JPH036158B2 - - Google Patents

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JPH036158B2
JPH036158B2 JP57011927A JP1192782A JPH036158B2 JP H036158 B2 JPH036158 B2 JP H036158B2 JP 57011927 A JP57011927 A JP 57011927A JP 1192782 A JP1192782 A JP 1192782A JP H036158 B2 JPH036158 B2 JP H036158B2
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JP
Japan
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group
compound
here
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carbon atoms
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JP57011927A
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Nedoretsuku Ryushian
Toreri Besuberuto
Arudei Misheru
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
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Publication of JPH036158B2 publication Critical patent/JPH036158B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は17α−ヒドロキシ−17β−ヒドロキシ
アセチルステロイドの新製造法に関する。
まず、本発明の主題は、次式（） （ここで、R1は水素原子、又は酸素含有若し
くは窒素含有官能基で若しくはハロゲン原子で置
換されていてもよい１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わし、或いはR1は２〜４個の
炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基
を表わし、 R2は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 核Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、１個以上の二重結合を
持つていてもよく、また１個以上のヒドロキシル
若しくはケトン官能基、１個以上のハロゲン原
子、１個以上の炭素原子数１〜４のアルキル若し
くはアルキルオキシ基又は１個以上の炭素原子数
２〜４のアルケニル若しくはアルキニル基で置換
されていてもよい） の化合物を製造する方法にあり、この方法は次式
（） （ここで、R1及びR2は前記の意味を有し、核
A′、B′、C′及びD′はＡ、Ｂ、Ｃ及びＤについて
既に記載した意味と同じ意味であつて保護された
ヒドロキシル又はケトン官能基で置換されている
可能性があるものであり、R3は水素原子又はR′3
（ここでR′3はヒドロキシル基の保護基を表わす）
を表わす） の化合物をアセトキシ基の導入剤で処理して次式
（） （ここで、R4はR′3又はアセチル基を表わし、
Acはアセチル基を表わす） の化合物を得、この化合物を加水分解剤で処理し
て次式（） （ここで、R1、R2、Ac、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは
前記の意味を有し、R5は水素原子、容易に加水
分解できないヒドロキシル基の保護基又はアセチ
ル基を表わす） の化合物を得、この化合物をその17α位のアセチ
ル基及びR5基（これが水素原子を表わさない場
合）を除去するように処理して式（）の化合物
を得ることを特徴とするものである。
上記の式（）の化合物が20E又は20Zの形で
