JPH06184116A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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- JPH06184116A JPH06184116A JP5211387A JP21138793A JPH06184116A JP H06184116 A JPH06184116 A JP H06184116A JP 5211387 A JP5211387 A JP 5211387A JP 21138793 A JP21138793 A JP 21138793A JP H06184116 A JPH06184116 A JP H06184116A
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- alkyl
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- methyl
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ピリミジン誘導体の更なる用途が提供され
る。 【構成】 例えば抗腫瘍剤として、温血動物における蛋
白質キナーゼＣを抑制するために用いられる、式（Ｉ）
のＮ−フェニル−２−ピリミジン誘導体を含有する医薬
組成物。 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は水素、Ｃ１−３アルキル；Ｒ３は
ピリジル、フリル、チエニル等の芳香ヘテロ環基；Ｒ４
は水素、Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ
５，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；Ｒ５，Ｒ６，
Ｒ７，Ｒ８は少くとも一つはＣ１−６アルキル等の置換
基；である〕
る。 【構成】 例えば抗腫瘍剤として、温血動物における蛋
白質キナーゼＣを抑制するために用いられる、式（Ｉ）
のＮ−フェニル−２−ピリミジン誘導体を含有する医薬
組成物。 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は水素、Ｃ１−３アルキル；Ｒ３は
ピリジル、フリル、チエニル等の芳香ヘテロ環基；Ｒ４
は水素、Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ
５，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；Ｒ５，Ｒ６，
Ｒ７，Ｒ８は少くとも一つはＣ１−６アルキル等の置換
基；である〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、蛋白質キナーゼＣの抑
制のためおよび／又は抗腫瘍剤として、更に又温血動物
における蛋白質キナーゼＣの抑制剤としておよび／又は
抗腫瘍剤として使用のための医薬組成物の調製のため
の、公知のＮ−フェニル−２−ピリミジン誘導体に関す
る。
制のためおよび／又は抗腫瘍剤として、更に又温血動物
における蛋白質キナーゼＣの抑制剤としておよび／又は
抗腫瘍剤として使用のための医薬組成物の調製のため
の、公知のＮ−フェニル−２−ピリミジン誘導体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】７７１００２７７．０の番号のもとで出
願されそして公告番号０２３３４６１のもとで１９８７
年８月２６日公告され、そして部分的に米国特許４８７
６２５２に対応するヨーロッパ特許出願は、Ｎ−フェニ
ル−２−ピリミジン誘導体、それらの製法並びにヒスタ
ミン放出のそれらの抑制に因る抗ぜん息剤および抗アレ
ルギー剤としての使用、並びに炎症性の症状および糖尿
病の治療のためのそれらの使用に関する。
願されそして公告番号０２３３４６１のもとで１９８７
年８月２６日公告され、そして部分的に米国特許４８７
６２５２に対応するヨーロッパ特許出願は、Ｎ−フェニ
ル−２−ピリミジン誘導体、それらの製法並びにヒスタ
ミン放出のそれらの抑制に因る抗ぜん息剤および抗アレ
ルギー剤としての使用、並びに炎症性の症状および糖尿
病の治療のためのそれらの使用に関する。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、ヨーロッパ特
許公開公報第０２３３４６１号に開示されたＮ−フェニ
ル−２−ピリミジンアミン誘導体の幾つかは選択的に蛋
白質キナーゼＣ酵素を抑制するという知見に基づいてい
る。リン脂質およびカルシウムに依存する蛋白質キナー
ゼＣは、多くの種（種の組織−特異性の分布）内の細胞
内で生じ、そして種々の基本的プロセス、例えば信号伝
達、増殖、並びにホルモンおよび神経伝達物質に関与す
る。この酵素は細胞膜のリン脂質のレセプター介在加水
分解により、又は特異的腫瘍−促進物質との直接相互作
用のいずれかにより活性化される。蛋白質キナーゼＣに
より制御される細胞様の機能は、蛋白質キナーゼＣの酵
素活性の転形によって影響される。
許公開公報第０２３３４６１号に開示されたＮ−フェニ
ル−２−ピリミジンアミン誘導体の幾つかは選択的に蛋
白質キナーゼＣ酵素を抑制するという知見に基づいてい
る。リン脂質およびカルシウムに依存する蛋白質キナー
ゼＣは、多くの種（種の組織−特異性の分布）内の細胞
内で生じ、そして種々の基本的プロセス、例えば信号伝
達、増殖、並びにホルモンおよび神経伝達物質に関与す
る。この酵素は細胞膜のリン脂質のレセプター介在加水
分解により、又は特異的腫瘍−促進物質との直接相互作
用のいずれかにより活性化される。蛋白質キナーゼＣに
より制御される細胞様の機能は、蛋白質キナーゼＣの酵
素活性の転形によって影響される。
【０００４】特に、本発明は、蛋白質キナーゼＣを抑制
するため、および温血動物における蛋白質キナーゼＣの
抑制剤として使用するための医薬組成物の調製のため
に、次式Ｉ：
するため、および温血動物における蛋白質キナーゼＣの
抑制剤として使用するための医薬組成物の調製のため
に、次式Ｉ：
【０００５】
【化４】
【０００６】〔式中、Ｒ1 は、水素、又はＣ1 −Ｃ3 ア
ルキルであり、Ｒ2 は水素又はＣ1−Ｃ3 アルキルであ
り、Ｒ3 は２−ピリジル、３−ピリジル，４−ピリジ
ル、２−メチル−３−ピリジル、４−メチル−３−ピリ
ジル、２−フリル、５−メチル−２−フリル、２，５−
ジメチル−３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、
５−メチル−２−チエニル、２−フェノチアジニル、４
−ピラジニル、２−ベンゾフリル、Ｎ−オキシド−２−
ピリジル、Ｎ−オキシド−３−ピリジル、Ｎ−オキシド
−４−ピリジル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−
インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−イル、４−キノリニル、１−メチル−ピリジニウム
−４−イルアイオダイド、ジメチルアミノフェニル又は
Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノフェニルであり、Ｒ
4 は水素、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、−ＣＯ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ
2 Ｈ5 又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルであり、
Ｒ5 ，Ｒ 6 ，Ｒ7 およびＲ8 の少なくとも１個は、Ｃ1
−Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニ
ル、アミノ、モノ（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）アミノ、ジ
