JPH0651715B2 - シアロシルセレブロシド類及びその製造法 - Google Patents
シアロシルセレブロシド類及びその製造法Info
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- JPH0651715B2 JPH0651715B2 JP60123951A JP12395185A JPH0651715B2 JP H0651715 B2 JPH0651715 B2 JP H0651715B2 JP 60123951 A JP60123951 A JP 60123951A JP 12395185 A JP12395185 A JP 12395185A JP H0651715 B2 JPH0651715 B2 JP H0651715B2
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- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
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- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明はシアロシルセレブロシド類に関し、更に詳細に
はガングリオシド系スフインゴ糖脂質に属するシアロシ
ルセレブロシド類及びその製造法に関する。
はガングリオシド系スフインゴ糖脂質に属するシアロシ
ルセレブロシド類及びその製造法に関する。
哺乳動物細胞の糖脂質(グリコリピド)は、スフインゴ
シンという長鎖アミノアルコールに脂肪酸がアミド結合
したセラミドという脂質構造に、グルコース、ガラクト
ース、N−アセチルグルコサミン、N−アセチルガラク
トサミン、フコース、シアル酸などの糖が種々の組み合
せでグリコシド結合したもので、いわゆるスフインゴ糖
脂質といわれる範疇に属する。このうちシアル酸を有す
るものを特にガングリオシドと称する。
シンという長鎖アミノアルコールに脂肪酸がアミド結合
したセラミドという脂質構造に、グルコース、ガラクト
ース、N−アセチルグルコサミン、N−アセチルガラク
トサミン、フコース、シアル酸などの糖が種々の組み合
せでグリコシド結合したもので、いわゆるスフインゴ糖
脂質といわれる範疇に属する。このうちシアル酸を有す
るものを特にガングリオシドと称する。
これらの化合物は一般にその大部分が細胞膜2分子層の
外側分子層に局在し、最近の研究によれば細胞における
識別や情報の受容と応答、レセプター機能、分化、細胞
の増殖・悪性変化・行動などにおいて重要な役割を果た
しているものと考えられている。
外側分子層に局在し、最近の研究によれば細胞における
識別や情報の受容と応答、レセプター機能、分化、細胞
の増殖・悪性変化・行動などにおいて重要な役割を果た
しているものと考えられている。
その中でもシアロシルセレブロシドGM4は、人脳の灰
白質に多く含まれており、ミエリン膜の特徴的成分であ
ると考えられている。さらにこの酸性糖脂質は、マウス
赤血球、ラツト腎臓、鶏卵黄にも見出されている。
白質に多く含まれており、ミエリン膜の特徴的成分であ
ると考えられている。さらにこの酸性糖脂質は、マウス
赤血球、ラツト腎臓、鶏卵黄にも見出されている。
しかるに細胞膜成分としてのガングリオシド系糖脂質の
機能は十分に解明されておらず、かつシアロシルセレブ
ロシドGM4を生物体から単離精製することも困難であ
る。したがつてシアロシルセレブロシドGM4を含むシ
アロシルセレブロシド類を糖密合成することは、ガング
リオシド系糖脂質の細胞膜成分としての機能を解明する
うえで必要不可欠なことである。
機能は十分に解明されておらず、かつシアロシルセレブ
ロシドGM4を生物体から単離精製することも困難であ
る。したがつてシアロシルセレブロシドGM4を含むシ
アロシルセレブロシド類を糖密合成することは、ガング
リオシド系糖脂質の細胞膜成分としての機能を解明する
うえで必要不可欠なことである。
本発明の目的は、新規なシアロシルセレブロシド類及び
それらの製造法並びにシアロシルセレブロシドGM4の
製造法を提供することである。
それらの製造法並びにシアロシルセレブロシドGM4の
製造法を提供することである。
本発明の新規なシアロシルセレブロシド類は、次の一般
式Iで表わされる。
式Iで表わされる。
式中、R1は水素原子またはアセチル基を示し、R2は
−COOR4(R4は水素原子、ナトリウム原子または
メチル基を示す。)を示し、かつR3は {式中、R5は水素原子またはアセチル基を示し、R6
は、−C(CC3)=NHまたは (式中、R7は水素原子またはベンゾイル基を示す。)
を示す。} を示すか、あるいはR2は (式中、R5及びR6は前記と同じものを示す。)を示
し、かつR3は−COOR4(R4は前記と同じものを
示す。)を示す。
−COOR4(R4は水素原子、ナトリウム原子または
メチル基を示す。)を示し、かつR3は {式中、R5は水素原子またはアセチル基を示し、R6
は、−C(CC3)=NHまたは (式中、R7は水素原子またはベンゾイル基を示す。)
を示す。} を示すか、あるいはR2は (式中、R5及びR6は前記と同じものを示す。)を示
し、かつR3は−COOR4(R4は前記と同じものを
示す。)を示す。
以下本発明を詳細に説明する。
a.セラミド化合物の合成 ガングリオシドのセラミド部分は、スキーム1bに示す
方法により合成することができる。化合物(30)はス
キーム1aに示すような方法により合成することができ
