JPH0672965A - １−ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法 - Google Patents
１−ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法Info
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- JPH0672965A JPH0672965A JP4253559A JP25355992A JPH0672965A JP H0672965 A JPH0672965 A JP H0672965A JP 4253559 A JP4253559 A JP 4253559A JP 25355992 A JP25355992 A JP 25355992A JP H0672965 A JPH0672965 A JP H0672965A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、抗生物質の経口吸収性を高める
ために有用な1ーヨウ化アルキル炭酸エステルを高転化率
かつ高収率でしかも安全な工業的に満足し得る製造方法
を提供することを目的とする。 【構成】 1ーハロゲン化アルキル炭酸エステルをトル
エン中4 級アンモニウム塩またはホスホニウム塩存在下
にヨウ素化剤と反応させることにより1ーヨウ化アルキル
炭酸エステルを製造する。
ために有用な1ーヨウ化アルキル炭酸エステルを高転化率
かつ高収率でしかも安全な工業的に満足し得る製造方法
を提供することを目的とする。 【構成】 1ーハロゲン化アルキル炭酸エステルをトル
エン中4 級アンモニウム塩またはホスホニウム塩存在下
にヨウ素化剤と反応させることにより1ーヨウ化アルキル
炭酸エステルを製造する。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として有用な薬
剤の経口吸収性を高め、かつ体内で容易に加水分解され
て活性体を生じる、カーボネート・エステルを製造する
ために必要な1-ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法
に関する。
剤の経口吸収性を高め、かつ体内で容易に加水分解され
て活性体を生じる、カーボネート・エステルを製造する
ために必要な1-ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法
に関する。
【０００２】
〈発明の背景〉種々の病原菌に対し優れた抗菌活性を有
する有用な抗生物質であっても、消化管内での安定性、
吸収、代謝等の理由により経口投与不可能な場合があ
る。その場合には、注射による投与経路に限られ、使用
形態が著しく限定される。ところがある種の抗菌剤は、
そのままでは消化管吸収が悪いが、プロドラッグとして
薬理学的に保護された誘導体にすると消化管から速やか
に吸収され、吸収後直ちに生体内の酵素等により活性体
を生じることにより経口投与可能となる場合がある。
する有用な抗生物質であっても、消化管内での安定性、
吸収、代謝等の理由により経口投与不可能な場合があ
る。その場合には、注射による投与経路に限られ、使用
形態が著しく限定される。ところがある種の抗菌剤は、
そのままでは消化管吸収が悪いが、プロドラッグとして
薬理学的に保護された誘導体にすると消化管から速やか
に吸収され、吸収後直ちに生体内の酵素等により活性体
を生じることにより経口投与可能となる場合がある。
【０００３】現在このような作用を狙ったプロドラッグ
型の第三世代経口セフェム剤がいくつか開発されてい
る。例えば特開平3-317319に開示される新規なセフェム
系抗生物質である式（I ）
型の第三世代経口セフェム剤がいくつか開発されてい
る。例えば特開平3-317319に開示される新規なセフェム
系抗生物質である式（I ）
【０００４】
【化１】
【０００５】で表される 7-[(z)-2-(2- アミノチアゾー
ル-4- イル)-2-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-(N,N
- ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4-
カルボン酸はin vitroではグラム陽性菌、緑膿菌を除く
グラム陰性菌に対し幅広く強力な活性を有しているが、
消化管吸収が悪いため経口投与では十分な効果が得られ
ない欠点を有する。ところが、そのプロキセチルエステ
ル誘導体である式（II）
ル-4- イル)-2-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-(N,N
- ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4-
カルボン酸はin vitroではグラム陽性菌、緑膿菌を除く
グラム陰性菌に対し幅広く強力な活性を有しているが、
消化管吸収が悪いため経口投与では十分な効果が得られ