（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）アミノ、Ｃ2 −Ｃ4 アルカノイ
ル、ペロペニルオキシ、カルボキシ、カルボキシメトキ
シ、エトキシカルボニルメトキシ、スルファニルアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）スルファニルア
ミド、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、１Ｈ−
イミダゾール−１−イル、１Ｈ−トリアゾール−１−イ
ル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−ナフチ
ル、シクロペンチル、３，４−ジメチルベンジル又は次
式
ルキルであり、Ｒ2 は水素又はＣ1−Ｃ3 アルキルであ
り、Ｒ3 は２−ピリジル、３−ピリジル，４−ピリジ
ル、２−メチル−３−ピリジル、４−メチル−３−ピリ
ジル、２−フリル、５−メチル−２−フリル、２，５−
ジメチル−３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、
５−メチル−２−チエニル、２−フェノチアジニル、４
−ピラジニル、２−ベンゾフリル、Ｎ−オキシド−２−
ピリジル、Ｎ−オキシド−３−ピリジル、Ｎ−オキシド
−４−ピリジル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−
インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−イル、４−キノリニル、１−メチル−ピリジニウム
−４−イルアイオダイド、ジメチルアミノフェニル又は
Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノフェニルであり、Ｒ
4 は水素、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、−ＣＯ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ
2 Ｈ5 又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルであり、
Ｒ5 ，Ｒ 6 ，Ｒ7 およびＲ8 の少なくとも１個は、Ｃ1
−Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニ
ル、アミノ、モノ（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）アミノ、ジ
（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）アミノ、Ｃ2 −Ｃ4 アルカノイ
ル、ペロペニルオキシ、カルボキシ、カルボキシメトキ
シ、エトキシカルボニルメトキシ、スルファニルアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）スルファニルア
ミド、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、１Ｈ−
イミダゾール−１−イル、１Ｈ−トリアゾール−１−イ
ル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−ナフチ
ル、シクロペンチル、３，４−ジメチルベンジル又は次
式
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中、ＲはＣ1 −Ｃ3 アルキルであり、
Ｘは酸素又は硫黄であり、ｍは１，２又は３であり、ｎ
は２又は３であり、Ｒ9 は水素、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、
Ｃ1−Ｃ3 アルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨード又はト
リフルオロメチルであり、Ｒ 10は１Ｈ−イミダゾール−
１−イル、又はモルホリニルであり、そしてＲ11はＣ 1
−Ｃ3 アルキル又は未置換フェニルもしくは、Ｃ1 −Ｃ
3 アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルによりモ
ノ置換されたフェニルである）で表わされる基の一種で
あり、そして他の置換基Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 およびＲ8は
水素である〕で表わされるＮ−フェニル−２−ピリミジ
ンアミン誘導体、又は少なくとも１個の塩形成基を含有
する、該化合物の医薬として許容し得る塩に関する。蛋
白質キナーゼＣの抑制剤としての式Ｉの化合物の新規用
途は、たとえ以下に述べる疾患に対する活性が蛋白質キ
ナーゼＣの抑制に寄与し得るべきものであるとしても、
ぜん息、アレルギー、炎症状態および糖尿病の治療のた
め、それらの従来権利要求された用途には拡大しない。
Ｘは酸素又は硫黄であり、ｍは１，２又は３であり、ｎ
は２又は３であり、Ｒ9 は水素、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、
Ｃ1−Ｃ3 アルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨード又はト
リフルオロメチルであり、Ｒ 10は１Ｈ−イミダゾール−
１−イル、又はモルホリニルであり、そしてＲ11はＣ 1
−Ｃ3 アルキル又は未置換フェニルもしくは、Ｃ1 −Ｃ
3 アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルによりモ
ノ置換されたフェニルである）で表わされる基の一種で
あり、そして他の置換基Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 およびＲ8は
水素である〕で表わされるＮ−フェニル−２−ピリミジ
ンアミン誘導体、又は少なくとも１個の塩形成基を含有
する、該化合物の医薬として許容し得る塩に関する。蛋
白質キナーゼＣの抑制剤としての式Ｉの化合物の新規用
途は、たとえ以下に述べる疾患に対する活性が蛋白質キ
ナーゼＣの抑制に寄与し得るべきものであるとしても、
ぜん息、アレルギー、炎症状態および糖尿病の治療のた
め、それらの従来権利要求された用途には拡大しない。
【０００９】式Ｉの化合物は、ヨーロッパ公開特許公報
第０２３３４６１号および米国特許４８７６２５２にお
いて論議されている。式Ｉの化合物中の塩形成グループ
は、塩基性又は酸性を有する群又は基である。少なくと
も１個の塩基性群又は少なくとも１個の塩基性基、例え
ば遊離アミノ群、ピラジニル基又はピリジル基を有する
化合物は、好都合には無機塩、例えば塩酸、又はリン酸
を用い、又は適当な有機カルボン酸、又はスルホン酸、
典型的には脂肪族モノ−もしくはジカルボン酸、例えば
三フツ化酢酸、酸性、プロピオン酸、グリコール酸、コ
ハク酸、アレイン酸、フマール酸、ヒドロキシマレイン
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸又は蓚酸、又はアミノ
酸、例えばアルギンもしくはリシン、芳香族カルボン酸
例えば安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセト
キシ安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、芳
香族−脂肪族カルボン酸、例えばマンデル酸又はケイ皮
酸、複素芳香族カルボン酸、例えばニコチン酸又はイソ
ニコチン酸、脂肪族スルホン酸、例えばメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸又は２−ヒドロキシエタン−スル
ホン酸、又は芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はナフタレン−２−ス