る(特願昭59−44913号明細書参照)。
方法により合成することができる。化合物(30)はス
キーム1aに示すような方法により合成することができ
る(特願昭59−44913号明細書参照)。
化合物は、1−ブロモテトラデカンのようなアルキル
ハライドと、トリフエニルホスフインをキシレン等の溶
媒中で一夜還流することにより得られる。
ハライドと、トリフエニルホスフインをキシレン等の溶
媒中で一夜還流することにより得られる。
1,2−O−イソプロピリデン−α−D−キシロ−ペン
トジアルド−1,4−フラノースと化合物を、TH
F,ヘキサン等の溶媒中、BuLi存在下に反応させると4
−アルキルビニル体が得られる。反応温度は−15℃
〜25℃、時間は0.5〜24時間が適当である。
トジアルド−1,4−フラノースと化合物を、TH
F,ヘキサン等の溶媒中、BuLi存在下に反応させると4
−アルキルビニル体が得られる。反応温度は−15℃
〜25℃、時間は0.5〜24時間が適当である。
化合物を、乾燥ピリジン中、メタンスルホニルクロラ
イドで処理して3−メタンスルホニル体とする。この
反応温度は0℃〜25℃、時間は2〜24時間が適当で
ある。
イドで処理して3−メタンスルホニル体とする。この
反応温度は0℃〜25℃、時間は2〜24時間が適当で
ある。
次に化合物を酢酸/水中で処理して、イソプロピリデ
ン基を脱離し、ジオール体を得る。この反応温度は7
0〜90℃、時間は0.5〜5時間が適当である。
ン基を脱離し、ジオール体を得る。この反応温度は7
0〜90℃、時間は0.5〜5時間が適当である。
化合物を、エタノール等の溶媒中、メタ過ヨウ素酸ナ
トリウム等の酸化剤で処理してジオール部分を閉裂し、
次いで水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理し
てジオール体を得る。この酸化反応の温度は0℃〜2
5℃、時間は0.5〜24時間、また還元反応の温度は0
℃〜10℃、時間は0.5〜2時間が適当である。
トリウム等の酸化剤で処理してジオール部分を閉裂し、
次いで水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理し
てジオール体を得る。この酸化反応の温度は0℃〜2
5℃、時間は0.5〜24時間、また還元反応の温度は0
℃〜10℃、時間は0.5〜2時間が適当である。
次に化合物を、ジクロロメタン等の溶媒中、ピリジニ
ウムP−トルエンスルホネートのような触媒の存在下
に、エチルビニルエーテルのようなアルキルビニルエー
テルと反応させ、ジ−アルキビニルエーテル体を得
る。この反応の温度は0℃〜30℃、時間は0.5〜24
時間が適当である。
ウムP−トルエンスルホネートのような触媒の存在下
に、エチルビニルエーテルのようなアルキルビニルエー
テルと反応させ、ジ−アルキビニルエーテル体を得
る。この反応の温度は0℃〜30℃、時間は0.5〜24
時間が適当である。
さらに化合物を、DMF等の溶媒中、アジ化ナトリウ
ムのようなアジ化物で処理してアジドを得る。この反
応の温度は70℃〜120℃、時間は1夜〜6日間が適
当である。
ムのようなアジ化物で処理してアジドを得る。この反
応の温度は70℃〜120℃、時間は1夜〜6日間が適
当である。
アジドを、エタノール、イソプロパノールのような溶
媒中、水素化ホウ素ナトリウム、リンドラー溶媒/H2
のような還元剤で還元してアミンとする。水素化ホウ
素ナトリウムを使用するばあいの反応温度は還流温度、
時間は1日〜6日間が適当であり、リンドラー溶媒/H
2を使用するばあいの反応温度は0℃〜30℃、時間は
2〜24時間、または水素の圧力は1〜4気圧が適当で
ある。
媒中、水素化ホウ素ナトリウム、リンドラー溶媒/H2
のような還元剤で還元してアミンとする。水素化ホウ
素ナトリウムを使用するばあいの反応温度は還流温度、
時間は1日〜6日間が適当であり、リンドラー溶媒/H
2を使用するばあいの反応温度は0℃〜30℃、時間は
2〜24時間、または水素の圧力は1〜4気圧が適当で
ある。
こうして得られたアミンを、ピリジン、ジメチルアミ
ノピリジン等の存在下に、アシルハライドと反応させて
アミドまたはを得る。この反応の温度は0℃〜30
℃、時間は0.5〜24時間が適当である。また、アミン
をジクロロメタン等に溶解し、2−クロロ−1−メチ
ルピリジニウムアイオダイド、トリ−n−ブチルアミン
などの存在下に脂肪酸と反応させてもアミドまたは
を得ることができる。この反応は、アルゴンなどの不活
性気流中、温度は還流温度、時間0.5〜13時間程度で
十分に進行する。
ノピリジン等の存在下に、アシルハライドと反応させて
アミドまたはを得る。この反応の温度は0℃〜30
℃、時間は0.5〜24時間が適当である。また、アミン
をジクロロメタン等に溶解し、2−クロロ−1−メチ
ルピリジニウムアイオダイド、トリ−n−ブチルアミン
などの存在下に脂肪酸と反応させてもアミドまたは
を得ることができる。この反応は、アルゴンなどの不活
性気流中、温度は還流温度、時間0.5〜13時間程度で
十分に進行する。
次いでアミドまたはを、メタノール、ジクロロメタ
ン等の溶媒中、ピリジニウムP−トルエンスルホネー
ト、アンバーリストA−15などで処理して、保護基を
脱離すると、目的のセラミド化合物または(31)が
得られる。
ン等の溶媒中、ピリジニウムP−トルエンスルホネー
ト、アンバーリストA−15などで処理して、保護基を
脱離すると、目的のセラミド化合物または(31)が
得られる。
このようにして得られた化合物(31)をピリジン中、
トリチルクロライドで処理してトリチル体(32)とし
