。
步骤4)所述程序升温为线性和/或台阶升温过程；为了避免样品的损失，使用带孔的铝箔或塑料薄膜对样品进行覆盖。
步骤5)过程中，对样品每隔一段时间进行观察，根据样品重量的变化，确定样品中的水大部分被除去后，将样品从冷冻干燥机取出；大部分是指70％-99％之间的任意一个数值；取少量干燥后的样品，使用气相色谱法对样品中的水溶性有机溶剂含量进行测定；测定过程中的进样方法使用顶空法。
将与去离子水混合后的样品放入冷冻干燥机，对样品混合物的共晶点进行测定；样品直接放入冷冻干燥机的托盘或装入容器后再放在冷冻干燥机的托盘上。
如果干燥后的样品中残留水溶性有机溶剂达到指标要求，冷冻干燥过程结束；否则，将干燥后的样品按照下述过程重复处理，直至样品中残留水溶性有机溶剂含量达到要求：与去离子水按照一定比例混合，然后对样品混合物的共晶点进行测定，使用冷冻干燥机在低于样品混合物共晶点的合适温度下进行冷冻，真空条件下，设置由多段冷冻、升温过程组成的程序升温程序，对样品和去离子水混合物进行冷冻干燥；在冷冻过程中，对样品每隔一段时间进行观察，根据样品重量的变化，确定样品中的水大部分被除去后，将样品从冷冻干燥机取出；取少量干燥后的样品，使用气相色谱法对样品中的水溶性有机溶剂含量进行测定。
发明的水溶性有机溶剂去除方法可以应用于各种样品中残留水溶性有机溶剂的有效去除。
本发明所述样品中水溶性有机溶剂的指标要求根据不同样品以及样品的不同用途进行具体设置即可。
本发明所述样品并未限定其具体的质量，在生产过程中，按照本发明所述的方法放大生产，去除物料中的水溶性有机溶剂同样属于本发明所述去除方法的保护范围之内。
本发明所述的水溶性有机溶剂包括但不限制于乙腈、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、四氢呋喃。
本发明具有如下优点：
1.样品中水溶性有机溶剂去除效率高：本发明通过利用冷冻干燥技术，将样品与去离子水混合后进行冷冻干燥；大量的去离子水与样品中的水溶性有机溶剂竞争作用位点，因此可以有效去除与样品紧密结合的水溶性有机溶剂，克服了直接冷冻干燥方法中与样品紧密结合的水溶性有机溶剂无法被去除的问题。此外，该发明通过进行多次与去离子水的混合过程和冷冻干燥过程，可以进一步降低样品中残留水溶性有机溶剂含量，从而使样品满足更严格的残留水溶性有机溶剂含量要求。
2.有效保持样品活性：本发明在除去样品中残留水溶性有机溶剂的同时，整个处理过程保持了降低的温度，避免了高温处理过程，因此可以有效保持样品的活性，尤其适合于高温下不稳定的生物样品及药物等样品的处理。
附图说明
图1为样品中残留水溶性有机溶剂的去除方法的流程图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明提供的方法进行详述，但不以任何形式限制本发明所要保护的范围。
实施例1
如图1所示，按如下流程进行药物中残留乙醇的去除：
1)含有水溶性有机溶剂的苯磺酸氨氯样品与去离子水的混合：按照1：10(重量比)的比例在样品中加入去离子水，在25摄氏度下充分搅拌1.0小时(搅拌速度600转每分钟)，使样品和水充分混合。
2)将样品与水混合物放入冷冻干燥器的托盘，使用冷冻干燥器的共晶点测定模块确定样品混合物的共晶点；
3)使用冷冻干燥机，在真空条件下(压力为0.05MPa)，在比共晶点低20摄氏度的温度下对样品混合物进行冷冻；
