DK175774B1 - Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af ketotifen til fremstilling af et lægemiddel - Google Patents
Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af ketotifen til fremstilling af et lægemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK175774B1 DK175774B1 DK198505029A DK502985A DK175774B1 DK 175774 B1 DK175774 B1 DK 175774B1 DK 198505029 A DK198505029 A DK 198505029A DK 502985 A DK502985 A DK 502985A DK 175774 B1 DK175774 B1 DK 175774B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- active agent
- polymer
- drug
- ketotifen
- pharmacologically active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
DK 175774 B1
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat til trans-dermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, og dette præparat er ejendommeligt ved, at det indeholder ketotifen som et aktivt middel i et reservoir, der omfatter en hydrofil polymer.
5 Foretrukne udførelsesformer for præparatet er angivet i krav 2-6. Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat som angivet i krav 7 samt anvendelse af ketotifen som angivet i krav 8.
10 Der har været foreslået mange farmaceutiske præparater til forlænget transdermal administration af farmakologisk aktive midler i det systemiske kredsløb. Disse omfatter i almindelighed i det væsentlige et fast reservoir eller en matrix fremstillet af en fast polymer eller gel indeholdende det farmakologisk aktive middel dispergeret deri. På den ene 15 side af lægemiddel reservoiret er der en belægning, der er uigennemtrængelig for lægemidlet, og på den anden side er der en beskyttende afrivningsstrimmel, der fjernes før anvendelse. Belægningen kan være større end lægemiddel reservoiret og kan nær sine kanter have et klæbende lag for at holde på den beskyttende afrivningsstrimmel, og, 20 når denne er fjernet, at klæbe enheden til huden. Endvidere eller alternativt kan der på reservoiret være anbragt et lægemiddelperme-abelt klæbende lag for at holde på den beskyttende afrivningsstrimmel og klæbe enheden til huden. I nogle forslag har lægemiddel reservoiret en lægemiddelpermeabel reguleringsmembran eller -anordning bundet 25 til sig, gennem hvilken det farmakologisk aktive middel passerer, med henblik på at regulere det aktive middels gennemtrængningshastighed, fx for at forhindre dosisfald ("dose dumping").
Ved anvendelse efter at afrivningsstrimlen er blevet fjernet, klæbes 30 enheden på huden, og det farmakologisk aktive middel passerer fra lægemiddel reservoiret til huden. Der har været foreslået mere komplicerede systemer for at forbedre det farmakologisk aktive middels gennemtrængningshastighed gennem huden. Imidlertid giver de fleste systemer ikke en tilstrækkelig gennemtrængningshastighed for det 35 farmakologisk aktive middel, eller de har andre ulemper. Før nærværende patents prioritetsdato var de transdermale farmaceutiske præparater til systemisk administration af lægemidler, der var kom-
I DK 175774 B1 I
I 2 I
mercielt tilgængelige i bred målestok, begrænset til farmakologisk I
aktive midler, der eksistere i væskeform, fx scopolamin eller nitro- I
H glycerin, og som i alle tilfælde let trænger gennem huden. I
5 Der er således behov for nye måder at angribe spørgsmålet vedrø- I
rende transdermal påføring af faste og flydende farmakologisk aktive I
midler under anvendelse af systemer med reguleret afgivelse. I
Det har nu vist sig, at det farmakologisk aktive middel ketotifen med I
10 fordel kan indgives transdermalt fra et lægemiddelreservoir omfat- I
tende en hydrofil polymer med det farmakologisk aktive middel I
dispergeret deri. I
Ketotifen har tidligere været beskrevet til transdermal administration. I
H 15 GB 2098865 A beskriver topiske mikroemulsioner, der indeholder dette I
I farmakologisk aktive middel. Mikroemulsionerne skal påføres huden H
som en creme.
Ketotifen er et antihistamin, fx til behandling af allergiske tilstande. I
I 20 Ketotifen er også et antianafylaktisk middel, fx til profylakse af astma. I
I Opfindelsen angår således et farmaceutisk præparat til transdermal I
systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel som an- H
givet i krav 1. I
I 25 I
Det aktive middels gennemtrængning af huden kan observeres ved I
standardtests in vitro eller in vivo. H
I De hydrofile polymerer optager vand og er permeable for vand, fx fugt I
30 fra huden, selv om polymererne kan være uopløselige i vand. Polyme- I
rerne kan kvælde og medføre frigørelse af en stor mængde farmako- I
I logisk aktivt middel, hvilket fører til en høj koncentrationsgradient af I
farmakologisk aktivt middel mellem hudoverfladen og stratum corneum I
I ved en pH-værdi på fra 4 til 7, fortrinsvis ved hud-pH, fx 5,5. Hvis det I
I 35 ønskes, kan de være opløselige i organiske opløsningsmidler. Eksemp- I
I ler på egnede polymerer omfatter polyacrylamid og copolymerer deraf, H
I polyvinylpyrrolidon (PVP), vinylacetat-vinylalkohol-copolymerer, poly- I
DK 175774 B1 3 vinylalkohol (PVA) og derivater deraf, ethylcellulose og andre cellulose* og stivelsesderivater.
