JPH0660195B2 - プレグナン誘導体 - Google Patents
プレグナン誘導体Info
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- JPH0660195B2 JPH0660195B2 JP3356520A JP35652091A JPH0660195B2 JP H0660195 B2 JPH0660195 B2 JP H0660195B2 JP 3356520 A JP3356520 A JP 3356520A JP 35652091 A JP35652091 A JP 35652091A JP H0660195 B2 JPH0660195 B2 JP H0660195B2
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- Japan
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- solution
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【0001】本発明は、C−20−位置に天然のステロ
イドα−配向を有する中間体を介して17−ケトステロ
イドからビタミンD3代謝物、例えば1,25−ジヒドロ
キシ−、25−ヒドロキシ−及び24R,25−ジヒド
ロキシ−コレカルシフエロールを合成する際の新規な中
間体に関する。
イドα−配向を有する中間体を介して17−ケトステロ
イドからビタミンD3代謝物、例えば1,25−ジヒドロ
キシ−、25−ヒドロキシ−及び24R,25−ジヒド
ロキシ−コレカルシフエロールを合成する際の新規な中
間体に関する。
【0002】更に詳細には、本発明は式
【0003】
【化2】
【0004】式中、R13及びR34はヒドロキシまたはト
リフルオロアセトキシであるか、或いはR13は水素であ
り、そしてR34は離脱性基である、の化合物に関する。
リフルオロアセトキシであるか、或いはR13は水素であ
り、そしてR34は離脱性基である、の化合物に関する。
【0005】上記式IIIcの化合物は、式
【0006】
【化3】
【0007】式中、Wは部分式
【0008】
【化4】
【0009】の一つであり、R1は水素、ヒドロキシま
たはアシルオキシであり、R2及びR3はヒドロキシまた
はアシルオキシであり、R2がアシルオキシである場合
にはR1及びR3はヒドロキシとは異なるものである、の
化合物を製造する方法における中間体として有用であ
り、該方法は A) 式
たはアシルオキシであり、R2及びR3はヒドロキシまた
はアシルオキシであり、R2がアシルオキシである場合
にはR1及びR3はヒドロキシとは異なるものである、の
化合物を製造する方法における中間体として有用であ
り、該方法は A) 式
【0010】
【化5】
【0011】式中、R11は水素またはヒドロキシであ
る、の化合物をビツテイヒ(Wittig)反応においてエチ
ルトリフエニルホスホニウムハライドと反応させて式
る、の化合物をビツテイヒ(Wittig)反応においてエチ
ルトリフエニルホスホニウムハライドと反応させて式
【0012】
【化6】
【0013】式中、R11は上記の通りである、の化合物
を生成させ、 B) (a)必要に応じて、式IIIaのステロイドに
含まれる1α−及び/または3β−ヒドロキシ基をアシ
ル化し、そして必要に応じて、得られる式IIIaのジ
アシル化されたステロイドの3−位置におけるアシル基
を選択的に加水分解し、(b)必要に応じて、R11が水
素である式IIIaの化合物に含まれるヒドロキシ基を
更に反応性の離脱性基(leaving group)に転化し、 C) 式
を生成させ、 B) (a)必要に応じて、式IIIaのステロイドに
含まれる1α−及び/または3β−ヒドロキシ基をアシ
ル化し、そして必要に応じて、得られる式IIIaのジ
アシル化されたステロイドの3−位置におけるアシル基
を選択的に加水分解し、(b)必要に応じて、R11が水
素である式IIIaの化合物に含まれるヒドロキシ基を
更に反応性の離脱性基(leaving group)に転化し、 C) 式
【0014】
【化7】
【0015】式中、R1は上記の通りであり、そしてR
31はヒドロキシ、アシルオキシまたはR1が水素である
場合には、また離脱性基である、の工程A)またはB)
の生成物を、必要に応じて、アシル化剤の存在下におい
て、ホルムアルデヒドと反応させて式
31はヒドロキシ、アシルオキシまたはR1が水素である
場合には、また離脱性基である、の工程A)またはB)
の生成物を、必要に応じて、アシル化剤の存在下におい
て、ホルムアルデヒドと反応させて式
【0016】
【化8】
【0017】式中、R2はヒドロキシであり、そしてR
12及びR32はそれぞれR1及びR31に示した意味を有す
るか、或いはR2はアシルオキシであり、R12は水素ま
たはアシルオキシであり、そしてR32はアシルオキシま
たは離脱性基である、の化合物を生成させ、 D) 必要に応じて、式
12及びR32はそれぞれR1及びR31に示した意味を有す
るか、或いはR2はアシルオキシであり、R12は水素ま
たはアシルオキシであり、そしてR32はアシルオキシま
たは離脱性基である、の化合物を生成させ、 D) 必要に応じて、式
【0018】
【化9】
【0019】式中、R2は上記の通りであり、そしてR
33は離脱性基である、の化合物を弱塩基及びメタノール
と反応させて式
33は離脱性基である、の化合物を弱塩基及びメタノール
と反応させて式
【0020】
【化10】
【0021】式中、R2は上記の通りである、の化合物
を生成させ、そして E) 式
を生成させ、そして E) 式
【0022】
【化11】
【0023】式中、W及びR2は上記の通りである、の
工程C)またはD)の生成物を接触水素添加することか
ら成る。
工程C)またはD)の生成物を接触水素添加することか
ら成る。
【0024】「低級アルキル」なる語は、好ましくは炭
素原子1〜7個を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪
族炭化水素基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを
意味する。「低級アルコキシ」なる語は、上に定義した
如き低級アルキルの分子に酸素が結合した基を意味す
る。「アリール」なる語は、芳香族基、例えば1個また
はそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいフ
エニル、例えばトリルを意味する。「アシルオキシ」な
る語は、カルボキシル基から水素を除去することにより
生じるアルキルまたは芳香族カルボン酸の残基を意味す
る。アルキルカルボン酸の例はギ酸、酢酸、ピバル酸、
プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、エナント酸、ウンデ
シレン酸及びオレイン酸である。芳香族アシルオキシ基
は炭素原子7〜15を含む有機カルボン酸の残基例えば
安息香酸またはフエニル酢酸である。好ましいアシルオ
キシ基はC1-7アルカノイルオキシ基、特にアセトキシ
であり、該基は1個またはそれ以上のハロゲン原子で置
換されていてもよい。好ましいハロ置換された低級アル
カノイルオキシ基はトリハロアセトキシ基例えばトリフ
ルオロアセトキシである。
素原子1〜7個を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪
族炭化水素基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを
意味する。「低級アルコキシ」なる語は、上に定義した
如き低級アルキルの分子に酸素が結合した基を意味す
る。「アリール」なる語は、芳香族基、例えば1個また
はそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいフ
エニル、例えばトリルを意味する。「アシルオキシ」な
る語は、カルボキシル基から水素を除去することにより
生じるアルキルまたは芳香族カルボン酸の残基を意味す
る。アルキルカルボン酸の例はギ酸、酢酸、ピバル酸、
プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、エナント酸、ウンデ
シレン酸及びオレイン酸である。芳香族アシルオキシ基
は炭素原子7〜15を含む有機カルボン酸の残基例えば
安息香酸またはフエニル酢酸である。好ましいアシルオ
キシ基はC1-7アルカノイルオキシ基、特にアセトキシ
であり、該基は1個またはそれ以上のハロゲン原子で置
換されていてもよい。好ましいハロ置換された低級アル
カノイルオキシ基はトリハロアセトキシ基例えばトリフ
ルオロアセトキシである。
【0025】上記方法の工程A)はビツテイヒ反応に対
して公知の条件下で、有利には不活性ガス雰囲気下に
て、強塩基例えば低級アルキルアルカリ金属塩例えばブ
チルリチウム、アルコール塩例えばカリウムtert−
ブチレートまたはカリウムアミレートの存在下におい
て、不活性有機溶媒例えば不活性非プロトン性有機溶媒
例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ベンゼン、トルエンまたはヘキサ
ン中で0〜150℃の反応温度範囲、好ましくは室温で
行うことができる。
して公知の条件下で、有利には不活性ガス雰囲気下に
て、強塩基例えば低級アルキルアルカリ金属塩例えばブ
チルリチウム、アルコール塩例えばカリウムtert−
ブチレートまたはカリウムアミレートの存在下におい
て、不活性有機溶媒例えば不活性非プロトン性有機溶媒
例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ベンゼン、トルエンまたはヘキサ
ン中で0〜150℃の反応温度範囲、好ましくは室温で
行うことができる。
【0026】式IIIaの化合物の位置3でのアシル化
はかかる化合物1モルをアシル化剤1モルと反応させて
選択的に行うことができる。R11がヒドロキシである式
IIIaの化合物の位置1及び3でのアシル化はかかる
化合物1モルをアシル化剤2モルと反応させて行うこと
ができる。アシル化剤の例は低級アルキルカルボン酸無
水物例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物、芳香族
無水物例えば安息香酸無水物、ニトロ安息香酸無水物ま
たはトルイル酸無水物である。アシル化剤を有利には弱
塩基例えばピリジン、ジメチルアニリン、トリエチルア
ミンまたは酢酸ナトリウムの存在下において加える。反
応を触媒するために場合によつてはジメチルアミノピリ
ジンを加えることができる。
はかかる化合物1モルをアシル化剤1モルと反応させて
選択的に行うことができる。R11がヒドロキシである式
IIIaの化合物の位置1及び3でのアシル化はかかる
化合物1モルをアシル化剤2モルと反応させて行うこと
ができる。アシル化剤の例は低級アルキルカルボン酸無
水物例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物、芳香族
無水物例えば安息香酸無水物、ニトロ安息香酸無水物ま
たはトルイル酸無水物である。アシル化剤を有利には弱
塩基例えばピリジン、ジメチルアニリン、トリエチルア
ミンまたは酢酸ナトリウムの存在下において加える。反
応を触媒するために場合によつてはジメチルアミノピリ
ジンを加えることができる。
【0027】位置1におけるヒドロキシ基のみがアシル
化される式IIIaのステロイドを製造したい場合に
は、R11がヒドロキシである式IIIaのステロイドを
上記の如くして位置1及び3でアシル化することがで
き、得られる化合物1モルを還流条件下で塩基1モルと
反応させることができ、これによつて位置3でのアシル
基が選択的に加水分解されよう。
化される式IIIaのステロイドを製造したい場合に
は、R11がヒドロキシである式IIIaのステロイドを
上記の如くして位置1及び3でアシル化することがで
き、得られる化合物1モルを還流条件下で塩基1モルと
反応させることができ、これによつて位置3でのアシル
基が選択的に加水分解されよう。
【0028】上記方法の工程B)の別法態様(b)にお
いて、R11が水素である式IIIaの化合物の位置3に
おけるヒドロキシ基を例えば普通の方法で更に反応性の
離脱性基に転化する。かかる離脱性基の例は当該分野に
おいてはよく知られた基であり、例えばハライド、低級
アルキルスルホニルオキシ及びアリールスルホニルオキ
シ、好ましくはアリールスルホニルオキシであり、p−
トルエンスルホニルが特に好ましい。この反応は弱塩基
例えばピリジンの存在下において、不活性雰囲気下にて
室温で行うことができる。
いて、R11が水素である式IIIaの化合物の位置3に
おけるヒドロキシ基を例えば普通の方法で更に反応性の
離脱性基に転化する。かかる離脱性基の例は当該分野に
おいてはよく知られた基であり、例えばハライド、低級
アルキルスルホニルオキシ及びアリールスルホニルオキ
シ、好ましくはアリールスルホニルオキシであり、p−
トルエンスルホニルが特に好ましい。この反応は弱塩基
例えばピリジンの存在下において、不活性雰囲気下にて
室温で行うことができる。
【0029】上記方法の主要な工程C)において、式I
IIbの化合物をホルムアルデヒドと反応させる。この
反応は普通の不活性溶媒例えば塩化メチレン、四塩化炭
素もしくはクロロホルム、または芳香族炭化水素例えば
ベンゼンもしくはトルエン、または低級脂肪族炭化水素
例えばヘキサンもしくはオクタン中で、或いはまたプロ
トン酸を用いて水性系中で行うことができる。この反応
は−20〜45℃の温度範囲で行うことができ、特定の
反応温度は臨界的ではない。この反応をルイス酸または
プロトン酸(protic acid)例えば三フツ化ホウ素エー
テレート、塩化アルミニウム、メタンスルホン酸及びト
リフルオロ酢酸、好ましくは三フツ化ホウ素エーテレー
トによつて触媒することができる。ホルムアルデヒドの
代りに、その場でホルムアルデヒドを生成し得る化合
物、好ましくはパラホルムアルデヒドを用いることがで
きる。
IIbの化合物をホルムアルデヒドと反応させる。この
反応は普通の不活性溶媒例えば塩化メチレン、四塩化炭
素もしくはクロロホルム、または芳香族炭化水素例えば
ベンゼンもしくはトルエン、または低級脂肪族炭化水素
例えばヘキサンもしくはオクタン中で、或いはまたプロ
トン酸を用いて水性系中で行うことができる。この反応
は−20〜45℃の温度範囲で行うことができ、特定の
反応温度は臨界的ではない。この反応をルイス酸または
プロトン酸(protic acid)例えば三フツ化ホウ素エー
テレート、塩化アルミニウム、メタンスルホン酸及びト
リフルオロ酢酸、好ましくは三フツ化ホウ素エーテレー
トによつて触媒することができる。ホルムアルデヒドの
代りに、その場でホルムアルデヒドを生成し得る化合
物、好ましくはパラホルムアルデヒドを用いることがで
きる。
【0030】工程C)をアシル化剤の存在下において行
う場合、R2がアシルオキシである式IVaの化合物が
得られる。
う場合、R2がアシルオキシである式IVaの化合物が
得られる。
【0031】工程D)は有利には還流温度で行われ、無
水ピリジンが好ましい弱塩基である。
水ピリジンが好ましい弱塩基である。
【0032】工程E)の選択的水素添加は水素添加触
媒、好ましくは木炭に担持させた白金例えば木炭に担持
させた5%白金、酸化白金及びラネーニツケルの存在下
において水素雰囲気下で行われる。この反応は有利には
不活性溶媒中にて水素雰囲気下で0〜40℃の温度範囲
で行われる。
媒、好ましくは木炭に担持させた白金例えば木炭に担持
させた5%白金、酸化白金及びラネーニツケルの存在下
