JPH0672965A - 1−ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法 - Google Patents
1−ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法Info
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract
ために有用な1ーヨウ化アルキル炭酸エステルを高転化率
かつ高収率でしかも安全な工業的に満足し得る製造方法
を提供することを目的とする。 【構成】 1ーハロゲン化アルキル炭酸エステルをトル
エン中4 級アンモニウム塩またはホスホニウム塩存在下
にヨウ素化剤と反応させることにより1ーヨウ化アルキル
炭酸エステルを製造する。
Description
剤の経口吸収性を高め、かつ体内で容易に加水分解され
て活性体を生じる、カーボネート・エステルを製造する
ために必要な1-ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法
に関する。
する有用な抗生物質であっても、消化管内での安定性、
吸収、代謝等の理由により経口投与不可能な場合があ
る。その場合には、注射による投与経路に限られ、使用
形態が著しく限定される。ところがある種の抗菌剤は、
そのままでは消化管吸収が悪いが、プロドラッグとして
薬理学的に保護された誘導体にすると消化管から速やか
に吸収され、吸収後直ちに生体内の酵素等により活性体
を生じることにより経口投与可能となる場合がある。
型の第三世代経口セフェム剤がいくつか開発されてい
る。例えば特開平3-317319に開示される新規なセフェム
系抗生物質である式(I )
ル-4- イル)-2-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-(N,N
- ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4-
カルボン酸はin vitroではグラム陽性菌、緑膿菌を除く
グラム陰性菌に対し幅広く強力な活性を有しているが、
消化管吸収が悪いため経口投与では十分な効果が得られ
ない欠点を有する。ところが、そのプロキセチルエステ
ル誘導体である式(II)
ル-4- イル)-2-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-(N,N
- ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4-
カルボン酸 1-(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)
エチルは、プロドラッグとして働き、経口投与において
良好な吸収率を示し、体内のエステラーゼにより加水分
解され速やかに活性体である前記化合物(I )に変換さ
れることにより、in vivo において優れた抗菌力を示す
第三世代経口セフェム剤である。このように、経口吸収
性を高めかつ速やかに体内で除去されるカーボネート・
エステルは臨床上極めて有用である。
ボン酸塩をエステル化する場合においては、反応性の高
いハロゲン化物が繁用される。また、その中でも特にヨ
ウ化物は臭化物、塩化物と比べさらに反応性が高いの
で、短時間、低温という温和な条件下で目的とする反応
を行なうことができる。そのため、セフェム系抗生物質
等のように不安定な物質をアルキル炭酸エステルにより
エステル化する場合においては、ヨウ化物すなわち1-ヨ
ウ化アルキル炭酸エステルが反応に用いられる。従来そ
のイソプロピルエステルである1-ヨウ化エチルイソプロ
ピル炭酸エステル(以下I-PR)の合成法が検討・改良さ
れており、下記反応式のように1−塩化エチルイソプロ
ピル炭酸エステル(以下Cl-PR )の塩素原子をヨウ素原
子に置換する次の3つの方法が報告されている。
tics),40,370(1987)には、ベンゼン中Cl-PR にヨウ化ナ
トリウム2.2 当量、18-クラウン-6 エーテルを0.03当量加
え、20時間還流することにより1-ヨウ化アルキル炭酸エ
ステルを製造する方法が報告されている。次に、特開昭
61-40246号公報には、1-ハロゲン化アルキル炭酸エステ
ルをパーハロゲノ炭化水素または二硫化炭素およびルイ
ス酸の存在下にヨウ素化剤と反応させることを特徴とす
る1-ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法が開示され
ている。具体的にはCl-PR とヨウ化ナトリウム1.4 当
量、ルイス酸として塩化亜鉛0.075 当量、溶媒に四塩化
炭素または二硫化炭素を用い、室温で3 時間反応させ1-
ヨウ化アルキル炭酸エステルを得る方法が記載されてい
る。特開昭62-273937 号公報には、1-塩化エチル炭酸エ
ステルをプロトン酸およびリン酸カルシウム存在下ヨウ
素化剤と反応させることを特徴とする1-ヨウ化エチル炭
酸エステルの製造方法が開示されている。具体的にはCl
-PR にヨウ化ナトリウム1.5 当量、リン酸カルシウム1
当量、メタンスルホン酸1.25当量を加え、ヘキサンまた
はシクロヘキサン等を溶媒とし、20〜40度で15時間反応
させて1-ヨウ化アルキル炭酸エステルを合成する方法が
記載されている。
セファロスポリンが感染症の治療に利用されているが、
抗菌力に優れ、幅広い抗菌スペクトラムを有し、かつ経
口投与が可能な抗菌剤として満足できるものはまだな
い。そのためより優れた薬理作用を有するが、消化管吸