又は20Eと20Zとの混合物の形であり得ることに
留意しなければなない。
R1の意味としては、特にメチル、エチル、直
鎖又は分岐鎖状のプロピル及びブチル基があげら
れる。
また、酸素含有官能基で置換されたアルキル基
としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、ホルミル又はアセチル基をあげることができ
る。
R1が窒素含有官能基で置換されたアルキル基
を表わすときは、これは好ましくはシアノ基、ア
ミノメチル基又はアミノエチル基である。
R1がハロゲンで置換されたアルキル基を表わ
すときは、これは好ましくは基−CH2Hal（ここ
でHalはハロゲン原子、例えば塩素、ふつ素又は
臭素原子を表わす）である。
R1がアルケニル基を表わすときは、これは好
ましくはビニル又はアリル基である。
R1がアルキニル基を表わすときは、これは好
ましくはエチニル基である。
置換基R2は、メチル、エチル、プロピル又は
ブチル基を表わすことができるが、好ましくはメ
チル又はエチル基を表わす。
核Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上の二重結合を有
するときは、これは好ましくは１(2)、４(5)、５(6)
若しくは９(11)位の二重結合、３(4)及び５(6)位若し
くは４(5)及び６(7)位の共役二重結合系、１，３，
５位の３個の芳香族二重結合系又は１(2)、４(6)、
６(7)位の３個の二重結合系である。
環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のヒドロキシル
基で置換されているときは、これは好ましくは３
位又は11位にあるヒドロキシル官能基である。
環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のケトン官能基
で置換されているときは、これは好ましくは３位
又は11位のケトン官能基である。
環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のハロゲン原子
で置換されているときは、これは好ましくは例え
ば６又は9α位のふつ素、塩素又は臭素原子であ
る。
環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のアルキル基で
置換されているときは、これは好ましくは２，
６，７位、16α位又は16β位のメチル又はエチル
基である。
環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のアルキルオキ
シ基で置換されているときは、これは好ましくは
３又は11β位のメトキシ又はエトキシ基である。
環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のアルケニル基
で置換されているときは、これは好ましくは例え
ば11β位のビニル又はアリル基である。
環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のアルキニル基
で置換されているときは、これは好ましくは例え
ば11β位のエチニル基である。
環A′、B′、C′及びD′が保護されたヒドロキシ
ル又はケトン基を含有するときは、これらの基は
好ましくは３又は11位にある。
ヒドロキシル基は、文献で周知の通常の方法に
よつて保護することができる。例えば、アセトニ
ド基、環状炭酸エステル、オルトエステル、環状
スルフイド、テトラヒドロピラニル基で形成され
たエーテル、そしてトリチル又はベンジル基をあ
げることができる。
また、ケトン基は、ケタール、特にエチレンケ
タール、チオケタール、ヘミチオケタール、エノ
ールエーテル、エノールアセテート、エナミン及
びオキシムのような標準的保護基で保護すること
ができる。
しかし、ケトン基を保護するにはケタール基、
特にエチレンケタール基が好ましい。
しかして、３，３−エチレンジオキシ−△5又
は３，３−エチレンジオキシ−5α−ヒドロキシ
化合物が好ましい。
式（）の化合物としては、好ましくはR3が
R′3、即ちヒドロキシル基の保護基を表わす化合
物が用いられる。
文献で周知の保護基の一つ、例えば前述したよ
うなものを用いることができる。