において水素雰囲気下で行われる。この反応は有利には
不活性溶媒中にて水素雰囲気下で0〜40℃の温度範囲
で行われる。
【0033】上記方法の式Iの生成物は化合物例えば
1,25−ジヒドロキシ、25−ヒドロキシ−及び24
R,25−ジヒドロキシコレステロールを製造する際に
利用することができ、また該化合物は上記の如く、対応
するビタミンD3代謝物を製造する際の中間体として利
用することができる。
1,25−ジヒドロキシ、25−ヒドロキシ−及び24
R,25−ジヒドロキシコレステロールを製造する際に
利用することができ、また該化合物は上記の如く、対応
するビタミンD3代謝物を製造する際の中間体として利
用することができる。
【0034】例えば1α,25−ジヒドロキシコレステ
ロールは、WがW1であり、R1及びR3がアシルオキシ
であり、そしてR2がヒドロキシである式Iの化合物、
例えば(20S)−20−メチルプレグン−5−エン−
1α,3β,21−トリオール−1,3−ジアセテートを
弱塩基例えばピリジンの存在下において−10〜40℃
の温度範囲でp−トルエンスルホニルクロライドと反応
させ、R2がp−トルエンスルホニルオキシである対応
する式Iの化合物、例えば(20S)−1α,3β−ジ
アセトキシ−20−メチル−21−p−トルエンスルホ
ニルオキシプレグン−5−エンを生成させることができ
る。
ロールは、WがW1であり、R1及びR3がアシルオキシ
であり、そしてR2がヒドロキシである式Iの化合物、
例えば(20S)−20−メチルプレグン−5−エン−
1α,3β,21−トリオール−1,3−ジアセテートを
弱塩基例えばピリジンの存在下において−10〜40℃
の温度範囲でp−トルエンスルホニルクロライドと反応
させ、R2がp−トルエンスルホニルオキシである対応
する式Iの化合物、例えば(20S)−1α,3β−ジ
アセトキシ−20−メチル−21−p−トルエンスルホ
ニルオキシプレグン−5−エンを生成させることができ
る。
【0035】上記化合物を不活性溶媒例えばテトラヒド
ロフランの存在下において−20〜0℃の温度範囲で水
素化リチウムアルミニウムと反応させ、かくして(20
S)−1α,3β−ジヒドロキシ−20−メチル−21
−p−トルエンスルホニルオキシプレグン−5−エンが
生じる。この化合物をヒドロキシ保護基を与える普通の
化合物例えば3,4−ジヒドロ−2H−ピラン及び無水
p−トルエンスルホン酸、次いで重炭酸ナトリウムと反
応させ、かくして(20S)−1α,3β−ビス[(テ
トラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−オキシ]−2
0−メチル−21−p−トルエンスルホニルオキシプレ
グン−5−エンが生じる。後者をドイツ出願公開明細書
第3,104,948号に記載された如くして、1α,2
5−ジヒドロキシコレステロールに転化することができ
る。
ロフランの存在下において−20〜0℃の温度範囲で水
素化リチウムアルミニウムと反応させ、かくして(20
S)−1α,3β−ジヒドロキシ−20−メチル−21
−p−トルエンスルホニルオキシプレグン−5−エンが
生じる。この化合物をヒドロキシ保護基を与える普通の
化合物例えば3,4−ジヒドロ−2H−ピラン及び無水
p−トルエンスルホン酸、次いで重炭酸ナトリウムと反
応させ、かくして(20S)−1α,3β−ビス[(テ
トラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−オキシ]−2
0−メチル−21−p−トルエンスルホニルオキシプレ
グン−5−エンが生じる。後者をドイツ出願公開明細書
第3,104,948号に記載された如くして、1α,2
5−ジヒドロキシコレステロールに転化することができ
る。
【0036】1α,25−ジヒドロキシコレステロール
を製造する際の他の態様においては、式Iのトリアシル
化された化合物、例えば(20S)−20−メチル−1
α,3β,21−トリアセトキシプレグン−5−エンを還
流下で、強塩基例えば水酸化ナトリウムで処理して(2
0S)−20−メチルプレグン−5−エン−1α,3β,
21−トリオールを生成させ、このものをまた例えばジ
メチルホルムアミドの如き弱塩基中の二酢酸鉛−三水和
物の存在下において室温で酢酸無水物との反応により、
21−位置で選択的にアシル化する。得られる化合物、
例えば(20S)−21−アセトキシ−20−メチルプ
レグン−5−エン−1α,3β−ジオールを上記の如く
して、ヒドロキシ保護基を生じる普通の化合物と反応さ
せて化合物、例えば(20S)−21−アセチルオキシ
−1α,3β−ビス[(テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−イル)−オキシ]−20−メチルプレグン−5−エ
ンを生成させる。この化合物を−20〜100℃の温度
範囲で塩基例えばメタノール性水酸化カリウムと反応さ
せ、アシルオキシ基を加水分解し、かくして化合物、例
えば(20S)−1α,3β−ビス[(テトラヒドロ−
2H−ピラン−2−イル)−オキシ]−20−メチルプ
レグン−5−エン−21−オールを生成させ、次にこの
ものを弱塩基例えばピリジンの存在下において−10〜
40℃の温度範囲で、p−トルエンスルホニルクロライ
ドとの反応によつて、上記の化合物例えば(20S)−
1α,3β−ビス[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2
−イル)−オキシ]−20−メチル−21−p−トルエ
ンスルホニルオキシプレグン−5−エンに転化する。
を製造する際の他の態様においては、式Iのトリアシル
化された化合物、例えば(20S)−20−メチル−1
α,3β,21−トリアセトキシプレグン−5−エンを還
流下で、強塩基例えば水酸化ナトリウムで処理して(2
0S)−20−メチルプレグン−5−エン−1α,3β,
21−トリオールを生成させ、このものをまた例えばジ
メチルホルムアミドの如き弱塩基中の二酢酸鉛−三水和
物の存在下において室温で酢酸無水物との反応により、
21−位置で選択的にアシル化する。得られる化合物、
例えば(20S)−21−アセトキシ−20−メチルプ
レグン−5−エン−1α,3β−ジオールを上記の如く
して、ヒドロキシ保護基を生じる普通の化合物と反応さ
せて化合物、例えば(20S)−21−アセチルオキシ
−1α,3β−ビス[(テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−イル)−オキシ]−20−メチルプレグン−5−エ
ンを生成させる。この化合物を−20〜100℃の温度
範囲で塩基例えばメタノール性水酸化カリウムと反応さ
せ、アシルオキシ基を加水分解し、かくして化合物、例
えば(20S)−1α,3β−ビス[(テトラヒドロ−
2H−ピラン−2−イル)−オキシ]−20−メチルプ
レグン−5−エン−21−オールを生成させ、次にこの
ものを弱塩基例えばピリジンの存在下において−10〜
40℃の温度範囲で、p−トルエンスルホニルクロライ
ドとの反応によつて、上記の化合物例えば(20S)−
1α,3β−ビス[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2
−イル)−オキシ]−20−メチル−21−p−トルエ
ンスルホニルオキシプレグン−5−エンに転化する。
【0037】25−ヒドロキシコレステロール及び24
R,25−ジヒドロキシコレステロールは、例えばY.
Fujimoto等、J.Chem.Soc.,Per
kin I、1975、2302及びR.R.Mucc
ino等、Steroids,36,645(197
8)、並びに米国特許第3,822,254号及び同第
4,038,272号に記載された方法によつて、R1が
水素でありそしてR3がアシルオキシである式Iの化合
物から製造することができる。
R,25−ジヒドロキシコレステロールは、例えばY.