ない欠点を有する。ところが、そのプロキセチルエステ
ル誘導体である式（II）
【０００６】
【化２】
【０００７】で表される 7-[(z)-2-(2- アミノチアゾー
ル-4- イル)-2-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-(N,N
- ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4-
カルボン酸 1-(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)
エチルは、プロドラッグとして働き、経口投与において
良好な吸収率を示し、体内のエステラーゼにより加水分
解され速やかに活性体である前記化合物（I ）に変換さ
れることにより、in vivo において優れた抗菌力を示す
第三世代経口セフェム剤である。このように、経口吸収
性を高めかつ速やかに体内で除去されるカーボネート・
エステルは臨床上極めて有用である。
ル-4- イル)-2-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-(N,N
- ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4-
カルボン酸 1-(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)
エチルは、プロドラッグとして働き、経口投与において
良好な吸収率を示し、体内のエステラーゼにより加水分
解され速やかに活性体である前記化合物（I ）に変換さ
れることにより、in vivo において優れた抗菌力を示す
第三世代経口セフェム剤である。このように、経口吸収
性を高めかつ速やかに体内で除去されるカーボネート・
エステルは臨床上極めて有用である。
【０００８】〈従来技術〉一般に有機合成、例えばカル
ボン酸塩をエステル化する場合においては、反応性の高
いハロゲン化物が繁用される。また、その中でも特にヨ
ウ化物は臭化物、塩化物と比べさらに反応性が高いの
で、短時間、低温という温和な条件下で目的とする反応
を行なうことができる。そのため、セフェム系抗生物質
等のように不安定な物質をアルキル炭酸エステルにより
エステル化する場合においては、ヨウ化物すなわち1-ヨ
ウ化アルキル炭酸エステルが反応に用いられる。従来そ
のイソプロピルエステルである1-ヨウ化エチルイソプロ
ピル炭酸エステル（以下I-PR）の合成法が検討・改良さ
れており、下記反応式のように１−塩化エチルイソプロ
ピル炭酸エステル（以下Cl-PR ）の塩素原子をヨウ素原
子に置換する次の３つの方法が報告されている。
ボン酸塩をエステル化する場合においては、反応性の高
いハロゲン化物が繁用される。また、その中でも特にヨ
ウ化物は臭化物、塩化物と比べさらに反応性が高いの
で、短時間、低温という温和な条件下で目的とする反応
を行なうことができる。そのため、セフェム系抗生物質
等のように不安定な物質をアルキル炭酸エステルにより
エステル化する場合においては、ヨウ化物すなわち1-ヨ
ウ化アルキル炭酸エステルが反応に用いられる。従来そ
のイソプロピルエステルである1-ヨウ化エチルイソプロ
ピル炭酸エステル（以下I-PR）の合成法が検討・改良さ
れており、下記反応式のように１−塩化エチルイソプロ
ピル炭酸エステル（以下Cl-PR ）の塩素原子をヨウ素原
子に置換する次の３つの方法が報告されている。
【０００９】
【化３】
【００１０】まず、シ゛ャーナル オフ゛ アンチハ゛イオチックス(J.Antibio
tics),40,370(1987)には、ベンゼン中Cl-PR にヨウ化ナ
トリウム2.2 当量、18-クラウン-6 エーテルを0.03当量加
え、20時間還流することにより1-ヨウ化アルキル炭酸エ
ステルを製造する方法が報告されている。次に、特開昭
61-40246号公報には、1-ハロゲン化アルキル炭酸エステ
ルをパーハロゲノ炭化水素または二硫化炭素およびルイ
ス酸の存在下にヨウ素化剤と反応させることを特徴とす
る1-ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法が開示され
ている。具体的にはCl-PR とヨウ化ナトリウム1.4 当
量、ルイス酸として塩化亜鉛0.075 当量、溶媒に四塩化
炭素または二硫化炭素を用い、室温で3 時間反応させ1-
ヨウ化アルキル炭酸エステルを得る方法が記載されてい
る。特開昭62-273937 号公報には、1-塩化エチル炭酸エ
ステルをプロトン酸およびリン酸カルシウム存在下ヨウ
素化剤と反応させることを特徴とする1-ヨウ化エチル炭
酸エステルの製造方法が開示されている。具体的にはCl
-PR にヨウ化ナトリウム1.5 当量、リン酸カルシウム1
当量、メタンスルホン酸1.25当量を加え、ヘキサンまた
はシクロヘキサン等を溶媒とし、20〜40度で15時間反応
させて1-ヨウ化アルキル炭酸エステルを合成する方法が
記載されている。