たのち、塩化ベンゾイル、ジメチルアミノピリジンで処
理してトリチル−ベンソイル体(33)を得、これをパ
ラトルエンスルホン酸で処理してトリチル基を脱離し、
セラミドのベンゾイル体(34)を得る。化合物(3
2)、(33)を単離することなく反応を行うこともで
きる。
トリチルクロライドで処理してトリチル体(32)とし
たのち、塩化ベンゾイル、ジメチルアミノピリジンで処
理してトリチル−ベンソイル体(33)を得、これをパ
ラトルエンスルホン酸で処理してトリチル基を脱離し、
セラミドのベンゾイル体(34)を得る。化合物(3
2)、(33)を単離することなく反応を行うこともで
きる。
b シアル酸誘導体(10)及び(20)の合成 本発明のシアロシルセレブロシド類の合成に使用される
シアル酸誘導体(10)及び(20)は、スキーム2に
示す工程に従つてベンジルガラクトシド(A)を原料と
して得られる化合物(D)とターン(Kahn)の方法によ
り合成したN−アセチルノイラミン酸アセテートメチル
エステル(化合物(E))とを反応させることにより得
ることができる。
シアル酸誘導体(10)及び(20)は、スキーム2に
示す工程に従つてベンジルガラクトシド(A)を原料と
して得られる化合物(D)とターン(Kahn)の方法によ
り合成したN−アセチルノイラミン酸アセテートメチル
エステル(化合物(E))とを反応させることにより得
ることができる。
さらに詳しくは、ベンジルガラクトシド(A)を、アセ
トンに懸濁し、パラトルエンスルホン酸存在下、2,2
−ジメトキシプロパンと反応させ、3,4−O−イソプ
ロピリデン体(B)を得る。これを、DMF中、NaH存
在下、ベンジルプロマイドと反応させ、トリベンジル体
(C)としたのち、酢酸水溶液で処理してイソプロピリ
デン基を脱離し、化合物(D)を得る。この化合物
(D)と(E)との反応は、ジクロロメタン、1,2−
ジクロロエタン等の溶媒中、Hg(CN)2,HgBr2,モレキュ
ラージーブス(以下「MS」という)、Ag2CO3,AgC
O4,AgOSO2CF3,(CH3)3COSO2CF3 等のグリコシデー
ション触媒存在下に、−20℃〜150℃で1〜120
時間程度行えばよい。
トンに懸濁し、パラトルエンスルホン酸存在下、2,2
−ジメトキシプロパンと反応させ、3,4−O−イソプ
ロピリデン体(B)を得る。これを、DMF中、NaH存
在下、ベンジルプロマイドと反応させ、トリベンジル体
(C)としたのち、酢酸水溶液で処理してイソプロピリ
デン基を脱離し、化合物(D)を得る。この化合物
(D)と(E)との反応は、ジクロロメタン、1,2−
ジクロロエタン等の溶媒中、Hg(CN)2,HgBr2,モレキュ
ラージーブス(以下「MS」という)、Ag2CO3,AgC
O4,AgOSO2CF3,(CH3)3COSO2CF3 等のグリコシデー
ション触媒存在下に、−20℃〜150℃で1〜120
時間程度行えばよい。
c シアロシルセレブロシド類の合成 本発明のシアロシルセレブロシド類はスキーム3及びス
キーム4の工程に従つてシアル酸誘導体(10)及び
(20)を出発原料として合成することができる。
キーム4の工程に従つてシアル酸誘導体(10)及び
(20)を出発原料として合成することができる。
シアル酸誘導体(10)を無水酢酸/ピリジンでアセチ
ル化することによつて化合物(11)を得、さらに化合
物(11)をPd-C,MeOHで脱ベンジル化、次いで無水酢
酸/ピリジンでアセチル化することによつて化合物(1
2)を得る。さらに化合物(12)をNH2NH2AcOH,DMFで
脱アセチル化することによつて化合物(13)を得る。
ル化することによつて化合物(11)を得、さらに化合
物(11)をPd-C,MeOHで脱ベンジル化、次いで無水酢
酸/ピリジンでアセチル化することによつて化合物(1
2)を得る。さらに化合物(12)をNH2NH2AcOH,DMFで
脱アセチル化することによつて化合物(13)を得る。
化合物(13)は例えば塩化メチレン等の溶媒中、NaH
の存在下、トリクロロアセトニトリルと反応させること
によつて、化合物(14)を得ることができる。この反
応は、例えば−10〜30℃の温度、好ましくは氷冷
下、1〜5時間撹拌することによつて実施できる。
の存在下、トリクロロアセトニトリルと反応させること
によつて、化合物(14)を得ることができる。この反
応は、例えば−10〜30℃の温度、好ましくは氷冷
下、1〜5時間撹拌することによつて実施できる。
化合物(14)は、例えばクロロホルム等の溶媒中、MS
4A及びBF3・EtO2の共存下でセラミドのベンゾイル体(Bz
セラミド)(34)と反応させることによつて化合物
(15)及び(16)を得ることができる。この反応
は、−10〜40℃の温度で0.5〜2時間、次いで0〜
40℃の温度で2〜24時間撹拌することによつて実施
できる。化合物(15)と(16)は例えばシリカゲル
カラムクロマトグラフイー等の手段により分離すること
ができる。
4A及びBF3・EtO2の共存下でセラミドのベンゾイル体(Bz
セラミド)(34)と反応させることによつて化合物
(15)及び(16)を得ることができる。この反応
は、−10〜40℃の温度で0.5〜2時間、次いで0〜
40℃の温度で2〜24時間撹拌することによつて実施
できる。化合物(15)と(16)は例えばシリカゲル
カラムクロマトグラフイー等の手段により分離すること
ができる。
化合物(15)と(16)は、それぞれ例えばMeOH/THF
等の溶媒中、NaOMeで処理することによって、さらに必
要によりアンバーリスト1Re50等によつて中和処理