Fujimoto等、J.Chem.Soc.,Per
kin I、1975、2302及びR.R.Mucc
ino等、Steroids,36,645(197
8)、並びに米国特許第3,822,254号及び同第
4,038,272号に記載された方法によつて、R1が
水素でありそしてR3がアシルオキシである式Iの化合
物から製造することができる。
【0038】式
【0039】
【化12】
【0040】式中、W及びR2は上記の通りである、の
中間体及び式
中間体及び式
【0041】
【化13】
【0042】式中、R13及びR34はヒドロキシまたはト
リフルオロアセトキシであるか、或いはR13は水素であ
り、そしてR34は離脱性基である、の中間体並びに上記
の中間体から出発して得られる化合物(20S)−1
α,3β−ビストリフルオロアセトキシ−20−メチル
プレグン−5−エン−21−オール及び(20S)−2
0−メチル−1α,3β−ビストリフルオロアセトキシ
プレグン−5−エン−21−オールは新規のものであ
り、本発明の範囲内である。
リフルオロアセトキシであるか、或いはR13は水素であ
り、そしてR34は離脱性基である、の中間体並びに上記
の中間体から出発して得られる化合物(20S)−1
α,3β−ビストリフルオロアセトキシ−20−メチル
プレグン−5−エン−21−オール及び(20S)−2
0−メチル−1α,3β−ビストリフルオロアセトキシ
プレグン−5−エン−21−オールは新規のものであ
り、本発明の範囲内である。
【0043】
【実施例】実施例1 テトラヒドロフラン250ml中の1α−ヒドロキシデ
ヒドロエピアンドロステロン9.12g(30ミリモ
ル)及びエチルトリフエニルホスホニウムアイオダイド
25.1g(60ミリモル)の窒素雰囲気下で撹拌され
た懸濁液に、カリウムt−ブチレート6.7g(60ミ
リモル)を加えた。室温で撹拌した後、混合物を還流下
で加熱し、(Z)−1α,3β−プレグナ−5,17(2
0)−ジエン−1,3−ジオールを生成させた。
ヒドロエピアンドロステロン9.12g(30ミリモ
ル)及びエチルトリフエニルホスホニウムアイオダイド
25.1g(60ミリモル)の窒素雰囲気下で撹拌され
た懸濁液に、カリウムt−ブチレート6.7g(60ミ
リモル)を加えた。室温で撹拌した後、混合物を還流下
で加熱し、(Z)−1α,3β−プレグナ−5,17(2
0)−ジエン−1,3−ジオールを生成させた。
【0044】50°に冷却した際、ピリジン60ml及
び酢酸無水物30mlを加え、この溶液を撹拌しながら
放置し、次いで還流で加熱した。アセチル化は不完全で
あり、4−ジメチルアミノピリジン100mgを加え、
還流下での加熱を続けた。この溶液を水性メタノールで
希釈し、室温に冷却後、ヘキサンで抽出した。有機相を
水性メタノールで洗浄し、蒸発させ、粗製の生成物1
2.0gを得た。シリカゲル上でクロマトグラフイにか
け、ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、不純な生成物6.
8g及び純粋な生成物4.2gを得た。不純な生成物を
クロマトグラフイにかけ、純生成物6.2gを得た。か
くして、それぞれZ及びE異性体混合物として、且つ無
定形固体として純粋な1α,3β−ジアセトキシプレグ
ナ−5,17(20)−ジエンの合計10.4g(87
%)が得られた。メタノールから再結晶することによ
り、(Z)−1α,3β−ジアセトキシプレグナ−5,1
7(20)−ジエンの分析用試料が得られた、融点90
〜91°。
び酢酸無水物30mlを加え、この溶液を撹拌しながら
放置し、次いで還流で加熱した。アセチル化は不完全で
あり、4−ジメチルアミノピリジン100mgを加え、
還流下での加熱を続けた。この溶液を水性メタノールで
希釈し、室温に冷却後、ヘキサンで抽出した。有機相を
水性メタノールで洗浄し、蒸発させ、粗製の生成物1
2.0gを得た。シリカゲル上でクロマトグラフイにか
け、ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、不純な生成物6.
8g及び純粋な生成物4.2gを得た。不純な生成物を
クロマトグラフイにかけ、純生成物6.2gを得た。か
くして、それぞれZ及びE異性体混合物として、且つ無
定形固体として純粋な1α,3β−ジアセトキシプレグ
ナ−5,17(20)−ジエンの合計10.4g(87
%)が得られた。メタノールから再結晶することによ
り、(Z)−1α,3β−ジアセトキシプレグナ−5,1
7(20)−ジエンの分析用試料が得られた、融点90
〜91°。
【0045】実施例2 塩化メチレン50ml中の(Z)−プレグナ−5,17
(20)−ジエン−1α,3β−ジオールジアセテート
4.0g(10.0ミリモル)及びパラホルムアルデヒド
0.90g(単量体30ミリモル)の窒素雰囲気下で撹
拌された懸濁液に、三フツ化ホウ素エーテレートの塩化
メチレン(1:90、V/V)10mlを加えた。次に
飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mlを加え、濁つた
2相混合物を濾過した。濾液を塩化メチレンで抽出し
た。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥し、蒸発し、固体の泡状物4.3gを得た。シリカゲ
ル上でクロマトグラフイにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
で溶離し、純粋な生成物3.00gを得た。不純フラク
シヨンをクロマトグラフイにかけ、生成物の追加量0.
46gが得られた;かくして、無定形固体として(20
S)−20−メトキシプレグナ−5,16−ジエン−1
α,3β,21−トリオール−1,3−ジアセテートの合
計3.46gが得られた。ヘキサン−酢酸エチルから結
晶化させ、次いでメタノール−水から再結晶して得られ
た分析用試料は121〜122°の融点をもつていた。
(20)−ジエン−1α,3β−ジオールジアセテート
4.0g(10.0ミリモル)及びパラホルムアルデヒド
0.90g(単量体30ミリモル)の窒素雰囲気下で撹
拌された懸濁液に、三フツ化ホウ素エーテレートの塩化
メチレン(1:90、V/V)10mlを加えた。次に
飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mlを加え、濁つた
2相混合物を濾過した。濾液を塩化メチレンで抽出し
た。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥し、蒸発し、固体の泡状物4.3gを得た。シリカゲ
ル上でクロマトグラフイにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
で溶離し、純粋な生成物3.00gを得た。不純フラク
シヨンをクロマトグラフイにかけ、生成物の追加量0.
46gが得られた;かくして、無定形固体として(20
S)−20−メトキシプレグナ−5,16−ジエン−1
α,3β,21−トリオール−1,3−ジアセテートの合
計3.46gが得られた。ヘキサン−酢酸エチルから結
晶化させ、次いでメタノール−水から再結晶して得られ
た分析用試料は121〜122°の融点をもつていた。
【0046】実施例3 無水エタノール50ml中の(20S)−20−メチル
プレグナ−5,16−ジエン−1α,3β,21−トリオ
ール−1.3−ジアセテート860mg(2.0ミリモ
ル)の溶液に、木炭に担持させた5%白金89mgを加
えた。この懸濁液を水素雰囲気下にて23°で、水素吸
収が48ml(理論量48.8ml)になるまで撹拌し
た。触媒を濾別し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を蒸
発させ、残渣、835mg(87%)をヘキサン20m
lから再結晶し、白色結晶として(20S)−20−メ
チルプレグン−5−エン−1α,3β,21−トリオール
−1,3−ジアセテート746mg(86%)を得た、
融点133.5〜134.5°。
プレグナ−5,16−ジエン−1α,3β,21−トリオ
ール−1.3−ジアセテート860mg(2.0ミリモ
ル)の溶液に、木炭に担持させた5%白金89mgを加
えた。この懸濁液を水素雰囲気下にて23°で、水素吸
収が48ml(理論量48.8ml)になるまで撹拌し
た。触媒を濾別し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を蒸
発させ、残渣、835mg(87%)をヘキサン20m
lから再結晶し、白色結晶として(20S)−20−メ
チルプレグン−5−エン−1α,3β,21−トリオール
−1,3−ジアセテート746mg(86%)を得た、
融点133.5〜134.5°。
【0047】実施例4 塩化メチレン5ml中の(Z)−プレグナ−5,17
(20)−ジエン−1α,3β−ジオールジアセテート
2.2g(5.5ミリモル)、パラホルムアルデヒド0.