tics),40,370(1987)には、ベンゼン中Cl-PR にヨウ化ナ
トリウム2.2 当量、18-クラウン-6 エーテルを0.03当量加
え、20時間還流することにより1-ヨウ化アルキル炭酸エ
ステルを製造する方法が報告されている。次に、特開昭
61-40246号公報には、1-ハロゲン化アルキル炭酸エステ
ルをパーハロゲノ炭化水素または二硫化炭素およびルイ
ス酸の存在下にヨウ素化剤と反応させることを特徴とす
る1-ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法が開示され
ている。具体的にはCl-PR とヨウ化ナトリウム1.4 当
量、ルイス酸として塩化亜鉛0.075 当量、溶媒に四塩化
炭素または二硫化炭素を用い、室温で3 時間反応させ1-
ヨウ化アルキル炭酸エステルを得る方法が記載されてい
る。特開昭62-273937 号公報には、1-塩化エチル炭酸エ
ステルをプロトン酸およびリン酸カルシウム存在下ヨウ
素化剤と反応させることを特徴とする1-ヨウ化エチル炭
酸エステルの製造方法が開示されている。具体的にはCl
-PR にヨウ化ナトリウム1.5 当量、リン酸カルシウム1
当量、メタンスルホン酸1.25当量を加え、ヘキサンまた
はシクロヘキサン等を溶媒とし、20〜40度で15時間反応
させて1-ヨウ化アルキル炭酸エステルを合成する方法が
記載されている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】現在、数種類の半合成
セファロスポリンが感染症の治療に利用されているが、
抗菌力に優れ、幅広い抗菌スペクトラムを有し、かつ経
口投与が可能な抗菌剤として満足できるものはまだな
い。そのためより優れた薬理作用を有するが、消化管吸
収されないため経口投与することができず、注射剤とし
てのみ用いられていたセファロスポリンのプロドラッグ
型抗菌剤が研究されている。しかしその製造に必要なエ
ステル化剤である1-ハロゲン化アルキル炭酸エステルの
工業的に優れた製造方法はまだ確立されていない。前記
シ゛ャーナル オフ゛ アンチハ゛イオチックス(J.Antibiotics),40,370(1987)
に記載の方法では、ベンゼン中20時間という長い反応時
間を要し、かつ触媒に用いるクラウンエーテルは毒性が
強くしかも高価であり大量合成には適しない。またこの
方法で製造したI-PRは2 週間程度で着色分解する等多く
の問題がある。さらに純度、着色、収率等の面からも十
分なものではなかった。
セファロスポリンが感染症の治療に利用されているが、
抗菌力に優れ、幅広い抗菌スペクトラムを有し、かつ経
口投与が可能な抗菌剤として満足できるものはまだな
い。そのためより優れた薬理作用を有するが、消化管吸
収されないため経口投与することができず、注射剤とし
てのみ用いられていたセファロスポリンのプロドラッグ
型抗菌剤が研究されている。しかしその製造に必要なエ
ステル化剤である1-ハロゲン化アルキル炭酸エステルの
工業的に優れた製造方法はまだ確立されていない。前記
シ゛ャーナル オフ゛ アンチハ゛イオチックス(J.Antibiotics),40,370(1987)
に記載の方法では、ベンゼン中20時間という長い反応時
間を要し、かつ触媒に用いるクラウンエーテルは毒性が
強くしかも高価であり大量合成には適しない。またこの
方法で製造したI-PRは2 週間程度で着色分解する等多く
の問題がある。さらに純度、着色、収率等の面からも十
分なものではなかった。
【００１２】また特開昭61-40246号公報のように、塩化
亜鉛等のルイス酸を用いる方法では、ルイス酸が吸湿性
を有しており取扱が困難なため大量合成には向いていな
い。また、使用する溶媒が二硫化炭素、四塩化炭素等毒
性が強く、作業安全性の面から工業的な製造方法として
は問題がある。さらに特開昭62-273937 号公報の方法
は、 前記特開昭61-40246号公報に開示された方法の改良
法であり、収率は約90％と良好である。しかし、触媒と
して使用するリン酸カルシウムが溶媒にほとんど不溶で
あり、反応の進行と共に徐々に溶解して撹拌可能な状態
になるものの操作性に難点がある。また、溶媒として強
酸であるメタンスルホン酸を多量に使うため安全性上問
題がある。さらに反応液が真黒色に着色するため、得ら
れた生成物が精製しても薄赤色から褐色に着色する。こ
のI-PRが着色していると次工程の生成物に色が残り、精
製しても色が抜けにくいため最終物の品質にも影響を及
ぼす等の問題もある。本発明者らは、これら従来技術の
有する反応時間、安全性、収率、操作性、着色等の問題
点を解決すべく、触媒、溶媒、試薬比、反応時間等様々
な条件を鋭意検討し、1-ハロゲン化アルキル炭酸エステ
ルの工業的に優れた製造方法を見出した。
亜鉛等のルイス酸を用いる方法では、ルイス酸が吸湿性
を有しており取扱が困難なため大量合成には向いていな
い。また、使用する溶媒が二硫化炭素、四塩化炭素等毒
性が強く、作業安全性の面から工業的な製造方法として
は問題がある。さらに特開昭62-273937 号公報の方法