しかし、好ましくはアセチル基のようなアシル
基が用いられる。
出発物質として、R3が水素原子を表わす式
（）の化合物が用いられるときは、アセトキシ
基の導入剤を作用させている間に20位のヒドロキ
シル基がアセチル化される。しかし、このアセト
キシル基導入剤の作用の主な目的は17α位にアセ
トキシ基を導入することである。用いられる導入
剤は好ましくは四酢酸銅又はヨードソベンゼンジ
アセテートである。
式（）の化合物を処理する加水分解剤は、好
ましくは、塩酸、硫酸、酢酸又はトリフルオル酢
酸のような酸加水分解剤である。
この処理の目的は、ホルミルイミノ官能基をケ
トン官能基に変換することである。一般的にいえ
ば、またこの処理の結果は、分子の保護されたヒ
ドロキシル又はケトン官能基を遊離化させること
であり、しかしてこの方法でケタール基が除去さ
れて再び遊離ケトン基が与えられる。同様に、
R4が加水分解により容易に除去できる保護基を
表わすときは、この基も除去される。これは、例
えばR4がテトラヒドロピラニル基を表わす場合
である。
他方、R4が加水分解により容易に除去できな
い保護基、例えばアシル、好ましくはアセチルを
表わすときは、この基は保持される。
式（）の化合物を処理する目的は、17α位の
アセチル基並びに基R5であつてこれが水素原子
でなくてアシル基、好ましくはアセチル基のよう
な加水分解により容易に除去することができない
基を除去することである。
この処理は、好ましくは、通常の条件下で行な
われるけん化である。しかして、まず、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム若しくはバリタのよう
な塩基又は炭酸アルカリ金属のような塩が用いら
れる。そして、反応媒体は、得られた生成物を一
層容易に単離するように、好ましくは塩酸、硫酸
又は酢酸のような酸で酸性化される。
基R5の意味によつては、上記の反応はこの基
を除去するように他の反応で完結させることがで
きる。この反応は、例えば、通常の条件下で行わ
れる水添分解である。
なお、本出願人が特に注目したい本法の段階
は、アセトキシ基を導入する段階及びホルミルイ
ミノ官能基を加水分解する段階である。その中で
も特に、アセトキシ基を導入する段階は、本発明
の主題をなす本法の必須の段階である。
特に、本発明の主題は、出発物質として、R2
がメチル基を表わし、R1が水素原子又はメチル
若しくはエチニル基を表わす式（）の化合物を
用いることを特徴とする前記の製造法にある。
そして、さらに詳しくは、本発明の主題は、次
式（′） 〔ここで、R′1、A′1及びB′1は、核A′1及びB′1
が下記の系 （ここで、R6は１〜８個の炭素原子を有する
アルキル基又は７〜12個の炭素原子を有するアラ
ールキル基を表わす）よりなる群から選ばれるよ
うなものである〕の化合物の製造法に関する。こ
の方法は、次式（′） 〔ここで、R′1は既に示した定義を有し、Acは
アセチル基を表わし、核A′2及びB′2は下記の系 （ここで、R′及びR″は同一又は異なつていて
よく、メチル又はエチル基を表わし、或いは
R′とR″は一緒になつてエチレン又はトリメチレ
ン基を形成する） よりなる群から選ばれる〕 の化合物をアセトキシ基の導入剤で処理して次式
（′） （ここで、R′1、Ac、A′2及びB′2は前記の意味
を有する） の化合物を得、この化合物を加水分解剤で処理し
て次式（′） （ここで、R′1、A′1及びB′1は前記の意味を有
する） の化合物を得、この化合物をけん化して式（′）
の所望化合物を得ることを特徴とするものであ
る。
式（′）の化合物は、式（）の化合物につ
いて既に示したように、20E又は20Zの形で又は
20Eと20Zとの混合物の形で存在できる。
R6の基としてはメチル、エチル又はベンジル
が好ましく、特にメチル基が好ましい、基R′及
びR″としてはエチレン基が好ましい。
アセトキシ基の導入剤は、四酢酸鉛又はヨード
ソベンゼンジアセテートである。
加水分解剤は、好ましくは塩酸又は酢酸であ
る。
式（′）の化合物のけん化は、好ましくは水
酸化カリウムを作用させ、次いで酢酸を作用させ
ることによつて行われる。
さらに詳しくは、本発明の主題は、次式（″） （ここで、R6は先に示した意味を有する）の
化合物を製造するにあたり、核A′2及びB′2が下記