Polymeren har fortrinsvis en gennemsnitlig molekylvægt pi 50.000-5 300.000 Daltons, såsom 100.000-200.000 Daltons, og er fortrinsvis filmdannende.
Hydrofile polyacrylater er foretrukne polymerer. Acrylatet kan være substitueret, fx et methacrylat. De kan være kommercielt tilgængelige 10 acrylat-methacrylat-copolymerer. Nogle af eller alle syregrupperne kan være esterificeret, fx med alkylgrupper såsom methyl- eller ethyl-grupper. Fortrinsvis kan mindst 2% af alkylgrupperne indeholde polære substituenter, fx en hydroxygruppe.
15 Det har vist sig, at polyacrylater indeholdende kationiske funktionelle grupper er særligt foretrukne.
Transdermale farmaceutiske præparater til systemisk administration af ketotifen gennem intakt hud, hvor ketotifen findes i et reservoir 20 omfattende et polyacrylat indeholdende kationiske funktionelle grupper, er hidtil ukendte.
Opfindelsen angår også anvendelsen af ketotifen i et polyacrylat indeholdende kationiske grupper til fremstilling af et lægemiddel egnet til 25 transdermal systemisk administration af det farmakologisk aktive middel gennem en patients intakte hud.
Eksempler på kationiske grupper omfatter dialkylaminoalkylgrupper, fx dimethylaminoalkylgrupper.
30
Specielt foretrukne kationiske grupper omfatter kvaternære ammonium-grupper, fortrinsvis en tri(alkyl)aminoalkylgruppe. Eksempler på sådanne grupper er trimethylaminoethylestergrupper.
35 Polyacrylatet kan indeholde nogle carboxylsyregrupper i fri form eller saltanioner, fx chloranioner, med henblik på at afbalancere de kationiske grupper.
I DK 175774 B1 I
I 4 I
I Forholdet mellem kationiske grupper og neutrale grupper er fortrinsvis I
I fra 1:10 til 1:50, fx fra 1:20 ti 1:40. I
I Polymererne har fortrinsvis et alkalital (defineret på en måde analogt' I
I 5 med syretallet) på fra 10 til 200 mg KOH pr. g polymer, fx 10-30 mg I
KOH pr. g polymer. I
I Eksempler på kommercielt tilgængelige polymerer af denne type om- I
I fatter: I
I 10 i
I 1) Polymerer af acrylat- og methacrylatestere indeholdende neutrale I
H methyl- og ethylestergrupper og kationiske trimethylaminoethylester- I
gruppér. Der er chloridioner til stede. Gennemsnitlig molekylvægt I
I 150.000 Daltons. Viskositet (20°C) maksimum 15 cP. Brydningsindeks I
I 15 1,380-1,385. Massefylde 0,815-0,835 g/cm1. Forhold mellem kationiske I
estergrupper og neutrale alkylgrupper 1:20, hvilket giver et alkalital I
på 28,1 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® RL 100 tilgængeligt fra I
Rohm, Darmstadt, Vesttyskland) eller 1:40, hvilket giver et alkalital I
I på 15,2 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® RS 100, også tilgængeligt I
I 20 fra Rohm). I
2) Polymer af methacrylatestere indeholdende kationiske trimethylami- I
noethylestergrupper og andre neutrale C-j^-alkylestergrupper. Ohio- I
ridioner er til stede. Gennemsnitlig molekylvægt 150.000. Viskositet I
I 25 (20°C) 10 cP. Brydningsindeks 1,38. Massefylde 0,815. Alkalital på I
180 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® E 100, også tilgængeligt fra I
Rohm). I
H Lægemiddel reservoiret kan indeholde plasticerings- og/eller blødgø- I
30 ringsmidler, fortrinsvis hudkompatible tensider, fx for at give enhe- I
den fleksibilitet, og/eller for delvist eller fuldstændigt at opløse det I
farmakologisk aktive middel i reservoiret. I
Eksempler på additiver omfatter: I
H ^ 1) Polyoxyethylenfedtalkoholethere. Alkoholen kan fx være en I
I C^2_-|g-alkohol. HLB-Værdien kan fx være fra 10 til 18. Et foretruk- I
ket eksempel er polyoxyethylen-(10)-oleylether. En egnet ether kan I
DK 175774 B1 5 have en viskositet (25°C) på ca. 100 cP (0,1 Pa s), et størkningspunkt på ca. 16°C, en HLB-vaerdi på 12,4 og et syretal på maksimum 1,0 (Brij® 97 tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland).
