DK164257B - Transdermalt farmaceutisk praeparat - Google Patents

Transdermalt farmaceutisk praeparat Download PDF

Info

Publication number
DK164257B
DK164257B DK324687A DK324687A DK164257B DK 164257 B DK164257 B DK 164257B DK 324687 A DK324687 A DK 324687A DK 324687 A DK324687 A DK 324687A DK 164257 B DK164257 B DK 164257B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
active agent
skin
polymer
approx
drug
Prior art date
Application number
DK324687A
Other languages
English (en)
Other versions
DK324687D0 (da
DK324687A (da
DK164257C (da
Inventor
Thomas Kissel
Henriette Schrank
Hans-Rainer Hoffmann
Original Assignee
Sandoz Ag
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag, Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Sandoz Ag
Publication of DK324687D0 publication Critical patent/DK324687D0/da
Publication of DK324687A publication Critical patent/DK324687A/da
Publication of DK164257B publication Critical patent/DK164257B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164257C publication Critical patent/DK164257C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

i
DK 164257 B
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat til trans -dermal administration af et systemisk virkende farmakologisk aktivt middel.
Der har været foreslået mange farmaceutiske præparater til forlænget 5 transdermal administration af farmakologisk aktive midler i det systemiske kredsløb. Disse omfatter i almindelighed i det væsentlige et fast reservoir eller en matrix fremstillet af en fast polymer eller gel indeholdende det farmakologisk aktive middel dispergeret deri. På den ene side af lægemiddelreservoiret er der en belægning, 10 der er uigennemtrængelig for lægemidlet, på den anden side er der en beskyttende afrivningsstrimmel, der fjernes fer anvendelse. Belægningen kan være større end lægemiddelreservoiret og kan nær sine kanter have et klæbende lag for at holde på den beskyttende afrivningsstrimmel, og, når denne er fjernet, at klæbe enheden til huden.
15 Endvidere eller alternativt kan der på reservoiret være anbragt et lægemiddelpermeabelt klæbende lag for at holde på den beskyttende afrivningsstrimmel og klæbe enheden til huden. I nogle forslag har lægemiddelreservoiret en lægemiddelpermeabel reguleringsmembran eller -anordning bundet til sig, gennem hvilken det farmakologisk aktive 20 middel passerer, med henblik på at regulere det aktive middels gennemtrængningshastighed, fx for at forhindre dosisfald ("dose dumping").
Ved anvendelse efter at afrivningsstrimlen er blevet fjernet, klæbes enheden på huden, og det farmakologisk aktive middel passerer fra 25 lægemiddelreservoiret til huden. Der har været foreslået mere komplicerede systemer for at forbedre det farmakologisk aktive middels gennemtrængningshastighed gennem huden. Imidlertid giver de fleste systemer ikke en tilstrækkelig gennemtrængningshastighed for det farmakologisk aktive middel, eller de har andre ulemper. Før nærvæ-30 rende ansøgnings prioritetsdato var de transdermale farmaceutiske præparater til administration af systemisk virkende lægemidler, der var kommercielt tilgængelige i bred målestok, begrænset til farmakologisk aktive midler på væskeform, fx scopolamin eller nitroglycerin, og som i alle tilfælde let trænger gennem huden.
2
DK 164257 B
Der er således behov for nye måder at angribe spørgsmålet vedrørende administrering af faste og flydende farmakologisk aktive midler under anvendelse af transdermale systemer med reguleret afgivelse.
Aktive midlers gennemtrængning af huden kan observeres ved standard-5 tests in vitro eller in vivo.
Én in vitro-test er den velkendte diffus ions test, der kan udføres i overensstemmelse med principperne beskrevet i GB 2098865 A og af T.J.
Franz i J. Invest. Dermatol 64, 1975, s. 194-195. Opløsninger indeholdende det aktive middel i umærket eller radioaktivt mærket form 10 påføres på den ene side af isolerede stykker intakt menneskehud eller hud fra hårløse rotter og med et areal på ca. 2 cm^. Den anden side af huden er i kontakt med fysiologisk saltvandsopløsning. Mængden af aktivt middel i saltvandsopløsningen måles på konventionel måde, fx ved HPLC eller spektrofotometriske teknikker eller ved at bestemme 15 radioaktiviteten.
Ved anvendelse af rottehud observeres der fra de aktive midler typisk en gennemtrængnings flux på 0,1-10 /ig/cm^/time i løbet af 24 timer.