することによつて、化合物(17)と(18)を得るこ
とができる。NaOMeによる処理は、0〜30℃の温度
で、0.5〜6時間行うことが好ましい。
等の溶媒中、NaOMeで処理することによって、さらに必
要によりアンバーリスト1Re50等によつて中和処理
することによつて、化合物(17)と(18)を得るこ
とができる。NaOMeによる処理は、0〜30℃の温度
で、0.5〜6時間行うことが好ましい。
一方、シアル酸誘導体(20)はピリジン/無水酢酸、
4−ジメトキシアミノピリジンでアセチル化することに
よつて化合物(21)を得る。化合物(21)はPd-C,M
eOHで脱ベンジル化し、得られた化合物(22)は、ピ
リジン/無水酢酸、4−ジメトキシアミノピリジンでア
セチル化することによつて化合物(23)を得る。化合
物(23)は、DMF中、NH2NH2AcOHで脱アセチル化す
ることによつて化合物(24)を得る。
4−ジメトキシアミノピリジンでアセチル化することに
よつて化合物(21)を得る。化合物(21)はPd-C,M
eOHで脱ベンジル化し、得られた化合物(22)は、ピ
リジン/無水酢酸、4−ジメトキシアミノピリジンでア
セチル化することによつて化合物(23)を得る。化合
物(23)は、DMF中、NH2NH2AcOHで脱アセチル化す
ることによつて化合物(24)を得る。
化合物(24)は、例えばジクロロメタン等の溶媒中、
DBUの存在下、トリクロロアセトニトリルと反応させ
ることによつて化合物(25)を得ることができる。こ
の反応は、−10〜30℃の温度、30分〜6時間撹拌
することによつて実施することができる。
DBUの存在下、トリクロロアセトニトリルと反応させ
ることによつて化合物(25)を得ることができる。こ
の反応は、−10〜30℃の温度、30分〜6時間撹拌
することによつて実施することができる。
化合物(25)は、例えばクロロホルム等の溶媒中、M
S及びBF3・Et2Oの共存下でセラミドのベンゾイル体(I
V)と反応させることによつて、化合物(26)を得る
ことができる。この反応は、−10〜40℃の温度、好
ましくは0〜20℃の温度で2〜5時間撹拌し、さらに
必要により20〜40℃の温度で1〜24時間撹拌する
ことによつて実施することができる。
S及びBF3・Et2Oの共存下でセラミドのベンゾイル体(I
V)と反応させることによつて、化合物(26)を得る
ことができる。この反応は、−10〜40℃の温度、好
ましくは0〜20℃の温度で2〜5時間撹拌し、さらに
必要により20〜40℃の温度で1〜24時間撹拌する
ことによつて実施することができる。
化合物(26)は、例えばTHF/MeOH等の溶媒中、Na
OCH3で脱ベンジル化することによつて化合物(27)を
得ることができる。この脱ベンジル化は、0〜40℃の
温度で1〜24時間撹拌することによつて実施すること
ができる。尚この脱ベンジル化は、さらに必要により、
THF/MeOH中でH2O処理し、次いでアンバーライト
IRC−50等によつて中和処理を追加して実施するこ
ともできる。
OCH3で脱ベンジル化することによつて化合物(27)を
得ることができる。この脱ベンジル化は、0〜40℃の
温度で1〜24時間撹拌することによつて実施すること
ができる。尚この脱ベンジル化は、さらに必要により、
THF/MeOH中でH2O処理し、次いでアンバーライト
IRC−50等によつて中和処理を追加して実施するこ
ともできる。
本発明の上記工程において合成される化合物(14),
(15),(17),(25),(26),(27)は
いずれも新規化合物である。
(15),(17),(25),(26),(27)は
いずれも新規化合物である。
本発明の上記新規化合物は、腫瘍マーカー、分化誘導能
をもつ、細胞の分化マーカーとして、あるいはこれらの
合成中間体として有用である。
をもつ、細胞の分化マーカーとして、あるいはこれらの
合成中間体として有用である。
以下実施例により本発明を詳細に説明する。
参考例1 (化合物(11)→(12)) 化合物(11)658mg(0.68mmo)をメタノール
25mに溶かし、10%Pd-C320mgを用いて室温で
一昼夜、接触還元する。反応後、反応液をろ過してPd-C
を除き母液を減圧濃縮する。(463mg,98%,Rf
0.72,BuOH:FtOH:H2O 4:2:2)残渣を無水酢
酸2m、ピリジン2mの混液に溶かし、室温で一昼
夜撹拌し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム(ワ
コーゲル C−300 35gトルエン−酢酸エチル
1:4)にて精製し、化合物(12)を得る(545m
g,85%)。
25mに溶かし、10%Pd-C320mgを用いて室温で
一昼夜、接触還元する。反応後、反応液をろ過してPd-C
を除き母液を減圧濃縮する。(463mg,98%,Rf
0.72,BuOH:FtOH:H2O 4:2:2)残渣を無水酢
酸2m、ピリジン2mの混液に溶かし、室温で一昼
夜撹拌し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム(ワ
コーゲル C−300 35gトルエン−酢酸エチル
1:4)にて精製し、化合物(12)を得る(545m
g,85%)。
▲〔α〕22 D▼+7.60(c=0.96,CHC3) Rf=0.38,EtOAc,HPTLC 元素分析 計算値 C,49.69,H,5.77,N,1.70 測定値 C,49.73,H,5.78,N,1.57 NMR (400HHz ppm,CDC3,TMS) 1.71,1H,t,J=12.5,H−3bax,2.