ルホン酸を用いて酸付加塩を形成できる。幾つかの塩基
性基が存在する場合、モノ−もしくはポリ酸付加塩が形
成し得る。
第０２３３４６１号および米国特許４８７６２５２にお
いて論議されている。式Ｉの化合物中の塩形成グループ
は、塩基性又は酸性を有する群又は基である。少なくと
も１個の塩基性群又は少なくとも１個の塩基性基、例え
ば遊離アミノ群、ピラジニル基又はピリジル基を有する
化合物は、好都合には無機塩、例えば塩酸、又はリン酸
を用い、又は適当な有機カルボン酸、又はスルホン酸、
典型的には脂肪族モノ−もしくはジカルボン酸、例えば
三フツ化酢酸、酸性、プロピオン酸、グリコール酸、コ
ハク酸、アレイン酸、フマール酸、ヒドロキシマレイン
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸又は蓚酸、又はアミノ
酸、例えばアルギンもしくはリシン、芳香族カルボン酸
例えば安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセト
キシ安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、芳
香族−脂肪族カルボン酸、例えばマンデル酸又はケイ皮
酸、複素芳香族カルボン酸、例えばニコチン酸又はイソ
ニコチン酸、脂肪族スルホン酸、例えばメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸又は２−ヒドロキシエタン−スル
ホン酸、又は芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はナフタレン−２−ス
ルホン酸を用いて酸付加塩を形成できる。幾つかの塩基
性基が存在する場合、モノ−もしくはポリ酸付加塩が形
成し得る。
【００１０】酸性基、例えば遊離カルボキシル基を有す
る式Ｉの化合物は、金属もしくはアンモニウム塩、例え
ばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、典型的に
はナトリウム、カリウム、もしくはカルシウム塩、又は
アンモニアとのアンモニウム塩又は適当な有機アミン、
例えば第三モノアミン、典型的にはトリエチルアミンも
くしはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、又は複
素環式塩基、例えばＮ−エチルピペリジン又はＮ，Ｎ′
−ジメチルピペラジンを形成する。
る式Ｉの化合物は、金属もしくはアンモニウム塩、例え
ばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、典型的に
はナトリウム、カリウム、もしくはカルシウム塩、又は
アンモニアとのアンモニウム塩又は適当な有機アミン、
例えば第三モノアミン、典型的にはトリエチルアミンも
くしはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、又は複
素環式塩基、例えばＮ−エチルピペリジン又はＮ，Ｎ′
−ジメチルピペラジンを形成する。
【００１１】今や、式Ｉの化合物がこれまで知られてい
ない価値ある薬理特性を有することが見出された。特
に、式Ｉの化合物は、蛋白質キナーゼＣ酵素を選択的に
抑制する。豚の脳からの蛋白質キナーゼＣが、蛋白質キ
ナーゼＣに関する抑制作用を測定するため用いられる。
蛋白質キナーゼＣに関する式Ｉの化合物の抑制作用は、
例２に記載する如く、ファブロ（Fabbro）等の方法によ
って測定する。この分析において、式Ｉの化合物はｃ．
０．１〜３０μmol ／litre の範囲内でＩＣ50濃度でさ
え蛋白質キナーゼＣを抑制する。
ない価値ある薬理特性を有することが見出された。特
に、式Ｉの化合物は、蛋白質キナーゼＣ酵素を選択的に
抑制する。豚の脳からの蛋白質キナーゼＣが、蛋白質キ
ナーゼＣに関する抑制作用を測定するため用いられる。
蛋白質キナーゼＣに関する式Ｉの化合物の抑制作用は、
例２に記載する如く、ファブロ（Fabbro）等の方法によ
って測定する。この分析において、式Ｉの化合物はｃ．
０．１〜３０μmol ／litre の範囲内でＩＣ50濃度でさ
え蛋白質キナーゼＣを抑制する。
【００１２】それに反して、式Ｉの化合物のみが、はる
かにより高濃度で、例えば１００倍高濃度で、他の酵
素、例えば蛋白質キナーゼＡおよびホスホリラーゼ蛋白
質キナーゼを抑制する。この区別が式Ｉの化合物の選択
性を実証する。蛋白質キナーゼＣに対するそれらの抑制
作用の故に、式Ｉの化合物およびそれらの医薬として許
容し得る塩は、腫瘍抑制薬、免疫調節薬および抗細菌薬
として、そして更に、アテローム性硬化症に対する薬と
して、免疫欠損疾患ＡＩＤＳに対する薬として、更に心
臓血管系および中枢神経系の疾患に対する薬として使用
できる。
かにより高濃度で、例えば１００倍高濃度で、他の酵
素、例えば蛋白質キナーゼＡおよびホスホリラーゼ蛋白
質キナーゼを抑制する。この区別が式Ｉの化合物の選択
性を実証する。蛋白質キナーゼＣに対するそれらの抑制
作用の故に、式Ｉの化合物およびそれらの医薬として許
容し得る塩は、腫瘍抑制薬、免疫調節薬および抗細菌薬
として、そして更に、アテローム性硬化症に対する薬と
して、免疫欠損疾患ＡＩＤＳに対する薬として、更に心
臓血管系および中枢神経系の疾患に対する薬として使用
できる。
【００１３】前記の蛋白質キナーゼＣに対する抑制に照
らしてすでに期得され得る如く、式Ｉの化合物は抗増殖
特性を有し、この特性は特に、例１で記載される分析に
おいて直接実証できる。この分析において、ヒトＴ２４
膀胱癌細胞の増殖に対する式Ｉの化合物の抑制作用が測
定される。式Ｉの化合物に対して得られたＩＣ50値は、
ｃ．１〜１０μmol ／litre である。
らしてすでに期得され得る如く、式Ｉの化合物は抗増殖
特性を有し、この特性は特に、例１で記載される分析に
おいて直接実証できる。この分析において、ヒトＴ２４
膀胱癌細胞の増殖に対する式Ｉの化合物の抑制作用が測
定される。式Ｉの化合物に対して得られたＩＣ50値は、
ｃ．１〜１０μmol ／litre である。
【００１４】抗増殖特性は又、例３に記載した如く、生
体内で実証できる。例３に記載した分析において、式Ｉ
の化合物は経口投与又は腹腔内投与した場合、偽薬で処
理した対照動物における腫瘍量の薬３５〜７０％まで腫
瘍量を減少させる。記載した性質のため、式Ｉの化合物
は特に腫瘍抑制剤として、特に膀胱の腫瘍の治療に対し
て用いることができる。本発明は、抗腫瘍作用が蛋白質
キナーゼＣの抑制に直接帰因しているか、していないか
にかかわりなく、更に抗腫瘍活性が蛋白質キナーゼＣの
抑制に直接帰因していることを証明できるか否かにかか
わりなく、抗腫瘍剤として式Ｉの化合物の有用性に関す
る。
体内で実証できる。例３に記載した分析において、式Ｉ
の化合物は経口投与又は腹腔内投与した場合、偽薬で処
理した対照動物における腫瘍量の薬３５〜７０％まで腫
瘍量を減少させる。記載した性質のため、式Ｉの化合物
は特に腫瘍抑制剤として、特に膀胱の腫瘍の治療に対し
て用いることができる。本発明は、抗腫瘍作用が蛋白質
キナーゼＣの抑制に直接帰因しているか、していないか
にかかわりなく、更に抗腫瘍活性が蛋白質キナーゼＣの
抑制に直接帰因していることを証明できるか否かにかか
わりなく、抗腫瘍剤として式Ｉの化合物の有用性に関す
る。
【００１５】他の化学療法剤と協同して癌治療における
式Ｉの化合物の使用は抵抗性（多重薬抵抗性）の発達を
阻止するか、又はそれらは他の化学療法剤に対し、すで
に存在する抵抗性を無効にする。加えて、式Ｉの化合物
は、蛋白質キナーゼＣをジュレーターに関連して言及さ
れた他の有用性に対して適当であり、更に式Ｉの化合物
は特に、蛋白質キナーゼＣの抑制に応答する疾患の治療
に用いることができる。本発明は、ぜん息、アレルギー
炎症状態および糖尿病に対して従来権利要求された用途
を除いて、上記の目的のための式Ｉの化合物の使用並び
にこの目的のために使用する医薬組成物の調製のための
式Ｉの化合物の使用に関する。
式Ｉの化合物の使用は抵抗性（多重薬抵抗性）の発達を