Det aktive middel kan administreres i en hvilken som helst konventionel væske eller i et hvilket som helst fast transdermalt farmaceutisk 20 præparat, fx som beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. udgave, Mack; Sucker, Fuchs og Spieser, Pharmaceutische Technologie, 1. udgave, Springer og i GB 2098865 A eller DOS 3212053, hvortil der henvises. Præparatet er hensigtsmæssigt i form af viskos væske, en salve eller en fast matrix. Det aktive middel kan inkorporeres i et 25 plaster.
Det har vist sig, at ketotifen med fordel kan administreres transdermalt fra et lægemiddelreservoir omfattende en hydrofil polymer, der har det farmakologisk aktive middel dispergeret i sig.
Ketotifen har tidligere været beskrevet til transdermal administra-30 tion. GB 2098865 A beskriver topiske mikroemulsioner, der bl.a.
indeholder dette farmakologisk aktive middel. Mikroemulsionerne skal påføres huden som en creme.
3
DK 164257 B
Ketotifen er et antihistamin, fx til behandling af allergiske tilstande, et antianafylaktisk middel, fx til profylakse af astma.
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk prsparat til trans-dermal systemisk administration af farmakologisk aktive midler, 5 kendetegnet ved, at det indeholder ketotifen som et aktivt middel i et reservoir omfattende en hydrofil polymer.
De hydrofile polymerer optager vand og er permeable for vand, fx fugt fra huden, selv om polymererne kan være uopløselige i vand. Polymererne kan kvælde og medføre frigørelse af en stor mængde farmakolo-10 gisk aktivt middel, hvilket fører til en høj koncentrationsgradient af farmakologisk aktivt middel mellem hudoverfladen og stratum cor-neum ved en pH-værdi på fra 4 til 7, fortrinsvis ved hud-pH, fx 5,5.
Hvis det ønskes, kan de være opløselige i organiske opløsningsmidler. Eksempler på egnede polymerer omfatter polyacrylamid og dets copoly-15 merer, polyvinylpyrrolidon (PVP), vinylacetat/vinylalkohol-copoly-merer, polyvinylalkohol (PVA) og derivater deraf, ethylcellulose og andre cellulose- og stivelsesderivater.
Polymeren har fortrinsvis en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 50.000 - ca. 300.000 Daltons såsom 100.000-200.000 Daltons og er fortrinsvis 20 filmdannende.
Hydrofile polyacrylater er foretrukne polymerer. Acrylatet kan være substitueret, fx et methacrylat. De kan være kommercielt tilgængelige acrylat/methacrylat-copolymerer. Nogen af eller alle syregrupperne kan være esterificerede, fx med alkylgrupper såsom methyl- eller 25 ethylgrupper. Fortrinsvis kan mindst 2% af alkylgrupperne indeholde polære substituenter, fx en hydroxygruppe.
Det har vist sig, at polyacrylater indeholdende kationiske funktionelle grupper er specielt foretrukne.
Eksempler på kationiske grupper omfatter dialkylaminoalkylgrupper, fx 30 dimethylaminoalkylgrupper.
4
DK 164257 B
Specielt foretrukne kationiske grupper omfatter kvaternære ammonium-grupper, fortrinsvis en tri (alkyl) aminoalkylgruppe. Eksempler på sådanne grupper er trimethylaminoethylestergrupper.
Polyacrylatet kan indeholde nogle carboxylsyregrupper i fri form 5 eller saltanioner, fx chlorioner, med henblik på at afbalancere de kationiske grupper.
Forholdet mellem kationiske grupper og neutrale grupper er fortrinsvis fra 1:10 til 1:50, fx fra 1:20 til 1:40.
Polymererne har fortrinsvis et alkalital (defineret på en måde ana-10 logt med syretallet) på fra ca. 10 til ca. 200 mg KOH pr. g polymer, fx 10-30 mg KOH pr. g polymer.
Eksempler på kommercielt tilgængelige polymerer af denne type omfatter: 1) Polymerer af acrylat- og methacrylatestere indeholdende neutrale 15 methyl- og ethylestergrupper og kationiske trimethylaminoethylester- grupper. Der er chloridioner til stede. Gennemsnitlig molekylvægt 150.000 Daltons. Viskositet (20°C) maksimum 15 cP. Brydningsindeks 1,380-1,385. Massefylde 0,815-0,835 g/cm^. Forhold mellem kationiske estergruppér og neutrale alkylgrupper 1:20, hvilket giver et alkali-20 tal på 28,1 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® RL 100 tilgængeligt fra Rohm, Darmstadt, Vesttyskland) eller 1:40, hvilket giver et alkalital på 15,2 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® RS 100, også tilgængeligt fra Rohm).