の系 である化合物から出発して前記のような製造法を
使用することを特徴とする式（″）の化合物の
製造法にある。
上記の製造法を実施する他の方法としては、ア
セトキシ基の導入剤が四酢酸鉛である。
前記の方法は、それがステロイドの17位にある
置換基（これは原則上分子の残りの位置に影響し
ない）を変性することを目的としているので非常
に一般的な範囲を持つと共に、17α−ヒドロキシ
−17β−ヒドロキシルアセチルコルチゾン型の一
連の化合物の合成を可能にさせるので非常に有益
であると思われる。以下で明らかとなるように、
式（）の出発化合物は、まだ刊行物として記載
されていない方法によつて17−オキソ化合物から
容易に製造することができる。最後に、本発明の
方法は実施するのが簡単である。
本発明の製造法に係る化合物のうちで、下記の
化合物は新規な物質である。
次式（A） （ここで、R1、R2、R′3、A′、B′、C′及びD′は
上で示した意味を有する） の化合物（R3がR′3を表わす式（）の化合物に
相当）； 次式（） （ここで、R1、R2、A′、B′、C′、D′及びR4は
上で示した意味を有する） の化合物；そして特に、R3及びR4がそれぞれア
セチル基を表わし、核C′及びD′が非置換であり、
核A′及びB′が上記の核A′2及びB′2について定義
した意味を有する先に示した式（）及び（）
の化合物（式（′）及び（′）の化合物に相
当） にある。それは、式（′）及び（′）の化合物
と称さる化合物の問題である。
式（A）の化合物は、式（）の化合物と同
様に、20E又は20Zの形で又は20Eと20Zとの混合
物の形で存在できる。
前述したように、本法で得られる式（）の化
合物は、大部分は、その薬理学的性質が研究され
且つその使用が製薬工業で可能なコルチゾン型の
知られた化合物である。例えば、これは、実験の
部で得た「物質Ｓ」と称する17α，21−ジヒドロ
キシプレグナ−４−エン−３，20−ジオンであ
る。
しかしながら、式（）のある種のものは新規
であり、これは次式（″） （ここで、R6は１〜８個の炭素原子を有する
アルキル基又は７〜12個の炭素原子を有するアラ
ールキル基を表わす） の化合物、特に17α，21−ジヒドロキシ−３−メ
トキシ−19−ノルプレグナー１，３，５（10）−ト
ルエン−20−オンである。
式（″）の化合物、特に17α，21−ジヒドロ
キシ−３−メトキシ−19−ノルプレグナー１，
３，５（10）−トリエン−20−オンは、薬剤として
用いることができる。
また、これは薬理学的に活性な化合物の製造に
有用である。
本法の出発時で用いる式（）の化合物は、次
のように製造することができる。
(a) 次式(A) の化合物を次式 （ここで、Ｍはアルカリ金属原子を表わし、Ｒ
は１〜18個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す） の化合物と反応させて次式(B) の化合物を得ることからなる。
(b) 式(B)の化合物を好ましくは次式 M1AlH2（Oalk1 Ｏ alk2）2 （ここで、M1はアルカリ金属原子を表わし、
alk1及びalk2は同一又は異なつていてよく、１〜
８個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）の
還元剤で処理して、R3が水素原子を表わす式
（）の化合物を得ることからなる。
R3がヒドロキシル基の保護基を表わす式（）
の化合物は、既知の方法に従つて、保護基の反応
性誘導体を作用させることによつて得ることがで
きる。好ましくは塩化アセチル又は無水酢酸が用
いられる。
下記の例は本発明を例示するもので、これを何
ら制限しない。
例１：17α，21−ジヒドロキシプレグナ−４−エ
ン−３，20−ジオン 工程Ａ：（20Z）21−アセトキシ−３，３−エチ
レンジオキシ−20−ホルミルアミノプレグナー
５，17（20）−ジエン 3.54ｇの（20Z）３，３−エチレンジオキシ−
20−ホルミルアミノプレグナー５，17（20）−ジエ
ン−21−オールを35c.c.のピリジンに懸濁させ、17
c.c.の無水酢酸を加える。懸濁液を周囲温度でかき
まぜる。１時間30分後に数c.c.の水を加えて過剰の
無水酢酸を分解させ、次いで全体を水で250c.c.ま
で希釈し、分離し、沈殿を水洗し、乾燥し、融点