5 2) Polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere. Fedtsyren kan fx være en C12-18'fedtsyre' HLB-Værdien kan fx være fra 10 til 18. Et foretrukket eksempel er polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat, fx Tween® 80 tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland.
10 3) Polyoxyethylen-(5-40)stearinsyreestere, fx Myrj® tilgængeligt fra
Atlas Chemie, Vesttyskland.
4) Polyoxyethylenglycolfedtalkoholethere, fx polyethylenglycol-(6-25)-cetylether, glycerolpolyethylenricinoleat, glycerolpolyethylenglycolste- 15 arat (mærket Cremophor® tilgængeligt fra BASF, Vesttyskland).
5) Polyoxyethylenglycoler med molvægt fra 200 til 600 Daltons, fx 300 eller 400 Daltons.
20 6) Estere af poly(2-7)ethylenglycolglycerolether med mindst én hy- droxygruppe og en aliphatisk (C6.22)carboxylsyre, fx polyethylenglycol-(7)-glycerylcocoat, fx Cetiol® HE, fra Henkel, Vesttyskland.
7) Adipinsyre-lavere alkylestere, fx di-n-butyladipat og diisopropyl-25 adipat.
8) Glycerolpolyethylenglycolricinoleat, fx produktet af 35 mol ethylen-oxid og ricinusolie, fx mærket Chremophor® EL tilgængeligt fra BASF, Vesttyskland.
30 9) Triacetin-(1,2,3).
Mængden og arten af det nødvendige additiv vil afhænge af en række faktorer, fx tensidets HLB-værdi og den nødvendige fleksibilitet af 35 enheden. Overraskende nok påvirker mængden af additiv ikke i signifikant grad polyacrylatets evne til at danne film. I almindelighed
I DK 175774 B1 I
I I
I er vægtforholdet mellem tensid og hydrofil polymer fra 1:10 til 5:1, fx
I 1:10 til 1:3. I
I Lægemiddel reservoiret kan indeholde hudgennemtrængningsfremmende
I 5 midler, fx 1-dodecylazacycloheptan-2-on(azon) og N,N-diethyl-m-tolu- I
amid (DEET). I
I Mængden og arten af tilstedeværende hudgennemtrængningsfremmende I
I midler og/eller additiver vil afhænge af en række faktorer. I alminde- H
I 10 lighed vil vægtforholdet mellem hudgennemtrængningsfremmende middel I
I og hydrofil polymer være fra 1:1 til 1:10. Mængden af tensid og/eller I
I hudgennemtrængningsfremmende middel er fortrinsvis fra 3 til 50 I
I vægtprocent, fortrinsvis 20-40 vægtprocent af det farmaceutiske præ- I
H parat. I
I 15 I
I Hvis det ønskes, kan lægemiddelreservoiret indeholde en hydrofob I
I elastomer, fx en syntetisk harpiks. Sådanne harpikser er almindelige H
I inden for plasterteknikken. Egnede harpikser omfatter ikke-kvældbare H
I acrylatharpikser. Disse kan, hvis det ønskes, være klæbende. Vægt- I
I 20 forholdet mellem hydrofil polymer og harpiks kan fx være fra 1:0,5 til H
I 1:10. Harpiksen kan indeholde modifikatorer, extendere, fx med et H
I blødgøringspunkt på ca. 50-100°C. Sådanne extendere kan have I
I klæbende eller blødgørende egenskaber. Eksempler på sådanne H
extendere omfatter harpikssyrer, glyceryl- og phthalatestere af har- H
25 pikssyrer, hydrogeneret abietylalkohol og dens phthalatestere. Exten- I
derne kan fx være til stede i en mængde på fra 5 til 40 vægtprocent af H
harpiksen. I
Det aktive middel til anvendelse i de ovenfor nævnte farmaceutiske H
I 30 præparater kan være i fri form, fx fri baseform, eller i farmaceutisk I
acceptabel saltform, fx farmaceutisk acceptabel syreadditionssaltform. H
Sådanne syreadditionssaltformer omfatter hydrogenmalonatet, hydro* I
genmaleinatet, hydrogenfumaratet, hydrochloridet, tartratet etc. Et I
I 35 fast aktivt middel har fortrinsvis en gennemsnitlig partikeldiameter på H
I fra 30 til 50 pm. H
DK 175774 B1 7
Det aktive middel kan være delvist suspenderet og/eller delvist opløst i reservoiret. Det kan være dispergeret så fint, at det for det blotte øje resulterer i en jævn homogen film.
5 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er nyttige til systemisk administration af ketotifen gennem intakt hud, således som det indiceres ved standardtests in vitro og in vivo.