2) Polymer af methacrylatestere indeholdende kationiske trimethylami-25 noethylestergrupper og andre neutrale ^-alkylestergrupper. Chloridioner er til stede. Gennemsnitlig molekylvægt 150.000. Viskositet (20°C) 10 cP. Brydningsindeks 1,38. Massefylde 0,815. Alkalital på 180 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® E 100, også tilgængeligt fra R6hm). 1 Lægemiddelreservoiret kan indeholde plasticerings- og/eller blødgø-ringsmidler, fortrinsvis hudkompatible tensider, fx for at give enhe- 5
DK 164257 B
den fleksibilitet, og/eller for delvist eller fuldstændigt at opløse det farmakologisk aktive middel i reservoiret.
Eksempler på additiver omfatter: 1) Polyoxyethylenfedtalkoholethere. Alkoholen kan fx være en C^ 5 alkohol. HLB-Værdien kan fx være fra 10 til 18. Et foretrukket eksempel er polyoxyethylen-(10)-oleylether. En egnet ether kan have en viskositet (25°C) på ca. 100 cP, et størkningspunkt på ca. 16eC, en HLB-værdi på 12,4 og et syretal på maksimum 1,0 (Brij® 97 tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland).
10 2) Polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere. Fedtsyren kan fx være en C12 18-fedtsyre· HLB-Værdien kan fx være fra 10 til 18. Et foretrukket eksempel er polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat, fx Tween® 80 tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland.
3) Polyoxyethylen-(5-40)stearinsyreestere, fx Myrj® tilgængeligt fra 15 Atlas Chemie, Vesttyskland.
4) Polyoxyethylenglycolfedtalkoholethere, fx polyethylenglycol-(6-25)- cetylether, glycerinpolyethylenricinoleat, glycerinpolyethyleng-lycolstearat (mærket Cremophor® tilgængeligt fra BASF, Vesttyskland).
5) Polyoxyethylenglycoler med molvægt fra 200 til 600 Daltons, fx 300 20 eller 400 Daltons.
6) Estere af poly(2-7)ethylenglycolglycerolether med mindst én hydr-oxygruppe og en aliphatisk (Cg.22^car^ox^syre’ ^x P°lyethylenglyc°l' (7)-glycerylcocoat, fx Cetiol® HE, fra Henkel, Vesttyskland.
7) Adipinsyre-lavere alkylestere, fx di-n-butyladipat og diisopropyl-25 adipat.
8) Glycerinpolyethylenglycolricinoleat, fx produktet af 35 mol ethy-lenoxid og ricinusolie, fx mærket Chremophor® EL tilgængeligt fra BASF, Vesttyskland.
6
DK 164257 B
9) Triacetin-(1,2,3).
Mængden og arten af det nødvendige additiv vil afhænge af en række faktorer, fx‘ tensidets HLB-værdi og den nødvendige fleksibilitet af enheden. Overraskende nok påvirker mængden af additiv ikke i signifi-5 kant grad polyacrylatets evne til at danne films. I almindelighed er vægtforholdet mellem tensid og hydrofil polymer fra ca. 1:10 til 5:1, fx fra 1:10 til 1:3.
Lægemiddelreservoiret kan indeholde hudgennemtrængnings fremmende midler, fx l-dodecylazacycloheptan-2-on(azon) og N,N-diethyl-m-tolu-10 amid (DEET).
Mængden og arten af tilstedeværende hudgennemtrængningsfremmende midler og/eller additiver vil afhænge af en række faktorer. I almindelighed vil vægtforholdet mellem hudgennemtrængningsfremmende middel og hydrofil polymer være fra ca. 1:1 til 1:10. Mængden af tensid 15 og/eller hudgennemtrængningsfremmende middel er fortrinsvis fra ca. 3 til ca. 50 vægtprocent, fortrinsvis 20-40 vægtprocent af det farmaceutiske præparat.
Hvis det ønskes, kan lægemiddelreservoiret indeholde en hydrofob elastomer, fx en syntetisk harpiks. Sådanne harpikser er almindelige 20 inden for plasterteknikken. Egnede harpikser omfatter ikke-kvældbare acrylatharpikser. Disse kan, hvis det ønskes, være klæbende. Vægtforholdet mellem hydrofil polymer og harpiks kan fx være fra 1:0,5 til 1:10. Harpiksen kan indeholde modifikatorer, extendere, fx med et blødgøringspunkt på ca. 50-100°C. Sådanne extendere kan have klæbende 25 eller blødgørende egenskaber. Eksempler på sådanne extendere omfatter harpikssyrer, glyceryl- og phthalatestere af harpikssyrer, hydrogeneret abietylalkohol og dens phthalatestere. Extenderne kan fx være til stede i en mængde på fra 5 til 40 vægtprocent af harpiksen.