60,1,H,m .H−3beq1.86〜223 27H,CH3 CO,3.86,S,−OCH3 α−anomer,3.85 S,−OCH3 β−anome
n,5.38 d,J=8.3 H−1aβ−6.29 H−1aα d,J=3.91 参考例2 (化合物(12)→(13)) 化合物(12)452mg(0.55mmo)をDMF1.0
mに溶かし、50℃に加熱しNH2NH2・AcOH 56mgを
加え、5分間撹拌する。冷却後反応液を酢酸エチルで希
釈し、水洗する。酢酸エチル層を、MgSo4で乾燥したの
ち濃縮し、化合物(13)(414mg,97%)を得
る。
60,1,H,m .H−3beq1.86〜223 27H,CH3 CO,3.86,S,−OCH3 α−anomer,3.85 S,−OCH3 β−anome
n,5.38 d,J=8.3 H−1aβ−6.29 H−1aα d,J=3.91 参考例2 (化合物(12)→(13)) 化合物(12)452mg(0.55mmo)をDMF1.0
mに溶かし、50℃に加熱しNH2NH2・AcOH 56mgを
加え、5分間撹拌する。冷却後反応液を酢酸エチルで希
釈し、水洗する。酢酸エチル層を、MgSo4で乾燥したの
ち濃縮し、化合物(13)(414mg,97%)を得
る。
Rf=0.32,EtOAc,HPTLC. 実施例 1 (化合物(13)→(14)) 化合物(13)156mg(0.20mmo)を塩化メチレ
ン1.0mに溶かし、トリクロロアセトニトリル 11
6mg(0.80mmo)を加え氷冷撹拌下 NaH(60%
油性)9.0mgを加え3時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラム(ワコーゲルC−300 10gEt
OAcで精製し、化合物(14)(84mg 45%)を得
る。
ン1.0mに溶かし、トリクロロアセトニトリル 11
6mg(0.80mmo)を加え氷冷撹拌下 NaH(60%
油性)9.0mgを加え3時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラム(ワコーゲルC−300 10gEt
OAcで精製し、化合物(14)(84mg 45%)を得
る。
Rf=0.37,EtOAc. 実施例 2(化合物(14)→(15)+(16)) 活性化したM.S.4A AW300,1gに化合物(1
4)62mg(0.067mmo),Bzセラミド*51mg
(0.067mmo)をクロロホルム2mに溶かして加
え、氷冷撹拌下BF3・Et2O10μ(0.08mmo)を加
え、1時間撹拌後、室温で一昼夜撹拌した。反応液をク
ロロホルムで希釈し、セライトろ過したのち減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラム(ワコーゲル、C−30
0,20g,トルエン:酢酸エチル=1:2)で精製
し、化合物(15)(10.4mg,10.2%)、化合物(1
6)(2.8mg,27.5%)を得る。
4)62mg(0.067mmo),Bzセラミド*51mg
(0.067mmo)をクロロホルム2mに溶かして加
え、氷冷撹拌下BF3・Et2O10μ(0.08mmo)を加
え、1時間撹拌後、室温で一昼夜撹拌した。反応液をク
ロロホルムで希釈し、セライトろ過したのち減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラム(ワコーゲル、C−30
0,20g,トルエン:酢酸エチル=1:2)で精製
し、化合物(15)(10.4mg,10.2%)、化合物(1
6)(2.8mg,27.5%)を得る。
〔* セラミドのベンゾイル体(Bz セラミド)はス
キーム1a,1bに従つて製造した化合物(34)。〕 化合物 (15) Rf=0.41(トルエン:酢酸エチル=1:2) 元素分析 計算値 C,64.18,H,8.64,N,1.85 測定値 C,64.14,H,8.71,N,1.87 ▲〔α〕20 D▼−17.2(c=0.92,CHC3) NMR (400MHz ppm,CDC3,TMS) 0.876 CH3 t J=5.9,0.879, CH3t J=5.4,1.252 CH21.917〜2.16
5 CH3CO,3.830 CH3O−,S 化合物(16) Rf=0.25(トルエン:酢酸エチル=1:2) ▲〔α〕21 D▼−0.37(C=1.40,CHC3) 元素分析 計算値 C 64.98 H 8.64 N 1.79 測定値 C 65.07 H 8.77 N 2.05 実施例3(化合物(15)→(17)) 化合物(15)25mg(0.0165mmo)をTHF:Me
OH=1:1 2.0mに溶かし、2.14N NaOCH3溶液7
0μを加え室温で3時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣
にTHF1.0m、H2O 1.0mを加え室温で1時間
撹拌する。アンバーライト1RCで中和したのちろ過し
て樹脂を除き減圧乾固する。残渣を再びTHF−MeOH
1:1混合溶液2.0mに溶かし、0.1N NaOH溶液を加
えて弱アルカリ性としたのち減圧乾固し、残渣をクロロ
ホルム:メタノール:水 60:30:4.6に溶かしSep
hadex LH−20 1×45cmのカラムで精製し、化合物(17)(12m
g,66%)を得る。