は、 前記特開昭61-40246号公報に開示された方法の改良
法であり、収率は約90％と良好である。しかし、触媒と
して使用するリン酸カルシウムが溶媒にほとんど不溶で
あり、反応の進行と共に徐々に溶解して撹拌可能な状態
になるものの操作性に難点がある。また、溶媒として強
酸であるメタンスルホン酸を多量に使うため安全性上問
題がある。さらに反応液が真黒色に着色するため、得ら
れた生成物が精製しても薄赤色から褐色に着色する。こ
のI-PRが着色していると次工程の生成物に色が残り、精
製しても色が抜けにくいため最終物の品質にも影響を及
ぼす等の問題もある。本発明者らは、これら従来技術の
有する反応時間、安全性、収率、操作性、着色等の問題
点を解決すべく、触媒、溶媒、試薬比、反応時間等様々
な条件を鋭意検討し、1-ハロゲン化アルキル炭酸エステ
ルの工業的に優れた製造方法を見出した。
【００１３】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は反応溶
媒としてトルエンを用い、1-ハロゲン化アルキル炭酸エ
ステルを４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩存在
下にヨウ素化剤と反応させることにより、1-ヨウ化アル
キル炭酸エステルを安全かつ安価に大量合成する方法を
提供するものである。この方法はさらに、生成物がクラ
ウンエーテルを用いる従来の方法で製造した物よりも安
定化しており十分工業化にも耐え得る。ここでこの反応
は次の反応式
媒としてトルエンを用い、1-ハロゲン化アルキル炭酸エ
ステルを４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩存在
下にヨウ素化剤と反応させることにより、1-ヨウ化アル
キル炭酸エステルを安全かつ安価に大量合成する方法を
提供するものである。この方法はさらに、生成物がクラ
ウンエーテルを用いる従来の方法で製造した物よりも安
定化しており十分工業化にも耐え得る。ここでこの反応
は次の反応式
【００１４】
【化４】
【００１５】で表される。反応式中原料は1-ハロゲン化
アルキル炭酸エステルを、生成物は1-ヨウ化アルキル炭
酸エステルをそれぞれ表す。具体的にＸはハロゲン原子
例えばフッ素、塩素、臭素を表し、好ましくは塩素、臭
素を表す。また、Ｒ1 、Ｒ2 は置換されていてもよい炭
化水素基を表す。ここで炭化水素基とは、脂肪族炭化水
素、芳香族炭化水素等を意味し、脂肪族炭化水素は環式
でも非環式でもよく、例えばアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基、シクロアルキニル基、アリ−ル基等があげられ
る。この炭化水素基は、さらに炭化水素基またはニトロ
基、シアノ基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル
基、カルボニル基、アルコキシカルボニル基、チオール
基、チオカルボキシル基、チオカルボニル基等で置換さ
れていてもよい。
アルキル炭酸エステルを、生成物は1-ヨウ化アルキル炭
酸エステルをそれぞれ表す。具体的にＸはハロゲン原子
例えばフッ素、塩素、臭素を表し、好ましくは塩素、臭
素を表す。また、Ｒ1 、Ｒ2 は置換されていてもよい炭
化水素基を表す。ここで炭化水素基とは、脂肪族炭化水
素、芳香族炭化水素等を意味し、脂肪族炭化水素は環式
でも非環式でもよく、例えばアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基、シクロアルキニル基、アリ−ル基等があげられ
る。この炭化水素基は、さらに炭化水素基またはニトロ
基、シアノ基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル
基、カルボニル基、アルコキシカルボニル基、チオール
基、チオカルボキシル基、チオカルボニル基等で置換さ
れていてもよい。
【００１６】ここでヨウ素化剤は、例えばヨウ化リチウ
ム、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムのような
アルカリ金属ヨウ化物またはヨウ化カルシウムもしくは
ヨウ化マグネシウムのようなアルカリ土類金属ヨウ化物
があげられ、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物であり、
さらに好ましくはヨウ化ナトリウムがあげられる。ヨウ
素化剤の使用量は通常1-ハロゲン化アルキル炭酸エステ
ルの1 当量に対して1から3 当量である。また４級アン
モニウム塩またはホスホニウム塩としては、炭化水素基
で４級置換されたアンモニウム塩、ホスホニウム塩であ
ればよいがその例をあげると、ヨウ化テトラメチルアン
モニウム、ヨウ化N-メチルピリジニウム、塩化テトラメ
チル-2- ブチルアンモニウム、臭化tert- ブチルエチル
ジメチルアンモニウム、塩化トリメチルシクロプロピル