阻止するか、又はそれらは他の化学療法剤に対し、すで
に存在する抵抗性を無効にする。加えて、式Ｉの化合物
は、蛋白質キナーゼＣをジュレーターに関連して言及さ
れた他の有用性に対して適当であり、更に式Ｉの化合物
は特に、蛋白質キナーゼＣの抑制に応答する疾患の治療
に用いることができる。本発明は、ぜん息、アレルギー
炎症状態および糖尿病に対して従来権利要求された用途
を除いて、上記の目的のための式Ｉの化合物の使用並び
にこの目的のために使用する医薬組成物の調製のための
式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１６】式Ｉ（式中、Ｒ5 ，Ｒ6 およびＲ8 の少な
くとも２個は各々水素である）の化合物、更に特に、Ｒ
5 ，Ｒ6 およびＲ8 が各々水素でありそして残りの置換
基は既に定義した意味を有する化合物、並びに少なくと
も１個の塩形成基を含有する該化合物の医薬として許容
し得る塩を用いることが好ましい。特に式Ｉの化合物お
よび該化合物の医薬として許容し得る酸付加塩が用いら
れ、この式Ｉ中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 および
Ｒ8 はそれぞれ水素であり、Ｒ3 は２−ピリジル、３−
ピリジル，４−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、
４−メチル−３−ピリジル、２−フリル、５−メチル−
２−フリル、２，５−ジメチル−３−フリル、２−チエ
ニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−
フェノチアジニル、４−ピラジニル、２−ベンゾフリ
ル、Ｎ−オキシド−２−ピリジル、Ｎ−オキシド−３−
ピリジル、Ｎ−オキシド−４−ピリジル、１Ｈ−インド
ール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メ
チル−１Ｈ−ピロール−２−イル、４−キノリニル、１
−メチル−ピリジニウム−４−イルアイオダイド、ジメ
チルアミノフェニル又はＮ−アセチル−Ｎ−メチル−ア
ミノフェニルであり、そしてＲ7 はＣ1 −Ｃ6 アルキ
ル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、アミノ、
モノ（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1 −Ｃ3 ア
ルキル）アミノ、Ｃ2−Ｃ4 アルカノイル、ペロペニル
オキシ、カルボキシ、カルボキシメトキシ、エトキシカ
ルボニルメトキシ、スルファニルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）スルファニルアミド、Ｎ−メチ
ルピペラジニル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾール−
１−イル、１Ｈ−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−２−イル、１−ナフチル、シクロペチ
ル、３，４−ジメチルベンジル又は次式
くとも２個は各々水素である）の化合物、更に特に、Ｒ
5 ，Ｒ6 およびＲ8 が各々水素でありそして残りの置換
基は既に定義した意味を有する化合物、並びに少なくと
も１個の塩形成基を含有する該化合物の医薬として許容
し得る塩を用いることが好ましい。特に式Ｉの化合物お
よび該化合物の医薬として許容し得る酸付加塩が用いら
れ、この式Ｉ中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 および
Ｒ8 はそれぞれ水素であり、Ｒ3 は２−ピリジル、３−
ピリジル，４−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、
４−メチル−３−ピリジル、２−フリル、５−メチル−
２−フリル、２，５−ジメチル−３−フリル、２−チエ
ニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−
フェノチアジニル、４−ピラジニル、２−ベンゾフリ
ル、Ｎ−オキシド−２−ピリジル、Ｎ−オキシド−３−
ピリジル、Ｎ−オキシド−４−ピリジル、１Ｈ−インド
ール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メ
チル−１Ｈ−ピロール−２−イル、４−キノリニル、１
−メチル−ピリジニウム−４−イルアイオダイド、ジメ
チルアミノフェニル又はＮ−アセチル−Ｎ−メチル−ア
ミノフェニルであり、そしてＲ7 はＣ1 −Ｃ6 アルキ
ル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、アミノ、
モノ（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1 −Ｃ3 ア
ルキル）アミノ、Ｃ2−Ｃ4 アルカノイル、ペロペニル
オキシ、カルボキシ、カルボキシメトキシ、エトキシカ
ルボニルメトキシ、スルファニルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）スルファニルアミド、Ｎ−メチ
ルピペラジニル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾール−
１−イル、１Ｈ−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−２−イル、１−ナフチル、シクロペチ
ル、３，４−ジメチルベンジル又は次式
【００１７】
【化６】
【００１８】（式中、ＲはＣ1 −Ｃ3 アルキルであり、
Ｘは酸素又は硫黄であり、ｍは１，２又は３であり、ｎ
は２又は３であり、Ｒ9 は水素、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、
Ｃ1−Ｃ3 アルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨード又はト
リフルオロメチルであり、Ｒ 10は１Ｈ−イミダゾール−
１−イル、又はモルホリニルであり、そしてＲ11はＣ 1
−Ｃ3 アルキル又は未置換フェニルもしくは、Ｃ1 −Ｃ
3 アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルによりモ
ノ置換されたフェニルである）で表わされる基の一種で
ある。
Ｘは酸素又は硫黄であり、ｍは１，２又は３であり、ｎ
は２又は３であり、Ｒ9 は水素、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、
Ｃ1−Ｃ3 アルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨード又はト
リフルオロメチルであり、Ｒ 10は１Ｈ−イミダゾール−
１−イル、又はモルホリニルであり、そしてＲ11はＣ 1
−Ｃ3 アルキル又は未置換フェニルもしくは、Ｃ1 −Ｃ
3 アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルによりモ
ノ置換されたフェニルである）で表わされる基の一種で
ある。
【００１９】特に式Ｉ（式中、Ｒ1 , Ｒ2 ，Ｒ4 ，
Ｒ5 ，Ｒ6 およびＲ8 は各々水素であり、Ｒ3 は３−ピ
リジルであり、そしてＲ7 は１Ｈ−イミダゾール−１−
イル、アミノ、トリフルオロメチル、クロロ、又は式−
ＣＯ2 Ｒもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2)n −Ｎ
（Ｒ）−Ｒ（式中、各Ｒは水素又はメチルであり、そし
てｎは３である）の基である）の化合物および該化合物
の医薬として許容し得る酸付加塩を用いることが好まし
い。
Ｒ5 ，Ｒ6 およびＲ8 は各々水素であり、Ｒ3 は３−ピ
リジルであり、そしてＲ7 は１Ｈ−イミダゾール−１−
イル、アミノ、トリフルオロメチル、クロロ、又は式−