4)对冷冻后的样品，设定程序升温程序，升温过程为，以冷冻温度为初始温度，每5小时上升10摄氏度，升温至共晶点以下1-5摄氏度，使样品混合物在不融解的情况下，进行冷冻干燥；
5)对冷冻干燥过程中的样品状态进行观察，并根据样品重量的变化，计算样品中水的含量，在样品中95％的水被除去后，将样品取出；
6)对冷冻干燥后的样品，使用顶空气相色谱法对其中的残留乙醇含量进行测定；如果含量达到要求，则结束冷冻干燥；否则，重复上述步骤1-5，直至样品中残留乙醇含量小于0.6％。
实施例2
如图1所示，按如下流程进行药物中残留丙酮的去除：
1)含有水溶性有机溶剂的阿莫西林样品与去离子水的混合：按照1：5(重量比)的比例在样品中加入去离子水，在20摄氏度下充分搅拌2.0小时(搅拌速度300转每分钟)，使样品和水充分混合。
2)将样品与水混合物放入冷冻干燥器的托盘，使用冷冻干燥器的共晶点测定模块确定样品混合物的共晶点；
3)使用冷冻干燥机，在真空条件下(压力为0.001MPa)，在比共晶点低15摄氏度的温度下对样品混合物进行冷冻；
4)对冷冻后的样品，设定程序升温程序(台阶升温)：0-8小时，温度比共晶点低15摄氏度；8-16小时，温度比共晶点低10摄氏度；16-24小时，温度比共晶点低5摄氏度，使样品混合物在不融解的情况下，进行冷冻干燥；
5)对冷冻干燥过程中的样品状态进行观察，并根据样品重量的变化，计算样品中水的含量，在样品中98％的水被除去后，将样品取出；
6)对冷冻干燥后的样品，使用顶空气相色谱法对其中的残留丙酮含量进行测定；如果含量达到要求，则结束冷冻干燥；否则，重复上述步骤1-5，直至样品中残留丙酮含量小于0.1％。
实施例3
如图1所示，按如下流程进行药物中残留甲醇的去除：
1)含有水溶性有机溶剂的维生素E样品与去离子水的混合：按照1：20(重量比)的比例在样品中加入去离子水，在15摄氏度下充分搅拌0.5小时(搅拌速度800转每分钟)，使样品和水充分混合。
2)将样品与水混合物放入冷冻干燥器的托盘，使用冷冻干燥器的共晶点测定模块确定样品混合物的共晶点；
3)使用冷冻干燥机，在真空条件下(压力为0.01MPa),在比共晶点低25摄氏度的温度下对样品混合物进行冷冻；
4)对冷冻后的样品，设定程序升温程序(线性升温)：0-48小时，温度从比共晶点低25摄氏度线性上升到温度比共晶点低5摄氏度，使样品混合物在不融解的情况下，进行冷冻干燥；
5)对冷冻干燥过程中的样品状态进行观察，并根据样品重量的变化，计算样品中水的含量，在样品中90％的水被除去后，将样品取出；
6)对冷冻干燥后的样品，使用顶空气相色谱法对其中的残留甲醇含量进行测定；如果含量达到要求，则结束冷冻干燥；否则，重复上述步骤1-5，直至样品中残留甲醇含量小于0.06％。
实施例4
如图1所示，按如下流程进行植物提取物中残留乙腈的去除：
1)含有水溶性有机溶剂的阿司匹林样品与去离子水的混合：按照1：3(重量比)的比例在样品中加入去离子水，在30摄氏度下充分搅拌3.0小时(搅拌速度800转每分钟)，使样品和水充分混合。
2)将样品与水混合物放入冷冻干燥器的托盘，使用冷冻干燥器的共晶点测定模块确定样品混合物的共晶点；
3)使用冷冻干燥机，在真空条件下(压力为0.005MPa),在比共晶点低30摄氏度的温度下对样品混合物进行冷冻；