収されないため経口投与することができず、注射剤とし
てのみ用いられていたセファロスポリンのプロドラッグ
型抗菌剤が研究されている。しかしその製造に必要なエ
ステル化剤である1-ハロゲン化アルキル炭酸エステルの
工業的に優れた製造方法はまだ確立されていない。前記
シ゛ャーナル オフ゛ アンチハ゛イオチックス(J.Antibiotics),40,370(1987)
に記載の方法では、ベンゼン中20時間という長い反応時
間を要し、かつ触媒に用いるクラウンエーテルは毒性が
強くしかも高価であり大量合成には適しない。またこの
方法で製造したI-PRは2 週間程度で着色分解する等多く
の問題がある。さらに純度、着色、収率等の面からも十
分なものではなかった。
亜鉛等のルイス酸を用いる方法では、ルイス酸が吸湿性
を有しており取扱が困難なため大量合成には向いていな
い。また、使用する溶媒が二硫化炭素、四塩化炭素等毒
性が強く、作業安全性の面から工業的な製造方法として
は問題がある。さらに特開昭62-273937 号公報の方法
は、 前記特開昭61-40246号公報に開示された方法の改良
法であり、収率は約90%と良好である。しかし、触媒と
して使用するリン酸カルシウムが溶媒にほとんど不溶で
あり、反応の進行と共に徐々に溶解して撹拌可能な状態
になるものの操作性に難点がある。また、溶媒として強
酸であるメタンスルホン酸を多量に使うため安全性上問
題がある。さらに反応液が真黒色に着色するため、得ら
れた生成物が精製しても薄赤色から褐色に着色する。こ
のI-PRが着色していると次工程の生成物に色が残り、精
製しても色が抜けにくいため最終物の品質にも影響を及
ぼす等の問題もある。本発明者らは、これら従来技術の
有する反応時間、安全性、収率、操作性、着色等の問題
点を解決すべく、触媒、溶媒、試薬比、反応時間等様々
な条件を鋭意検討し、1-ハロゲン化アルキル炭酸エステ
ルの工業的に優れた製造方法を見出した。
媒としてトルエンを用い、1-ハロゲン化アルキル炭酸エ
ステルを4級アンモニウム塩またはホスホニウム塩存在
下にヨウ素化剤と反応させることにより、1-ヨウ化アル
キル炭酸エステルを安全かつ安価に大量合成する方法を
提供するものである。この方法はさらに、生成物がクラ
ウンエーテルを用いる従来の方法で製造した物よりも安
定化しており十分工業化にも耐え得る。ここでこの反応
は次の反応式
アルキル炭酸エステルを、生成物は1-ヨウ化アルキル炭
酸エステルをそれぞれ表す。具体的にXはハロゲン原子
例えばフッ素、塩素、臭素を表し、好ましくは塩素、臭
素を表す。また、R1 、R2 は置換されていてもよい炭
化水素基を表す。ここで炭化水素基とは、脂肪族炭化水
素、芳香族炭化水素等を意味し、脂肪族炭化水素は環式
でも非環式でもよく、例えばアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基、シクロアルキニル基、アリ−ル基等があげられ
る。この炭化水素基は、さらに炭化水素基またはニトロ
基、シアノ基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル
基、カルボニル基、アルコキシカルボニル基、チオール
基、チオカルボキシル基、チオカルボニル基等で置換さ
れていてもよい。
ム、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムのような
アルカリ金属ヨウ化物またはヨウ化カルシウムもしくは
ヨウ化マグネシウムのようなアルカリ土類金属ヨウ化物
があげられ、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物であり、
さらに好ましくはヨウ化ナトリウムがあげられる。ヨウ
素化剤の使用量は通常1-ハロゲン化アルキル炭酸エステ
ルの1 当量に対して1から3 当量である。また4級アン
モニウム塩またはホスホニウム塩としては、炭化水素基
で4級置換されたアンモニウム塩、ホスホニウム塩であ
ればよいがその例をあげると、ヨウ化テトラメチルアン
モニウム、ヨウ化N-メチルピリジニウム、塩化テトラメ
チル-2- ブチルアンモニウム、臭化tert- ブチルエチル
ジメチルアンモニウム、塩化トリメチルシクロプロピル
アンモニウム、ヨウ化テトラn-ブチルアンモニウム、臭
化テトラn-ブチルアンモニウムまたはヨウ化トリエチル
メチルホスホニウム、臭化テトラn-ブチルホスホニウ
ム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、もしくは
ヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム等があげられ
る。これらのうち経済性、収率、操作性等から好ましく
は次式(III )
ウム、次式(IV)
ムまたは次式(V )
ム、さらに好ましくは上式(IV)で表される臭化テトラ
n-ブチルアンモニウム等があげられるが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。4級アンモニウム塩また
はホスホニウム塩の使用量は通常原料の1-ハロゲン化ア
ルキル炭酸エステルの1 当量に対して0.01から0.2 当
量、好ましくは0.02から0.04当量である。また溶媒とし
てはトルエンが最も好ましい。次に本発明の反応条件で
あるが、通常反応は0 から150 度、好ましくは80から11
0 度で行なわれ、通常3 から7 時間で反応を終了する。
生成した1-ヨウ化アルキル炭酸エステルはそのまま次反
応に用いることができる純度であるが、シリカゲルクロ