216℃の3.8ｇの結晶を得る。塩化メチレン／エタ
ノール混合物から再結晶した後、分析用試料を得
る。Mp＝220℃。
分析：C26H39O7N 計算：Ｃ％70.40 Ｈ％8.40 Ｎ％3.15 実測： 70.2 8.4 3.2 工程Ｂ：17α，21−ジアセトキシ−３，３−エチ
レンジオキシ−20−ホルミルイミノプレグナー５
−エン 3.57ｇの工程Ａで得た化合物を200c.c.の無水ベ
ンゼンに懸濁させ、４ｇの乾燥四酢酸鉛を一度に
加える。この混合物を50分間かきまぜ、酸性炭酸
ナトリウム溶液上に注入し、次いで二つの相を乳
化させる。これを分離し、水性相をデカンテーシ
ヨンし、酢酸エチルで再抽出する。裕機相を一緒
にし、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、４ｇの
生成物を得、これを１％のトリエチルアミンを含
有するジクロルメタンに溶解する。この溶液をイ
ソプロピルエーテルで希釈し、全体を濃縮してジ
クロルメタンを追出す。得られた懸濁液を冷却
し、分離する。3.24ｇの生成物を集める。
MP≒192℃。
分析：C28H39O7N 計算：Ｃ％67.04 Ｈ％7.83 Ｎ％2.79 実測： 67.1 7.8 2.7 工程Ｃ：17α，21−ジヒドロキシプレグナ−４−
エン−36，20−ジオン 240mgの工程Ｂで得た化合物を2.5c.c.の酢酸と１
c.c.の水に懸濁させる。全体を周囲温度でかきま
ぜ、45分後に水で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液
上に注ぎ、全体をジクロルメタンで抽出する。溶
媒を乾燥し蒸発させた後250mgの粗生成物を得る。
この生成物を５c.c.のテトラヒドロフランに溶解
し、１c.c.の2N塩酸を加え、全体を70℃で20分間
もたらし、次いで冷却し、水で希釈し、ジクロル
メタンで抽出し、有機相を洗い、乾燥し、蒸発乾
固させ、220mgの17α，21−ジアセトキシプレグ
ナ−４−エン−３，20−ジオンを得る。
生成物を６c.c.のメタノールで溶解し、懸濁液を
氷浴上で冷却し、0.2c.c.のメタノール水酸化カリ
カム（100c.c.当り15ｇを含有）を加える。90分間
かきまぜた後、0.2c.c.の酢酸を加え、全体を水で
希釈し、ジクロルメタンで抽出し、水洗し、乾燥
し、溶媒を蒸発させ、180mgの所期生成物を得る。
シリカで精製した（溶離剤：ベンゼン／酢酸エチ
ル６：４）した後、130mgの所期生成物を得る。
MP＝218℃。
例１の出発時で用いた（20Z）３，３−エチレ
ンジオキシ−20−ホルミルアミノプレグナ−５，
17（20）−ジエン−21−オールは次のように得た。
ａ （20Z）３，３−エチレンジオキシ−20−ホ
ルミルアミノプレグナ−５，17（20）−ジエン−
21.酸エチル 不活性雰囲気下に保つた2.5c.c.のイソシアン酸
エチルと40c.c.の無水テトラヒドロフランとの混合
物を10℃の水溶中でかきまぜ、8.6c.c.の2.6Mカリ
ウムｔ−ブチラ−トテトラヒドロフラン溶液を滴
下し、全体を５c.c.の無水テトラヒドロフランで洗
う。得られた懸濁液を＋15℃で10分間かきまぜ
る。次いで5.8ｇの３，３−エチレンジオキシア
ンドロスタ−５−エン−17−オンを一度に加え、
次いで全体を周囲温度でかきまぜる。これを１時
間放置し、次いで反応混合物を塩化アンモニウム
飽和溶液に注ぎ、全体をジクロルメタンで抽出す
る。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発さ
せ、8.6ｇの粗生成物を得る。これを50c.c.の酢酸
エチル中で還流下に10分間ペースト化し、4.55ｇ
の所期化合物を得、これをジクロルメタン／酢酸
エチル混合物から再結晶して4.05ｇの純生成物を
得る。MP＝214℃。
結晶化の母液を一緒にし、蒸発乾固させる。そ
の残留物をシリカでクロマトグラフイする（溶離
剤＝ベンゼン／酢酸エチル７：３）。3.3ｇ以上の
所期生成物を集め、酢酸エチル中でペースト状と
して2.62ｇの純生成物を得る。さらに母液から
0.15ｇ以上の生成物を分離する。全部で6.82ｇの
所期生成物を得る。
ｂ （20Z）３，３−エチレンジオキシ−20−ホ
ルミルアミノプレグナ−5.17（20）−ジエン−21