75g(単量体2.5ミリモル)及び酢酸無水物5ml
(50ミリモル)のアルゴン雰囲気下で撹拌された溶液
に、三フツ化ホウ素の塩化メチレン溶液(1:90、V
/V)5mlを加えた。この溶液を5%重炭酸ナトリウ
ム溶液500mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出する前に撹
伴した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で
洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させて残渣3.0
gを得た。シリカゲル500g上でクロマトグラフイに
かけ、ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、1.275g、
次に0.874gの生成物を得た。後者のフラクシヨン
を高速液体クロマトグラフイによつてヘキサン−酢酸エ
チルを用いて処理し、更に0.580gを得た。かくし
て、融点116〜118°の(20S)−20−メチル
プレグナ−5,16−ジエン−1α,3β,21−トリオ
ールトリアセテートの合計1.855gが得られた。メ
タノールから、次にアセトニトリルから再結晶して得ら
れた分析用試料は119.5〜120.5°の融点を有す
る。
(20)−ジエン−1α,3β−ジオールジアセテート
2.2g(5.5ミリモル)、パラホルムアルデヒド0.
75g(単量体2.5ミリモル)及び酢酸無水物5ml
(50ミリモル)のアルゴン雰囲気下で撹拌された溶液
に、三フツ化ホウ素の塩化メチレン溶液(1:90、V
/V)5mlを加えた。この溶液を5%重炭酸ナトリウ
ム溶液500mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出する前に撹
伴した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で
洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させて残渣3.0
gを得た。シリカゲル500g上でクロマトグラフイに
かけ、ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、1.275g、
次に0.874gの生成物を得た。後者のフラクシヨン
を高速液体クロマトグラフイによつてヘキサン−酢酸エ
チルを用いて処理し、更に0.580gを得た。かくし
て、融点116〜118°の(20S)−20−メチル
プレグナ−5,16−ジエン−1α,3β,21−トリオ
ールトリアセテートの合計1.855gが得られた。メ
タノールから、次にアセトニトリルから再結晶して得ら
れた分析用試料は119.5〜120.5°の融点を有す
る。
【0048】実施例5 塩化メチレン16ml中の(Z)−3β−アセトキシプ
レグナ−5,17(20)−ジエン1.370g(4.0
ミリモル)、パラホルムアルデヒド1.20g(40ミ
リモル)及び酢酸無水物8ml(85ミリモル)の窒素
雰囲気下で撹拌された溶液に、塩化メチレン中の三フツ
化ホウ素エーテレート溶液(1:90、V/V)4ml
を加えた。塩化メチレンの大部分を蒸発させて除去し、
残つた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液120mlに
注ぎ、撹拌し、塩化メチレンで抽出した。有機相をケイ
ソウ土を通して濾過し、乾燥し、そして蒸発させて固体
1.76gを得た。アセトニトリルから再結晶し、融点
116〜117°の(20S)−20−メチルプレグナ
−5,16−ジエン−3β,21−ジオールジアセテート
0.98g(59%)を得た。
レグナ−5,17(20)−ジエン1.370g(4.0
ミリモル)、パラホルムアルデヒド1.20g(40ミ
リモル)及び酢酸無水物8ml(85ミリモル)の窒素
雰囲気下で撹拌された溶液に、塩化メチレン中の三フツ
化ホウ素エーテレート溶液(1:90、V/V)4ml
を加えた。塩化メチレンの大部分を蒸発させて除去し、
残つた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液120mlに
注ぎ、撹拌し、塩化メチレンで抽出した。有機相をケイ
ソウ土を通して濾過し、乾燥し、そして蒸発させて固体
1.76gを得た。アセトニトリルから再結晶し、融点
116〜117°の(20S)−20−メチルプレグナ
−5,16−ジエン−3β,21−ジオールジアセテート
0.98g(59%)を得た。
【0049】実施例6 (20S)−20−メチルプレグナ−5,16−ジエン
−3β,21−ジオールジアセテート414mg(1ミ
リモル)及び木炭に担持させた5%白金50mgのアル
コール性懸濁液50mlを水素雰囲気下にて、水素2
2.3ml(理論量24ml)の吸収が認められるま
で、20°で撹拌した;触媒をケイソウ土床を通して濾
別し、そして洗浄した。濾液を蒸発させ、融点121〜
125°の白色固体413mgを得た。アセトニトリル
から再結晶し、融点125〜127°の白色結晶とし
て、(20S)−20−メチルプレグン−5−エン−3
β,21−ジオールジアセテート298mg(71%)
を得た。
−3β,21−ジオールジアセテート414mg(1ミ
リモル)及び木炭に担持させた5%白金50mgのアル
コール性懸濁液50mlを水素雰囲気下にて、水素2
2.3ml(理論量24ml)の吸収が認められるま
で、20°で撹拌した;触媒をケイソウ土床を通して濾
別し、そして洗浄した。濾液を蒸発させ、融点121〜
125°の白色固体413mgを得た。アセトニトリル
から再結晶し、融点125〜127°の白色結晶とし
て、(20S)−20−メチルプレグン−5−エン−3
β,21−ジオールジアセテート298mg(71%)
を得た。
【0050】実施例7 a) 塩化メチレン500ml中の(Z)−プレグナ−
5,17(20)−ジエン−3β−オールアセテート3
4.2g(0.10モル)及びパラホルムアルデヒド9.
0g(単量体0.30モル)の窒素雰囲気下で撹拌され
た溶液に、塩化メチレン中の三フツ化ホウ素エーテレー
トの溶液(1:90、V/V)91mlを加えた。飽和
重炭酸ナトリウム溶液1000mlの添加後、この懸濁
液を濾過した。濾液の塩化メチレン相を分離し、乾燥
し、そして蒸発させ、残渣27.1gを得た。シリカゲ
ル上でクロマトグラフイにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
(4:1)で溶離し、融点170〜171°の(20
S)−20−メチルプレグナ−5,16−ジエン−3β,
21−ジオール3−アセテート31.2g(84%)を
得た。酢酸エチルから結晶化した分析用試料は融点16
8〜170°を有していた。
5,17(20)−ジエン−3β−オールアセテート3
4.2g(0.10モル)及びパラホルムアルデヒド9.