Frigørelsen af aktivt middel fra de farmaceutiske præparater kan fx 10 følges ved, at mængden af aktivt middel, der frigøres ved rystning af det farmaceutiske præparat i 0,9% NaCI-opløsning ved 37°C ved en omrørerhastighed på ca. 120 omdrejninger pr. minut, bestemmes fx ved ultraviolet spektroskopi.
15 Gennemtrængningen af det aktive middel gennem isoleret rotte- og menneskehud kan følges ved den velkendte diffusionstest udført i overensstemmelse med de principper, der fx er beskrevet i GB 2098865 A og i T.J. Franz, J.Invest.Dermatol. 64, 1975, s. 191-195.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen påføres på den ydre 20 side af isolerede stykker af rotte- eller menneskehud med et areal på ca. 2 cm2. Rottehuden er hårløs. Den anden side vaskes kontinuerligt med fysiologisk saltvandsopløsning. Mængden af aktivt middel i saltvandet bestemmes på konventionel måde, fx ved HPLC. Derefter kan gennemtrængningsfluxen over 24 timer bestemmes, og, om ønsket, 25 fluxen ved den stationære tilstand. Gennemtrængningsfluxhastigheden er af størrelsesordenen 1-10 yg/cm2/time.
Alternativt kan det aktive middels gennemtrængen følges in vivo ved at påføre det farmaceutiske præparat på intakt hud, fx på brystet, 30 ryggen, armen eller bag ved øret, på en forsøgsperson og måle mængden af aktivt middel i blodet.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan anvendes til de samme indikationer, som er kendt til oral eller intravenøs admini-35 stration. Mængden af farmaceutisk aktivt middel, der skal administreres, vil afhænge individuelt af de farmaceutiske præparaters lægemiddelfrigørelsesegenskaber, lægemiddelgennemtrængningshastighe-
DK 175774 B1 I
den observeret ved tests in vitro og in vivo, det aktive middels styrke, H
størrelsen af hudkontaktområdet, den del af kroppen, til hvilken H
enheden klæbes, og den ønskede virkningsvarighed. Mængden af H
aktivt middel og det farmaceutiske præparats areal etc. kan bestem- H
5 mes ved sædvanlige biotilgængelighedstests, der sammenligner blod- H
niveauerne af det aktive middel efter administration af det aktive H
middel i et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen til intakt hud og H
blodniveauer af aktivt middel observeret efter oral eller intravenøs H
administration af en terapeutisk virksom dosis af det farmakologisk H
10 aktive middel. H
Hvis den daglige dosis af et lægemiddel til oral administration er H
givet, vil valget af en egnet mængde lægemiddel, der skal inkorpo- H
reres i et transdermalt præparat ifølge opfindelsen, afhænge af det H
15 aktive middels farmakokinetiske egenskaber, deriblandt førstepas- H
sagevirkningen; den mængde lægemiddel, der kan absorberes gennem H
huden fra den relevante matrix for et givet påføringsområde og inden H
for et givet tidsrum; og den tid, i hvilken præparatet skal påføres. H
Således kan et lægemiddel med en høj førstepassagevirkning kræve en H
20 relativt lav mængde i det transdermale præparat sammenlignet med den H
orale daglige dosis, eftersom førstepassagevirkningen vil blive und- H
gået. På den anden side frigøres i almindelighed maksimalt kun ca. H
50% af lægemidlet i matrixen gennem huden inden for en 3-dages H
periode. H
j De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen har i almindelighed fx
et effektivt kontaktareal af lægemiddelreservoiret på huden på fra 1 til H
50 cm2, fortrinsvis ca. 2-20 cm2 og er beregnet til at være påført i 1-7 H
dage, fortrinsvis 1-3 dage. H
Et eksempel på en repræsentativ dosis af ketotifen er en dosis på 1- H
20 mg i en flade på ca. 10 cm2, der skal administreres én gang for H
hver 3 dage, til profylakse af astma. H
I 35 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan fremstilles på H
I konventionel måde ved at dispergere eller opløse det farmakologisk H
aktive middel i et hydrofilt lægemiddelreservoir. H
DK 175774 B1 9 ! Vægtforholdet mellem det farmakologisk aktive middel og den hydrofile polymer kan variere inden for vide grænser. Vægtforholdet kan fx være tilstrækkeligt til at give en overmætning af det farmakologisk aktive middel i lægemiddelreservoiret. I almindelighed er 5 vægtforholdet fra 1:10 til ca. 1:1.
Hvis lægemiddel reservoiret ikke i sig selv er klæbende, kan der anvendes et trykfølsomt klæbemiddel til at klæbe lægemiddel reservoiret til intakt hud. Der kan anvendes et hvilket som helst konventionelt 10 klæbemiddel, fx et polyacrylat. Laget kan påføres lægemiddelreservoiret og have en tykkelse på fra 1 til 20 pm, fortrinsvis 10-100 pm.