キーム1a,1bに従つて製造した化合物(34)。〕 化合物 (15) Rf=0.41(トルエン:酢酸エチル=1:2) 元素分析 計算値 C,64.18,H,8.64,N,1.85 測定値 C,64.14,H,8.71,N,1.87 ▲〔α〕20 D▼−17.2(c=0.92,CHC3) NMR (400MHz ppm,CDC3,TMS) 0.876 CH3 t J=5.9,0.879, CH3t J=5.4,1.252 CH21.917〜2.16
5 CH3CO,3.830 CH3O−,S 化合物(16) Rf=0.25(トルエン:酢酸エチル=1:2) ▲〔α〕21 D▼−0.37(C=1.40,CHC3) 元素分析 計算値 C 64.98 H 8.64 N 1.79 測定値 C 65.07 H 8.77 N 2.05 実施例3(化合物(15)→(17)) 化合物(15)25mg(0.0165mmo)をTHF:Me
OH=1:1 2.0mに溶かし、2.14N NaOCH3溶液7
0μを加え室温で3時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣
にTHF1.0m、H2O 1.0mを加え室温で1時間
撹拌する。アンバーライト1RCで中和したのちろ過し
て樹脂を除き減圧乾固する。残渣を再びTHF−MeOH
1:1混合溶液2.0mに溶かし、0.1N NaOH溶液を加
えて弱アルカリ性としたのち減圧乾固し、残渣をクロロ
ホルム:メタノール:水 60:30:4.6に溶かしSep
hadex LH−20 1×45cmのカラムで精製し、化合物(17)(12m
g,66%)を得る。
Rf=0.34,クロロホルム:メタノール:水=60:3
0:4.6 NMR (400MHz d・b DMSO 30°TMS) 5.54,H−5′,t.d.J=6.0,16.4;5.55,, H−4′,d,d,J=7.0,15.6,4.66,b
s H−1a eq,4.22,H−3a,dd J=
4.0,7.0,3.98 H−4a d,J=2.4,3.90 H−3′ t J=7.0 1.23,s CH20.8
5,CH3,t J=6.4 実施例4(化合物(16)→(18)) 化合物(16)10mg(0.066mmo)にTHF:MeO
H=1:1 2mを加えnNaOCH315μを加え室温で
一夜撹拌した。反応液にnNaOCH310μを加え、室温
で4時間撹拌後減圧留去し、THFMeOH=1:1 2m
,H2O 0.5m加え、室温で一夜撹拌し減圧留去
した。残渣をSephadex LH−20(CHC3:MeO
H:H2O=60:30:4.6)で精製し、化合物(1
8)(5mg,68.5%)を得る。
0:4.6 NMR (400MHz d・b DMSO 30°TMS) 5.54,H−5′,t.d.J=6.0,16.4;5.55,, H−4′,d,d,J=7.0,15.6,4.66,b
s H−1a eq,4.22,H−3a,dd J=
4.0,7.0,3.98 H−4a d,J=2.4,3.90 H−3′ t J=7.0 1.23,s CH20.8
5,CH3,t J=6.4 実施例4(化合物(16)→(18)) 化合物(16)10mg(0.066mmo)にTHF:MeO
H=1:1 2mを加えnNaOCH315μを加え室温で
一夜撹拌した。反応液にnNaOCH310μを加え、室温
で4時間撹拌後減圧留去し、THFMeOH=1:1 2m
,H2O 0.5m加え、室温で一夜撹拌し減圧留去
した。残渣をSephadex LH−20(CHC3:MeO
H:H2O=60:30:4.6)で精製し、化合物(1
8)(5mg,68.5%)を得る。
Rf=0.386(CHC:MeOH:H2O=60:30:
4.6 ▲〔α〕23 D▼−2.545(c=0.165,CHC3:MeOH
=2:1) NMR (400MHz d−b DMSO 30°TMS) 5.52,H−5′,dt,J=6.6,15.1; 5.34, H−4′,dd,J=15.4,7.1; 4.07 H−1,aax J=7.6 2.76,H−3beq,dd,J=1.25,4.9: 参考例 3(化合物(20)→(21)) 化合物(20)150mg(0.16mmo)にピリジン3
m、無水酢酸3m加えて溶かし、4−ジメトキシア
ミノピリジン50mgを加え、室温で2日間撹拌した反応
液を留去し、カラムクロマト(C−300,20g,ト
ルエン:MeOH=10:1)で精製し、化合物(21)
(180mg,89%)を得た。
4.6 ▲〔α〕23 D▼−2.545(c=0.165,CHC3:MeOH
=2:1) NMR (400MHz d−b DMSO 30°TMS) 5.52,H−5′,dt,J=6.6,15.1; 5.34, H−4′,dd,J=15.4,7.1; 4.07 H−1,aax J=7.6 2.76,H−3beq,dd,J=1.25,4.9: 参考例 3(化合物(20)→(21)) 化合物(20)150mg(0.16mmo)にピリジン3
m、無水酢酸3m加えて溶かし、4−ジメトキシア
ミノピリジン50mgを加え、室温で2日間撹拌した反応
液を留去し、カラムクロマト(C−300,20g,ト
ルエン:MeOH=10:1)で精製し、化合物(21)
(180mg,89%)を得た。
Rf=0.439(トルエン:MeOH=10:1) 〔α〕19 D−19.29(C=0.985,CHC3) 参考例 4(化合物(21)→(22)) 化合物(21)1.1449g(1.65mmo)をMeOH50mg
に溶かし、10%Pd−C600mgを加え室温で4時間
接触還元を行つた。反応液をセライトろ過し、減圧留去
し、化合物(22)(807mg,97.9%)を得た。
に溶かし、10%Pd−C600mgを加え室温で4時間
接触還元を行つた。反応液をセライトろ過し、減圧留去