Der kan i den hydrofile polymer være dispergeret et hvilket som helst 30 farmakologisk aktivt middel, der er i stand til at trænge gennem huden. Den indikation, for hvilken det aktive middel anvendes, er ikke kritisk. Det foretrækkes, at den daglige transdermale dosis for 7
DK 164257 B
sådanne midler er mindre end 20 mg pr. dag, fx mindre end 10 mg pr. dag-
Det aktive middel til anvendelse i et hvilket som helst af de ovenfor nævnte farmaceutiske præparater kan være i fri form, fx fri baseform, 5 eller i farmaceutisk acceptabel saltform, fx farmaceutisk acceptabel syreadditions saltform.
Sådanne syreadditionssaltformer omfatter hydrogenmalonatet, hydro-genmaleatet, hydrogenfumaratet, hydrochloridet, tartratet etc. Et fast aktivt middel har fortrinsvis en gennemsnitlig partikeldiameter 10 på fra ca. 30 til ca. 50 pm.
Det aktive middel kan være delvist suspenderet og/eller delvist opløst i reservoiret. Det kan være dispergeret så fint, at det for det blotte øje resulterer i en jævn homogen film.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er nyttige til admini-15 stration af farmakologisk aktive systemisk virkende midler gennem intakt hud, således som det indiceres ved standardtests in vitro og in vivo.
Frigørelsen af aktivt middel fra de farmaceutiske præparater kan fx følges ved, at mængden af aktivt middel, der frigøres ved rystning af 20 det farmaceutiske præparat i 0,9Z NaCl-opløsning ved 37"C ved en omrørerhastighed på ca. 120 omdrejninger pr. minut, bestemmes fx ved ultraviolet spektroskopi.
Gennemtrængningen af det aktive middel gennem isoleret rotte- og menneskehud kan følges ved den velkendte diffusionstest udført i 25 overensstemmelse med de principper, der fx er beskrevet i GB 2098865 A og i T.J. Franz, J.Invest.Dermatol. 64, 1975, s. 191-195. De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen påføres til den ydre side af isolerede stykker af rotte- eller menneskehud med et areal på ca. 2 cm^. Rottehuden er hårløs. Den anden side vaskes kontinuerligt med 30 fysiologisk saltvandsopløsning. Mængden af aktivt middel i saltvandet bestemmes på konventionel måde, fx HPLC. Derefter kan gennemtrængningsf luxen over 24 timer bestemmes, og, om ønsket, fluxen ved den 8
DK 164257 B
stationære tilstand. Gennemtrængningsfluxhastigheden er af størrelsesordenen 1-10 /ig/cm^/time.
Alternativt kan det aktive middels gennemtrængen følges in vivo ved at påføre det farmaceutiske præparat til intakt hud, fx på brystet, 5 ryggen, armen eller bag ved øret, på en forsøgsperson og måle mængden af aktivt middel i blodet.
Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen kan anvendes til samme indikationer, som er kendt til oral eller intravenøs administration.
Mængden af farmaceutisk aktivt middel, der skal administreres, vil 10 afhænge individuelt af det farmaceutiske præparats lægemiddelfrigørelsesegenskaber, stofgennemtrængningshastigheden observeret ved tests in vitro og in vivo, det aktive middels styrke, størrelsen af hudkontaktområdet, den del af kroppen, til hvilken enheden klæbes, og den ønskede virknings varighed. Mængden af aktivt middel og det farma-15 ceutiske præparats areal etc. kan bestemmes ved sædvanlige biotilgængelighedstests, der sammenligner blodniveauerne af aktive midler efter administration af det aktive middel i et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen til intakt hud og blodniveauer af et aktivt middel observeret efter oral eller intravenøs administration af en terapeu-20 tisk virksom dosis af det farmakologisk aktive middel.
Hvis den daglige dosis af et lægemiddel til oral administration er givet, vil valget af en egnet mængde lægemiddel, der skal inkorporeres i et transdermalt præparat ifølge opfindelsen, afhænge af det aktive middels farmakokinetiske egenskaber, deriblandt førstepas-25 sagevirkningen; den mængde lægemiddel, der kan absorberes gennem huden fra den relevante matrix for et givet påføringsområde og inden for et givet tidsrum; og den tid, i hvilken præparatet skal i kontakt med huden. Således kan et lægemiddel med en høj førstepassagevirkning kræve en relativt lav mængde i det transdermale præparat sammenlignet 30 med den orale daglige dosis, eftersom førstepassagevirkningen vil blive undgået. På den anden side frigøres i almindelighed maksimalt kun ca. 50% af et lægemiddel i matrixen gennem huden inden for en 3-dages periode.