マトグラフィー、減圧蒸留等の常法によりさらに精製す
ることもできる。
ルの製造方法について鋭意検討した結果安全、安価な工
業的大量合成が可能となった。すなわち、触媒として従
来用いられていた毒性が強く高価な18-クラウン-6 を、人体
への安全性の高い臭化テトラn-ブチルアンモニウム、ヨ
ウ化テトラn-ブチルアンモニウム、臭化テトラn-ブチル
ホスホニウム等の四級塩の相間移動触媒に代えることが
できた。また、反応溶媒を今まで繁用されたきたベンゼ
ンからトルエンに変更することで反応時間を短縮でき、
また、作業の安全性も向上した。さらに驚いたことに前
記のように18-クラウン-6 を使って調製したI-PRは2週間程
度で着色分解するが、臭化テトラn-ブチルアンモニウ
ム、ヨウ化テトラn-ブチルアンモニウム、臭化テトラn-
ブチルホスホニウム等の四級塩を相間移動触媒として合
成したI-PRは着色も少なく、室温保存でも着色せず保存
安定性も改善された。以下に上記効果を証明するために
いくつかの実施例を示すが、本発明はこれらのものに限
定されるものではない。実施例中、1HN.M.R.スペクトラ
ムはVarian社FT NMR(400MHz) で測定した。
ルの合成法 1-塩化エチル イソプロピル 炭酸エステル 10g(0.06m
ol) 、臭化テトラ n- ブチルアンモニウム 0.58g(0.03
当量) 、ヨウ化ナトリウム 27g(0.18mole 、3.0当量)
をトルエン200ml 中に順次加える。還流7 時間した後、
冷却後水100ml 、10% チオ硫酸ナトリウム水100ml 、飽
和食塩水100ml で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮し目的物を得た。( 収率81%)1 HN.M.R.(CDCl3)δ1.32(3H,d,J=6.4Hz),1.34(3H,d,J=6.
4Hz),2.23(3H,d,J=6.0Hz),4.91 〜4.98(1H,m),6.77(1H,
q,J=6.0Hz) 実施例2.1-ヨウ化エチル イソプロピル 炭酸エステ
ル の合成法 1-塩化エチル イソプロピル 炭酸エステル 10g(0.06m
ole)、臭化テトラ n- ブチルアンモニウム 0.39g(0.02
当量) 、ヨウ化ナトリウム 22.5g(0.15mole 、2.5 当
量) をトルエン125ml に順次加える。還流7 時間した
後、冷却後水100ml 、10% オ硫酸ナトリウム水 80ml 、
飽和食塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮し目的物を得た。( 収率94%)1 HN.M.R.(CDCl3) データは実施例1と一致した。 実施例3.1-ヨウ化エチル イソプロピル 炭酸エステ
ル の合成法 1-塩化エチル イソプロピル 炭酸エステル 10g(0.06m
ole)、ヨウ化テトラ n-チルアンモニウム 0.44g(0.02
当量) 、ヨウ化ナトリウム 22.5g(0.15mole 、2.5 当
量) をトルエン125ml 中に順次加える。還流7 時間した
後、冷却後水100ml、10% チオ硫酸ナトリウム水 80ml
飽和食塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮し目的物を得た。( 収率85%)1 HN.M.R.(CDCl3) データは実施例1と一致した。 実施例4.1-ヨウ化エチル イソプロピル 炭酸エステ
ル の合成法 1-塩化エチル イソプロピル 炭酸エステル 10g(0.06
mole) 、臭化テトラ n-チルホスホニウム 0.44g(0.02
当量) 、ヨウ化ナトリウム22.5g(0.15mole、2.5当量)
をトルエン125ml に順次加える。還流7 時間した後、冷
却後水100ml 、10% チオ硫酸ナトリウム水 80ml 、飽和
食塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮
し目的物を得た。( 収率86%)1 HN.M.R.(CDCl3) データは実施例1と一致した。
エステル の合成法 1-塩化エチル エチル 炭酸エステル 10g(0.066mole)
、臭化テトラ n- ブチルアンモニウム 0.47g(0.02 当
量) 、ヨウ化ナトリウム19.7g(0.13mole、2.0 当量) ト
ルエン200ml 中に順次加える。還流7 時間した後、冷却
後水100ml 、10% チオ硫酸ナトリウム水100ml 、飽和食
塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し
目的物を得た。( 収率76%)1 HN.M.R.(CDCl3)δ1.31(3H,t,J=6Hz),1.23(3H,d,J=6H
z),4.24(2H,q,J=5Hz),6.77(1H,q,J=5Hz) 実施例6.1-ヨウ化エチル シクロヘキシル 炭酸エス
テル の合成法 1-塩化エチル シクロヘキシル 炭酸エステル 10g(0.0
48mole) 、臭化テトラ n- ブチルアンモニウム 0.47g
(0.03 当量) 、ヨウ化ナトリウム25.7g(0.173mole、3.5
当量) をトルエン150ml 中に順次加える。還流7 時間
した後、冷却後水100ml 、10% チオ硫酸ナトリウム水80
ml、飽和食塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、
減圧濃縮し目的物を得た。( 収率85%)1 HN.M.R.(CDCl3) δ1.10〜1.42(2H,m),1.43 〜1.58(2H,