し、化合物(22)(807mg,97.9%)を得た。
Rf=0.64(BuOH:EtOH:H2O=4:2:1) 参考例 5(化合物(22)→(23)) 化合物(22)121mg(0.174mmo)にピリジン
3m、無水酢酸3m加えて溶かし、4−ジメトキシ
アミノピリジン20mgを加え、一夜撹拌した。反応液を
減圧留去し、カラムクロマト(C−300,20g,ト
ルエン:MeOH=10:1)で精製し、化合物(23)
(110.4mg,72.2%)を得た。
3m、無水酢酸3m加えて溶かし、4−ジメトキシ
アミノピリジン20mgを加え、一夜撹拌した。反応液を
減圧留去し、カラムクロマト(C−300,20g,ト
ルエン:MeOH=10:1)で精製し、化合物(23)
(110.4mg,72.2%)を得た。
Rf=0.259(トルエン:MeOH=10:1) 〔α〕19 D+26.63(C=0.995,CHC3) 元素分析 計算値 C,51.90%,H,5.92%,N,1.61 測定値 C,51.71%,H,5.91%,N,1.69 参考例 6(化合物(23)→(24) 化合物(23)96mg(0.12mmo)をDMF1m
に溶かし、H2N・NH2・AcOH 12.2mgを加え、50℃で5分
間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、酢酸エチル層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し
た。残渣をカラムクロマト(C−300,25g,アセ
トン:四塩化炭素=1:1)で精製し、化合物(24)
(69.5mg,76.4%)を得た。
に溶かし、H2N・NH2・AcOH 12.2mgを加え、50℃で5分
間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、酢酸エチル層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し
た。残渣をカラムクロマト(C−300,25g,アセ
トン:四塩化炭素=1:1)で精製し、化合物(24)
(69.5mg,76.4%)を得た。
Rf=0.509(アセトン:四塩化炭素=1:1) ▲〔α〕19 D▼+36.16(C=1.015,CHC3) 実施例 5(化合物(24)→(25)) 化合物(24)133mg(0.17mmo)を無水ジクロ
ロメタン1mに溶かし、氷冷下でC3CCN0.358
m(3.57m)、DBu 12μ(0.085mmo
)を加え、3時間撹拌した。反応液をカラムクロマト
(C−300,20g,アセトン:四塩化炭素=1:
2)で精製し、化合物(25)(122mg,77.4%)を
得た。
ロメタン1mに溶かし、氷冷下でC3CCN0.358
m(3.57m)、DBu 12μ(0.085mmo
)を加え、3時間撹拌した。反応液をカラムクロマト
(C−300,20g,アセトン:四塩化炭素=1:
2)で精製し、化合物(25)(122mg,77.4%)を
得た。
Rf=0.393(アセトン:四塩化炭素=1:2) ▲〔α〕19 D▼+35.18(C=1.00,CHC3) 実施例 6(化合物(25)→(26)) MS(耐酸性)1gに化合物(25)100mg(0.108
mmo)とBzセラミド83mg(0.109mmo)のク
ロロホルム3m溶液を加え、氷−MeOH冷却下でBF3・Ee
t2O15μ(0.124mmo)加えて、1時間撹拌後室温
で24hr撹拌した。反応液をセライトろ過し減圧留去
後、カラムクロマト(C−300,20g,トルエン:
酢酸エチル=1:2)で精製し、化合物(26)(20.9
mg,12.7%)を得た。
mmo)とBzセラミド83mg(0.109mmo)のク
ロロホルム3m溶液を加え、氷−MeOH冷却下でBF3・Ee
t2O15μ(0.124mmo)加えて、1時間撹拌後室温
で24hr撹拌した。反応液をセライトろ過し減圧留去
後、カラムクロマト(C−300,20g,トルエン:
酢酸エチル=1:2)で精製し、化合物(26)(20.9
mg,12.7%)を得た。
Rf=0.25(トルエン:酢酸エチル=1:2) ▲〔α〕18 D▼+8.80(C=0.25,CHC3) 元素分析 計算値 C,64.18,H,8.64,N,2.05 実測値 C,64.03,H,8.50,N,1.80 参考例 7(化合物(26)→(27)) 化合物(26)15mg(0.0989mmo)をTHF1m
、MeOH1mに溶かし、1N NaOCH325μを加え
室温で一夜撹拌した。反応液を減圧留去後THF/m
、MeOH1m、H2O 0.5m加え、室温で一夜撹
拌した。反応液をアンバーライト IRC−50で中和
し、ろ過後、減圧留去した。残渣をTLC(CHC
3:MeOH:H2O=60:30:4.6で展開、CHC
:MeOH:H2O=5:5:1で抽出)、SephadexL
H−20(CHC:MeOH:H2O=60:30:4.
6)で精製分離し、化合物(27)(7.3mg,67%)、
化合物(28)(2.5mg,23%)を得た。
、MeOH1mに溶かし、1N NaOCH325μを加え
室温で一夜撹拌した。反応液を減圧留去後THF/m
、MeOH1m、H2O 0.5m加え、室温で一夜撹
拌した。反応液をアンバーライト IRC−50で中和
し、ろ過後、減圧留去した。残渣をTLC(CHC
3:MeOH:H2O=60:30:4.6で展開、CHC
:MeOH:H2O=5:5:1で抽出)、SephadexL
H−20(CHC:MeOH:H2O=60:30:4.