0g(単量体0.30モル)の窒素雰囲気下で撹拌され
た溶液に、塩化メチレン中の三フツ化ホウ素エーテレー
トの溶液(1:90、V/V)91mlを加えた。飽和
重炭酸ナトリウム溶液1000mlの添加後、この懸濁
液を濾過した。濾液の塩化メチレン相を分離し、乾燥
し、そして蒸発させ、残渣27.1gを得た。シリカゲ
ル上でクロマトグラフイにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
(4:1)で溶離し、融点170〜171°の(20
S)−20−メチルプレグナ−5,16−ジエン−3β,
21−ジオール3−アセテート31.2g(84%)を
得た。酢酸エチルから結晶化した分析用試料は融点16
8〜170°を有していた。
【0051】b) 具体化例a)と同様の方法で、(2
0S)−20−メチルプレグナ−5,16−ジエン−3
β,21−ジオール3−アセテートを製造するために、
触媒として次の化合物を用いた:三フツ化ホウ素水和
物、三フツ化ホウ素メタノール錯体、三フツ化ホウ素エ
チルアミン錯体、塩化アルミニウム、塩化アルミニウム
(及び溶媒としてベンゼン)塩化亜鉛、塩化第二スズ、
三塩化ホウ素、四塩化チタン、メタンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸一水和物、トルフルオロ酢酸または
シウ酸一水和物。
0S)−20−メチルプレグナ−5,16−ジエン−3
β,21−ジオール3−アセテートを製造するために、
触媒として次の化合物を用いた:三フツ化ホウ素水和
物、三フツ化ホウ素メタノール錯体、三フツ化ホウ素エ
チルアミン錯体、塩化アルミニウム、塩化アルミニウム
(及び溶媒としてベンゼン)塩化亜鉛、塩化第二スズ、
三塩化ホウ素、四塩化チタン、メタンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸一水和物、トルフルオロ酢酸または
シウ酸一水和物。
【0052】c) 具体化例a)と同様の方法で、(2
0S)−20−メチルプレグナ−5,16−ジエン−3
β,21−ジオール3−アセテートを製造するために、
溶媒として次の化合物を用いた。
0S)−20−メチルプレグナ−5,16−ジエン−3
β,21−ジオール3−アセテートを製造するために、
溶媒として次の化合物を用いた。
【0053】クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは酢酸。
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは酢酸。
【0054】d) 具体化例a)と同様の方法で、(2
0S)−20−メチルプレグナ−5,16−ジエン−3
β,21−ジオール3−アセテートを製造するために、
触媒としてメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸一水
和物または硫酸を用い、そしてパラホルムアルデヒドを
ホルマリン水性ホルムアルデヒドに替えた。
0S)−20−メチルプレグナ−5,16−ジエン−3
β,21−ジオール3−アセテートを製造するために、
触媒としてメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸一水
和物または硫酸を用い、そしてパラホルムアルデヒドを
ホルマリン水性ホルムアルデヒドに替えた。
【0055】実施例8 (Z)−プレグナ−5,17(20)−ジエン−3β−
オール601mg(2ミリモル)、パラホルムアルデヒ
ド180mg(単量体3ミリモル)及び塩化メチレン1
0mlの窒素雰囲気下で撹拌された懸濁液に、塩化メチ
レン中の三フツ化ホウ素エーテレート(1:90、V/
V)2mlを加えた。次に飽和重炭酸ナトリウムを加え
た。この懸濁液を塩化メチレンで抽出し、このものを塩
水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして蒸発させた。残
渣を上記の如く再循環させ、処理後に固体694mgを
得た。シリカゲル上でクロマトグラフイにかけ、塩化メ
チレン−酢酸エチル(5:1)で溶離し、融点190〜
192.5°の(20S)−20−メチルプレグナ−5,
16−ジエン−3β,21−ジオール406mg(61
%)を得た。
オール601mg(2ミリモル)、パラホルムアルデヒ
ド180mg(単量体3ミリモル)及び塩化メチレン1
0mlの窒素雰囲気下で撹拌された懸濁液に、塩化メチ
レン中の三フツ化ホウ素エーテレート(1:90、V/
V)2mlを加えた。次に飽和重炭酸ナトリウムを加え
た。この懸濁液を塩化メチレンで抽出し、このものを塩
水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして蒸発させた。残
渣を上記の如く再循環させ、処理後に固体694mgを
得た。シリカゲル上でクロマトグラフイにかけ、塩化メ
チレン−酢酸エチル(5:1)で溶離し、融点190〜
192.5°の(20S)−20−メチルプレグナ−5,
16−ジエン−3β,21−ジオール406mg(61
%)を得た。
【0056】実施例9 メタノール25ml中の(20S)−20−メチルプレ
グナ−5,16−ジエン−3β,21−ジオールジアセテ
ート1.2g(2.9ミリモル)及び水酸化ナトリウム
0.16gの溶液を還流下で加熱し、次いで水250m
lに注いだ。生じた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、この
ものを塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて固体
0.95gを得た。酢酸エチルから再結晶し、融点18
2〜187°の(20S)−20−メチルプレグナ−
5,16−ジエン−3β,21−ジオール0.86g(9
0%)を得た。
グナ−5,16−ジエン−3β,21−ジオールジアセテ
ート1.2g(2.9ミリモル)及び水酸化ナトリウム
0.16gの溶液を還流下で加熱し、次いで水250m
lに注いだ。生じた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、この
ものを塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて固体
0.95gを得た。酢酸エチルから再結晶し、融点18
2〜187°の(20S)−20−メチルプレグナ−
5,16−ジエン−3β,21−ジオール0.86g(9
0%)を得た。
【0057】実施例10 ピリジン8ml中の(Z)−プレグナ−5,17(2
0)−ジエン−3β−オール1.80g(6.0ミリモ
ル)の溶液に窒素雰囲気下にてp−トルエンスルホニル
クロライド1.26g(6.6ミリモル)、次に1.03
g(5.4ミリモル)を加えた。この混合物を撹拌し、
次に7°に冷却した5%重炭酸ナトリウム水溶液150
mlの撹拌された溶液に注いだ。沈殿物を濾別し、フイ
ルターケーキを水で洗浄し、乾燥し、次の工程に適する
粗製の生成物2.50g(92%)を得た。分析用試料
をヘキサンから再結晶し、融点119〜119.3°の
(Z)−プレグナ−5,17(20)−ジエン−3β−
オールp−トルエンスルホネートを得た。
0)−ジエン−3β−オール1.80g(6.0ミリモ
ル)の溶液に窒素雰囲気下にてp−トルエンスルホニル
クロライド1.26g(6.6ミリモル)、次に1.03
g(5.4ミリモル)を加えた。この混合物を撹拌し、
次に7°に冷却した5%重炭酸ナトリウム水溶液150
mlの撹拌された溶液に注いだ。沈殿物を濾別し、フイ
ルターケーキを水で洗浄し、乾燥し、次の工程に適する
粗製の生成物2.50g(92%)を得た。分析用試料
をヘキサンから再結晶し、融点119〜119.3°の
(Z)−プレグナ−5,17(20)−ジエン−3β−
オールp−トルエンスルホネートを得た。
【0058】実施例11 塩化メチレン100ml中の(Z)−プレグナ−5,1
7(20)−ジエン−3β−オールp−トルエンスルホ
ネート11.3g(25ミリモル)、パラホルムアルデ
ヒド7.51g(0.25モル)及び酢酸無水物50ml
(0.53モル)の撹拌された溶液に、三フツ化ホウ素
エーテレートの塩化メチレン溶液(1:90、V/V)
25mlを加えた。この濁つた溶液を濾過し、濾液に撹
拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液1000ml
を加えた。この懸濁液を塩化メチレンで抽出した。有機
相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ、粗製の生成
物14.5gが得られ、このものを次の工程に直接使用
することができた。分析用試料をヘキサンから再結晶
し、融点109〜110°の(20S)−20−メチル
プレグナ−5,16−ジエン−3,21−ジオール21−
アセテート3−p−トルエンスルホネートを得た。
7(20)−ジエン−3β−オールp−トルエンスルホ
ネート11.3g(25ミリモル)、パラホルムアルデ
ヒド7.51g(0.25モル)及び酢酸無水物50ml
(0.53モル)の撹拌された溶液に、三フツ化ホウ素
エーテレートの塩化メチレン溶液(1:90、V/V)
25mlを加えた。この濁つた溶液を濾過し、濾液に撹
拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液1000ml
を加えた。この懸濁液を塩化メチレンで抽出した。有機
相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ、粗製の生成
物14.5gが得られ、このものを次の工程に直接使用
することができた。分析用試料をヘキサンから再結晶
し、融点109〜110°の(20S)−20−メチル
プレグナ−5,16−ジエン−3,21−ジオール21−
アセテート3−p−トルエンスルホネートを得た。
【0059】実施例12 (20S)−20−メチルプレグナ−5,16−ジエン
−3,21−ジオール21−アセテート3−p−トルエ
ンスルホネート11.0g(19ミリモル)、無水ピリ
ジン4.6ml及びメタノール70mlの溶液を還流下
で加熱し、次に蒸発させた。トルエン50mlを加え
た。蒸発させた後、残渣をヘキサンと共に砕解し、そし