Hvis det klæbende lag er tyndt nok, vil det farmakologiske middel passere gennem det. Alternativt kan det klæbende lag påføres på kanterne af et ydre dække for lægemiddelreservoiret, og det ydre 15 dække kan klæbes til den intakte hud, hvorved lægemiddelreservoiret holdes i tæt kontakt med den intakte hud.
Lægemiddel reservoiret kan fremstilles på konventionel måde, fx i et klæbende plaster eller en lap. Hvis det er en polymermatrix, kan det 20 fremstilles ved at dispergere eller opløse det farmakologisk aktive middel i en opløsning af polymeren og andre additiver i et flygtigt organisk opløsningsmiddel, fx ethanol, methylenchlorid eller acetone.
Der dannes en film ved at sprede dispersionen eller opløsningen over det ydre beskyttende dække. Den våde film kan have en tykkelse på 25 0,05-0,5 mm, fx fra 0,1 til 0,3 mm. Filmen får lov at tørre, fx ved stuetemperatur eller svagt forhøjet temperatur under 50°C. Lægemiddelreservoiret kan være bygget op i serier af lag, idet et eventuelt klæbende lag tilvejebringes i det sidste lag.
30 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan fremstilles på en for hudgennemtrængende farmaceutiske præparater konventionel måde. Fig. 1 på tegningen viser skematisk et tværsnit gennem lagene af et repræsentativt farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen. Fig. 2 på tegningen viser skematisk et tværsnit af en anden udførelsesform, 35 fx i form af en bandage eller et plaster. I figurerne 1 og· 2 er der
10 I
DK 175774 B1 I
flere lag a-d, og i tilfældet fig. 2 er der et yderligere lag e. Laget a I
er et medicinsk dække fremstillet af fx polyester/aluminium-laminatfo- I
lie. Lag b er en spærrefolie, fx aluminiumfolie. Hvis det ønskes, kan I
denne udelades. Lag c kan være fremstillet af 1-10 lag af et lægemid- j I
5 delreservoir. Lægemiddelreservoiret er en homogen dispersion af I
partikler af aktivt middel eller en opløsning af aktivt middel i en | I
polymermatrix. Lag d kan være et klæbende lag. I én udførelsesform I
(ikke vist) kan laget d udstrække sig mellem de ydre kanter af lag a I
og lag e. Alternativt kan laget e udelades helt. Lag a kan strække I
10 sig rundt om lagene b-d i fig. 2. Lag e er et beskyttende afrivnings- I
lag, der er klæbet til det klæbende lag samt til kanterne af dæklaget I
Ved anvendelse rives et eventuelt beskyttende lag af, og enheden I
15 klæbes på intakt hud. I
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af et I
farmaceutisk præparat som angivet i krav 7. I
20 I følgende eksempler er alle temperaturer ukorrigerede. Alle mængder I
er i vægtdele, medmindre andet er angivet. I
Detaljer for komponenterne er angivet i "Lexicon fϋr Pharmazie, Kos- I
metic und angrenzende Gebiete" af H.P. Fiedler, 2. udgave, Cantor
25 Aulendorf, Vesttyskland, eller fra de relevante fabrikanter. I
I følgende eksempler har de anførte betegnelser den herunder anførte I
betydning: I
30 PAM Aminpolymer RL: Kationisk polyacrylat/methacrylat-poly- I
mer som defineret ovenfor under be- I
tegneisen EUDRAGIT® RL 100. I
PAM Aminpolymer E: Kationisk polymethacrylat-polymer som I
35 defineret ovenfor under betegnelsen I
EUDRAGIT® E 100. I
11 DK 175774 B1
Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat = Tween® 80 som defineret ovenfor.
Polyethylen(7)-glycolglycerylcocoat = Cetiol® HE som defineret ovenfor. j 5 '
Syntetisk acrylatharpiks er et selvtvaerbindende acrylat af mærket Durotack 280-2416, der er tilgængeligt fra Delft National Chemie,
Zutphen, Holland og fås som en lysegul opløsning, der som opløsningsmiddel indeholder 57% ethylacetat, 32% ethanol, 9% hexan, 2% 10 methanol: faststof indhold 41%, viskositet (Brookfield) = 2100-6000 mPas, plasticitet (Williams) ± 3 mm, massefylde 0,94, flammepunkt 0,94.
EKSEMPEL A 15 j
Fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende en hydrofil·polymer
Sammensætning 20 Farmakologisk aktivt middel 20%
Hydrofil polymer 40%
Tensid 40% 1.2 g hydrofil polymer opløses i 3 g acetone eller ethanol eller et 25 andet hensigtsmæssigt flygtigt organisk opløsningsmiddel under omrøring i 1-2 timer. Der tilsættes 0,6 g farmakologisk aktivt middel og 1.2 g tensidblødgører. Blandingen omrøres kraftigt i 5-20 minutter ved - hjælp af en high speed-omrører, hvilket giver en viskos masse.
30 Massen spredes som en film oven på en aluminiseret polyesterfolie (tykkelse 23 pm) under anvendelse af konventionelt apparatur, fx et Erichsen-filmapparat model 411/150. Massen spredes hen over folien med en hastighed på 18 mm/sekund til dannelse af en film med en tykkelse på 0,2 mm i våd tilstand.
35
I DK 175774 B1 I
I I
Filmen får lov at tørre ved stuetemperatur i løbet af 4-6 timer. Den I
I resulterende hydrofile polymerlægemiddelmatrix vejer 8,5 mg pr. cm2 I
og indeholder 1,7 mg aktivt middel pr. cm2.
5 En yderligere film af et acrylatklæbemiddel (Rohm Pharma 7708/47) I
påføres derefter oven på lægemiddelpolymermatrixen i form af et tyndt I
H lag (tykkelse 0,1 mm) på analog måde. I
Aluminiumsfolien skæres derefter op i stykker med et areal på 10 cm2. I
I 10 i
H Medmindre andet er angivet, opbygges lægemiddelmatrixen ud fra ét I
filmlag. Den kan, hvis det ønskes, bygges op som mere end ét lag. I
Frigørelsen af aktivt middel måles in vitro ved standardhuddiffusions- I
15 tests gennem frisk isoleret hårløs rottehud. Rottehudstykket anbrin- I
I ges i et Franz-diffusionskammer, jfr. T.J. Franz, J. invest. Dermatol I
£4, (1975), s. 191-195. Receptorfasen pumpes kontinuerligt, og hver I
time udtages der prøver, der måles med hensyn til indhold af aktivt I
I middel under anvendelse af HPLC. Afprøvningen varer 24 timer, og I
20 der måles gennemtrængningsfluxen over 24 timer (i det følgende I
I betegnet "flux") og, hvis det ønskes, en flux ved ligevægtstilstand I
efter en henfaldstid på 3-10 timer. I
I 25 I
I 30 . i
I 35 I
13 DK 175774 B1 EKSEMPEL 1-4
Farmaceutiske ketotifen prae para ter 5 De følgende præparater fremstilles analogt med eksempel A
Eksempel 1 2 3 4
Ketotifen-hydrogenfumarat 0,5 g 0,5 g 10 Ketotifen, fri base - - 1,0 g 1,0 g PAM Aminpolymer RL - - 2,0 g 2,0 g PM Aminpolymer E 2,5 g 2,5 g
Polyoxyethylen- (20)-sorbi- tanmonooletat ... 2,0 g 15 Polyethylenglycol 300 - 2,0 g
Polyethylenglycol-(7)- glycerylcocoat 2,0 g 2,0 g -
Opløsningsmiddel acetone acetone acetone acetone 20 Tykkelse af våd film (mm) 0,2 0,2 0,2 0,2
Sprednings hastig hed (mm/sek.) 6 6 6 6
Acrylatklæbefilm ingen ingen ingen ingen 25 Gennemtrængning af aktivt middel gennem isoleret rottehud 6,8 8,5 4,0 2,8
Gennemtrængningsflux (yg/cm2/time)
Flux ved ligevægtstilstand 2Q (vg/cm2/time) 10,0 15,0 18,0 12,0 35
Claims (8)
1. Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af I et farmakologisk aktivt middel, I 5 kendetegnet ved, at det indeholder ketotifen som et aktivt middel i I et reservoir, der omfatter en hydrofil polymer. I
2. Præparat ifølge krav 1, I I kendetegnet ved, at polymeren er en polyacrylatpolymer. I I 10 I
3. Præparat ifølge krav 1, I I kendetegnet ved; at polymeren er en polyacrylatpolymer inde- I I holdende kationiske funktionelle grupper. I I 15
4. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, I I kendetegnet ved, at polymeren er en acrylat/methacry- I I lat-polymer. I
5. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene'1-4, I 20 kendetegnet ved, at polymeren indeholder trimethylamino- I I ethylestergrupper. I
6. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, I I kendetegnet ved, at det er i form af et klæbende plaster I I 25 eller lap omfattende a) et dæklag, c) et lægemiddel reservoir omfat- I I tende 1-10 lag af en homogen dispersion af partikler af aktivt middel I I eller en opløsning af aktivt middel i en polymermatrix, og d) et I I klæbende lag, idet reservoiret c) er anbragt mellem lagene a) og d). I I 30
7. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat til I I transdermal administration, I I kendetegnet ved, at man dispergerer a) ketotifen i en polyacrylat- I I polymer indeholdende kationiske estergrupper til dannelse af et læge- I I middelreservoir eller b) ketotifen i en hydrofil polymer og eventuelt I 35 påfører et klæbende lag. I DK 175774 B1
8. Anvendelse af ketotifen i et polyacrylat indeholdende kationiske grupper til fremstilling af et lægemiddel egnet til transdermal systemisk administration af det farmakologisk aktive middel gennem en patients intakte hud. ‘ 5
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK198505029A DK175774B1 (da) | 1984-03-01 | 1985-10-31 | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af ketotifen til fremstilling af et lægemiddel |
DK198703245A DK175236B1 (da) | 1984-03-01 | 1987-06-25 | Farmaceutisk præparat |
DK200401791A DK175981B1 (da) | 1984-03-01 | 2004-11-18 | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, indeholdende tizanidin samt fremgangsmåde til fremstilling af præparatet |
DK200401790A DK175982B1 (da) | 1984-03-01 | 2004-11-18 | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling af et præparat og anvendelse af et polyacrylat til fremstilling af et lægemiddel |
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH100884 | 1984-03-01 | ||
CH100884 | 1984-03-01 | ||
CH175384 | 1984-04-06 | ||
CH175384 | 1984-04-06 | ||
PCT/EP1985/000061 WO1985003878A1 (en) | 1984-03-01 | 1985-02-21 | Pharmaceutical compositions |
EP8500061 | 1985-02-21 | ||
DK198505029A DK175774B1 (da) | 1984-03-01 | 1985-10-31 | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af ketotifen til fremstilling af et lægemiddel |
DK502985 | 1985-10-31 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK502985D0 DK502985D0 (da) | 1985-10-31 |
DK502985A DK502985A (da) | 1985-10-31 |
DK175774B1 true DK175774B1 (da) | 2005-02-14 |
Family
ID=25686369
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198505029A DK175774B1 (da) | 1984-03-01 | 1985-10-31 | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af ketotifen til fremstilling af et lægemiddel |
DK324687A DK164257C (da) | 1984-03-01 | 1987-06-25 | Transdermalt farmaceutisk praeparat |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK324687A DK164257C (da) | 1984-03-01 | 1987-06-25 | Transdermalt farmaceutisk praeparat |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP0315218B1 (da) |
JP (2) | JPH0667835B2 (da) |
KR (1) | KR920010392B1 (da) |
AT (3) | ATE89750T1 (da) |
AU (2) | AU578275B2 (da) |
CA (1) | CA1257837A (da) |
DE (4) | DE3587048T2 (da) |
DK (2) | DK175774B1 (da) |
GR (1) | GR850507B (da) |
HK (2) | HK157896A (da) |
HU (1) | HU197847B (da) |
IE (2) | IE81316B1 (da) |
IL (1) | IL74446A (da) |
MY (1) | MY101919A (da) |
NZ (1) | NZ211248A (da) |
PH (1) | PH24392A (da) |
PT (1) | PT80033B (da) |
WO (1) | WO1985003878A1 (da) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0667835B2 (ja) * | 1984-03-01 | 1994-08-31 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 医薬組成物 |
US4713243A (en) * | 1986-06-16 | 1987-12-15 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
NL8701335A (nl) * | 1986-06-21 | 1988-01-18 | Sandoz Ag | Orale farmaceutische preparaten. |
DE3643987A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-23 | Lohmann Therapie Syst Lts | Basische, wirkstoffdurchlaessige haftklebende polymermasse, insbesondere zum einsatz mit basischen wirkstoffen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE3805744C2 (de) * | 1987-03-04 | 1999-09-23 | Novartis Ag | Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase |
DE3901551A1 (de) * | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Superfizielles therapeutisches system mit einem gehalt an einem antineoplastischen wirkstoff, insbesondere 5-fluoruracil |
DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
DE4116912A1 (de) * | 1991-05-18 | 1992-11-26 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend ergolin-derivate |
DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
US6165988A (en) * | 1995-02-10 | 2000-12-26 | Christian Noe | Medicament in particulate form |
JPH11511731A (ja) * | 1995-02-10 | 1999-10-12 | ノエ・クリスチアン | 粒状薬剤 |
US7150881B2 (en) | 1997-06-26 | 2006-12-19 | Mylan Technologies, Inc. | Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs |
DE19950066A1 (de) * | 1999-10-16 | 2001-04-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Tulobuterol-hydrochlorid zur Verabreichung des Bronchodilatators Tulobuterol über die Haut |
EP1170006B8 (en) | 1999-12-14 | 2008-03-19 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Drug for alleviating migraine |
DE10011447A1 (de) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Dispersion mit nichtionischem Emulgator |
DE10043321B4 (de) * | 2000-08-24 | 2005-07-28 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung |
KR101725832B1 (ko) * | 2009-05-01 | 2017-04-11 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 경피 흡수형 제제 |
KR101690765B1 (ko) * | 2015-04-17 | 2016-12-28 | 동아제약 주식회사 | 항진균성 활성물질을 포함하는 경피 제제 |
WO2017037812A1 (ja) * | 2015-08-29 | 2017-03-09 | 株式会社メドレックス | 酸捕捉剤を含有する貼付製剤 |
JPWO2018199018A1 (ja) * | 2017-04-26 | 2020-03-12 | ニプロ株式会社 | 経皮吸収型製剤およびその製造方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2502951B1 (fr) * | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
CH653256A5 (en) * | 1981-04-06 | 1985-12-31 | Sandoz Ag | Microemulsion for cutaneous use |
WO1983000092A1 (en) * | 1981-07-08 | 1983-01-20 | Key Pharma | Polymeric diffusion matrix containing propranolol |
CH653550A5 (de) * | 1981-10-20 | 1986-01-15 | Sandoz Ag | Pharmazeutische zusammensetzung zur verzoegerten freigabe eines medikamentes im mundbereich. |
JPS5925320A (ja) * | 1982-08-02 | 1984-02-09 | Watanabe Yakuhin Kogyo Kk | 薬物投与用貼付剤 |
JPH0667835B2 (ja) * | 1984-03-01 | 1994-08-31 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 医薬組成物 |
-
1985
- 1985-02-21 JP JP60501194A patent/JPH0667835B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-21 AU AU40650/85A patent/AU578275B2/en not_active Expired
- 1985-02-21 KR KR1019850700276A patent/KR920010392B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-02-21 WO PCT/EP1985/000061 patent/WO1985003878A1/en unknown
- 1985-02-21 HU HU851480A patent/HU197847B/hu unknown
- 1985-02-22 AT AT85810072T patent/ATE89750T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-22 DE DE8888119742T patent/DE3587048T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-22 DE DE3587794T patent/DE3587794T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-22 EP EP88119741A patent/EP0315218B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-22 DE DE88119741T patent/DE3587698T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-22 EP EP88119742A patent/EP0315219B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-22 EP EP85810072A patent/EP0155229B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-22 DE DE85810072T patent/DE3587358T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-26 IL IL74446A patent/IL74446A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 NZ NZ211248A patent/NZ211248A/xx unknown
- 1985-02-27 GR GR850507A patent/GR850507B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-02-28 PH PH31924A patent/PH24392A/en unknown
- 1985-02-28 IE IE940083A patent/IE81316B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-28 CA CA000475441A patent/CA1257837A/en not_active Expired
- 1985-02-28 IE IE49385A patent/IE61754B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-28 PT PT80033A patent/PT80033B/pt unknown
- 1985-10-31 DK DK198505029A patent/DK175774B1/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-25 DK DK324687A patent/DK164257C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-29 MY MYPI87002225A patent/MY101919A/en unknown
-
1988
- 1988-05-25 AU AU16626/88A patent/AU607496B2/en not_active Expired
- 1988-11-26 AT AT88119735T patent/ATE103819T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-26 AT AT88119741T patent/ATE98876T1/de not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-28 JP JP6029512A patent/JP2540019B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-22 HK HK157896A patent/HK157896A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 HK HK220096A patent/HK220096A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175774B1 (da) | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af ketotifen til fremstilling af et lægemiddel | |
US5364628A (en) | Pharmaceutical compositions | |
US5683711A (en) | Active ingredient patch | |
KR101080026B1 (ko) | 의료용 경피 흡수 테이프 제제용 비수성 점착제 및 의료용경피 흡수 테이프 제제 및 그 제조법 | |
US20040057985A1 (en) | Transdermal therapeutic system comprising the active ingredient oxybutynin | |
US9656441B2 (en) | Transdermal patch | |
WO2006028863A1 (en) | Transdermal antiemesis delivery system, method and composition therefor | |
CN107468673A (zh) | 透皮施用美金刚 | |
KR20180121352A (ko) | 경피 흡수형 제제 | |
EP0435199B2 (en) | Acrylic gel material and acrylic gel preparation | |
WO2021098791A1 (zh) | 一种含有美金刚的透皮贴剂 | |
JP3014188B2 (ja) | アクリル系ゲル材およびアクリル系ゲル製剤 | |
DK175982B1 (da) | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling af et præparat og anvendelse af et polyacrylat til fremstilling af et lægemiddel | |
DK175981B1 (da) | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, indeholdende tizanidin samt fremgangsmåde til fremstilling af præparatet | |
EP0315217B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
IE69475B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
WO2007011763A2 (en) | Adhesive sheet and methods of use thereof | |
JPH1176392A (ja) | 貼付剤 | |
WO2014159778A1 (en) | Transdermal drug delivery system containing fentanyl |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AHB | Application shelved due to non-payment | ||
PUP | Patent expired |