m),1.75 〜2.00(4H,m),2. 22(3H,d,J=5Hz),4.63 〜4.74
(1H,m),6.76(1H,q,J=5Hz) 実施例7.1-ヨウ化エチル シクロヘキシル 炭酸エス
テル の合成法 1-塩化エチル シクロヘキシル 炭酸エステル 10g(0.0
48mole) 、臭化テトラ n- ブチルホスホニウム 1.95g
(0.12 当量) 、ヨウ化ナトリウム 10.8g(0.072mole、1.
5 当量) をトルエン200ml 中に順次加える。還流7 時間
した後、冷却後水100ml 10% チオ硫酸ナトリウム水 80m
l 、飽和食塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、
減圧濃縮し目的物を得た。( 収率75%)1 HN.M.R.(CDCl3) データは実施例6と一致した。
Claims (5)
- 【請求項1】1-ハロゲン化アルキル炭酸エステルをトル
エン中4級アンモニウム塩またはホスホニウム塩存在下
にヨウ素化剤と反応させることを特徴とする1-ヨウ化ア
ルキル炭酸エステルの製造方法。 - 【請求項2】1-ハロゲン化アルキル炭酸エステルが1-ハ
ロゲン化アルコキシカルボニルオキシエタンである請求
項1記載の1-ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法。 - 【請求項3】1-ハロゲン化アルキル炭酸エステルが1-塩
化イソプロポキシカルボニルオキシエタンである請求項
1記載の1-ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法。 - 【請求項4】4級アンモニウム塩がヨウ化テトラn-ブチ
ルアンモニウムもしくは臭化テトラn-ブチルアンモニウ
ムであり、ホスホニウム塩が臭化テトラn-ブチルホスホ
ニウムである請求項1記載の1-ヨウ化アルキル炭酸エス
テルの製造方法。 - 【請求項5】1-ハロゲン化アルキル炭酸エステルが1-塩
化イソプロポキシカルボニルオキシエタンであり、4級
アンモニウム塩がヨウ化テトラn-ブチルアンモニウムも
しくは臭化テトラn-ブチルアンモニウムであり、ホスホ
ニウム塩が臭化テトラn-ブチルホスホニウムである請求
項1記載の1-ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP04253559A JP3124120B2 (ja) | 1992-08-31 | 1992-08-31 | 1−ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
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Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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JPH0672965A true JPH0672965A (ja) | 1994-03-15 |
JP3124120B2 JP3124120B2 (ja) | 2001-01-15 |
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ID=17253056
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP04253559A Expired - Lifetime JP3124120B2 (ja) | 1992-08-31 | 1992-08-31 | 1−ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法 |
Country Status (1)
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JP (1) | JP3124120B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010524863A (ja) * | 2007-04-19 | 2010-07-22 | 又欣 李 | 精神疾患治療用の新規化合物とその調剤及び使用 |
CN114478391A (zh) * | 2020-10-26 | 2022-05-13 | 南京锐志生物医药有限公司 | 奥硝唑酯类前药、药物组合物及其制备方法和应用 |
-
1992
- 1992-08-31 JP JP04253559A patent/JP3124120B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2010524863A (ja) * | 2007-04-19 | 2010-07-22 | 又欣 李 | 精神疾患治療用の新規化合物とその調剤及び使用 |
CN114478391A (zh) * | 2020-10-26 | 2022-05-13 | 南京锐志生物医药有限公司 | 奥硝唑酯类前药、药物组合物及其制备方法和应用 |
CN114478391B (zh) * | 2020-10-26 | 2023-09-15 | 南京锐志生物医药有限公司 | 奥硝唑酯类前药、药物组合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
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