4)对冷冻后的样品，设定程序升温程序，温度在16小时内从比共晶点低21摄氏度线性上升到温度比共晶点低1摄氏度，使样品混合物在不融解的情况下，进行冷冻干燥；
5)对冷冻干燥过程中的样品状态进行观察，并根据样品重量的变化，计算样品中水的含量，在样品中70％的水被除去后，将样品取出；
6)对冷冻干燥后的样品，使用顶空气相色谱法对其中的残留乙腈含量进行测定；如果含量达到要求，则结束冷冻干燥；否则，重复上述步骤1-5，直至样品中残留乙腈含量小于0.2％。
实施例5
如图1所示，按如下流程进行植物提取物中残留二甲亚砜的去除：
1)含有水溶性有机溶剂的氨基己酸样品与去离子水的混合：按照1：30(重量比)的比例在样品中加入去离子水，在18摄氏度下充分搅拌5.0小时(搅拌速度400转每分钟)，使样品和水充分混合。
2)将样品与水混合物放入冷冻干燥器的托盘，使用冷冻干燥器的共晶点测定模块确定样品混合物的共晶点；
3)使用冷冻干燥机，在真空条件下(压力0.02MPa),在比共晶点低5摄氏度的温度下对样品混合物进行冷冻；
4)对冷冻后的样品，设定程序升温程序(台阶升温)：0-6小时，温度比共晶点低5摄氏度；6-12小时，温度比共晶点低3摄氏度；13-18小时，温度比共晶点低2摄氏度，使样品混合物在不融解的情况下，进行冷冻干燥；
5)对冷冻干燥过程中的样品状态进行观察，并根据样品重量的变化，计算样品中水的含量，在样品中80％的水被除去后，将样品取出；
6)对冷冻干燥后的样品，使用顶空气相色谱法对其中的残留二甲亚砜含量进行测定；如果含量达到要求，则结束冷冻干燥；否则，重复上述步骤1-5，直至样品中残留二甲亚砜含量小于0.1％。
实施例6
如图1所示，按如下流程进行植物提取物中残留异丙醇的去除：
1)含有水溶性有机溶剂的奥肖唑样品与去离子水的混合：按照1：30(重量比)的比例在样品中加入去离子水，在28摄氏度下充分搅拌6小时(搅拌速度200转每分钟)，使样品和水充分混合。
2)将样品与水混合物放入冷冻干燥器的托盘，使用冷冻干燥器的共晶点测定模块确定样品混合物的共晶点；
3)使用冷冻干燥机，在真空条件下(压力0.004MPa)，在比共晶点低16摄氏度的温度下对样品混合物进行冷冻；
4)对冷冻后的样品，设定程序升温程序(线性升温)：0-24小时，温度从比共晶点低16摄氏度线性上升到温度比共晶点低4摄氏度，使样品混合物在不融解的情况下，进行冷冻干燥；
5)对冷冻干燥过程中的样品状态进行观察，并根据样品重量的变化，计算样品中水的含量，在样品中99％的水被除去后，将样品取出；
6)对冷冻干燥后的样品，使用顶空气相色谱法对其中的残留异丙醇含量进行测定；如果含量达到要求，则结束冷冻干燥；否则，重复上述步骤1-5，直至样品中残留异丙醇含量小于0.02％。
实施例7
如图1所示，按如下流程进行动物提取物中残留甲酸的去除：
1)含有水溶性有机溶剂的半胱氨酸样品与去离子水的混合：按照1：6(重量比)的比例在样品中加入去离子水，在30摄氏度下充分搅拌2.0小时(搅拌速度600转每分钟)，使样品和水充分混合。
2)将样品与水混合物放入冷冻干燥器的托盘，使用冷冻干燥器的共晶点测定模块确定样品混合物的共晶点；
3)使用冷冻干燥机，在真空条件下(压力0.0005MPa)，在比共晶点低30摄氏度的温度下对样品混合物进行冷冻；