6)で精製分離し、化合物(27)(7.3mg,67%)、
化合物(28)(2.5mg,23%)を得た。
化合物(28) Rf=0.412(CHC:MeOH:H2O=60:30:
4.6) ▲〔α〕24 D▼+15.60(C=0.125,CHC3:MeOH
=2:1) NMR (400MHz d−b DMSO 650 TMS) 5.56,H−5′d,t,J=15.1,7.1; 5.37,H−4′d,d,J=15.4,6.6; 4.67 H−1aeq bs;4.10,H−4a bs: 化合物(27) Rf=0.333(CHC:MeOH:H2O=60:30:
4.6) ▲〔α〕24 D▼−13.34(C=0.365,CHC3:MeOH
=2:1) NMR (400MHz d−b DMSO 65° TMS) 5.54,H−5′d,t,J=15.4,6.6; 5.39,H−4′d,d,J=6.8,15.6; 4.06 H−1aax d,J=7b; 4.03 H−4a bs:
4.6) ▲〔α〕24 D▼+15.60(C=0.125,CHC3:MeOH
=2:1) NMR (400MHz d−b DMSO 650 TMS) 5.56,H−5′d,t,J=15.1,7.1; 5.37,H−4′d,d,J=15.4,6.6; 4.67 H−1aeq bs;4.10,H−4a bs: 化合物(27) Rf=0.333(CHC:MeOH:H2O=60:30:
4.6) ▲〔α〕24 D▼−13.34(C=0.365,CHC3:MeOH
=2:1) NMR (400MHz d−b DMSO 65° TMS) 5.54,H−5′d,t,J=15.4,6.6; 5.39,H−4′d,d,J=6.8,15.6; 4.06 H−1aax d,J=7b; 4.03 H−4a bs:
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 志鳥 善保 東京都武蔵野市中町3−5―24―408 (72)発明者 伊藤 正善 東京都国立市富士見台1−27―22―303
Claims (5)
- 【請求項1】下記の一般式Iで表されるシアロシルセレ
ブロシド類。 式中、R1は水素原子またはアセチル基を示し、R2は
−COOR4(R4は水素原子、ナトリウム原子または
メチル基を示す。)を示し、かつR3は {式中、R5は水素原子またはアセチル基を示し、R6
は、−C(CC3)=NH または (式中、R7は水素原子またはベンゾイル基を示す。)
を示す。} を示すか、あるいはR2は (式中、R5及びR6は前記と同じものを示す。)を示
し、かつR3は−COOR4(R4は前記と同じものを
示す。)を示す。 - 【請求項2】(i) 下記の一般式II (式中、R10はアセチル基を示し、R8は水素原子を
示す。) のシアル酸誘導体をトリクロロアセトニトリルと反応さ
せて式中のR8が−C(NH)CC3基である一般式
IIのシアル酸誘導体生成物を製造する工程、 (ii)上記シアル酸誘導体生成物と式 で表わされるセラミドのベンゾイル体とを反応させて下
記の一般式III (式中、R10はアセチル基を示し、R8は を示し、R9はメチル基を示す。) のシアロシルセレブルシドのベンゾイル体を製造する工
程、および (iii)上記シアロシルセレブルシドのベンゾイル体を
脱アセチル化・脱ベンゾイル化する工程、の諸工程から
なる、R10が水素原子であり、R8が R9が水素原子である、一般式IIIで表わされるシアロ
シルセレブロシドGM4の製造法。 - 【請求項3】工程(i)の反応をジクロロメタン中、Na
Hの存在下で行う、特許請求の範囲第2項記載の製造
法。 - 【請求項4】工程(ii)の反応をクロロホルム中、モレ
キュラーシーブ4A及びBF3・Et2Oの存在下で行
う、特許請求の範囲第2項又は第3項記載の製造法。 - 【請求項5】工程(iii)の脱アセチル化・脱ベンゾイ
ル化をメタノール−テトラヒドロフラン混合溶媒中、N
aOMe処理によって行う特許請求の範囲第2項〜第4
項のいずれか一項に記載の製造法。
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60123951A JPH0651715B2 (ja) | 1985-06-07 | 1985-06-07 | シアロシルセレブロシド類及びその製造法 |
AT86107723T ATE46518T1 (de) | 1985-06-07 | 1986-06-06 | Sialosylcerebroside und verfahren zu ihrer herstellung. |
US06/871,289 US4751290A (en) | 1985-06-07 | 1986-06-06 | Sialosylcerebrosides |
ES555804A ES8707253A1 (es) | 1985-06-07 | 1986-06-06 | Procedimiento para preparar sialosilcerebrosido gm4 |
DE8686107723T DE3665719D1 (en) | 1985-06-07 | 1986-06-06 | Sialosylcerebrosides and a preparation method thereof |
EP86107723A EP0204344B1 (en) | 1985-06-07 | 1986-06-06 | Sialosylcerebrosides and a preparation method thereof |
CN86105691A CN1021969C (zh) | 1985-06-07 | 1986-06-07 | 唾液基脑苷脂类的制备方法 |
KR1019860004519A KR930005988B1 (ko) | 1985-06-07 | 1986-06-07 | 시 알로실 세레브로시드 gm₄의 제조방법 |
CN 91102740 CN1027372C (zh) | 1985-06-07 | 1986-06-07 | 唾液酸脑苷脂类的制备方法 |
CA000511124A CA1269367A (en) | 1985-06-07 | 1986-06-09 | Sialosylcerebrosides and a preparation method thereof |
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