アンモニウム、ヨウ化テトラn-ブチルアンモニウム、臭
化テトラn-ブチルアンモニウムまたはヨウ化トリエチル
メチルホスホニウム、臭化テトラn-ブチルホスホニウ
ム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、もしくは
ヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム等があげられ
る。これらのうち経済性、収率、操作性等から好ましく
は次式（III ）
ム、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムのような
アルカリ金属ヨウ化物またはヨウ化カルシウムもしくは
ヨウ化マグネシウムのようなアルカリ土類金属ヨウ化物
があげられ、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物であり、
さらに好ましくはヨウ化ナトリウムがあげられる。ヨウ
素化剤の使用量は通常1-ハロゲン化アルキル炭酸エステ
ルの1 当量に対して1から3 当量である。また４級アン
モニウム塩またはホスホニウム塩としては、炭化水素基
で４級置換されたアンモニウム塩、ホスホニウム塩であ
ればよいがその例をあげると、ヨウ化テトラメチルアン
モニウム、ヨウ化N-メチルピリジニウム、塩化テトラメ
チル-2- ブチルアンモニウム、臭化tert- ブチルエチル
ジメチルアンモニウム、塩化トリメチルシクロプロピル
アンモニウム、ヨウ化テトラn-ブチルアンモニウム、臭
化テトラn-ブチルアンモニウムまたはヨウ化トリエチル
メチルホスホニウム、臭化テトラn-ブチルホスホニウ
ム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、もしくは
ヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム等があげられ
る。これらのうち経済性、収率、操作性等から好ましく
は次式（III ）
【００１７】
【化５】
【００１８】で表されるヨウ化テトラn-ブチルアンモニ
ウム、次式（IV）
ウム、次式（IV）
【００１９】
【化６】
【００２０】で表される臭化テトラn-ブチルアンモニウ
ムまたは次式（V ）
ムまたは次式（V ）
【００２１】
【化７】
【００２２】で表される臭化テトラn-ブチルホスホニウ
ム、さらに好ましくは上式（IV）で表される臭化テトラ
n-ブチルアンモニウム等があげられるが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。４級アンモニウム塩また
はホスホニウム塩の使用量は通常原料の1-ハロゲン化ア
ルキル炭酸エステルの1 当量に対して0.01から0.2 当
量、好ましくは0.02から0.04当量である。また溶媒とし
てはトルエンが最も好ましい。次に本発明の反応条件で
あるが、通常反応は0 から150 度、好ましくは80から11
0 度で行なわれ、通常3 から7 時間で反応を終了する。
生成した1-ヨウ化アルキル炭酸エステルはそのまま次反
応に用いることができる純度であるが、シリカゲルクロ
マトグラフィー、減圧蒸留等の常法によりさらに精製す
ることもできる。
ム、さらに好ましくは上式（IV）で表される臭化テトラ
n-ブチルアンモニウム等があげられるが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。４級アンモニウム塩また
はホスホニウム塩の使用量は通常原料の1-ハロゲン化ア
ルキル炭酸エステルの1 当量に対して0.01から0.2 当
量、好ましくは0.02から0.04当量である。また溶媒とし
てはトルエンが最も好ましい。次に本発明の反応条件で
あるが、通常反応は0 から150 度、好ましくは80から11
0 度で行なわれ、通常3 から7 時間で反応を終了する。
生成した1-ヨウ化アルキル炭酸エステルはそのまま次反
応に用いることができる純度であるが、シリカゲルクロ
マトグラフィー、減圧蒸留等の常法によりさらに精製す
ることもできる。
【００２３】
【発明の効果】本発明では1-ヨウ化アルキル炭酸エステ
ルの製造方法について鋭意検討した結果安全、安価な工
業的大量合成が可能となった。すなわち、触媒として従
来用いられていた毒性が強く高価な18-クラウン-6 を、人体
への安全性の高い臭化テトラn-ブチルアンモニウム、ヨ
ウ化テトラn-ブチルアンモニウム、臭化テトラn-ブチル
ホスホニウム等の四級塩の相間移動触媒に代えることが
できた。また、反応溶媒を今まで繁用されたきたベンゼ
ンからトルエンに変更することで反応時間を短縮でき、
また、作業の安全性も向上した。さらに驚いたことに前
記のように18-クラウン-6 を使って調製したI-PRは２週間程
度で着色分解するが、臭化テトラn-ブチルアンモニウ
ム、ヨウ化テトラn-ブチルアンモニウム、臭化テトラn-
ブチルホスホニウム等の四級塩を相間移動触媒として合
成したI-PRは着色も少なく、室温保存でも着色せず保存