4)对冷冻后的样品，设定程序升温程序：0-20小时，温度从比共晶点低12摄氏度线性上升到温度比共晶点低2摄氏度)，使样品混合物在不融解的情况下，进行冷冻干燥；
5)对冷冻干燥过程中的样品状态进行观察，并根据样品重量的变化，计算样品中水的含量，在样品中98％的水被除去后，将样品取出；
6)对冷冻干燥后的样品，使用顶空气相色谱法对其中的残留甲酸含量进行测定；如果含量达到要求，则结束冷冻干燥；否则，重复上述步骤1-5，直至样品中残留乙醇含量小于0.03％。
实施例8
如图1所示，按如下流程进行动物提取物中残留乙酸的去除：
1)含有水溶性有机溶剂的***样品与去离子水的混合：按照1：50(重量比)的比例在样品中加入去离子水，在10摄氏度下充分搅拌1.5小时(搅拌速度500转每分钟)，使样品和水充分混合。
2)将样品与水混合物放入冷冻干燥器的托盘，使用冷冻干燥器的共晶点测定模块确定样品混合物的共晶点；
3)使用冷冻干燥机，在真空条件下(压力0.003MPa)，在比共晶点低24摄氏度的温度下对样品混合物进行冷冻；
4)对冷冻后的样品，设定程序升温程序(台阶升温)：0-8小时，温度比共晶点低24摄氏度；8-16小时，温度比共晶点低16摄氏度；16-24小时，温度比共晶点低8摄氏度，使样品混合物在不融解的情况下，进行冷冻干燥；
5)对冷冻干燥过程中的样品状态进行观察，并根据样品重量的变化，计算样品中水的含量，在样品中96％的水被除去后，将样品取出；
6)对冷冻干燥后的样品，使用顶空气相色谱法对其中的残留乙酸含量进行测定；如果含量达到要求，则结束冷冻干燥；否则，重复上述步骤1-5，直至样品中残留乙酸含量小于0.5％。
实施例9
如图1所示，按如下流程进行动物提取物中残留四氢呋喃的去除：
1)含有水溶性有机溶剂的布酚宁样品与去离子水的混合：按照1：40(重量比)的比例在样品中加入去离子水，在35摄氏度下充分搅拌4小时(搅拌速度1000转每分钟)，使样品和水充分混合。
2)将样品与水混合物放入冷冻干燥器的托盘，使用冷冻干燥器的共晶点测定模块确定样品混合物的共晶点；
3)使用冷冻干燥机，在真空条件下(压力0.03MPa)，在比共晶点低40摄氏度的温度下对样品混合物进行冷冻；
4)对冷冻后的样品，设定程序升温程序(线性升温)：0-36小时，温度从比共晶点低40摄氏度线性上升到温度比共晶点低20摄氏度，使样品混合物在不融解的情况下，进行冷冻干燥；
5)对冷冻干燥过程中的样品状态进行观察，并根据样品重量的变化，计算样品中水的含量，在样品中85％的水被除去后，将样品取出；
6)对冷冻干燥后的样品，使用顶空气相色谱法对其中的残留四氢呋喃含量进行测定；如果含量达到要求，则结束冷冻干燥；否则，重复上述步骤1-5，直至样品中残留四氢呋喃含量小于1.0％。
本发明通过在样品中加入一定比例的去离子水，充分混合后进行冷冻干燥，样品中的水和水溶性有机溶剂同时被蒸发，从而有效降低样品中残留水溶性有机溶剂的含量；通过重复上述与去离子水混合过程以及冷冻干燥过程，可以进一步降低样品中残留水溶性有机溶剂含量。

Claims (8)

1.一种样品中残留水溶性有机溶剂的去除方法，其特征在于：
将样品与去离子水按照一定的比例充分混合，然后使用冷冻干燥的方法对混合物进行处理，在冷冻干燥过程中水与水溶性有机溶剂升华后一起被除去；对干燥后的样品重复或不重复上述混合-冷冻干燥过程，直至样品中的残留水溶性有机溶剂含量达到指标要求；