て濾過した。フイルターケーキをヘキサンで洗浄し、濾
液を蒸発させ、残渣をヘキサン中のシリカゲルのカラム
に塗布した。4:1ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、粗
製の生成物7.61gを得た。10:1ヘキサン−酢酸
エチルを用いて高速液体クロマトグラフイにより、無定
形の(20S)−3β,5α,6β−メトキシ−20−メ
チル−3,5−シクロプレグン−16−エン−21−オ
ールアセテート4.84g(66%)を得た。
−3,21−ジオール21−アセテート3−p−トルエ
ンスルホネート11.0g(19ミリモル)、無水ピリ
ジン4.6ml及びメタノール70mlの溶液を還流下
で加熱し、次に蒸発させた。トルエン50mlを加え
た。蒸発させた後、残渣をヘキサンと共に砕解し、そし
て濾過した。フイルターケーキをヘキサンで洗浄し、濾
液を蒸発させ、残渣をヘキサン中のシリカゲルのカラム
に塗布した。4:1ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、粗
製の生成物7.61gを得た。10:1ヘキサン−酢酸
エチルを用いて高速液体クロマトグラフイにより、無定
形の(20S)−3β,5α,6β−メトキシ−20−メ
チル−3,5−シクロプレグン−16−エン−21−オ
ールアセテート4.84g(66%)を得た。
【0060】実施例13 (20S)−3β,5α,6β−メトキシ−20−メチル
−3,5−シクロプレグン−16−エン−21−オール
アセテート380mg(1.0ミリモル)、重炭酸ナト
リウム100mg(1.2ミリモル)、木炭に担持させ
た5%白金50mg及び無水エタノール25mgの懸濁
液を水素雰囲気下で撹拌した(水素吸収は20mlであ
つた:理論量24ml)。触媒を濾別し、エタノールで
洗浄した。濾液を蒸発させ、水の添加後、塩化メチレン
で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させ、融点116〜123°の(20S)−3β,5α,
6β−メトキシ−20−メチル−3,5−シクロプレグ
ナ−21−オールアセテート352mg(90%)を得
た。
−3,5−シクロプレグン−16−エン−21−オール
アセテート380mg(1.0ミリモル)、重炭酸ナト
リウム100mg(1.2ミリモル)、木炭に担持させ
た5%白金50mg及び無水エタノール25mgの懸濁
液を水素雰囲気下で撹拌した(水素吸収は20mlであ
つた:理論量24ml)。触媒を濾別し、エタノールで
洗浄した。濾液を蒸発させ、水の添加後、塩化メチレン
で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させ、融点116〜123°の(20S)−3β,5α,
6β−メトキシ−20−メチル−3,5−シクロプレグ
ナ−21−オールアセテート352mg(90%)を得
た。
【0061】実施例14 ピリジン100ml中の(Z)−1α,3β−プレグネ
ン−5,17(20)−ジエン−1,3−ジオール10.
0g(31.6ミリモル)の溶液をアルゴン雰囲気下で
撹拌し、氷浴中で冷却した。これにトリフルオロ酢酸無
水物12.5ml(88.1ミリモル)を加え、この冷混
合物を撹拌し、次に酢酸エチル250mlで希釈した。
有機相を塩酸で洗浄した。洗浄をメタノール10mlと
共に水/飽和塩化ナトリウム(1:1)300ml、次
いで水/飽和重炭酸ナトリウム(10:1)100ml
及び水150mlで行つた。乾燥後、溶媒を除去し、粗
製の(Z)−1α,3β−プレグネン−5,17(20)
−ジエン−1,3−ジオール−1,3−ビストリフルオロ
アセテートを得た。収量:黄色油として15.48g。
ン−5,17(20)−ジエン−1,3−ジオール10.
0g(31.6ミリモル)の溶液をアルゴン雰囲気下で
撹拌し、氷浴中で冷却した。これにトリフルオロ酢酸無
水物12.5ml(88.1ミリモル)を加え、この冷混
合物を撹拌し、次に酢酸エチル250mlで希釈した。
有機相を塩酸で洗浄した。洗浄をメタノール10mlと
共に水/飽和塩化ナトリウム(1:1)300ml、次
いで水/飽和重炭酸ナトリウム(10:1)100ml
及び水150mlで行つた。乾燥後、溶媒を除去し、粗
製の(Z)−1α,3β−プレグネン−5,17(20)
−ジエン−1,3−ジオール−1,3−ビストリフルオロ
アセテートを得た。収量:黄色油として15.48g。
【0062】実施例15 (Z)−1α,3β−プレグネン−5,17(20)−ジ
エン−1,3−ジオール1,3−ビストリフルオロアセテ
ート15.48g(30.4ミリモル)を塩化メチレン1
55mlに溶解した。この溶液にパラホルムアルデヒド
0.96g(1.05当量)及び塩化メチレン中の三フツ
化ホウ素エーテレートの溶液31mlを加えた。この溶
液をアルゴン雰囲気下にて室温で撹拌した。有機相を水
/飽和重炭酸ナトリウム(75:5)、水及び飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄しそして乾燥した。溶媒を除去
し、帯褐色の泡状物として、(20S)−20−メチル
−1α,3β−ビストリフルオロアセトキシプレグナ−
5,16−ジエン−21−オール15.81gを得た。
エン−1,3−ジオール1,3−ビストリフルオロアセテ
ート15.48g(30.4ミリモル)を塩化メチレン1
55mlに溶解した。この溶液にパラホルムアルデヒド
0.96g(1.05当量)及び塩化メチレン中の三フツ
化ホウ素エーテレートの溶液31mlを加えた。この溶
液をアルゴン雰囲気下にて室温で撹拌した。有機相を水
/飽和重炭酸ナトリウム(75:5)、水及び飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄しそして乾燥した。溶媒を除去
し、帯褐色の泡状物として、(20S)−20−メチル
−1α,3β−ビストリフルオロアセトキシプレグナ−
5,16−ジエン−21−オール15.81gを得た。
【0063】実施例16 酢酸エチル50ml中の(20S)−20−メチル−1
α,3β−ビストリフルオロアセトキシプレグナ−5,1
6−ジエン−21−オール(15.81g)を室温にて
木炭1.0gで処理した。濾過後、この溶液を酢酸エチ
ル170mlで処理し、5%Pt/C1.63gを加
え、水素添加を大気圧下にて室温で行つた。合計741
ml(理論量706ml)のH2吸収後、触媒を濾別
し、溶媒を除去し、白色泡状物として(20S)−1
α,3β−ビストリフルオロアセトキシ−20−メチル
プレグン−5−エン−21−オール15.42gを得
た。
α,3β−ビストリフルオロアセトキシプレグナ−5,1
6−ジエン−21−オール(15.81g)を室温にて
木炭1.0gで処理した。濾過後、この溶液を酢酸エチ
ル170mlで処理し、5%Pt/C1.63gを加
え、水素添加を大気圧下にて室温で行つた。合計741
ml(理論量706ml)のH2吸収後、触媒を濾別
し、溶媒を除去し、白色泡状物として(20S)−1
α,3β−ビストリフルオロアセトキシ−20−メチル
プレグン−5−エン−21−オール15.42gを得
た。
【0064】実施例17 (20S)−1α,3β−ビストリフルオロアセトキシ
−20−メチルプレグン−5−エン−21−オール1
5.42g(28.5ミリモル)をピリジン70mlに溶
解し、アルゴン雰囲気下にて氷浴中で冷却しそして撹拌
し、p−トルエンスルホニルクロライド8.51g(4
4.6ミリモル)で処理した。次に水150mlを加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を2N
塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄した。乾燥しそして溶媒を除去した
後、白色の泡状物として(20S)−20−メチル−1
α,3β−ビストリフルオロアセトキシプレグン−5−
エン−21−オールp−トルエンスルホネート18.0
3gが得られた。
−20−メチルプレグン−5−エン−21−オール1
5.42g(28.5ミリモル)をピリジン70mlに溶
解し、アルゴン雰囲気下にて氷浴中で冷却しそして撹拌
し、p−トルエンスルホニルクロライド8.51g(4
4.6ミリモル)で処理した。次に水150mlを加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を2N
塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄した。乾燥しそして溶媒を除去した
後、白色の泡状物として(20S)−20−メチル−1
α,3β−ビストリフルオロアセトキシプレグン−5−
エン−21−オールp−トルエンスルホネート18.0
3gが得られた。
【0065】実施例18 (20S)−20−メチル−1α,3β−ビストリフル
オロアセトキシプレグン−5−エン−21−オールp−
トルエンスルホネート18.03g(25.9ミリモル)
をメタノール150mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に
て撹拌しながら冷水浴中で冷却した。これに20%炭酸
カリウム溶液20mlを加えた。浴を除去し、室温で反
応を進行させた。メタノール100ml、次に40%炭
酸カリウム溶液10mlを加えた。生成物を水の添加、
次いで冷却によつて結晶化させた。生成物を濾過し、メ
タノール−水(250:130)で洗浄し、乾燥し、融
点91〜99°の(20S)−20−メチル−21−
(p−トルエンスルホニルオキシ)プレグン−5−エン
−1α,3β−ジオール10.05g(63.3%)を得
た。
オロアセトキシプレグン−5−エン−21−オールp−
トルエンスルホネート18.03g(25.9ミリモル)
をメタノール150mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に
て撹拌しながら冷水浴中で冷却した。これに20%炭酸
カリウム溶液20mlを加えた。浴を除去し、室温で反
応を進行させた。メタノール100ml、次に40%炭
酸カリウム溶液10mlを加えた。生成物を水の添加、
次いで冷却によつて結晶化させた。生成物を濾過し、メ