ＣＯ2 Ｒもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2)n −Ｎ
（Ｒ）−Ｒ（式中、各Ｒは水素又はメチルであり、そし
てｎは３である）の基である）の化合物および該化合物
の医薬として許容し得る酸付加塩を用いることが好まし
い。
【００２０】実施例に揚げた式Ｉの化合物および該化合
物の医薬として許容し得る酸付加塩を用いるのが最も好
ましい。本発明は又、腫瘍の疾患を煩う温血動物の治療
方法に関し、この方法はそのような治療が必要な温血動
物に、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩の
有効な腫瘍抑制量を投与することを含んでなる。本発明
は更に温血動物における蛋白質キナーゼＣを抑制するた
め、又はヒトもしくは動物体の治療において使用するた
めの医薬組成物の調製のため、式Ｉの化合物又はその医
薬として許容し得る塩の使用に関する。本発明は又、温
血動物における蛋白質キナーゼＣの抑制方法に関し、こ
の方法はそのような治療を必要とする温血動物に、式Ｉ
の化合物の有効な、蛋白質キナーゼＣ抑制量を投与する
ことを含んでなる。以下のように企図される。すなわ
ち、種、年令、個体条件、投与方法および特に臨床上の
容体に応じて約１〜２０００mg、特に５０〜２０００m
g、更に特に５００〜２０００mg、典型的には５００〜
１０００mgの日用量が、体重７０kgの温血動物に対し、
経腸投与又は非経口投与されるであろう。
物の医薬として許容し得る酸付加塩を用いるのが最も好
ましい。本発明は又、腫瘍の疾患を煩う温血動物の治療
方法に関し、この方法はそのような治療が必要な温血動
物に、式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩の
有効な腫瘍抑制量を投与することを含んでなる。本発明
は更に温血動物における蛋白質キナーゼＣを抑制するた
め、又はヒトもしくは動物体の治療において使用するた
めの医薬組成物の調製のため、式Ｉの化合物又はその医
薬として許容し得る塩の使用に関する。本発明は又、温
血動物における蛋白質キナーゼＣの抑制方法に関し、こ
の方法はそのような治療を必要とする温血動物に、式Ｉ
の化合物の有効な、蛋白質キナーゼＣ抑制量を投与する
ことを含んでなる。以下のように企図される。すなわ
ち、種、年令、個体条件、投与方法および特に臨床上の
容体に応じて約１〜２０００mg、特に５０〜２０００m
g、更に特に５００〜２０００mg、典型的には５００〜
１０００mgの日用量が、体重７０kgの温血動物に対し、
経腸投与又は非経口投与されるであろう。
【００２１】本発明は又、蛋白質キナーゼＣを抑制のた
め、特に腫瘍−誘発疾患の治療のため、医薬組成物の調
製のための式Ｉの化合物の使用、又はその医薬として許
容し得る塩の使用に関する。新規医薬組成物は、活性化
合物の有効量、好ましくは前述の疾患の予防又は治療の
ための有効量並びに局所投与、経腸投与例えば経口もし
くは直腸投与、又は非経口投与に適しており、更に無機
もしくは有機、固体もしくは液体であってよい、医薬と
して許容し得る担体を含有する。経口投与に対しては、
錠剤又はゼラチンカプセル剤を用いるのが好ましく、こ
れらは有効成分と共に希釈剤、例えばラクトース、デキ
ストロース、スクロース、アニトール、ソルビトール、
セルロースおよび／又はグリセロール、および／又は滑
剤、典型的には珪藻土、タルク、ステアリン酸およびそ
れらの塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはス
テアリン酸カルシウムを含有する。錠剤は又、結合剤、
例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、例え
ばとうもろこし、コーンもしくは米デンプン、ゼラチ
ン、メチルセルロース、ナトリウム、カルボキシメチル
セルロースおよび／又はポリビニルピロリドンおよび所
望により、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸
又はそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および
／又は起泡剤混合物、又は吸収剤、着色剤、香味剤およ
び甘味剤を含有できる。本発明の薬理学に活性な化合物
は、非経口投与用組成物又は注入溶液の形態でも使用で
きる。このような溶液は、好ましくは等張水性溶液又は
懸濁液であり、これは有効成分をそれ自身又は担体、例
えばアニトールと共に含有する凍結乾燥組成物の場合に
は、使用前に調製できる。医薬組成物は殺菌でき、およ
び／又は補助薬、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤化剤お
よび／又は乳化剤、溶解剤、浸透圧調整用塩および／又
は緩衝剤を含有できる。新規医薬組成物は、所望によ
り、更に薬理学的に活性な物質、例えば抗生物質を含有
でき、この組成物は自体公知の方法で、通常の場合、造
粒、糖衣がけ、溶解もしくは凍結乾燥法により調製で
き、そして約１〜１００％、好ましくは約１〜約２０％
の有効成分を含有する。
め、特に腫瘍−誘発疾患の治療のため、医薬組成物の調
製のための式Ｉの化合物の使用、又はその医薬として許
容し得る塩の使用に関する。新規医薬組成物は、活性化
合物の有効量、好ましくは前述の疾患の予防又は治療の
ための有効量並びに局所投与、経腸投与例えば経口もし
くは直腸投与、又は非経口投与に適しており、更に無機
もしくは有機、固体もしくは液体であってよい、医薬と
して許容し得る担体を含有する。経口投与に対しては、
錠剤又はゼラチンカプセル剤を用いるのが好ましく、こ
れらは有効成分と共に希釈剤、例えばラクトース、デキ
ストロース、スクロース、アニトール、ソルビトール、
セルロースおよび／又はグリセロール、および／又は滑
剤、典型的には珪藻土、タルク、ステアリン酸およびそ
れらの塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはス
テアリン酸カルシウムを含有する。錠剤は又、結合剤、
例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、例え
ばとうもろこし、コーンもしくは米デンプン、ゼラチ
ン、メチルセルロース、ナトリウム、カルボキシメチル
セルロースおよび／又はポリビニルピロリドンおよび所
望により、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸
又はそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および
／又は起泡剤混合物、又は吸収剤、着色剤、香味剤およ
び甘味剤を含有できる。本発明の薬理学に活性な化合物
は、非経口投与用組成物又は注入溶液の形態でも使用で
きる。このような溶液は、好ましくは等張水性溶液又は
懸濁液であり、これは有効成分をそれ自身又は担体、例
えばアニトールと共に含有する凍結乾燥組成物の場合に
は、使用前に調製できる。医薬組成物は殺菌でき、およ
び／又は補助薬、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤化剤お
よび／又は乳化剤、溶解剤、浸透圧調整用塩および／又
は緩衝剤を含有できる。新規医薬組成物は、所望によ
り、更に薬理学的に活性な物質、例えば抗生物質を含有
でき、この組成物は自体公知の方法で、通常の場合、造
粒、糖衣がけ、溶解もしくは凍結乾燥法により調製で
き、そして約１〜１００％、好ましくは約１〜約２０％
の有効成分を含有する。
【００２２】本発明を以下の非制限的実施例により説明
する。略語： 化合物Ａ＝Ｎ−（３−１Ｈ−イミダール−１−イルフェ
ニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン
（＝式Ｉ中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 およびＲ8
が各々水素であり、Ｒ3 が３−ピリジルであり、そして