所述样品中残留水溶性有机溶剂的去除方法具体包括下述步骤：
1)样品与去离子水按照一定的比例充分混合；
2)将混合后的样品放入样品瓶后装入冷冻干燥机或者将样品直接放入冷冻干燥机托盘，使用冷冻干燥机的共晶点测定模块确定该混合物的共晶点；
3)使用冷冻干燥机将混合物在低于该共晶点的合适温度下进行冷冻；
4)真空条件下，以共晶点以下某一温度作为初始温度进行程序升温,程序升温过程的终点温度仍设置在共晶点以下，对样品和去离子水混合物进行冷冻干燥；
5)通过对冷冻干燥过程中的样品状态进行观察，在样品中大部分水被除去后，将样品取出；取少量干燥后的样品，使用气相色谱法对样品中的水溶性有机溶剂含量进行测定；
6)如果样品中的水溶性有机溶剂含量满足要求，则中止冷冻干燥过程；否则，将干燥后的样品再次与去离子水按照一定比例混合，重复步骤1)-5)，直至样品中水溶性有机溶剂含量达到样品要求；
步骤1)中所述去离子水与样品的重量比例在1-100倍之间；混合时温度设置在0-40℃之间；混合的方法包括搅拌法、超声方法、微波方法中的一种及两种以上混合方法。
2.根据权利要求1所述的去除方法，其特征在于：所述的冷冻干燥是指确定样品与水混合后的共晶点,将混合物在低于该共晶点的合适温度下进行冷冻,之后真空条件下，以共晶点以下某一温度作为初始温度对混合物进行程序升温,升温的终点仍低于所述共晶点,水与水溶性有机溶剂升华后去除。
3.按照权利要求1所述的去除方法，其特征在于：所述样品包括合成药物、天然药物、化工产品中的一种或二种以上含有残留水溶性有机溶剂的样品。
4.按照权利要求1所述的去除方法，其特征在于：步骤3)的冷冻温度优选设置在低于共晶点1-40℃范围之内,步骤4)所述初始温度优选为步骤3)所述的冷冻温度。
5.按照权利要求1所述的去除方法，其特征在于：步骤4)所述程序升温为线性和/或台阶升温过程；为了避免样品的损失，使用带孔的铝箔或塑料薄膜对样品进行覆盖。
6.按照权利要求1所述的去除方法，其特征在于：步骤5)过程中，对样品每隔一段时间进行观察，根据样品重量的变化，确定样品中的水大部分被除去后，将样品从冷冻干燥机取出；大部分是指70%-99%之间的任意一个数值；取少量干燥后的样品，使用气相色谱法对样品中的水溶性有机溶剂含量进行测定；测定过程中的进样方法使用顶空法。
7.按照权利要求1所述的去除方法，其特征在于：将与去离子水混合后的样品放入冷冻干燥机，对样品混合物的共晶点进行测定；样品直接放入冷冻干燥机的托盘或装入容器后再放在冷冻干燥机的托盘上。
8.按照权利要求1所述的去除方法，其特征在于：如果干燥后的样品中残留水溶性有机溶剂达到指标要求，冷冻干燥过程结束；否则，将干燥后的样品按照下述过程重复处理，直至样品中残留水溶性有机溶剂含量达到要求：与去离子水按照一定比例混合，然后对样品混合物的共晶点进行测定，使用冷冻干燥机在低于样品混合物共晶点的合适温度下进行冷冻，真空条件下，设置由多段冷冻、升温过程组成的程序升温程序，对样品和去离子水混合物进行冷冻干燥；在冷冻过程中，对样品每隔一段时间进行观察，根据样品重量的变化，确定样品中的水大部分被除去后，将样品从冷冻干燥机取出；取少量干燥后的样品，使用气相色谱法对样品中的水溶性有机溶剂含量进行测定。
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