タノール−水(250:130)で洗浄し、乾燥し、融
点91〜99°の(20S)−20−メチル−21−
(p−トルエンスルホニルオキシ)プレグン−5−エン
−1α,3β−ジオール10.05g(63.3%)を得
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドナルド・イー・バーガー・ジユニア アメリカ合衆国カリフオルニア州94040・ マウンテンビユー・デルメデイオアベニユ ー181 (72)発明者 ミラン・アール・ウスココビク アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07043・アツパーモントクレア・ハイラン ドアベニユー253
Claims (2)
- 【請求項1】 式 【化1】 式中、R13及びR34はヒドロキシまたはトリフルオ
ロアセトキシであるか、或いはR13は水素であり、そ
してR34はハライド、低級アルキルスルホニルオキシ
またはアリールスルホニルオキシから選ばれる離脱性基
である、の化合物。 - 【請求項2】 (Z)−1α,3β−プレグナ−5,1
7(20)−ジエン−1,3−ジオール、(Z)−プレ
グナ−5,17(20)−ジエン−3β−オールp−ト
ルエンスルホネート及び(Z)−1α,3β−プレグナ
−5,17(20)−ジエン−1,3−ジオール1,3
−ビストリフルオロアセテートである請求項1記載の化
合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/199,167 US4310467A (en) | 1980-10-22 | 1980-10-22 | Process and intermediates for the synthesis of vitamin D3 metabolites |
US199167 | 2002-07-18 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1143179A Division JPH0228194A (ja) | 1980-10-22 | 1989-06-07 | プレグナン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0543592A JPH0543592A (ja) | 1993-02-23 |
JPH0660195B2 true JPH0660195B2 (ja) | 1994-08-10 |
Family
ID=22736501
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56167986A Granted JPS5798300A (en) | 1980-10-22 | 1981-10-22 | Manufacture of pregnane derivative |
JP1143179A Granted JPH0228194A (ja) | 1980-10-22 | 1989-06-07 | プレグナン誘導体 |
JP3356520A Expired - Lifetime JPH0660195B2 (ja) | 1980-10-22 | 1991-12-25 | プレグナン誘導体 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56167986A Granted JPS5798300A (en) | 1980-10-22 | 1981-10-22 | Manufacture of pregnane derivative |
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US5218109A (en) * | 1988-07-05 | 1993-06-08 | Kuraray Co., Ltd. | Steroid compounds |
US5366736A (en) * | 1989-02-16 | 1994-11-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Vitamin D derivative feed compositions and methods of use |
WO1990009179A1 (en) * | 1989-02-16 | 1990-08-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Treatment of tibial dyschondroplasia |
US5316770A (en) * | 1989-02-16 | 1994-05-31 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Vitamin D derivative feed compositions and methods of use |
US5952317A (en) * | 1995-09-21 | 1999-09-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Calcitriol derivatives and their uses |
US5976784A (en) * | 1996-09-20 | 1999-11-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Calcitriol derivatives and their uses |
US7632518B2 (en) * | 2002-01-15 | 2009-12-15 | Dsm Ip Assets B.V. | 25-hydroxy vitamin D3 compositions |
US8242294B2 (en) | 2007-06-19 | 2012-08-14 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
US20080318870A1 (en) | 2007-06-19 | 2008-12-25 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
JOP20180077A1 (ar) | 2007-06-19 | 2019-01-30 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | تركيبات وطرق لحمض صفراوي تخليقي |
CN102511369A (zh) * | 2011-10-27 | 2012-06-27 | 山东省农业科学院蔬菜研究所 | 免维护花盆 |
CN108383767B (zh) | 2018-02-06 | 2020-03-24 | 山东海能生物工程有限公司 | 25-羟基胆钙化醇一水合物晶体及其制备方法以及使用其的微乳液 |
Family Cites Families (4)
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---|---|---|---|---|
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US3946052A (en) * | 1975-06-16 | 1976-03-23 | Stanford Research Institute | 19-Norpregna- 1,3,5(10)-trien-3-ol and loweralkyl homologs thereof having postcoital antifertility activity |
IT1088094B (it) * | 1976-10-14 | 1985-06-04 | Hoffmann La Roche | Derivati del pregnano |
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1980
- 1980-10-22 US US06/199,167 patent/US4310467A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-10-15 DE DE8181108386T patent/DE3171414D1/de not_active Expired
- 1981-10-15 AT AT81108386T patent/ATE14317T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 EP EP81108386A patent/EP0050325B1/de not_active Expired
- 1981-10-22 JP JP56167986A patent/JPS5798300A/ja active Granted
-
1989
- 1989-06-07 JP JP1143179A patent/JPH0228194A/ja active Granted
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1991
- 1991-12-25 JP JP3356520A patent/JPH0660195B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
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ATE14317T1 (de) | 1985-08-15 |
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JPH0440360B2 (ja) | 1992-07-02 |
DE3171414D1 (en) | 1985-08-22 |
EP0050325A3 (en) | 1982-08-18 |
US4310467A (en) | 1982-01-12 |
EP0050325B1 (de) | 1985-07-17 |
JPH0543592A (ja) | 1993-02-23 |
JPH021160B2 (ja) | 1990-01-10 |
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