安定性も改善された。以下に上記効果を証明するために
いくつかの実施例を示すが、本発明はこれらのものに限
定されるものではない。実施例中、1HN.M.R.スペクトラ
ムはVarian社FT NMR(400MHz) で測定した。
ルの製造方法について鋭意検討した結果安全、安価な工
業的大量合成が可能となった。すなわち、触媒として従
来用いられていた毒性が強く高価な18-クラウン-6 を、人体
への安全性の高い臭化テトラn-ブチルアンモニウム、ヨ
ウ化テトラn-ブチルアンモニウム、臭化テトラn-ブチル
ホスホニウム等の四級塩の相間移動触媒に代えることが
できた。また、反応溶媒を今まで繁用されたきたベンゼ
ンからトルエンに変更することで反応時間を短縮でき、
また、作業の安全性も向上した。さらに驚いたことに前
記のように18-クラウン-6 を使って調製したI-PRは２週間程
度で着色分解するが、臭化テトラn-ブチルアンモニウ
ム、ヨウ化テトラn-ブチルアンモニウム、臭化テトラn-
ブチルホスホニウム等の四級塩を相間移動触媒として合
成したI-PRは着色も少なく、室温保存でも着色せず保存
安定性も改善された。以下に上記効果を証明するために
いくつかの実施例を示すが、本発明はこれらのものに限
定されるものではない。実施例中、1HN.M.R.スペクトラ
ムはVarian社FT NMR(400MHz) で測定した。
【００２４】
実施例１．1-ヨウ化エチル イソプロピル 炭酸エステ
ルの合成法 1-塩化エチル イソプロピル 炭酸エステル 10g(0.06m
ol) 、臭化テトラ n- ブチルアンモニウム 0.58g(0.03
当量) 、ヨウ化ナトリウム 27g(0.18mole 、3.0当量)
をトルエン200ml 中に順次加える。還流7 時間した後、
冷却後水100ml 、10% チオ硫酸ナトリウム水100ml 、飽
和食塩水100ml で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮し目的物を得た。( 収率81%)1 HN.M.R.(CDCl3)δ1.32(3H,d,J=6.4Hz),1.34(3H,d,J=6.
4Hz),2.23(3H,d,J=6.0Hz),4.91 〜4.98(1H,m),6.77(1H,
q,J=6.0Hz) 実施例２．1-ヨウ化エチル イソプロピル 炭酸エステ
ル の合成法 1-塩化エチル イソプロピル 炭酸エステル 10g(0.06m
ole)、臭化テトラ n- ブチルアンモニウム 0.39g(0.02
当量) 、ヨウ化ナトリウム 22.5g(0.15mole 、2.5 当
量) をトルエン125ml に順次加える。還流7 時間した
後、冷却後水100ml 、10% オ硫酸ナトリウム水 80ml 、
飽和食塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮し目的物を得た。( 収率94%)1 HN.M.R.(CDCl3) データは実施例１と一致した。 実施例３．1-ヨウ化エチル イソプロピル 炭酸エステ
ル の合成法 1-塩化エチル イソプロピル 炭酸エステル 10g(0.06m
ole)、ヨウ化テトラ n-チルアンモニウム 0.44g(0.02
当量) 、ヨウ化ナトリウム 22.5g(0.15mole 、2.5 当
量) をトルエン125ml 中に順次加える。還流7 時間した
後、冷却後水100ml、10% チオ硫酸ナトリウム水 80ml
飽和食塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮し目的物を得た。( 収率85%)1 HN.M.R.(CDCl3) データは実施例１と一致した。 実施例４．1-ヨウ化エチル イソプロピル 炭酸エステ
ル の合成法 1-塩化エチル イソプロピル 炭酸エステル 10g(0.06
mole) 、臭化テトラ n-チルホスホニウム 0.44g(0.02
当量) 、ヨウ化ナトリウム22.5g(0.15mole、2.5当量)
をトルエン125ml に順次加える。還流7 時間した後、冷
却後水100ml 、10% チオ硫酸ナトリウム水 80ml 、飽和
食塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮
し目的物を得た。( 収率86%)1 HN.M.R.(CDCl3) データは実施例１と一致した。
ルの合成法 1-塩化エチル イソプロピル 炭酸エステル 10g(0.06m
ol) 、臭化テトラ n- ブチルアンモニウム 0.58g(0.03
当量) 、ヨウ化ナトリウム 27g(0.18mole 、3.0当量)
をトルエン200ml 中に順次加える。還流7 時間した後、
冷却後水100ml 、10% チオ硫酸ナトリウム水100ml 、飽
和食塩水100ml で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮し目的物を得た。( 収率81%)1 HN.M.R.(CDCl3)δ1.32(3H,d,J=6.4Hz),1.34(3H,d,J=6.