9
DK 164257 B
Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen har i almindelighed fx et effektivt kontaktareal af lægemiddelreservoiret på huden på fra ca. 1 til ca. 50 cm^, fortrinsvis ca. 2-20 cm^ og er beregnet til at være påført i 1-7 dage, fortrinsvis 1-3 dage.
5 Eksempler på repræsentative doser af ketotifen er dosis på ca. 1-20 mg i en flade på ca. 10 cm^, der skal administreres én gang for hver 3 dage, til profylakse af astma.
Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen kan fremstilles på konventionel måde ved at dispergere eller opløse et hensigtsmæssigt 10 farmakologisk aktivt middel i et hydrofilt lægemiddelreservoir.
Vægtforholdet mellem ketotifen og hydrofil polymer kan variere inden for vide grænser. Vægtforholdet kan fx være tilstrækkeligt til at give en overmætning af det farmakologisk aktive middel i lægemiddel-reservoiret. I almindelighed er vægtforholdet fra ca. 1:10 til ca.
15 1:1.
Hvis lægemiddelreservoiret ikke i sig selv er klæbende, kan der anvendes et trykfølsomt klæbemiddel til at klæbe lægemiddelreservoiret til intakt hud. Der kan anvendes et hvilket som helst konventionelt klæbemiddel, fx et polyacrylat. Laget kan påføres lægemid-20 delreservoiret og have en tykkelse på fra ca. 1 til ca. 200 μπι, fortrinsvis 10-100 /im. Hvis det klæbende lag er tyndt nok, vil det farmakologiske middel passere gennem det. Alternativt kan det klæbende lag påføres til kanterne af et ydre dække for lægemiddelreservoiret, og det ydre dække kan klæbes til den intakte hud, hvorved 25 lægemiddelreservoiret holdes i tæt kontakt med den intakte hud.
Lægemiddelreservoiret kan fremstilles på konventionel måde, fx i et klæbende plaster eller en lap. Hvis det er en polymermatrix, kan det fremstilles ved at dispergere eller opløse det farmakologisk aktive middel i en opløsning af polymeren og andre additiver i et flygtigt 30 organisk opløsningsmiddel, fx ethanol, methylenchlorid eller acetone.
Der dannes en film ved at sprede dispersionen eller opløsningen over det ydre beskyttende dække. Den våde film kan have en tykkelse på ca. 0,05-0,5 mm, fx fra 0,1 til ca. 0,3 mm. Filmen får lov at tørre, fx 10
DK 164257 B
ved stuetemperatur eller svagt forhøjet temperatur under 50°C, Lægemiddelreservoiret kan være bygget op i serier af lag, idet et eventuelt klæbende lag tilvejebringes i det sidste lag.
Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen kan fremstilles på en 5 for hudgennemtrængende farmaceutiske præparater konventionel måde.
Fig. 1 på tegningen viser skematisk et tværsnit gennem lagene på et repræsentativt farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen. Fig. 2 på tegningen viser skematisk et tværsnit på en anden udførelsesform, fx i form af en bandage eller et plaster. På figurerne 1 og 2 er der 10 flere lag a-d, og i tilfældet fig. 2 er der et yderligere lag e.
Laget a er et medicinsk dække fremstillet af fx polyester/aluminium-laminatfolie. Lag b er en spærrefolie, fx aluminiumfolie. Hvis det ønskes, kan denne udelades. Lag c kan være fremstillet af 1-10 lag af et lægemiddelreservoir. Lægemiddelreservoiret er en homogen disper-15 sion af partikler af aktivt middel eller en opløsning af aktivt middel i en polymermatrix. Lag d kan være et klæbende lag. I én udførelsesform (ikke vist) kan laget d udstrække sig mellem de ydre kanter af lag a og lag e. Alternativt kan laget e udelades helt. Lag a kan strække sig rundt om lagene b-d i fig. 2. Lag e er et beskyt-20 tende afrivningslag, der er klæbet til det klæbende lag samt til kanterne af dæklaget a.
Ved anvendelse rives et eventuelt beskyttende lag e af, og enheden klæbes på intakt hud.
I følgende eksempler er alle temperaturer ukorrigerede. Alle mængder 25 er i vægtdele, medmindre andet er angivet.
Detaljer for komponenterne er angivet i "Lexicon fur Pharmazie, Kos-metic und angrenzende Gebiete" af H.P. Fiedler, 2. udgave, Cantor Aulendorf, Vesttyskland eller fra de relevante fabrikanter.
I følgende eksempler har de anførte betegnelser den herunder anførte 30 betydning: 11
DK 164257 B
PAM Aminpolymer RL: Kationisk polyacrylat/methacrylat-poly- mer som defineret ovenfor under betegnelsen EUDRAGIT® RL 100.