−オール 上で得た2.26ｇの（20Z）３，３−エチレンジ
オキシ−20−ホルミルアミノプレグナ−５，17
（20）−ジエン−21−酸エチルを窒素下で33c.c.の無
水テトラヒドロフランに溶解する。この溶液を＋
３℃に冷却し、次いで3.5c.c.の約3.5Mのナトリウ
ムジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ネートをかきまぜながら20分間で滴下する。
この混合物を３℃で窒素下に２時間かきまぜ続
続け、次いで22c.c.のエタノールをゆつくりと加
え、次いで１ｇの水素化ほう素ナトリウムを加え
る。全体を周囲温度で45分間かきまぜ、次いでサ
イグネツト塩（酒石酸カリウムナトリウム複塩）
の溶液を加え、全体をジクロルメタンで抽出す
る。抽出物を洗浄し、乾燥した後、蒸発乾固さ
せ、2.08ｇの所期粗生成物を得、ジクロルメタ
ン／イソプロピルエーテル混合物より再結晶して
1.78ｇの粗製された生成物を得る。
エタノールから再結晶した後、分析用試料を得
る。MP＝260℃。
例２：17α，21−ジヒドロキシ−３−メトキシ−
19−ノルプレグナ−１，３，５（10）−トリエン−
20−オン 工程Ａ：（20Z）21−アセトキシ−20−ホルミル
アミド−３−メトキシ−19−ノルプレグナ−１，
３，５（10），17（20）−テトラエン 5.8ｇの（20Z）20−ホルミルアミド−３−メト
キシ−19−ノルプレグナ−１，３，５（10），17
（20）−テトラエン−21−オールを12c.c.のピリジン
と12c.c.の無水酢酸に懸濁させる。全体を周囲温度
でかきまぜる。その溶液を４時間後に水で結晶化
するまで徐々に希釈する。結晶を分離し、水洗
し、減圧下に乾燥し、6.65ｇの結晶を得る。
生成物をエタノールから再結晶し、所期生成物
を得る。分析用試料は酢酸エチルから再結晶して
得る。MP＝125℃。
分析：C24H31NO4 計算：Ｃ％72.52 Ｈ％7.86 Ｎ％3.52 実測： 72.6 7.9 3.5 工程Ａの出発物質は次のように得た。
1.6ｇの（20Z）20−ホルムアミド−３−メトキ
シ−19−ノルプレグナ−１，３，５（10），17（20）
−テトラエン−21−酸エチル（U.Schollkopf、
K.Hanthe両氏によりBer.109、3964（1976）に記
載の方法により製造）を32c.c.の無水テトラヒドロ
フランに溶解する。この溶液を200mgの水素化ほ
う素カリウムと200mgの水素化アルミニウムリチ
ウムと共に０℃で２時間かきまぜる。次いでエタ
ノールを滴下して過剰の水素化アミニウムリチウ
ムを分解させ、全体を周囲温度で１時間かきま
ぜ、次いで反応混合物をサイグネツト塩（酒石酸
カリウムナトリウム塩）の溶液で希釈し、全体を
酢酸エチルで抽出する。抽出物を過し、水洗
し、乾燥し、蒸留乾固する。得られた残留物をイ
ソプロピルエーテルですり砕き、懸濁液を冷却
し、分離し、イソプロピルエーテルで洗い、乾燥
する。
1.28ｇの所期生成物を得、これはそのまま使用す
ることができる。
分析用試料はメタノールから再結晶することに
より得た。
工程Ｂ：17α，21−ジアセトキシ−20−ホルミル
イミノ−３−メトキシ−19−ノルプレグナ−１，
３−５（10）−トリエン 400mgの工程Ａで得た生成物を50c.c.の無水ベン
ゼンにかきまぜながら溶解する。665mgの乾燥四
酢酸鉛を加える。周囲温度で30分間反応させた
後、水を加え、反応混合物を過する。液を集
め、水性相をデカンテーシヨンし、重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗う。有機層を乾燥し、過し、蒸留
乾固する。
シリカで精製し（溶離剤＝ベンゼン／酢酸エチ
ル９：１）、次いでイソプロピルエーテルより再
結晶することによつて300mgの所期生成物を得る。
分析用試料は、ジクロルメタンとイソプロピルエ
ーテルとの混合物、次いでメタノールから再結晶
して得た。MP＝135℃ 分析：C26H33O6N 計算：Ｃ％68.55 Ｈ％7.30 Ｎ％3.07 実測： 68.4 7.3 3.0 工程Ｃ：17α，21−ジアセトキシ−３−メトキシ
−19−ノルプレグナ−１，３，５（10）−トリエン
−20−オン 20mgの工程Ｂで得た生成物を２c.c.の酢酸と１c.c.