4Hz),2.23(3H,d,J=6.0Hz),4.91 〜4.98(1H,m),6.77(1H,
q,J=6.0Hz) 実施例２．1-ヨウ化エチル イソプロピル 炭酸エステ
ル の合成法 1-塩化エチル イソプロピル 炭酸エステル 10g(0.06m
ole)、臭化テトラ n- ブチルアンモニウム 0.39g(0.02
当量) 、ヨウ化ナトリウム 22.5g(0.15mole 、2.5 当
量) をトルエン125ml に順次加える。還流7 時間した
後、冷却後水100ml 、10% オ硫酸ナトリウム水 80ml 、
飽和食塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮し目的物を得た。( 収率94%)1 HN.M.R.(CDCl3) データは実施例１と一致した。 実施例３．1-ヨウ化エチル イソプロピル 炭酸エステ
ル の合成法 1-塩化エチル イソプロピル 炭酸エステル 10g(0.06m
ole)、ヨウ化テトラ n-チルアンモニウム 0.44g(0.02
当量) 、ヨウ化ナトリウム 22.5g(0.15mole 、2.5 当
量) をトルエン125ml 中に順次加える。還流7 時間した
後、冷却後水100ml、10% チオ硫酸ナトリウム水 80ml
飽和食塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮し目的物を得た。( 収率85%)1 HN.M.R.(CDCl3) データは実施例１と一致した。 実施例４．1-ヨウ化エチル イソプロピル 炭酸エステ
ル の合成法 1-塩化エチル イソプロピル 炭酸エステル 10g(0.06
mole) 、臭化テトラ n-チルホスホニウム 0.44g(0.02
当量) 、ヨウ化ナトリウム22.5g(0.15mole、2.5当量)
をトルエン125ml に順次加える。還流7 時間した後、冷
却後水100ml 、10% チオ硫酸ナトリウム水 80ml 、飽和
食塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮
し目的物を得た。( 収率86%)1 HN.M.R.(CDCl3) データは実施例１と一致した。
【００２５】実施例５．1-ヨウ化エチル エチル 炭酸
エステル の合成法 1-塩化エチル エチル 炭酸エステル 10g(0.066mole)
、臭化テトラ n- ブチルアンモニウム 0.47g(0.02 当
量) 、ヨウ化ナトリウム19.7g(0.13mole、2.0 当量) ト
ルエン200ml 中に順次加える。還流7 時間した後、冷却
後水100ml 、10% チオ硫酸ナトリウム水100ml 、飽和食
塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し
目的物を得た。( 収率76%)1 HN.M.R.(CDCl3)δ1.31(3H,t,J=6Hz),1.23(3H,d,J=6H
z),4.24(2H,q,J=5Hz),6.77(1H,q,J=5Hz) 実施例６．1-ヨウ化エチル シクロヘキシル 炭酸エス
テル の合成法 1-塩化エチル シクロヘキシル 炭酸エステル 10g(0.0
48mole) 、臭化テトラ n- ブチルアンモニウム 0.47g
(0.03 当量) 、ヨウ化ナトリウム25.7g(0.173mole、3.5
当量) をトルエン150ml 中に順次加える。還流7 時間
した後、冷却後水100ml 、10% チオ硫酸ナトリウム水80
ml、飽和食塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、
減圧濃縮し目的物を得た。( 収率85%)1 HN.M.R.(CDCl3) δ1.10〜1.42(2H,m),1.43 〜1.58(2H,
m),1.75 〜2.00(4H,m),2. 22(3H,d,J=5Hz),4.63 〜4.74
(1H,m),6.76(1H,q,J=5Hz) 実施例７．1-ヨウ化エチル シクロヘキシル 炭酸エス
テル の合成法 1-塩化エチル シクロヘキシル 炭酸エステル 10g(0.0
48mole) 、臭化テトラ n- ブチルホスホニウム 1.95g
(0.12 当量) 、ヨウ化ナトリウム 10.8g(0.072mole、1.