PAM Aminpolymer RS: Kationisk polyacrylat/raethacrylat-poly- 5 mer som defineret ovenfor under be tegnelsen EUDRAGIT® RS 100.
PAM Aminpolymer E: Kationisk polymethacrylat-polymer som defineret ovenfor under betegnelsen EUDRAGIT® E 100.
10 Polyoxyethylen(lO)-oleylether: BRIJ® 97 som defineret ovenfor.
Glycerinpolyethylenglycol(35)-ricinoleat = Cremophor® EL som defineret ovenfor.
Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat = Tween® 80 som defineret ovenfor.
15 Polyethylen(7)-glycolglycerylcocoat = Cetiol® HE som defineret ovenfor.
Syntetisk acrylatharpiks er et selvtværbindende acrylat af mærket Durotack 280-2416, der er tilgængeligt fra Delft National Chemie,
Zutphen, Holland og fås som en lysegul opløsning, der som opløsnings -20 middel indeholder 57% ethylacetat, 32% ethanol, 9% hexan, 2% methanol: faststofindhold 41%, viskositet (Brookfield) <= 2100-6000 mPa»s, plasticitet (Williams) ± 3 mm, massefylde 0,94, flammepunkt 0,94.
Eksempel A beskriver en typisk fremstilling af et præparat ifølge opfindelsen.
12
DK 164257 B
EKSEMPEL A
Fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende en hydrofil polymer
Sammensætning 5 Farmakologisk aktivt middel 20¾
Hydrofil polymer 40%
Tensid 40% 1,2 g hydrofil polymer opløses i 3 g acetone eller ethanol eller et andet hensigtsmæssigt flygtigt organisk opløsningsmiddel under om-10 røring i 1-2 timer. Der tilsættes 0,6 g farmakologisk aktivt middel og 1,2 g tensidblødgører. Blandingen omrøres kraftigt i ca. 5-20 minutter ved hjælp af en high speed-omrører, hvilket giver en viskos masse.
Massen spredes som en film oven på en aluminiseret polyesterfolie 15 (tykkelse 23 /an) under anvendelse af konventionelt apparatur, fx et Erichsen-filmapparat model 411/150. Massen spredes hen over folien med en hastighed på 18 mm/sekund til dannelse af en film med en tykkelse på 0,2 mm i våd tilstand.
Filmen får lov at tørre ved stuetemperatur i løbet af 4-6 timer. Den 20 resulterende hydrofile polymerlægemiddelmatrix vejer 8,5 mg pr. cm^ og indeholder 1,7 mg aktivt middel pr. cm^.
En yderligere film af et acrylatklæbemiddel (Rohm Pharma 7708/47) påføres derefter oven på lægemiddelpolymermatrixen i form af et tyndt lag (tykkelse 0,1 mm) på analog måde.
25 Aluminiumsfolien skæres derefter op i stykker med et areal på ca. 10 2 cm .
Medmindre andet er angivet, opbygges lægemiddelmatrixen ud fra ét filmlag. Den kan, hvis det ønskes, bygges op som mere end ét lag.
Frigørelsen af aktivt middel måles in vitro ved standardhuddiffusion-30 stests gennem frisk isoleret hårløs rottehud. Rottehudstykket anbrin- 13
DK 164257 B
ges i et Franz-diffusionskammer, jfr. T.J. Franz, J. Invest. Dermatol 64, (1975), s. 191-195. Receptorfasen pumpes kontinuerligt, og hver time udtages der prøver, der måles med hensyn til indhold af aktivt middel under anvendelse af HPLC. Afprøvningen varer 24 timer, og der 5 måles gennemtrængningsfluxen over 24 timer (i det følgende betegnet "flux") og, hvis det ønskes, en flux ved ligevægtstilstand efter 3-10 timer.
EKSEMPEL 1-4
Farmaceutiske ketotifenpræparater 10 Følgende præparater fremstilles analogt med eksempel A.