Ｒ7 が１Ｈ−イミダゾリル−１−イルである化合物） 化合物Ｂ＝Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン 化合物Ｃ＝Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（３−ピ
リジル）−２−ピリミジンアミン 化合物Ｄ＝Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（３−ピ
リジル）−２−ピリミジンアミン 化合物Ｅ＝Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−
４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン 化合物Ｆ＝Ｎ−（３−〔３−アミノプロピルアミノカル
ボニル〕フェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリ
ミジンアミン例１ ：ヒト膀胱癌細胞の増殖の抑制 ヒトＴ２４膀胱癌細胞を、３７℃でかつ空気中５％のＣ
Ｏ2 の加湿恒温器内で、５％（ｖ／ｖ）の胎児の小ウシ
の血清が添加された「イーグルス ミニマルエッセルシ
ャル（Eagle's minimal essential ）培地」中でインキ
ュベートする。癌細胞（１０００〜１５００）を、９６
個のウェルを有するマイクロタイタープレート中に接種
し次いで述べた条件下で一夜インキュベートする。被験
化合物を、１日目に一連の希釈状態で添加する。プレー
トを、述べた条件下で５日間インキュベートする。この
間対照の培養物は少なくとも４回の細胞***を受ける。
インキュベーション後、細胞を３．３％（ｇ／ｖ）のグ
ルタルアルデヒド水性溶液で固定し、水で洗浄しそして
０．０５％（重量／容量）のメチレンブルー水性溶液で
染色する。洗浄後、染色物を３％（ｇ／ｖ）の水性塩酸
で溶出する。しかる後、細胞の数に直接比例する、ウェ
ル当たりの光学密度（ＯＤ）を６６５nmで光度計（テイ
テルチック ムルテイスカン（Titertek multiskan））
を用いて測定する。
する。略語： 化合物Ａ＝Ｎ−（３−１Ｈ−イミダール−１−イルフェ
ニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン
（＝式Ｉ中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 およびＲ8
が各々水素であり、Ｒ3 が３−ピリジルであり、そして
Ｒ7 が１Ｈ−イミダゾリル−１−イルである化合物） 化合物Ｂ＝Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン 化合物Ｃ＝Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（３−ピ
リジル）−２−ピリミジンアミン 化合物Ｄ＝Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（３−ピ
リジル）−２−ピリミジンアミン 化合物Ｅ＝Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−
４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン 化合物Ｆ＝Ｎ−（３−〔３−アミノプロピルアミノカル
ボニル〕フェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリ
ミジンアミン例１ ：ヒト膀胱癌細胞の増殖の抑制 ヒトＴ２４膀胱癌細胞を、３７℃でかつ空気中５％のＣ
Ｏ2 の加湿恒温器内で、５％（ｖ／ｖ）の胎児の小ウシ
の血清が添加された「イーグルス ミニマルエッセルシ
ャル（Eagle's minimal essential ）培地」中でインキ
ュベートする。癌細胞（１０００〜１５００）を、９６
個のウェルを有するマイクロタイタープレート中に接種
し次いで述べた条件下で一夜インキュベートする。被験
化合物を、１日目に一連の希釈状態で添加する。プレー
トを、述べた条件下で５日間インキュベートする。この
間対照の培養物は少なくとも４回の細胞***を受ける。
インキュベーション後、細胞を３．３％（ｇ／ｖ）のグ
ルタルアルデヒド水性溶液で固定し、水で洗浄しそして
０．０５％（重量／容量）のメチレンブルー水性溶液で
染色する。洗浄後、染色物を３％（ｇ／ｖ）の水性塩酸
で溶出する。しかる後、細胞の数に直接比例する、ウェ
ル当たりの光学密度（ＯＤ）を６６５nmで光度計（テイ
テルチック ムルテイスカン（Titertek multiskan））
を用いて測定する。
【００２３】ＩＣ50値を次式を用いコンピューターシス
テムによって計算する： ＩＣ50値を、インキュベーション期間終了時でのウェル
当たりの細胞の数が対照培養物中の細胞の数のわずか５
０％である場合の活性化合物の濃度として定義する。
テムによって計算する： ＩＣ50値を、インキュベーション期間終了時でのウェル
当たりの細胞の数が対照培養物中の細胞の数のわずか５
０％である場合の活性化合物の濃度として定義する。
【００２４】化合物 〔μmol ／litre ） Ａ ２．５ Ｂ ７．４ Ｃ ５．２ Ｄ ７．２例２ ：蛋白質キナーゼＣに対する抑制作用の測定 Ｔ．ウチダおよびＣ．Ｒ．フルブラン（Ｊ．Biol. che
m. ２５９、１２３１１−４（１９８４））によって記
載された順に従って精製された豚の脳からの蛋白質キナ
ーゼＣを、蛋白質キナーゼＣに関する抑制作用を測定す
るため用いる。蛋白質キナーゼＣに関する式Ｉの化合物
の抑制作用を、Ｄ．フェブロ等（Arch. Biochem. Bioph
s.２３９，１０２−１１１（１９８５））の方法によっ
て測定する。次のＩＣ50値を式Ｉの化合物に対する分析
において得る。
m. ２５９、１２３１１−４（１９８４））によって記
載された順に従って精製された豚の脳からの蛋白質キナ
ーゼＣを、蛋白質キナーゼＣに関する抑制作用を測定す
るため用いる。蛋白質キナーゼＣに関する式Ｉの化合物
の抑制作用を、Ｄ．フェブロ等（Arch. Biochem. Bioph
s.２３９，１０２−１１１（１９８５））の方法によっ
て測定する。次のＩＣ50値を式Ｉの化合物に対する分析
において得る。
【００２５】化合物 〔μmol ／litre ） Ａ ８．８ Ｂ ２．５ Ｃ ６．３ Ｄ ２８ Ｅ ２６ Ｆ ２８例３ ：マウスにおける抗腫瘍作用 ０日目に、ヒトＴ２４膀胱癌の約２５mg片を、雌のBalb
／c ヌーデマウス（Balb／c （Balb／c nu／nu，ボーム
ホルトガード、デンマーク；一群６匹のマウス）に関す
る実施可能な「フオレネ（forene）」ナルコーシスのも
と、トロッカー（Trokar）を用い皮下的に移植する。腫
瘍移植後６日目に、平均の腫瘍量は１２０〜１４０mm3
でありそして処置を開始する。処置は、１日に１回１５
日間連続で、すなわち全部で１５回、次の製剤の２５mg
／kgを経口又は腹腔内投与することから成る。この製剤
は次の如く調製される：１６mgの式Ｉの化合物を、０．
４mlのジメチルスルホキシド（１００％）に溶解する。
次いで０．０５mlのツイーン８０をこの溶液に添加し、
次いでバッチを混合する。次いで７．６mlの０．９％水
性塩化ナトリウム溶液を添加し、次いでバッチを完全に
混合する。この製剤を毎日新たに調製する。対照動物に
偽薬を与える。偽薬は式Ｉの化合物がない同じ製剤であ
る。
／c ヌーデマウス（Balb／c （Balb／c nu／nu，ボーム
ホルトガード、デンマーク；一群６匹のマウス）に関す
る実施可能な「フオレネ（forene）」ナルコーシスのも
と、トロッカー（Trokar）を用い皮下的に移植する。腫
瘍移植後６日目に、平均の腫瘍量は１２０〜１４０mm3
でありそして処置を開始する。処置は、１日に１回１５
日間連続で、すなわち全部で１５回、次の製剤の２５mg
／kgを経口又は腹腔内投与することから成る。この製剤
は次の如く調製される：１６mgの式Ｉの化合物を、０．
４mlのジメチルスルホキシド（１００％）に溶解する。
次いで０．０５mlのツイーン８０をこの溶液に添加し、
次いでバッチを混合する。次いで７．６mlの０．９％水
性塩化ナトリウム溶液を添加し、次いでバッチを完全に
混合する。この製剤を毎日新たに調製する。対照動物に
偽薬を与える。偽薬は式Ｉの化合物がない同じ製剤であ
る。
【００２６】最後に投与後２４時間後、腫瘍量を測定
し、そして腫瘍量Ｔ／Ｃの割合（％）を処置動物（Ｔ）
におて測定し次いで対照動物を偽薬（Ｃ）で処置する。
対照動物における腫瘍容量を１００％として定義する、
すなわちより小さい割合Ｔ／Ｃ、より有効な製剤であ
る。前記分析において、化合物Ｂの２５mgおよび５０mg
をそれぞれ経口投与後、６８％および５３％の割合Ｔ／
Ｃを得る。化合物Ｂの２５mgおよび５０mgをそれぞれ腹
腔内投与後、５４％および４６％の割合Ｔ／Ｃを得る。例４ ：２０mgの有効成分、すなわち例１〜２において記
載した式Ｉの化合物の一つおよび次の組成を有するもの
を含んでなる錠剤を常法により調製する：組成： 有効成分 ２０mg 小麦デンプン ６０mg ラクトース ５０mg コロイド珪酸 ５mg タルク ９mg ステアリン酸マグネシウム １mg調製 ：有効成分を小麦デンプンの一部と混合し、更にラ
クトースおよびコロイド珪酸と混合し次いで混合物を篩
を通す。更に小麦デンプンの一部を水浴上で５倍量の水
でペーストにし、次いで粉末混合物をわずかに可塑化し
た塊が得られるまでペーストと共に混練する。
し、そして腫瘍量Ｔ／Ｃの割合（％）を処置動物（Ｔ）
におて測定し次いで対照動物を偽薬（Ｃ）で処置する。
対照動物における腫瘍容量を１００％として定義する、
すなわちより小さい割合Ｔ／Ｃ、より有効な製剤であ
る。前記分析において、化合物Ｂの２５mgおよび５０mg
をそれぞれ経口投与後、６８％および５３％の割合Ｔ／
Ｃを得る。化合物Ｂの２５mgおよび５０mgをそれぞれ腹
腔内投与後、５４％および４６％の割合Ｔ／Ｃを得る。例４ ：２０mgの有効成分、すなわち例１〜２において記
載した式Ｉの化合物の一つおよび次の組成を有するもの
を含んでなる錠剤を常法により調製する：組成： 有効成分 ２０mg 小麦デンプン ６０mg ラクトース ５０mg コロイド珪酸 ５mg タルク ９mg ステアリン酸マグネシウム １mg調製 ：有効成分を小麦デンプンの一部と混合し、更にラ
クトースおよびコロイド珪酸と混合し次いで混合物を篩
を通す。更に小麦デンプンの一部を水浴上で５倍量の水
でペーストにし、次いで粉末混合物をわずかに可塑化し
た塊が得られるまでペーストと共に混練する。
【００２７】可塑化した塊を約３mmメッシュサイズの篩
を通し、そして乾燥させ、得られた乾燥粒質物を再び篩
を通す。次いで、残りの小麦デンプン、タルクおよびス
テアリン酸マグネシウムを配合し、次いで混合物を圧縮
し、割れ目を有する１４５mgの錠剤を得る。例５ ：１ｇの有効成分、すなわち例１〜２で記載した式
Ｉの化合物の一つおよび次の組合を含んでなる錠剤を常
法により製造する。
を通し、そして乾燥させ、得られた乾燥粒質物を再び篩
を通す。次いで、残りの小麦デンプン、タルクおよびス
テアリン酸マグネシウムを配合し、次いで混合物を圧縮
し、割れ目を有する１４５mgの錠剤を得る。例５ ：１ｇの有効成分、すなわち例１〜２で記載した式
Ｉの化合物の一つおよび次の組合を含んでなる錠剤を常
法により製造する。
【００２８】 調製：有効成分を小麦デンプンの一部と混合し、更にラ
クトースおよびコロイド珪酸と混合し次いで混合物を篩
を通す。更に小麦デンプンの一部を水浴上で５倍量の水
でペーストにし、次いで粉末混合物をわずかに可塑化し
た塊が得られるまでペーストと共に混練する。
クトースおよびコロイド珪酸と混合し次いで混合物を篩
を通す。更に小麦デンプンの一部を水浴上で５倍量の水
でペーストにし、次いで粉末混合物をわずかに可塑化し
た塊が得られるまでペーストと共に混練する。
【００２９】可塑化した塊を約３mmメッシュサイズの篩
を通し、そして乾燥させ、得られた乾燥粒質物を再び篩
を通す。次いで、残りの小麦デンプン、タルクおよびス
テアリン酸マグネシウムを配合し、次いで混合物を圧縮
し、割れ目を有する１２６mgの錠剤を得る。例６ ：１０mgの有効成分、すなわち例１〜２で記載した
式Ｉの化合物の一つを含んでなるカプセル剤を次の如く
調製する：組成： 有効成分 ２５００mg タルク ２００mg コロイド珪酸 ５０mg調製 ：有効成分をタルクとコロイド珪酸とを密に混合
し、次いで混合物を０．５mmメッシュサイズの篩を通
し、次いで適当な大きさの硬ゼラチンカプセルに１１mg
部を充てんする。
を通し、そして乾燥させ、得られた乾燥粒質物を再び篩
を通す。次いで、残りの小麦デンプン、タルクおよびス
テアリン酸マグネシウムを配合し、次いで混合物を圧縮
し、割れ目を有する１２６mgの錠剤を得る。例６ ：１０mgの有効成分、すなわち例１〜２で記載した
式Ｉの化合物の一つを含んでなるカプセル剤を次の如く
調製する：組成： 有効成分 ２５００mg タルク ２００mg コロイド珪酸 ５０mg調製 ：有効成分をタルクとコロイド珪酸とを密に混合
し、次いで混合物を０．５mmメッシュサイズの篩を通
し、次いで適当な大きさの硬ゼラチンカプセルに１１mg
部を充てんする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３３ 8829−4Ｃ 403/04 8829−4Ｃ 405/04 ２３９ 8829−4Ｃ 409/04 ２３９ 8829−4Ｃ
Claims (13)
- 【請求項１】 温血動物における抗腫瘍作用および／又
は蛋白質キナーゼＣの作用を抑制する医薬製剤であっ
て、次式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、水素、又はＣ1 −Ｃ3 アルキルであ
り、Ｒ2 は水素又はＣ1−Ｃ3 アルキルであり、Ｒ3 は
２−ピリジル、３−ピリジル，４−ピリジル、２−メチ
ル−３−ピリジル、４−メチル−３−ピリジル、２−フ
リル、５−メチル−２−フリル、２，５−ジメチル−３
−フリル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−
２−チエニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニ
ル、２−ベンゾフリル、Ｎ−オキシド−２−ピリジル、
Ｎ−オキシド−３−ピリジル、Ｎ−オキシド−４−ピリ
ジル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール
−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、
４−キノリニル、１−メチル−ピリジニウム−４−イル
アイオダイド、ジメチルアミノフェニル又はＮ−アセチ
ル−Ｎ−メチル−アミノフェニルであり、Ｒ4 は水素、
Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、−ＣＯ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ2 Ｈ5 又は
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルであり、Ｒ5 ，Ｒ 6 ，Ｒ
7 およびＲ8 の少なくとも１個は、Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
ル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、アミノ、
モノ−（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1 −Ｃ3
アルキル）アミノ、Ｃ2 −Ｃ4 アルカノイル、ペロペニ
ルオキシ、カルボキシ、カルボキシメトキシ、エトキシ
カルボニルメトキシ、スルファニルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ1−Ｃ3 アルキル）スルファニルアミド、Ｎ−メチ
ルピペラジニル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾール−
１−イル、１Ｈ−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−２−イル、１−ナフチル、シクロペン
チル、３，４−ジメチルベンジル又は次式 【化２】 （式中、ＲはＣ1 −Ｃ3 アルキルであり、Ｘは酸素又は
硫黄であり、ｍは１，２又は３であり、ｎは２又は３で
あり、Ｒ9 は水素、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、Ｃ1−Ｃ3 ア
ルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨード又はトリフルオロメ
チルであり、Ｒ 10は１Ｈ−イミダゾール−１−イル、又
はモルホリニルであり、そしてＲ11はＣ 1 −Ｃ3 アルキ
ル又は未置換フェニルもしくは、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、
ハロゲン又はトリフルオロメチルによりモノ置換された
フェニルである）で表わされる基の一種であり、そして
他の置換基Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 およびＲ8は水素である〕
で表わされるＮ−フェニル−２−ピリミジンアミン誘導
体、又は少なくとも１個の塩形成基を含有する、その医
薬として許容し得る塩並びに医薬担体を含んでなる、前
記医薬組成物。 - 【請求項２】 式Ｉの化合物中の置換基Ｒ5 ，Ｒ6 およ
びＲ8 の少なくとも２個が水素である、請求項１に記載
の製剤。 - 【請求項３】 式Ｉの化合物中の置換基Ｒ5 ，Ｒ6 およ
びＲ8 の各々が水素である、請求項１に記載の製剤。 - 【請求項４】 前記式Ｉの化合物中のＲ1 ，Ｒ2 ，
Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 およびＲ8 はそれぞれ水素であり、Ｒ
3 は２−ピリジル、３−ピリジル，４−ピリジル、２−
メチル−３−ピリジル、４−メチル−３−ピリジル、２
−フリル、５−メチル−２−フリル、２，５−ジメチル
−３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチ
ル−２−チエニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジ
ニル、２−ベンゾフリル、Ｎ−オキシド−２−ピリジ
ル、Ｎ−オキシド−３−ピリジル、Ｎ−オキシド−４−
ピリジル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インド
ール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル、４−キノリニル、１−メチル−ピリジニウム−４−
イルアイオダイド、ジメチルアミノフェニル又はＮ−ア
セチル−Ｎ−メチル−アミノフェニルであり、そしてＲ
7 はＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、フェニル、アミノ、モノ−（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）
アミノ、ジ（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）アミノ、Ｃ2 −Ｃ4
アルカノイル、ペロペニルオキシ、カルボキシ、カルボ
キシメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、スルファ
ニルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）スルフ
ァニルアミド、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニ
ル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−トリアゾー
ル−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
１−ナフチル、シクロペチル、３，４−ジメチルベンジ
ル又は次式 【化３】 （式中、ＲはＣ1 −Ｃ3 アルキルであり、Ｘは酸素又は
硫黄であり、ｍは１，２又は３であり、ｎは２又は３で
あり、Ｒ9 は水素、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、Ｃ1−Ｃ3 ア
ルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨード又はトリフルオロメ
チルであり、Ｒ 10は１Ｈ−イミダゾール−１−イル、又
はモルホリニルであり、そしてＲ11はＣ 1 −Ｃ3 アルキ
ル又は未置換フェニルもしくは、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、
ハロゲン又はトリフルオロメチルによりモノ置換された
フェニルである）で表わされる基の一種である、請求項
１に記載の製剤。 - 【請求項５】 Ｒ1 , Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 およびＲ
8 は各々水素であり、Ｒ3 は３−ピリジルであり、そし
てＲ7 は１Ｈ−イミダゾール−１−イル、アミノ、トリ
フルオロメチル、クロロ、又は式−ＣＯ2 Ｒもしくは−
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2)n −Ｎ（Ｒ）−Ｒ（式中、
各Ｒは水素又はメチルであり、そしてｎは３である）の
基である、請求項１に記載の製剤。 - 【請求項６】 式Ｉの化合物が、Ｎ−（３−１Ｈ−イミ
ダール−１−イルフェニル）−４−（３−ピリジル）−
２−ピリミジンアミン又はその医薬として許容し得る塩
である、請求項１に記載の製剤。 - 【請求項７】 式Ｉの化合物が、Ｎ−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリ
ミジンアミン又はその医薬として許容し得る塩である、
請求項１に記載の製剤。 - 【請求項８】 式Ｉの化合物が、Ｎ−（３−クロロフェ
ニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン
又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１に記
載の製剤。 - 【請求項９】 式Ｉの化合物が、Ｎ−（３−アミノフェ
ニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン
又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１に記
載の製剤。 - 【請求項１０】 式Ｉの化合物が、Ｎ−（３−メトキシ
カルボニルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピ
リミジンアミン又はその医薬として許容し得る塩であ
る、請求項１に記載の製剤。 - 【請求項１１】 式Ｉの化合物が、Ｎ−（３−〔３−ア
ミノプロピルアミノカルボニル〕フェニル）−４−（３
−ピリジル）−２−ピリミジンアミン又はその医薬とし
て許容し得る塩である、請求項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項１２】 抗腫瘍作用を有する、請求項１〜１１
項のいずれかに記載の医薬製剤。 - 【請求項１３】 ぜん息、アレルギー、炎症状態および
糖尿病を除いて、蛋白質キナーゼＣの抑制に応答する疾
患の治療のための請求項１〜１１項のいずれかに記載の
医薬製剤。
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