の水に溶解する。この溶液を100℃の水浴で３時
間加熱する。これを冷却し、水で希釈し、ジクロ
ルメタンで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、
蒸発乾固し、100mgの所期生成物を得る。この生
成物をシリカで精製する（溶離剤＝シクロヘキサ
ン／酢酸エチル７：３）。90mgの精製された生成
物を分離し、これをメタノールから再結晶した
後、55mgの純生成物を得る。MP＝162℃。
工程Ｄ：17α，21−ジヒドロキシ−３−メトキシ
19−ノルプレグナ−１，３，５（10）−トリエン−
20−オン 980mgの上記工程Ｃのようにして得た生成物を
７c.c.のメタノールに加えてなる懸濁液に窒素を吹
き込む。この懸濁液を15分後に氷浴で冷却し、１
c.c.のメタノール水酸化カリウム（100c.c.当り15ｇ
を含む）を加える。反応混合物を氷浴上で窒素下
に１時間かきまぜる。次いで0.2c.c.の酢酸を加え、
全体を水で希釈し、ジクロルメタンで抽出する。
有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発させる。
840mgの粗生成物を得る。
この生成物をシリカでクロマトグラフイーし、
溶離をベンゼン／酢酸エチル混合物（７：３）で
行う。533mgの結晶生成物で得る。分析用試料を
含水エタノール、次いでジクロルメタンより再結
晶することにより得る。MP＝177℃。
分析：C21H28O4 計算：Ｃ％73.22 Ｈ％8.19 実測： 73.1 8.4

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） （ここで、R1は水素原子、又は酸素含有若し
    くは窒素含有官能基で若しくはハロゲン原子で置
    換されていてもよい１〜４個の炭素原子を含有す
    るアルキル基を表わし、或いはR1は２〜４個の
    炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基
    を表わし、 R2は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
    基を表わし、 核Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、１個以上の二重結合を
    持つていてもよく、また１個以上のヒドロキシル
    若しくはケトン官能基、１個以上のハロゲン原
    子、１個以上の炭素原子数１〜４のアルキル若し
    くはアルキルオキシ基又は１個以上の炭素原子数
    ２〜４のアルケニル若しくはアルキニル基で置換
    されていてもよい） の化合物を製造するにあたり、次式（） 〔ここで、R1及びR2は前記の意味を有し、核
    A′、B′、C′及びD′はＡ、Ｂ、Ｃ及びＤについて
    既に記載した意味と同じ意味であつて保護された
    ヒドロキシル又はケトン官能基で置換されている
    可能性があるものであり、R3は水素原子又はR′3
    （ここでR′3はヒドロキシル基の保護基を表わす）
    を表わす〕 の化合物をアセトキシ基の導入剤で処理して次式
    （） （ここで、R4はR′3又はアセチル基を表わし、
    Acはアセチル基を表わす） の化合物を得、この化合物を加水分解剤で処理し
    て次式（） （ここで、R1、R2、Ac、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは
    前記の意味を有し、R5は水素原子、容易に加水
    分解できないヒドロキシル基の保護基又はアセチ
    ル基を表わす） の化合物を得、この化合物をその17α位のアセチ
    ル基及びR5基（これが水素原子を表わさない場
    合）を除去するように処理して式（）の化合物
    を得ることを特徴とする式（）の化合物の製造
    法。 ２ R2がメチル基を表わし、R1が水素原子又は
    メチル若しくはエチニル基を表わす式（）の化
    合物から出発することを特徴とする特許請求の範
    囲第１項記載の製造法。 ３ 次式（′） 〔ここで、R′1、A′1及びB′1は、核A′1及びB′1
    が下記の系 （ここで、R6は１〜８個の炭素原子を有する
    アルキル基又は７〜12個の炭素原子を有するアラ
    ールキル基を表わす） よりなる群から選ばれるようなものである〕 の化合物を製造するにあたり、次式（′） 〔ここで、R′1は既に示した定義を有し、Acは
    アセチル基を表わし、核A′2及びB′2は下記の系 （ここで、R′及びR″は同一又は異なつていて
    よく、メチル又はエチル基を表わし、或いは
    R′とR″は一緒になつてエチレン又はトリメチレ
    ン基を形成する） よりなる群から選ばれる〕 の化合物をアセトキシ基の導入剤で処理して次式
    （′） （ここで、R′1、Ac、A′2及びB′2は前記の意味
    を有する） の化合物を得、この化合物を加水分解剤で処理し
    て次式（′） （ここで、R′1、A′1及びB′1は前記の意味を有
    する） の化合物を得、この化合物をけん化して式（′）
    の所望化合物を得ることを特徴とする特許請求の
    範囲第１又は２項記載の製造法。 ４ 次式（″） （ここで、R6は特許請求の範囲第６項記載の
    意味を有する） の化合物を製造するにあたり、核A′2及びB′2が下
    記の系 である化合物から出発して特許請求の範囲第１〜
    ３項記載の製造法を使用することを特徴とする特
    許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の製造
    法。 ５ アセトキシ基の導入剤が四酢酸鉛であること
    を特徴とする特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
    かに記載の製造法。 ６ 基R6がメチル基を表わし、基R′及びR″が一
    緒になつてエチレン基を形成することを特徴とす
    る特許請求の範囲第３又は４項記載の製造法。
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