Eksempel 1234
Ketotifen-hydrogenfumarat 0,5 g 0,5 g
Ketotifen, fri base - - liOg 1,0 g 15 PAM Aminpolymer RL - - 2,0g2,0g PM Aminpolymer E 2,5 g 2,5 g
Polyoxyethylen-(20)-sorbi- tanmonooletat - - - 2,0 g
Polyethylenglycol 300 - 2,0 g 20 Polyethylenglycol-(7)- glycerylcocoat 2,Og - 2,Og
Opløsningsmiddel acetone acetone acetone acetone
Tykkelse af våd film (mm) 0,2 0,2 0,2 0,2
Spredningshastighed 25 (mm/sek.). 6666
Acrylatklæbefilm ingen ingen ingen ingen
Gennemtrængning af aktivt middel gennem isoleret rottehud 6,8 8,5 4,0 2,8
Gennemtrængningsflux 30 (/zg/cm^/time)
Flux ved ligevægtstilstand (jig/cm^/ti1110) 10,0 15,0 18,0 12,0

Claims (2)

1. Farmaceutisk præparat til transdermal administration af et systemisk virkende aktivt middel, kendetegnet ved, at det indeholder ke totifen som et aktivt 5 middel i et reservoir omfattende en hydrofil polymer.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren er en polyacrylatpolymer. i f
DK324687A 1984-03-01 1987-06-25 Transdermalt farmaceutisk praeparat DK164257C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH100884 1984-03-01
CH100884 1984-03-01
CH175384 1984-04-06
CH175384 1984-04-06
EP8500061 1985-02-21
PCT/EP1985/000061 WO1985003878A1 (en) 1984-03-01 1985-02-21 Pharmaceutical compositions

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK324687D0 DK324687D0 (da) 1987-06-25
DK324687A DK324687A (da) 1987-06-25
DK164257B true DK164257B (da) 1992-06-01
DK164257C DK164257C (da) 1992-10-19

Family

ID=25686369

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198505029A DK175774B1 (da) 1984-03-01 1985-10-31 Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af ketotifen til fremstilling af et lægemiddel
DK324687A DK164257C (da) 1984-03-01 1987-06-25 Transdermalt farmaceutisk praeparat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198505029A DK175774B1 (da) 1984-03-01 1985-10-31 Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af ketotifen til fremstilling af et lægemiddel

Country Status (18)

Country Link
EP (3) EP0315218B1 (da)
JP (2) JPH0667835B2 (da)
KR (1) KR920010392B1 (da)
AT (3) ATE89750T1 (da)
AU (2) AU578275B2 (da)
CA (1) CA1257837A (da)
DE (4) DE3587794T2 (da)
DK (2) DK175774B1 (da)
GR (1) GR850507B (da)
HK (2) HK157896A (da)
HU (1) HU197847B (da)
IE (2) IE61754B1 (da)
IL (1) IL74446A (da)
MY (1) MY101919A (da)
NZ (1) NZ211248A (da)
PH (1) PH24392A (da)
PT (1) PT80033B (da)
WO (1) WO1985003878A1 (da)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0667835B2 (ja) * 1984-03-01 1994-08-31 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 医薬組成物
US4713243A (en) * 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
HU202753B (en) * 1986-06-21 1991-04-29 Sandoz Ag Process for producing retard pharmaceutical compositions containing cetotiphene
DE3643987A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-23 Lohmann Therapie Syst Lts Basische, wirkstoffdurchlaessige haftklebende polymermasse, insbesondere zum einsatz mit basischen wirkstoffen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3805744C2 (de) * 1987-03-04 1999-09-23 Novartis Ag Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase
DE3901551A1 (de) * 1989-01-20 1990-07-26 Lohmann Therapie Syst Lts Superfizielles therapeutisches system mit einem gehalt an einem antineoplastischen wirkstoff, insbesondere 5-fluoruracil
DE4020144A1 (de) * 1990-06-25 1992-01-09 Lohmann Therapie Syst Lts Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen
DE4116912A1 (de) * 1991-05-18 1992-11-26 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend ergolin-derivate
DE4310012A1 (de) * 1993-03-27 1994-09-29 Roehm Gmbh Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung
US6165988A (en) * 1995-02-10 2000-12-26 Christian Noe Medicament in particulate form
AU4613796A (en) * 1995-02-10 1996-08-27 Jorg Kreuter Medicament in particle form
US7150881B2 (en) 1997-06-26 2006-12-19 Mylan Technologies, Inc. Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs
DE19950066A1 (de) * 1999-10-16 2001-04-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Tulobuterol-hydrochlorid zur Verabreichung des Bronchodilatators Tulobuterol über die Haut
WO2001043736A1 (fr) * 1999-12-14 2001-06-21 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Medicaments permettant de soulager l'hemicranie
DE10011447A1 (de) 2000-03-10 2001-09-20 Roehm Gmbh Dispersion mit nichtionischem Emulgator
DE10043321B4 (de) * 2000-08-24 2005-07-28 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung
ES2645038T3 (es) * 2009-05-01 2017-12-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparado transdérmico
KR101690765B1 (ko) * 2015-04-17 2016-12-28 동아제약 주식회사 항진균성 활성물질을 포함하는 경피 제제
WO2017037812A1 (ja) * 2015-08-29 2017-03-09 株式会社メドレックス 酸捕捉剤を含有する貼付製剤
WO2018199018A1 (ja) * 2017-04-26 2018-11-01 ニプロ株式会社 経皮吸収型製剤およびその製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH653256A5 (en) * 1981-04-06 1985-12-31 Sandoz Ag Microemulsion for cutaneous use
FR2502951B1 (fr) * 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
WO1983000092A1 (en) * 1981-07-08 1983-01-20 Key Pharma Polymeric diffusion matrix containing propranolol
CH653550A5 (de) * 1981-10-20 1986-01-15 Sandoz Ag Pharmazeutische zusammensetzung zur verzoegerten freigabe eines medikamentes im mundbereich.