5 当量) をトルエン200ml 中に順次加える。還流7 時間
した後、冷却後水100ml 10% チオ硫酸ナトリウム水 80m
l 、飽和食塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、
減圧濃縮し目的物を得た。( 収率75%)1 HN.M.R.(CDCl3) データは実施例６と一致した。
エステル の合成法 1-塩化エチル エチル 炭酸エステル 10g(0.066mole)
、臭化テトラ n- ブチルアンモニウム 0.47g(0.02 当
量) 、ヨウ化ナトリウム19.7g(0.13mole、2.0 当量) ト
ルエン200ml 中に順次加える。還流7 時間した後、冷却
後水100ml 、10% チオ硫酸ナトリウム水100ml 、飽和食
塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し
目的物を得た。( 収率76%)1 HN.M.R.(CDCl3)δ1.31(3H,t,J=6Hz),1.23(3H,d,J=6H
z),4.24(2H,q,J=5Hz),6.77(1H,q,J=5Hz) 実施例６．1-ヨウ化エチル シクロヘキシル 炭酸エス
テル の合成法 1-塩化エチル シクロヘキシル 炭酸エステル 10g(0.0
48mole) 、臭化テトラ n- ブチルアンモニウム 0.47g
(0.03 当量) 、ヨウ化ナトリウム25.7g(0.173mole、3.5
当量) をトルエン150ml 中に順次加える。還流7 時間
した後、冷却後水100ml 、10% チオ硫酸ナトリウム水80
ml、飽和食塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、
減圧濃縮し目的物を得た。( 収率85%)1 HN.M.R.(CDCl3) δ1.10〜1.42(2H,m),1.43 〜1.58(2H,
m),1.75 〜2.00(4H,m),2. 22(3H,d,J=5Hz),4.63 〜4.74
(1H,m),6.76(1H,q,J=5Hz) 実施例７．1-ヨウ化エチル シクロヘキシル 炭酸エス
テル の合成法 1-塩化エチル シクロヘキシル 炭酸エステル 10g(0.0
48mole) 、臭化テトラ n- ブチルホスホニウム 1.95g
(0.12 当量) 、ヨウ化ナトリウム 10.8g(0.072mole、1.
5 当量) をトルエン200ml 中に順次加える。還流7 時間
した後、冷却後水100ml 10% チオ硫酸ナトリウム水 80m
l 、飽和食塩水80mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、
減圧濃縮し目的物を得た。( 収率75%)1 HN.M.R.(CDCl3) データは実施例６と一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 塚田 格 茨城県つくば市稲荷前９−７ つくばね第 二寮406
Claims (5)
- 【請求項１】1-ハロゲン化アルキル炭酸エステルをトル
エン中４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩存在下
にヨウ素化剤と反応させることを特徴とする1-ヨウ化ア
ルキル炭酸エステルの製造方法。 - 【請求項２】1-ハロゲン化アルキル炭酸エステルが1-ハ
ロゲン化アルコキシカルボニルオキシエタンである請求
項１記載の1-ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法。 - 【請求項３】1-ハロゲン化アルキル炭酸エステルが1-塩
化イソプロポキシカルボニルオキシエタンである請求項
１記載の1-ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法。 - 【請求項４】４級アンモニウム塩がヨウ化テトラn-ブチ
ルアンモニウムもしくは臭化テトラn-ブチルアンモニウ
ムであり、ホスホニウム塩が臭化テトラn-ブチルホスホ
ニウムである請求項１記載の1-ヨウ化アルキル炭酸エス
テルの製造方法。 - 【請求項５】1-ハロゲン化アルキル炭酸エステルが1-塩
化イソプロポキシカルボニルオキシエタンであり、４級
アンモニウム塩がヨウ化テトラn-ブチルアンモニウムも
しくは臭化テトラn-ブチルアンモニウムであり、ホスホ
ニウム塩が臭化テトラn-ブチルホスホニウムである請求
項１記載の1-ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04253559A JP3124120B2 (ja) | 1992-08-31 | 1992-08-31 | １−ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04253559A JP3124120B2 (ja) | 1992-08-31 | 1992-08-31 | １−ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0672965A true JPH0672965A (ja) | 1994-03-15 |
| JP3124120B2 JP3124120B2 (ja) | 2001-01-15 |
Family
ID=17253056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04253559A Expired - Lifetime JP3124120B2 (ja) | 1992-08-31 | 1992-08-31 | １−ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法 |
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| Country | Link |
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| JP (1) | JP3124120B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010524863A (ja) * | 2007-04-19 | 2010-07-22 | 又欣 李 | 精神疾患治療用の新規化合物とその調剤及び使用 |
| CN114478391A (zh) * | 2020-10-26 | 2022-05-13 | 南京锐志生物医药有限公司 | 奥硝唑酯类前药、药物组合物及其制备方法和应用 |
-
1992
- 1992-08-31 JP JP04253559A patent/JP3124120B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010524863A (ja) * | 2007-04-19 | 2010-07-22 | 又欣 李 | 精神疾患治療用の新規化合物とその調剤及び使用 |
| CN114478391A (zh) * | 2020-10-26 | 2022-05-13 | 南京锐志生物医药有限公司 | 奥硝唑酯类前药、药物组合物及其制备方法和应用 |
| CN114478391B (zh) * | 2020-10-26 | 2023-09-15 | 南京锐志生物医药有限公司 | 奥硝唑酯类前药、药物组合物及其制备方法和应用 |
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| JP3124120B2 (ja) | 2001-01-15 |
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