JPS5925320A (ja) * 1982-08-02 1984-02-09 Watanabe Yakuhin Kogyo Kk 薬物投与用貼付剤
JPH0667835B2 (ja) * 1984-03-01 1994-08-31 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
DE3587358T2 (de) 1993-11-04
IL74446A0 (en) 1985-05-31
DK175774B1 (da) 2005-02-14
JP2540019B2 (ja) 1996-10-02
EP0155229A2 (en) 1985-09-18
EP0315219A3 (en) 1991-03-06
NZ211248A (en) 1988-10-28
JPS61501324A (ja) 1986-07-03
IE61754B1 (en) 1994-11-30
KR850700218A (ko) 1985-12-26
DK324687D0 (da) 1987-06-25
DK324687A (da) 1987-06-25
DE3587794D1 (de) 1994-05-11
DE3587698T2 (de) 1994-04-28
EP0315218B1 (en) 1993-12-22
DE3587698D1 (de) 1994-02-03
DE3587048D1 (de) 1993-03-11
DE3587794T2 (de) 1994-08-04
DK164257C (da) 1992-10-19
JPH0667835B2 (ja) 1994-08-31
EP0315219A2 (en) 1989-05-10
DE3587048T2 (de) 1993-06-03
EP0315219B1 (en) 1993-01-27
WO1985003878A1 (en) 1985-09-12
IE81316B1 (en) 2000-09-20
IE850493L (en) 1985-09-01
HUT41644A (en) 1987-05-28
AU607496B2 (en) 1991-03-07
PT80033B (pt) 1987-10-20
HK157896A (en) 1996-08-30
DK502985A (da) 1985-10-31
IL74446A (en) 1990-11-29
EP0315218A2 (en) 1989-05-10
EP0155229B1 (en) 1993-05-26
GR850507B (da) 1985-06-28
EP0155229A3 (en) 1985-12-11
JPH0748253A (ja) 1995-02-21
AU4065085A (en) 1985-09-24
PH24392A (en) 1990-06-13
KR920010392B1 (ko) 1992-11-27
AU1662688A (en) 1988-10-20
MY101919A (en) 1992-02-15
AU578275B2 (en) 1988-10-20
EP0315218A3 (en) 1991-03-06
ATE98876T1 (de) 1994-01-15
ATE103819T1 (de) 1994-04-15
IE940083L (en) 1985-09-01
DK502985D0 (da) 1985-10-31
HU197847B (en) 1989-06-28
PT80033A (en) 1985-03-01
CA1257837A (en) 1989-07-25
HK220096A (en) 1997-01-03
DE3587358D1 (de) 1993-07-01
ATE89750T1 (de) 1993-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5593686A (en) Pharmaceutical compositions
DK175774B1 (da) Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af ketotifen til fremstilling af et lægemiddel
US5830505A (en) Active ingredient patch
US20070264319A1 (en) Transdermal Antiemesis Delivery System, Method and Composition Therefor
KR20060022652A (ko) 의료용 경피 흡수 테이프 제제용 비수성 점착제 및 의료용경피 흡수 테이프 제제 및 그 제조법
CN102026664A (zh) 稳定化β阻断剂的组合物以及含有该组合物的透皮吸收制剂
US20120071511A1 (en) Fentanyl-containing adhesive preparation for external use
AU2004206783B2 (en) Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia
KR102499141B1 (ko) 수면장애 치료용 경피흡수제제
CN112915071A (zh) 一种含有美金刚的透皮贴剂
DK175982B1 (da) Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling af et præparat og anvendelse af et polyacrylat til fremstilling af et lægemiddel
DK175981B1 (da) Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, indeholdende tizanidin samt fremgangsmåde til fremstilling af præparatet
Kharia et al. Overview of Transdermal Medicated Patches with its research updates in preceding years
EP0315217B1 (en) Pharmaceutical compositions
JP7402829B2 (ja) リバスチグミンを含有する経皮治療システム
US20210290560A1 (en) Transdermal therapeutic system for dispensing scopolamine without a membrane
IE69475B1 (en) Pharmaceutical compositions
KR20030021418A (ko) 펜타닐 경피 투여 제제

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired