JPH06507408A - 置換ベンゾオキサゼピン化合物、医薬品組成物およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ベンゾオキサゼピン化合物、 医薬品組成物およびその使用方法 本発明は、薬剤として、さらに特別には疼痛治療用の鎮痛薬として有用である薬 理的活性を存する化合物および１種以上のこれらの化合物を含有する医薬品組成 物並びにこれらの化合物を使用する治療に一般的に関する。

さらに特別には、本発明は、置換ジベンゾオキサゼピン化合物、医薬品として受 入れられる増量剤と組合された１種以上のこれらの化合物を含有する医薬品組成 物およびこれらの化合物を使用する疼痛治療方法に関する。

鎮痛化合物は、知覚作用を失うことなく疼痛を軽減させる薬剤であり、従って、 疼痛の治療用、かつ、しばしば炎症減少用として有用である薬剤である。

鎮痛化合物の主要な部類には、麻酔性鎮痛薬または疼痛を軽減させ、かつ、眠を 誘発する阿片化合物およびサリチル酸塩のような疼痛を軽減させ、かつ、熱を下 げる鎮痛−解熱化合物か含まれる。

疼痛を除く上での阿片の効果は十分確立されているが、関連する耽溺性に陥るこ とかこれらの化合物の明瞭な欠点である。

サリチル酸塩およびサリチル酸塩状薬剤（非ステロイド系抗炎症薬、すなわち、 ＮＡＳＩＤＳ）も疼痛を緩和するのに有効であるが、これらはしばしばアスピリ ンのように胃腸刺激、アスピリンのようなアレルギー反応および（または）アセ トアミノフェンのような長期間使用に伴う肝臓毒性のような望ましくない副作用 が現われる。

本発明の化合物は、阿片でもサリチル酸塩でもなく、鎮痛薬として有用である他 の部類に属する。

（２）関連技術の説明 Ｕ、Ｓ、Ｐ、Ｎｏ、　３．５３４．０１９には、ジベンゾオキサゼピン−、ジベ ンゾチアゼピン−およびジベンゾジアゼピンカルボン酸のヒドラジドが開示され ている。

Ｕ、Ｓ、Ｐ、Ｎｏ、　３．６２４．１０４には、ジベンゾオキサゼピン−Ｎ−カ ルボン酸ヒドラジド化合物のアラルカッイル誘導体が開示されている。

Ｌ］、Ｓ、Ｐ、Ｎｏ、　３．９８９．７１９には、Ｎ、Ｎ’　−ジアシルヒドラ ジンが開示されている。

Ｕ、Ｓ、Ｐ、Ｎｏｓ、３．９１７．６４９および３，９９２，３７５　（Ｕ。

Ｓ、Ｐ、Ｎｏ、　３．９１７．６４９の分割出願）には、ジベンゾオキサゼピン Ｎ−カルボン酸ヒドラジン化合物が開示されている。

Ｕ、Ｓ、Ｐ、Ｎｏｓ、４．０４５．４４２．４．１２５．５３２　（Ｕ、Ｓ、Ｐ 。

Ｎｏ、　４．０４５，４４２の分割出願）および４，１７０，５９３（Ｕ、Ｓ、 Ｐ、Ｎｏ、　４．１２５．５３２の分割出願）には、！−（置換アミノ）アルカ ノイル−２−（ジベンゾ才キサゼビン−１Ｏ−カルボニル）ヒドラジン化合物が 開示されている。

Ｕ、Ｓ、Ｐ、Ｎｏｓ、４．５５９．３３６および４，６１４，６１７　（Ｕ。

Ｓ、４．５５９．３３６の一部継続出願）には、８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ） 　（１，４）−才キサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−（スルフィニ ル−およびスルホニル−含有アシル）ヒドラジドおよびそれらの中間体か開示さ れている。

Ｕ、Ｓ、Ｐ、Ｎｏ、　４．５５９．３３７には、８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ） ＣＩ、４）−才キサゼビン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−（アルコキシ含 有アシル）ヒドラジド化合物が開示されている。

ＧＢＩ　５２２　００３には、ｌ−アシル−２−（８−クロロ−１０，１１−ジ ヒドロベンゾ（ｂ、ｆ）（１゜４〕オキサゼピン−ＩＯ−カルボニル）ヒドラジ ン化合物か開示されている。

ＧＢＩ　３３１　８９２には、ジベンゾオキサゼピンＮ−カルボン酸ヒドラジド が開示されている。

欧州特許出願公告Ｎｏ、０　１９３　８２２には、８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ ）（１，４）−才キサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２（チオ−、スル フィニル−およびスルホニル含有アシル）ヒドラジド化合物が開示されている。

欧州特許出願公告Ｎｏ、０　２１８　０７７には、８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−（（置換フェニ ルスルフィニル）アルカノイル〕ヒドラジド化合物および８−クロロジベンゾ（ ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１Ｏ（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−〔（置換 フェニルスルホニル）アルカノイル〕ヒドラジド化合物およびこれら化合物の製 造において使用される中間体が開示されている。

Ｄｒｏｗｅｒ等は、Ｔｈｅ　Ａｎｔｉｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　 ｏｆＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒ ａｔ”　、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 　、１３３．２４９〜２５６（１９８７）に、Ｅシリーズのプロスタグラシンの ２種の競争拮抗質、８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１゜４）−才キサゼピン− １０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−アセチルヒドラジドおよび８−クロロジベン ゾ（ｂ。

ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−（５−クロロ −１−オキソペンチル）−ヒドラジドの抗痛覚性の研究を開示している。

Ｊ、　Ｈ，５ａｎｎｅｒは”Ｄｉｂｅｎｚｏｘａｚｅｐｉｎｅ　Ｈｙｄｒａｚｉ ｄｅｓ　ａｓＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”、Ｉｎｔ ｒａ−Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｃｈｅｍ。

Ｒｅｐｔ、６　（１）、１〜９　（１９７２）に、下記に示す５Ｃ−１８６３７ およびＳＣ−１９２２０と称する２種のジベンゾオキサゼピン誘導体を使用した 実験を記載しており、そして、ＳＣ−１８６３７および５Ｃ−１９２２０か単離 された平滑筋標本上でプロスタグランジンの興奮作用を阻止することを見出して いる。

Ｋ、　Ｎａｇａｒａｊａｎ等は、”５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｌ　Ｏ，１１− Ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｂｅｎｚ　［ｂ、ｆ］［１，４］０ｘａｚｅｐｉｎｅ　Ｄｅ ｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｓＰｏｔｅｎｔｉａｌ　Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｓ　＆　Ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ　Ａｇｅｎｔｓ”、Ｉｎｄｉａｎ　Ｊｏｕｒ ｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、２４　Ｂ、８４０〜８４４（１９８５） に、大部分かカルバマゼピンの類似体のように２−位置にニトロまたはアミノ基 のいずれかを有する１０．１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１゜４〕オキサ ゼピンのアシル、カルバモイルおよびチオカルバモイル誘導体の合成および神経 弛緩活性に関連する抗痙彎薬としてのこれらの誘導体の評価を開示している。

本発明に関係ある他の技術が下記に論議する技術に含まれている。

Ｄ、　Ｅ、　Ｍａｃｌｎｔｙｒｅ等は、“Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ　ｏｆ　Ｈｕｍ ａｎＰｌａｔｅｌｅｔ　Ｒｅ５ｐｏｎｓｅｓ　ｔｏ　Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ　 ａｎｄ　［ｎｈｉｂｉｔｏｒｙＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ″Ｐｒｏｇ、　Ｌ ｉｐｉｄ、　Ｒｅｓ、　、２０　（１〜４　）、４５３〜９（１９８１）の４５ ４頁、１１〜１２行、４５８頁４３〜４４行および表１に、それぞれ上記および 下記に示す５Ｃ−１９２２０および５Ｃ−２５１９１と称する２種のジベンゾオ キサゼピン化合物を刺戟性および抑制性プロスタグランジンに対して血小板に及 ぼすプロスタグランジン拮抗質の影響の研究への使用を開示している。

Ｒ，Ｇｉｍｅｔ等は、”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏ ｎ　ｏｆＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ　Ｆｏｒｍｓ　ｉｎ　ａ　Ｆｏｒｍｕｌａｔｉ ｏｎ　Ｍａｔｒｉｘ　Ｕｓｉｎｇｔｈｅ　Ｎｅａｒ　［ｎｆｒａ−Ｒｅｄ　Ｒｅ ｆｌｅｃｔａｎｃｅ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ’、“Ｊ、　Ｐｈ ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　＆　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ、５ （３）、２０５〜２１１（１９８７）に、固体投薬形態マトリックスにおける活 性成分の多形変換の測定用の分析方法および下記に示す５Ｃ−２５４６９と称す る化合物の論議を２０６頁、１６〜２３に開示している。

Ｊ、Ｈ，５ａｎｎｅｒ等は、”　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ−ＡｃｔｉｖｉｔｙＲｅｌ ａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｏｆ　Ｓｏｍｅ　Ｄｉｂｅｎｚｏｘａｚｅｐｉｎｅ　Ｄ ｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓ ｔｓ”　、　Ａｄｖａｎｃｅｓ　１ｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ　、９　、　１３ ９　〜１４８　（１９７２）　ｉこ、　５Ｃ−１９２２０（上記の構造を参照） のｎ−ブタノイル、ｉ−ブタノイルおよびｎ−ヘキサノイル類似体を使用して単 離されたモルモットの回腸およびう・ントの前底小片に及はすプラスタグランジ ン拮抗作用用の試験および１４０頁、１１−１８行に研究に使用した化合物のイ ヒ学Ｉ拷造を開示している。

Ａ、　Ｒａｋｏｖｓｋａ等は、−Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏ ｆ　５Ｃ−１９２２０ｏｎ　ｔｈｅ　Ｒｅ５ｐｏｎｓｅｓ　＆　Ｇｕｉｎｅａ− Ｐｉｇ　Ｍｕｓｃｌｅｓ　ｔ。

Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　Ｅｌ、Ｅ２　ａｎｄ　Ｆ！”　、　Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ　、２６８．５９〜６９　（１９８４）に、ＳＣ＞１９ ２２０　（上記の構造参照）に対するモルモ・ソトの胃の筋肉の収縮応答の研究 およびこれらの筋肉に及ぼすプロスタグランジン−ブロッキング活性および特殊 性を開示している。

Ｗ、Ｅ、Ｃｏｙｎｅ　等、”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ　Ｓｅｍ１ｃａｒｂ ａｚｉｄｅｓ”、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１１（６）、１１５８〜１１６０　 （１９６８）に、各種の三環式アミンから合成された一連のセミカルバジドの抗 痙彎薬活性の構造−活性関係の研究を開示している（表１．１１６０頁参照）。

Ｋ、　Ｇｙｉｒｅｓ等、　Ｔｈｅ　Ｕｓｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｗｒｉｔｈｉｎｇ　 Ｔｅ５ｔ　ｉｎＭｉｃｅ　ｆｏｒ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　 Ｔｙｐｅ　ｏｆ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ”、Ａｒｃｈ、　ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍ ａｃｏｄｙ、　２６７．１３１−１４０（１９８４）に、ライジングテストを使 用して５Ｃ−１９２２０（上記の構造を参照）およびモルヒネを含めた数種のプ ロスタグランジン合成阻害剤の鎮痛効力の比較を記載している。ＳＣ−１９２２ ０は１３３頁ＩＯおよび１４〜１６頁、表ＩＩ　（１３４頁）、１３５頁１６〜 ２５行および１３７頁、３４〜３８行で論議されている。

Ａ、　Ｂｅｎｎｅｔ等、“Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ　ｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ −ＩｎｄｕｃｅｄＣｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｒａｔ　Ｇａ５ｔｒｉｃ　Ｆ ｕｎｄｕｓ　Ｍｕｓｃｌｅ　ｂｙ　５Ｃ−１９２２０、Ｓｏｄｉｕｍ　Ｍｅｃｌ ｏｆｅｎａｍａｔｅ、　［ｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ　ｏｒＴｒｉｍｅｔｈｏｑｕ ｉｎｏｌ”、　Ｂｒ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、７１１１６９〜１７５（１９８０ ）に、数種のプロスタノイドに対するラットの前縦筋肉の収縮に及ぼす５Ｃ−１ ９２２０（上記の構造を参照）を含めた数種の化合物の影響を開示している。Ｓ Ｃ−１９２２０は１７５頁、１節、１７０頁、４節、表１および図２．１７２頁 ２節および１７４頁、１および２節において論議している。

Ｃ，Ａ、　Ｍａｇｇｉ等、“Ｔｈｅ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　５Ｃ−１９２２０， ａＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｍｉ ｃｔｕｒｉｔｉｏｎＲｅｆｌｅｘｉｎ　Ｒａｔｓ”　、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏ ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。

１５２．２７３〜２７９（１９８Ｂ）に、５Ｃ−１９２２０（上記の構造を参照 ）かウレタン−麻酔う・ソトの膀胱容量を増加させ、かつ、排尿の排尿効率を減 少させると云われる研究か開示されている。

Ｇｅｏｒｇｅ等、”Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ　ｏｆ　Ａｌｃｏｈｏｌ　Ｈｙｐｎｏ ｓｉｓ　ｂｙＢｌｏｃｋａｄｅ　ｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　５ｙｎｔ ｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ：Ｇｅｎｏｔｙｐｅ　ａｎｄ　Ｔｉｍｅ 　Ｃｏｕｒｓｅ　Ｅｆｆｅｃｔｓ、”、ｐｈａｒｍａｃｏｔｏｇｙＢｉｏｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ　＆　Ｂｅｈａｖｉｏｒ　、１９．１３１−１３６　（１９８３） に、プロスタグランジン　シンテターゼ阻害剤て前処理したマウスのアルコール 誘発挙動の拮抗作用の効果の遺伝的および時間−経過因子の研究およびエタノー ル睡眠時間に及はす５Ｃ−１９２２０（上記の構造参照）の影響を開示している 。

Ｓ、　Ｎａｋａ　ｊｙｏ等、”Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｂ ａ５ｓｉｎｏｌｉｄｅ。

Ａ　Ｃｙｃｌｏｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ、　ｏｎ　Ｄｒｕｇ−Ｉｎｄｕｃｅｄ 　Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓｏｆ　ｌ５ｏｌａｔｅｄ　Ｓｍｏｏｔｈ　Ｍｕｓｃ ｌｅ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、”　Ｊａｐａｎ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３２．５５〜６４　（１９８２）に、各種の神 経伝達物質およびオータコイドによって誘発される収縮性応答に及はすバッジア ノライト（ｂａｓｓｉａｎｏｌｉｄｅ）の影響の研究を開示している。５Ｃ−１ ９２２０（上記の構造参照）かこの研究に使用されており、かつ、５７頁、１節 、図２および３、表１および６０頁、１節、６２頁、３節、および６３頁、２節 において論議されて（λる。

Ａ、　Ｇａｍｅｓ等、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ　ｏｆ　Ｖｅｎｏｍ　 ｏｆ　ｔｈｅＣｅｎｔｉｐｅｄｉａ　５ｕｓｐｉｎｉｐｅｓ　ｄｅｈａａｎｉ” 、Ｉｎｄｉａｎ　Ｊａｕｒｎａｌｏｆ　Ｅｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｂｉｏｌｏｇ ｙ、２０．６１５〜６１Ｂ（１９８２）に、熱帯ムカデＳ、５ｕｂｓｐｉｎｉｐ ｅｓ　の毒液の薬力学的作用の研究を開示している。５Ｃ−１９２２０（上記の 構造を参照）がこの研究に使用され、かつ、６１５（要約）、６１６頁、３０行 、６１７頁、１３〜１８行、図４および５および６１８頁、２３〜２６行におい て論議されている。

上記に記載した各文献には、本発明の化合物とは構造的に異なる化合物か開示さ れている。従って、本発明の化合物は、関連技術において記載されているものと は構造的に別個である。

本発明の化合物は、プロスタグランジンＥ２拮抗薬としての活性を示すことが見 出されている。本発明の範囲内の化合物は、驚ろくべきことに、かつ、予想外に 、文献に報告されているプロスタグランジンＥ２拮抗薬より８０倍も有効なプロ スタグランジンＥ２拮抗薬であることが見出された。

さらに、本発明の範囲内の化合物は、篤ろくべきことに、かつ、予想外なことに 水溶性であることが見出された。従って、これらの化合物は、水溶性でない他の 同様な化合物より経口、非経口的および他の投与方式用として好適な調剤にはる かに容易に処方できる。

本発明によって、式Ｉの構造を有する化合物または医薬品として受入れられるそ れらの塩が提供される：（式中、Ｒ１は：水素、ハロゲンまたは−ＣＦ、であり ；Ｒ２は：水素、ハロゲン、−０）１または一〇Ｃ）１．であり； Ｘは：　−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ、−、−ＣＨＦ−、−（ＣＨ，）、−または　 −（ＣＨ２）、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；または酸素であり； ｑは：０またはｌであり； ｒは：０またはｌてあり、（但し、 （１）　Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−１−（ＣＨ２）、　−、または−（ＣＨ，）、−Ｃ Ｈ＝ＣＨであり、ｑが１であり、かつ、Ａｒがイミダゾイルまたはフェニルであ る、（２）Ｘか　−（ＣＨｚ）、−であり、ｑが１であり、ｎか１であり、かつ 、Ａｒがハロゲン、メチルまたはアルコキシで置換されたフェニルであるか、ま たは （３）ｑが０であり、ｍが１．２．３，４．５または６であり、かつ、Ａｒがイ ミダゾイルまたはフェニルである 場合にはｒはＯでない）； ｍは；０〜６の整数であり、（但し、Ｘが−（Ｃ１２）、−であり、ｑが１であ り、Ｙが酸素、フェニルである場合には、ｍは０でない）；ｎは；ｌ〜６の整数 であり； ｐは；ｌ〜６の整数であり： Ｒ３は：水素またはｔ−ブチルオキシカルボニルであり；そして Ａｒはニアリール、アルキル置換アリールまたはアリール置換アリールである） 。

本発明によって、医薬品として受入れられ、かつ、医薬品として受入れられる担 体（Ｃａｒｒｉｅｒ）との組合せにおける式Ｉの化合物の治療学的に有効な量を 含む医薬品組成物および治療学的に存効量の式■の化合物を動物に投与すること から成る動物の疼痛の除去または軽減する方法も提供される。

明確にする目的のために、本明細書および添付の請求の範囲において使用する用 語および語句を下記に示す方法で定義する。

本明細書および添付の請求の範囲に示す化学構造のあるものは、関連する技術の 熟練者には公知であるアルキル基を表わすのに線を使用する慣習を使用して書い た。

本明細書において使用した略字”Ａｃ“または用語本明細書において使用する略 字ｒＡＩＪはアルミニウムを意味する。

本明細書において使用する用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する 飽和炭化水素基を意味し、かつ、この中には１〜６個の炭素原子を有するものが 含まれ、そしてさらに、１〜３個の炭素原子を有するものが含まれ、これらは直 鎖または分岐鎖てもよい。かような基の代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピ ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなと である。

本明細書において使用する用語「アリールｊは、０〜４個のへテロ原子を含むこ とができる５−および６−員単環芳香族基を意味する。代表的アリールには、フ ェニル、チェニル、フラニル、ピリジニル、イミダゾイル、チアゾイル、ピリミ ジニル、ピラジニル、ピリジニル、（ｉｓ）オキサゾイル、トリアゾイル、テト ラゾイル、ピロイル、ピリジニル−Ｎ−オキシドなどが含まれる。

本明細において使用する語句「アルキル−置換アリール」は上記に定義したよう な１個以上の水素原子を存するアリール基が、例えばフェニルエチルおよびＮ− メチルピロールイルのような上記に定義したアルキル基によって置換されている ことを意味する。

本明細書において使用する語句［アリール置換アリール」は、１個以上の水素原 子を有する上記に定義したようなアリール基が、例えばチェニル−ピリジニルの ような上記に定義したようなアリール基によって置換されていることを意味する 。

本明細書において使用する「無痛覚Ｊ　（ａｎａｌｇｅｓｉａ）は、特に意識を 失うことなく疼痛の軽減を称する疼痛感覚の減少または不存在を意味する。

本明細書において使用する用語「動物」は、哺乳類および非哺乳類、さらにヒ１ −および非−ヒト哺乳類か含まれる。

本明細書において使用する略字ｒＢｏＣＪは、ｔ−ブチルオキシカルボニルを意 味する。

本明細書において使用する用語「組成物」は、１種以上の要素または成分の組合 せから得られる生成物を意味する。

本明細書において使用する略字「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。

本明細書において使用する語句ｒＥｃｓ。投与量」は、５０％の最大生物学的応 答を引き出すのに必要な化合物または薬の投与量の意味であり、例えば、これは プロスタグランジン拮抗性検定におけるモルモット回腸切片の収縮において５０ ％の減少を引き出すのに必要な投与量を意味する。

本明細書において使用する語句ｒＥＤｓ。投与量」は、化合物または薬物を投与 された動物の５０％に無痛覚を生成させるような生物学的効果を生成させる化合 物または薬物の投与量を意味する。

本明細書において使用する略字ｒＥｔＪは、エチル（ＣＨｚＣＨ＊）を意味する 。

本明細書において使用する略字ｒＥｔＯＡｃ」は、メチルアセテートを意味する 。

本明細書において使用する略字ｒＥ　ｔＯＨＪは、エタノール（ＣＨＩ−ＣＨ２ −ＯＨ）を意味する。

本明細書において使用する用語「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素（ＣＩ）、 臭素（Ｂｒ）、弗素（Ｆ）および要素（１）を意味する。

本明細書において使用する用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の 元素の原子を意味する。

本明細書において使用する略字ｒＨＯＡｃＪは、酢酸を意味する。

本明細書において使用する略字ｒｉ、ｇ、」は、化合物または薬物か下記に定義 するような胃内に（ｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃａｌｌｙ）投与されたことを意味 する。

本明細書において使用する用語「胃内に」は、化合物または薬物が胃の中へ投与 されたことを意味する。

本明細書において使用する略字「Ｍｅ」は、メチル（−Ｃ）１．）を意味する。

本明細書において使用する略字ｒ　’ＨＮＭＲＪは、プロトン核磁気共鳴を意味 する。

本明細書において使用する略字ｒＰｄＪは、パラジウムを意味する。

本明細書において使用する略字ｒＰｈＪは、下記に定義するようなフェニルを意 味する。

本明細書において使用する用語「フェニル」は、ベンゼンから誘導される基Ｃ， Ｈｓ−を意味する。

本明細書において使用する語句「非経口的投与」およびＦ非経口的に投与された Ｊは、経腸的および局所的投与以外の投与方式であって通常、注射により行なわ れ、限定はないが、静脈内、筋肉内、動脈内、包膜内、嚢内、眼窩内、心臓内、 皮肉、腹腔内、気管を通した、皮下、表皮下、関節内、被膜下、蜘網膜下、を髄 内および膓骨内注射および注入か含まれる。

本明細書において使用する語句「医薬品として受入れられる」は、健全な医学的 判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または余病 がなく合理的な利益／危険比を備えて人類および動物の組織と接触させて使用す るのに好適である化合物、物質、組成物および（または）投与形態を云う。

本明細書において使用する用語「医薬品として受入れられる担体」は、化合物ま たは医薬剤を一つの器官、身体のある部分から身体の他の器官または部分へ運ぶ または搬送するのに含まれる液体または固体充填剤、稀釈剤、賦形剤、溶剤また は封入用物質のような上記に定義したような医薬品として受入れられる物質、組 成物または賦形薬を意味する。医薬品として受入れられる担体として役立つ物質 の幾つかの例には：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖 類；（２）コーンスターチおよび馬鈴薯デンプンのようなデンプン；（３）ナト リウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースの ようなセルロースおよびその誘導体、（４）粉末トラガカント；（５）麦芽：（ ６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび生薬ワックスのような 賦形剤：（９）ビーナツツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コ ーン油および大豆油のような油：　（１０）プロピレングリコールのようなグリ コール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレン グリコールのようなグリコール；　（１２）エチルオレエート、およびエチルラ ウレートのようなエステル；　（１３）寒天；　（１４）水酸化マグネシウムお よび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；　（１５）アルギン酸；　（１６）パ イロゲンを含まない水；　（１７）等張性食塩；　（１８）Ｒｉｎｇｅｒ溶液； 　（１９）エチルアルコール；　（２０）燐酸塩緩衝液：および医薬品調剤にお いて使用される無毒性適合性物質が含まれる。

本明細書において使用する用語「医薬品として受入れられる塩」は、一般的に遊 離塩基と好適な有機または無機酸との反応または遊離酸と好適な塩基との反応に よって製造される本発明の化合物の無毒性塩を云う。代表的塩には、塩酸塩、臭 化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、バルミチン 酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレー ト、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナブシレ ート、クラブラネート、などの塩およびナトリウムおよびカリウムのようなアル カリ金属塩およびカルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩が 含まれる。

本明細書において使用する語句「保護基Ｊは、望ましくない化学反応から反応性 官能基を保護する置換基を意味する。かような保護基の例には、カルボン酸のエ ステル、アルコールのエステルおよびアルデヒドおよびケトンのアセタールおよ びケタールが含まれる。

本明細書において使用する語句ｒＮ−保護基Ｊまたは「Ｎ−保護」は、合成方法 の間の望ましくない反応に対してアミノ基を保護するために、アミノ酸またはペ プチドのＮ−末端基を保護する目的の基を意味し、これらに限定されないが、ス ルホニル、アセチル、ピバロイル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カ ルボニルベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンゾイルおよびこれ自体が同様にＮ−保 護されているし−およびＤ−アミノアセチル残基が含まれる。

本明細書において使用する略字ｒＳ、Ｃ，Ｊは「皮下に」を意味する。

本明細書において使用する略字ｒｔ−ＢｕＪはｔ−ブチルを意味する。

本明細書において使用する語句「治療学的に有効な量」は、任意の医学的治療に 対して適用できる合理的な利益／危険比で動物の疼痛を除去または軽減させるた めまたは他のある種の所望される治療効果を生成させるために有効な投与量であ る化合物、物質または組成物の量の意味である。

本明細書において使用する略字ｒＺｎＪは亜鉛を意味−ａ様において、本発明に よって、上記したような式Ｉの構造から成る化合物およびこれらの医薬品として 受入れられる塩が提供される。

本発明の化合物には、２−１５−および（または）８−位置、および（または） 側鎖が置換されている置換ベンゾオキサゼピン化合物の部類が含まれる。かよう な化合物は、プロスタグランジンＥ２拮抗薬としての活性を有することが証明さ れている。

本発明の範囲内の特定の化合物には、これらに限定されないが、下記の例におい て論議する化合物並びにこれらの医薬品として受入れられる塩が含まれる。

、式Ｉに記載した化合物の予想される同等物には、化合物の効力に不利な影響を 及ぼさない置換基の１つ以上の単なる変換がなされた化合物であってそれ以外は 同等であり、かつ、同じ一般的性質を有する化合物か含まれる。

本発明のある種の化合物は、幾何学的または立体異性体形態で存在できる。本発 明では、シス−およびトランス−幾何学的異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマ ー、ジアステレオマー、旦−異性体、ｌ−異性体、それらのラセミ混合体、およ び他の混合物を含めてすべてのかような化合物が本発明の範囲内に入るものと考 えている。

追加の不斉炭素もアルキル基のような置換基中に存在できる。かような異性体、 並びにこれらの混合物は、すべて本発明に含める積りである。

本発明のある種の化合物は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノの ような塩基性官能基を含有することかでき、従って、医薬品として受入れられる 酸と医薬品として受入れられる塩を形成することができる。

この観点における用語「医薬品として受入れられる塩」とは、本発明の化合物の 比較的無毒性の、無機および有機酸付加塩を云う。これらの塩は、本発明の化合 物の最終の単離および精製の間その場所で製造できるがまたは、本発明の精製し た化合物を、その遊離塩基形態で好適な有機または無機酸と別個に反応させ、そ してかように形成された塩を単離することもできる。代表的塩には、塩化臭素酸 塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン 酸塩、バルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、 酒石酸塩、ラッチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトヒオネート およびラウリルホスホネート塩などが含まれる。（例えは、Ｓ、　Ｍ、　Ｂｅｒ ｇｅ等、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ’、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃ ｉ、６６．１′１９（１９７７）、この文献並びに本明細書に引用した他のすへ ての文献は本明細書の参考になる）。

池の場合において、本発明の化合物は、カルボキシルなとのような１種以上の酸 性官能基を含有することができ、従って、医薬品として受入れられる塩基と医薬 品として受入れられる塩を形成することができる。これらの例における「医薬品 として受入れられる塩」とは、本発明の化合物の比較的無毒性の、無機または有 機塩基付加塩を云う。これらの塩も、化合物の最終の単離および精製の間に同様 にその場所で製造できるかまたは、精製化合物をその遊離酸形態て、金属カチオ ンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩のような好適な塩基、アンモニアまたは 医薬品として受入れられる有機第一、第二または第三アミンと別個に反応させる ことによって製造できる。

代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム 、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩 の形成に有用な代表的有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレ ンジアミン、エタノールアミン、ジェタノールアミン、ピペラジンなどが含まれ る（例えば、上記したＳ、　Ｍ、　Ｂｅｒｇｅ等の”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ａｌ　５ａｌｔｓ″を参照されたい）。

他の態様において、本発明によって１種以上の医薬品として受入れられる担体と 一緒に調合された上記した式Ｉの化合物、１種以上の治療学的に有効量を含む医 薬品として受入れられる組成物が提供される。本発明の医薬品組成物は、固体ま たは液体形態での経口投与用、非経口的注射用、または直腸または膣投与用とし て特別に調合できる。

さらに他の態様において、本発明によって、上記の式１の化合物の治療学的に有 効な量を動物に投与することから成る動物の疼痛を除去または軽減させる方法が 提供される。

本発明の最も好ましい態様を下記の例１１Ｓ　１３および４４に記載する。

（３）実用性 本発明の化合物は、プロスタグランジン拮抗薬（Ｅ。

シリーズのプロスタグランジン拮抗薬）として活性を示す。

本発明の範囲内の化合物および１種以上のこれらの化合物を含む医薬品組成物は 、動物における疼痛の除去または軽減用の鎮痛薬として有用である。

疼痛治療に加えて、これらの化合物並びに組成物は、プロスタグランジン拮抗薬 としてのそれらの活性によって、痙彎、虚血、および他の中枢神経系障害並びに 骨粗〃症、月経困難、喘息、遺尿症、不整脈および下痢の治療用として有用てあ ろう。

（４）製造方法 本発明の化合物は、一般に、容易に入手できる出発物質、薬剤および慣用的の合 成方法を使用して次の一般反応方式に例示した方法またこれらの変法によって製 造できる。別記しない限り、化合物の種々の置換基は、上記の式Ｉで定義したの と同様な方法で定義される。

一般反応方式Ｎｏｓ　Ｉ〜４では、ジベンゾオキサゼピン環系にＡｒ−（ＣＨｚ ）−−（Ｙ）、−（Ｘ）−−ＣＯＨまたはその誘導体を結合させる方法か例示さ れているか、一般反応方式％式％ 法が例示されている。一般反応方式Ｎｏｓ、Ｉ２〜１４では、一般反応方式Ｎｏ ｓ、１〜４に含まれていない本発明の化合物の合成を例示する。

本発明の化合物の特別のエナンチオマーを所望の場合には、得られたジアステレ オマーを分離し、そしてキシル合成または得られたジアステレオマー混合物を分 離し、かつ、補助基を開裂させて純粋な所望エナンチオマーを生成させるキラル 補助基との誘導化によって製造できる。

あるいはまた、分子がアミノのような塩基性官能基もしくはカルボキシルのよう な酸性官能基を含有する場合には、適切な光学的に活性な酸または塩基を使用し てジアステレオマー塩を形成し、次いで、かように形成されたジアステレオマー を当業界において周知の分別結晶化またはクロマトグラフィ一手段によって分割 し、次いで純粋のエナンチオマーを回収する。

一般反応方式 一般反応方式 一二ａａ王ｐ−二 一二ノ１ｌＪｉＥ点ノコ（」ム１ 一般反応方式 一般反応方式　ｏ６ ＡｒＯ！０ＨＣＦ２■ＯＥＬ　十ＮＨ，ＮＨ，斌ＩＨＣｆｆ７ＣＯＮＩ（Ｆｅ１ ２一般反応方式　） （式中、Ｗ＝０又はＳ又はＮＨ又はＮ〜−である）一般反応方式　０ （式中、Ｗ＝Ｏ又はＳ又はＮＨ又は臘であるン一般反応方式　〇 一般　応　式 一般反応　式 一般反応方式 −二二五上ｒｔａｌ＜　＜二一 一二二見Ｆｉ、　ｔ　ｊｆ　Ｋ−」Ｌ…上記に示した各一般反応方式における個 々の工程を行う条件は、慣用、周知、かつ、広い変法か可能である。

当業界における公知の方法も、本発明の化合物の合成に使用できる。

（５）投薬量および投与方法 本発明の化合物および医薬品として受入れられる担体と組合せた１種以上のこれ らの化合物を含む医薬品組成物は、動物の疼痛の治療に有用である。関連する技 術における通常の技術を有する内科医および獣医は、患者に疼痛があるか否かを 容易に決定できる。

医薬品として受入れられる１種以上の担体および所望により１種以上の他の放物 、薬物または物質との混合物中における活性成分として１種以上の式１の化合物 を典型的に含む本発明の医薬品組成物は、内科医の指導の下に治療用として一般 的に使用される。これらの組成物の適切な投薬量および投与形態は、慣用の薬剤 の実施法にかなう方法を選ぶことができる。

本発明の医薬品組成物は、固体または液体形態の経口投与用、非経口注射用およ び（または）直腸または膣投与用として特別に調剤できる。これらは、経口、経 鼻、例えは噴霧、直腸、膣内、非経口的、槽内および局所的に、頬および舌下的 を含めて粉末、軟コウまたはドロップを含む投与の任意の経路によって治療用と して人および他の動物に対して投与できる。好ましい投与経路は経口的および非 経口投与であるか、最も好ましい投与方式は経口である。

選択された投与経路には関係なく、好適な水和形態である本発明の化合物および （または）本発明の医薬品組成物は、関係ある技術の熟練者に公知の慣用方法に よって医薬品として受入れられる投薬形態に調剤てきる。

本発明の医薬品組成物中における活性成分の実際の投薬量は、患者に毒性を及ぼ すことなく特定の患者、組成物、投与方式に対して所望の治療応答を得るのに有 効である活性成分か得られるように変化させることができる。

選択された投薬量は、使用する本発明の特定の化合物またはこれらのエステル、 塩またはアミドの活性度、投与経路、投与時間、使用する特定の化合物の排出速 度、疼痛のはげしさ、治療の持続時間、使用する特定の化合物との組合せて使用 される他の薬物、化合物および（または）物質、年令、性別、体重、条件、一般 的健康状態、被治療患者の以前の医学的履歴および医学技術において周知の因子 を含む種々の因子に依存する。

関連する技術の通常の技術を有する内科医または獣医は、特定の患者の疼痛を軽 減または緩和するのに必要な医薬品組成物の有効量を容易に決定し、かつ、指示 することかできる。例えば、内科医または獣医は、所望の治療効果を得るために 要する量より低い量の医薬品組成物に使用される本発明の化合物の投薬量から出 発し、所望効果が得られるまで投薬量を徐々に増加させる。

一般に、本発明の好適な毎日の投与量は、治療効果を生ずるのに有効な最低投薬 量である該化合物量であろう。

一般に、かような有効投薬量は、上記の因子によって決まる。一般に、体重１　 ｋｇ／日当り約０．００１ｍｇ〜約１゜ｇ、さらに好ましくは約１〜約ｔ、ｏｏ ｏｍｇの活性化合物の範囲内での投薬量か哺乳類患者に投与される。しかし、式 Ｉの化合物またはかような化合物を含む医薬品組成物の合計の毎日の使用量は、 健全な医学的判断内で看護する内科医または獣医によって決定されるであろう。

所望ならば、活性化合物の有効な毎日の投薬量は、所望により単位投与量形態で 一日を通じて適切な間隔で２．３．４．５．６回またはそれ以上で分離投与する こともできる。

本発明の化合物は単独でも投与できるが、調剤（組成物）として化合物を投与す ることが好ましい。

本発明の医薬品組成物は、１種以上の医薬品として受入れられる担体および所望 により他の治療薬と共に本発明の化合物を含む。各担体は、調剤の他の成分との 適合性の点て“受入れられ”るものであり、かっ、患者に害を与えるものであっ てはならない。

湿潤剤、ナトリウムラウリルサルフェート並びステアリン酸マグネシウムのよう な乳化剤および湿潤剤並びに着色剤、剥離剤、被覆剤、甘味剤、香味料、芳香剤 、保存剤および酸化防止剤も組成物中に存在できる。

医薬品として受入れられる酸化防止剤には：（１）アスコルビン酸、システィン 塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの ような水溶性酸化防止剤；（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキ シアニソール（ＢＨＡ）　、ブチル化ヒドロキソトルエン（ＢＨＴ）　、レシチ ン、プロピルガレート、α−トコフェロール、などのような油−溶性酸化防止剤 ；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）　、ソルビトー ル、酒石酸、燐酸などのような金属キレート化剤か含まれる。

本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬および舌下を含む）、直腸、膣および （または）非経口投与用として好適な製剤か含まれる。製剤は、単位投与量形態 で好都合に存在し、かつ、薬学技術の周知の任意の方法によって調合てきる。担 体物質と組合せて単−投与量形態を生成するための活性成分（式Ｉの化合物の量 は、治療患者、特定の投与方式および上記のすべての因子によって決まる。担体 物質と組合せて単一投与量形態を生成させるための活性成分の量は、一般には、 治療効果を得るのに有効な最低投与量である化合物量である。一般に、１００％ のうちで、この量は活性成分の約１〜約９９％の範囲内であり、好ましくは約５ 〜約７０％、そして最も好ましくは約１０〜約３０％の範囲内である。

これらの製剤または組成物の調製方法には、本発明の化合物と担体、所望により １種以上の補助成分を組合せる工程が含まれる。一般に、製剤は本発明の化合物 と液状担体または微細に分割された固体担体または両者を均一、かつ、緊密に混 合し、次いて、必要であれば生成物を付形することによって調製される。

経口投与用として好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェ−、ピル、錠剤、ロ ゼンジ（通常、スクロースおよびアラビヤゴムまたはトラガカントゴムのような 芳香基剤使用）、粉末、顆粒のような形態または溶液または水性もしくは非水性 液体中のサスペンションまたは水中油皇もしくは油中水型液体エマルション、ま たはエリキシルもしくはシロップ、または香錠として（ゼラチンおよびグリセリ ン、またはスクロールおよびアラビヤゴムのような不活性基剤を使用する）およ び（または）含漱剤なとの形態であり、各々は活性成分として予め決定された量 の活性成分を含有する。本発明の化合物はまた、巨丸薬、砥削またはペーストと して投与できる。

経口投与用（カプセル、錠剤、ピル、糖衣丸、粉末、顆粒、など）の本発明の固 体投薬形態においては、活性成分（式Ｉの化合物）をクエン酸ナトリウムまたは 燐酸二カルシウムのような医薬品として受入れられる１種以上の担体および（ま たは）任意の次の物質二（１）デンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マン ニトール、および（または）珪酸のような充填剤または増量剤：（２）例えはカ ルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、 スクロースおよび（または）アラビヤゴム；（３）グリセロールのような湿潤剤 、（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン 酸、ある種の珪酸塩、および炭酸ナトリウムのような砕解剤；（５）パラフィン のような溶解遅延剤：（６）第四アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（７ ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤 ；（８）カオリンおよびベントナイトクレーのような吸収剤：（９）タルク、ス テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコー ル、ナトリウムラウリルサルフェ−１−およびこれらの混合物のような潤滑剤： および（１０）着色剤を混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合においては 、製剤組成物は緩衝剤も含めることかできる。同様な種類の固体組成物も、ラク トースすなわち乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使 用する軟性および硬性−充填のゼラチンカプセル中における充填剤として使用で きる。

錠剤は、所望により、１種以上の補助成分と共に圧縮または成形によって製造で きる。圧縮錠剤は、バインダー（例えばセラチン、またはヒドロキシプロピルセ ルロース）、潤滑剤、不活性稀釈剤、保存剤、砕解剤（例えは、ナトリウムデン プングリコレートまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活 性剤または分散剤を使用して調製できる。成形タブレットは、不活性液体稀釈剤 によって湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械中において成形することによ って製造できる。

糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒のような本発明の医薬品組成物の錠剤および 他の固形投薬形態は、所望によって、刻み目を付けるかまたは製薬技術において 周知の腸溶被または他の被覆のような被覆およびシェルを使用して調製できる。

これらはまた、例えば所望の放出分布が得られるように割合を変化させたヒドロ キシメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポゾームおよび（または ）微小球を使用して中の活性成分の徐々の、または制御された放出が得られるよ うに処方することもてきる。これらは、例えば細菌保留フィルターを通しての濾 過、または滅菌水中に溶解できる滅菌固体組成物の形態における殺菌剤の配合ま たは使用直前に他の無菌注射性媒体によって滅菌することができる。これらの組 成物は、また、所望によりある種の不透明剤を含ませることができ、そしてこれ らは所望により遅延方式で胃腸系路のある部分にのみまたは優先的に活性成分を 放出する組成物も可能である。使用できる封埋組成物の例には、ポリマー物質お よびワックスが含まれる。所望ならば１種以上記した賦形剤と共に活性成分をマ イクロカプセル形態にすることもてきる。

本発明の化合物の経口投与用としての液体投薬形態には、医薬品として受入れら れるエマルション、マイクロエマルション、溶液、サスペンションおよびエリキ シルが含まれる。活性成分（上記の式Ｉの化合物）に加えて、液体投薬形態には 、例えば水または他の溶剤のような当技術において一般に使用されているある種 の不活性稀釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢 酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール 、Ｉ、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ブラウンドナ・ソト、コー ン、胚芽油、オリーブ、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒド ロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エ ステルおよびこれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤を含有できる。

不活性稀釈剤以外に、経口組成物も、湿潤剤、乳化並びに懸濁化剤、甘味剤、芳 香剤、着色剤、香料および保存剤のような補助剤も含ませることかてきる。

活性化合物に加えて、サスペンションは、例えはエトキシル化イソステアリルア ルコール、ポリオキシエチレンソルビトール並びにソルビタンエステル、マイク ロクリスタリンセルロール、アルミニウムメタヒドロオキシド、ヘントナイト、 寒天並びにトラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁化剤を含有できる。

直腸または膣投与用の本発明の医薬品組成物の処方には、１種以上の本発明化合 物と例えばココアバター、ポリエチレングリコール、生薬ワックスまたはサリチ ル酸塩から成る１種以上の好適な非刺激性賦形剤または担体とを混合することに よって調製され、かつ、室温ては固体であるか、体の温度ては液体であり、従っ て腸内、または膣腔内では溶解し、活性化合物を放出する生薬として存在できる 。

膣投与用として好適な本発明の製剤も、当技術において適切であることか公知の 担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオームま たは噴霧製剤も含まれる。

本発明の化合物の局所的または経皮的投与用の投薬形態には、粉末、スプレー、 軟コウ、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、バッチおよび吸入剤か 含まれる。活性化合物は、無菌条件下で医薬品として受入れられる担体および必 要とされる任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合できる。

軟コウ、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて動物お よび植脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース 誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルクお よび酸化亜鉛またはこれらの混合物のような賦形剤を含有てきる。

粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、珪酸、水酸化 アルミニウム、珪酸カルシウム、およびポリアミド粉末またはこれらの物質の混 合物を含有できる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素のような慣用の噴射剤 およびブタン並びにプロパンのような揮発性未置換炭化水素を追加として含有で きる。

経皮性パッチは、体に本発明の化合物の制御された放出が得られる追加の利点を 有する。かような投薬形態は、適切な媒質中に化合物を溶解または分散させるこ とによって製造できる。吸収促進剤も、皮膚を通して化合物の流動を増加させる のに使用できる。かような流動の速度は、速度制御用膜の使用または化合物をポ リマーマトリクスまたはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御できる。

眼科用製剤、眼用軟コウ、粉末、溶液なども本発明の範囲内であると考えている 。

非経口的投与に好適である本発明の医薬品組成物は、使用直前に無菌注射可能な 溶液または分散液に戻すことかでき、かつ、酸化防止剤、緩衝剤、制生剤、目的 とする患者の血液と等張性にする溶質、または懸濁化もしくは増粘剤を含有する ことができる１種以上の医薬品として受入れられる無菌、等張性水性もしくは非 水性溶液、分散液またはエマルションまたは無菌粉末との組合せた１種以上の本 発明の化合物を含む。

本発明の医薬品組成物中において使用できる好適な水性および非水性担体の例に は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリ エチレングリコールなと）およびこれらの好適な混合物、オリーブ油のような植 物油、エチルオレエートのような注射可能な有機エステルか含まれる。例えは、 レシチンのような被覆物質の使用、分散液の場合における必要な粒度の維持、お よび界面活性剤の使用によって適切な流動性を維持てきる。

これらの組成物も、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助物質を含 有させることかてきる。微生物の作用の防止は、例えばパラベン、クロロブタノ ール、フェノール、ソルビン酸などのような種々の抗菌剤および抗真菌剤を含有 させることによって確保できる。組成物中に糖、塩化ナトリウムなどのような等 張剤を含ませることも望ましい。これに加えて、注射性医薬品形態の延長された 吸収は、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンのような吸収を遅延させ る薬剤を含ませることによって可能である。

ある場合には薬物の効果を延ばすために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収 を遅らせることが望ましい。

これは水溶解性の悪い結晶性または非晶質物質の液体サスペンションの使用によ って得られる。この場合の薬物の吸収速度は、溶解速度、従って結晶寸法および 結晶形態によって決まる。あるいはまた、非経口投与薬物形態の遅延された吸収 は、薬物を油媒質中に溶解させることによって得られる。

注射可能なデボ（ｄｅｐｏｔ）形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのよう生 分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによっ て製造できる。薬物対ポリマーの比および使用する特定のポリマーの性質によっ て薬物放出速度を制御できる。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルト エステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デボ注射可能な製剤はまた、体の 組織と適合性であるリポゾームまたはマイクロエマルション中に薬物を封し込め ることによっても調製できる。

注射性物質は、例えば細菌保留フィルターを通しての濾過によって、または、使 用直前に無菌水中または他の無菌注射性媒質中に溶解または分散させることがで きる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌できる。

製剤は、例えばアンプルおよびバイヤルのような単位−投薬量または多数投薬量 封入容器で提供され、かつ、使用直前に注射用の水のような無菌担体の添加のみ を必要とする親油性にした条件下に貯蔵できる。処方箋に応じて適合した注射溶 液およびサスペンションも、上記の種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製で きる。

本発明の医薬品組成物も、次の投与法：（１）例えば飲薬（水性または非水性溶 液またはサスペンション）、錠剤、巨丸剤、粉末、顆粒、飼料との混合用のペレ ット、舌に適用するためのペーストのような経口投与、（２）例えば無菌溶液ま たはサスペンションのような皮下、筋肉内、または静脈注射、または適切な場合 にサスペンションまたは溶液をその乳頭を経て動物の***に導入する乳腺内注射 、（３）例えは皮膚に適用されるクリーム、軟コウまたはスプレーのような局所 適用；または（４）例えば、ペッサリー、クリームまたはフオームのような膣内 投与への適したものを含む獣医学的製剤の形態でも使用できる。

本発明の種々の態様をある程度詳細に本明細書に記載したか、関係する技術にお ける熟練者には、本発明の範囲内に入る多くの改良および変法か認識できるであ ろう。

これらの改良および変法は記載したような本発明および請求の範囲の範囲内にあ る。

（６）例 次の例では、本発明の化合物の製造方法並びに本発明の他の特徴およびそれによ って得られる結果をさらに詳細に記述する。本発明の種々の特徴の説明およびこ れに関する実際の方法の両者を適切な場合に記載する。これらの例は、本発明を 単に例示するためのものであって、本発明の範囲並びに精神を限定するものでは ない。当業界の熟練者には、これらの例に記載されている調製方法の条件および 工程の公知の変法か本発明の化合物およびかような化合物を含む医薬品組成物の 調製に利用できることが容易に理解できるであろう。

例においては、すべての部は別記しない限り重量で示す。

別記しない限り、例においては使用したすべての装置は商用として入手できるも のである。

例において使用するすべての出発物質は商用として入手できるものである。これ らの物質の入手源には、Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、（Ｓｔ、　Ｌｏ ｕｉｓ、　ＭＯ）、　ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、（Ｍｉｌｗａｕ ｋｅｅ、　ＷＤ、　Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｎ 、ＮＨ）、Ｆｉｓｃｈｅｒ　５ｉｅｎｔｉｆｉｃ　（Ｐｉｔｔｂｕｒｇｈ、ＰＡ ）。

Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ　（Ｉｎｄ ｉａｎａｐｏｌｉｓ。

ＩＮ）、　Ｆｌｕｋａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｐ、（Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ 、　ＮＹ）、およびＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｄｙｎａｍｉｃｓ　Ｃｏｒｐ、（Ｓｏｕ ｔｈ　ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ、　ＮＪ）か含まれる。大部分の出発物質はＡｌｄ ｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ。

（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、　Ｗｌ）から入手した。

例および明細書全体を通じて引用したすべての特許および刊行物は本明細書の参 考になる。但しこれらを先行技術として認めたわけてはない。

例　１ ８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピ８−クロロジヘンゾ（ｂ、 ｆ）Ｎ、４）オキサセビン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、ヒドラジド（１）は 、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　Ｎｏ、　３．５３４．０１９に記載のように合成した。

４０部のエタノール中の１００％ヒドラジン水加物、７．３部の溶液に、５〜ｌ Ｏ°Ｃてかく拌しなから２００容量部の１・１エーテル−メチレンクロライド溶 液中の１３．０部の８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１ ｏ（ｚＨ）−カルボニルクロライド（２）の溶液を添加した。添加が完了したと き、混合物を室温まで加温し、かつ、１時間かく拌した。次に、混合物を濾過し 、そして濾液から溶剤を蒸発させた。次に、得られた残留物をクロロホルムに溶 解させ、得られたクロロホルム溶液を水で洗浄し、かつ、硫酸マグネシウム上で 乾燥させた。クロロホルム溶剤を蒸発させ、得られた粗残留物を石油エーテルで 粉砕して白色固体を得て、これを次いてエタノールから再結晶させた。

８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）−才キサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カ ルボニルクロライド（２）も、Ｕ、　Ｓ、Ｐ、　Ｎｏ、　３．５３４．０１９に 記載の方法で合成した。　４５部のトルエン中の１３部のホスゲンを、５〜１０ °Ｃて２時間かく拌し、次いて７０部のエーテルを添加した。次に、これに１４ ０部のエーテル中の１８．９部の８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ ｂ。

ｆ）（１，４）オキサゼピンおよび７．２部のトリエチルアミンの溶液を添加し た。添加完了後に、混合物を２時間かく拌し、次いて濾過し、溶剤を濾液から蒸 発させた。

得られた残留物を次に２００容量部の熱ヘキサン中に溶解させ、この混合物を濾 過し、冷却させた。

例　３ エチル３−　（２−ピリジニル）−Ｅ２−プロパノニー０．５４　ｇ　（５ｍｍ ｏｌ）の２−ビリジンカルポキシアルデヒドの２５ｍ１のテトラヒドロフラン（ ＴＨＦ）のかく拌溶液に、１．７４　ｇ　（５ｍｍｏｌ）の（カルベエトキシメ チレン）トリフェニルホスホランを添加した。反応物を２４時間かく拌した。６ 時間後に、反応物は灰緑色から明るい黄色に変化した。反応溶媒を真空下で除去 した。残留物をヘキサンで粉砕した。固体を焼結ガラス漏斗上に集めた。生成物 を含存する濾液を減圧下で濃縮した。エチル３−（２−ピリジニル）−２Ｅ−プ ロパノエート（３）の定量的収量か回収され、下記の例４に記載と同様な方法で 直ちに使用した。

エチル３−（２−ピリジニル）プロパノエート（４）上記の例３において合成し たエチル３−（２−ピリジニル）−２Ｅ−プロパノエート（３）を、エタノール （ＥｔＯＨ）中の５％Ｐｄ／Ｃを使用する触媒使用水素化条件下で還元した。エ チル３−（２−ピリジニル）プロパノエート（４）の収量は、０．６８ｇ（７６ ％）であった。

この生成物を、下記の例５に記載のように直ちに使用した。

上記の例４に記載のように製造したエチル３−　（２−ピリジニル）プａ／＜フ ェート（４）　、０．５８　ｇ　（３，２ｍｍｏｌ）の５　ｍｌ　ＥｔＯＨのか く拌溶液に、０．３２　ｇ　（６，５ｍｍｏｌ）のヒドラジン水加物を添加した 。反応物を還流で３週間加熱した。反応はまだ不完結であったが、真空下で溶剤 を除去した。得られたガムをジエチルエーテル（Ｅｔ　２０）で粉砕した。生成 物はガムのままであった。３−（２−ピリジニル）プロパン酸ヒドラジド（５） の収量は０．２２　ｇ（４２％）であった。この生成物を、下記の例６に記載の 方法で直ちに使用した。

上記の例５に記載のように製造した３−（２−ピリジニル）プロパン酸、ヒドラ ジド（５）　、０．２２ｇ　（１，３ｍｍｏｌ）　、および０．１８　ｍｌ　（ ｉ、　３　ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）の５ｍｌのトルエンかく拌 溶液に、上記の例２において製造した８−クロロジベンゾ［ｂ、ｆ）Ｎ。

４〕オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）カルボニルクロライド（２）の５ｍｌトルエ ン溶液を滴下添加した。反応物を還流で１時間加熱し、次いて真空下で溶剤を除 去した。残留物を、５ｔｉｌ１等、Ｊ、　ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、４３．　２９２ ３　（１９７８）によって記載の方法てカラムクロマトグラフィーによって精製 し、０．２５ｇ（５７％）の生成物を得た。

この物質および次の例において合成された物質の性状を’ＨＮＭＲ，１３ＣＮＭ Ｒ１微量分析およびＨＰＬＣによって確認した。生成物の収量は０．３４ｇ（６ １％）であった。生成物をメタノール（ＭｅＯＨ）中に溶解させ、活性炭を通し て濾過した。真空下で溶剤を除去し、生成物を得た。Ｃ２２Ｈ１，Ｎ４０．ＣＩ 　−Ｎ２０　（Ｍ、　Ｗ、　４２７．３７　）に対する分析： 計算値：Ｃ，６１，８３：Ｈ，４，５６；Ｎ、１３．１１゜分析値：Ｃ，６１， ７１；Ｈ，４，４４；Ｎ、１２．９８゜上記の例６において製造した８−クロロ ジベンゾ（ｂ。

ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−〔ｌ−オキソ −３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド（６）　、２．６４　ｇを２５ ｍ１の３Ａエタノール中に取り上げ、濾過してずへての非溶解物質を除去した。

この溶液をかく拌しなから水浴中において冷却した。これにエタノール中の９． ５Ｍ塩酸、５．３　ｍｌを滴下添加した。水浴中で５分間かく拌後に幾らかの生 成物が沈殿した。これを２７５ｍ１のかく拌ジエチルエーテル（Ｅｔ、０）中に 徐々に注ぎ、得られた混合物を５分間かく拌した。得られた固体生成物を濾過に よって集め、２０ｍ１の３Ａエタノール、次にＥｔ２０で洗浄し、真空下、５６ °Ｃで乾燥させ、２．２０ｇ（７６，７％）の白色粉末を得た。

ＣＩＪ２゜Ｎ、Ｏ，Ｃ１２に対する分析：計算値：Ｃ，５７，５３；Ｈ，４，３ ９；Ｎ、１２．２０　。

Ｃ１，１５，４４゜ 分析値：、Ｃ＋　５７．３１　；Ｈ，４，３６；Ｎ、１１．９８　。

８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カル ボン酸、２−〔ｌ−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２Ｅ−プロペニル〕ヒド ラジ水浴中において冷却させた２５ｍ１のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の 、上記の例１において製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサ ゼピン−１Ｏ（ＩＩＨ）−カルボン酸、ヒドラジド（１）、２．８２ｇ（９，７ ｍｍｏｌ）のかく拌溶液に、１．５４　ｇ　（９，７ｍｍｏｌ）の３−（３−ピ リジル）アクリル酸を添加した。この不均質混合物に、１．７４ｍｌ　（１０ｍ ｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１．９２　ｇ　（１０ｍ ｍｏｌ）のＮ。

Ｎ−ジメチルアミノプロピルエチルカルポジイミド塩酸塩を添加した。反応物を 周囲温度で一晩かく拌した。この反応物に、１００ｍ１のエチルアセテート（Ｅ ｔＯＡｃ）および１００ｍ１のＫＨＣＯ，の飽和溶液を添加した。得られた層を 分離し、有機層を飽和ＫＨＣＯ，で３回、そして水で２回洗浄した。次いて、有 機層を無水ＮａｚＳＯａ上で乾燥させ、かつ、濾過した。真空下で溶剤を除去し 、得られた固体をクロマトグラフ処理した。単離生成物の収量は、２．１６ｇ（ ５３％）であった。Ｃ２２Ｈ１７Ｎ４０２Ｃ１（Ｍ、　Ｗ、４２０゜８６）に対 する分析、 計算値：　Ｃ，６２，７９、Ｈ，４，０７、Ｎ、１３．３１　。

Ｃ１，８，４２゜ 分析値：Ｃ，６２，７２、Ｈ，４，２７、Ｎ、１２．７８　。

上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベンゾ［ｂ、ｆ）［１，４）オ キサゼピン−１０（ＩＩＨ）−力ルホルン酸、ヒドラジド（１）と３−（３−ピ リジニル）−プロピオン酸を使用して５ｍｍｏｌ規模て例７に記載の実験を繰返 した。反応生成物の収量は０．７５ｇ（３４％）であった。遊離塩基を５ｍｌの 酢酸（ＡＯＡｃ）中に溶解させ、そして濾過した。濾液に５ｍｌの６Ｎ　ＨＣＩ ／ジオキサンを添加した。Ｅｔ２０の添加によって塩酸塩を反応物から沈殿させ た。得られた固体生成物を濾過によって集め、Ａｂｄｅｒｈａｌｄｅｎ乾燥ピス トル中におい乾燥ピストルウＣｔＪｔｏＮ４０３ＣＩｉに対する分析、計算値： Ｃ，５７，５３、Ｈ，４，３９；Ｎ、１２．２０　；Ｃ１，１５，４４゜ 分析値：Ｃ，５７，３５、Ｈ，４，４５、Ｎ、１２．０８　。

Ｃ１，１５，５８゜ 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オ キサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、ヒドラジド（１）　、０．２９　ｇ 　（１ｍｍｏｌ）と０．１７ｇ　（１ｍｍｏｌ）の４−（２−エチニル）酪酸の ５°Ｃに冷却した５ｍｌのかく拌ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に、０．２３　 ｇ　（１，１ｍｍｏｌ）のジシクロへキシルカルボジイミドを添加した。室温に 暖まるに伴い反応物を１８時間かく拌した。反応混合物を焼結ガラス漏斗を通し て濾過した。濾液を水アスピレーター真空下で乾燥させた。

得られた固体生成物を前記のようにクロマトグラフにかけた。Ｃ２２Ｈ２，Ｎ３ ０３ＳＣ１（Ｍ、　Ｗ、　４４１．９４　）に対する分析： 計算値：Ｃ，５９，７９，Ｈ，４，５６，Ｎ、９．５１　。

ＣＩ、８．０２゜ 分析値・Ｃ，５９，７７、Ｈ，４，６２ＩＮ、　９．５１　。

ＨａｌｌｉｎａｎおよびＦｒ１ｅｄ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　 ２５．２３０１（１９８４）によって記載されているよう製造したエチル３−（ ２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジフルオロプロパノエート、０．９ ６　ｇ　（４，１ｍｍｏｌ）の８ｍｌのＥｔＯＨ中のかく拌溶液に、０．４１　 ｇ　（８，２ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を添加した。１６時間後に、黄色沈 殿か形成した。反応物に８２０を添加した。沈殿を濾過し、最小量のＨ，Ｏて洗 浄した。水蒸気キャビネット中において乾燥後の生成物の収量は、０．４４ｇ（ ４９％）であった。Ｃ，Ｈ，Ｎ、０２Ｆ、　（Ｍ、　Ｗ、２１７．１８　）に対 する分析：計算値：Ｃ，４４，２４、Ｈ，４，１８；Ｎ、１９．３５゜分析値： Ｃ，４４，０７、Ｈ，４，１６；Ｎ、１９．０５゜８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）カルボン酸、２−　（２，２−ジフ ルオロ−３−ヒドロキシ−１−才キソー３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒド ラジド（１１）を上記の例６に記載のように、８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（ １，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−　（１−才キソー３ −（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド（６）と同様な方法て０．４　ｍｍ ｏｌ規模て製造し、０．１２　ｇ（６３％）の収量を得た。Ｃ２Ｊ＋ＪｎＯａＦ ｚＣ１，０，２５Ｆ（２０（Ｍ、　Ｗ、４７９．３６）に対する分析：計算値： Ｃ，５５，１２；Ｈ，３，６８；Ｎ、１１．６９゜分析値：Ｃ，５４，７３；Ｈ ，３，６９：Ｎ、１１．４０゜例１１Ａ ８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カル ボン酸、２−　（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２ −ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（ＩＩＡ）上記の例１１に記 載のように製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１ ０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキソ−１− 才キソー３−（２−ピリジニル）プロピル〕　ヒドラジド（１１）をｌＮＨＣｌ に溶解させて親油性にすることによって８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）ＣＩ。

４〕−オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−Ｃ２，２−ジフルオロ −３−ヒドロキシ−１−才キソー３−　（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジ ド（ＩＩＡ）を製造した。Ｃ２２旧フＮ４０４Ｆ２ＣＬ　ＨＣＩ・１．２Ｈ７０ （Ｍ、Ｗ、５３２．９４）に対する分析。

計算値：（：、４９．５８　、Ｈ，３，６８、Ｎ、１０．５１　；Ｃ１，１３， ３０゜ 分析値：Ｃ，４９，２７、Ｈ，３，６５、Ｎ、１０．５３　。

Ｃ１，１３，０１゜ ４、２９　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）のエチル３−（フリルチオ）−プロパノエート の１０ｍｌ　ＥｔＯＨ溶液に、０．７１ｇ（２２ｍｌ）のヒドラジン水和物を添 加した。還流で２４時間加熱後に、反応物を室温で２４時間かく拌した。次いで 真空下で溶剤を除去し、残留物をＥｔＯＨ中に溶解させ、そして活性炭床を通し て濾過した。無色粘稠の液体である生成物２．７７ｇ（６９％）が回収され、こ れを下記の例１３に記載のように直ちに使用した。

上記の例１２に記載のように製造した３−（（２−フラニルメチル）チオ〕プロ パン酸、ヒドラジド（１２）および上記の例２に記載のように製造した８−クロ ロジベンゾＣｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボニルク ロライド（２）から上記の例６（＝記載のように８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ） （１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−〔１−オキ゛）− ３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド（６）を製造したのと同様の方法 てＩＯｍｍｏｌ規模て８−クロロジベンゾＣｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン− カルボン酸、２−　（３−（（２−フラニルメチル）チオ）−１−オキソブロビ ル〕ヒトランド（１３）を製造した。収量（よ定量０りてあった。Ｃ２２Ｈ２， Ｎ、０４ＳＣ１（Ｍ、　Ｗ、　４５７．９４　’）に対する分析： 計算値：Ｃ，５７，７０、Ｈ，４，４０、Ｎ、　９．＋８　。

Ｃ１，７，７４；　Ｓ、　７．００゜ 分析値：Ｃ，５７，５９；Ｈ，４，３６：Ｎ、９．０１；Ｃ１，７，９５，Ｓ、 ７．０７゜ 個目 上記の例６に記載のように製造した８−クロロジベンゾ［：ｂ、ｆ）（１，４） オキサセビン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−〔ｌ−オキソ−３−（２−ピ リジニル）−プロピル〕ヒドラジド（６）のかく拌している６ｍ１ＨＯＡＣ溶液 に、０．３７　ｍｌ　（３，６２ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素溶液を添加した 。９０°Ｃて１時間加熱後に、０．２５ｍ１の追加の３０％過酸化水素溶液を添 加した。反応物を１８時間加熱した後、溶剤を真空下で除去した。残留物をクロ マ１−グラフ処理し、次に生成物をＥｔＯＨがら再結晶させて０．０８３ｇ（９ ％）の収量を得た。

Ｃ２２Ｈ，、Ｎ、Ｏ，ＣＩ　（Ｍ、　Ｗ、４３８．８６　’）に対する分析：計 算値：Ｃ，６０，２１；Ｈ，４，３６；Ｎ、１２．７７゜分析値：ＣＩ　５９． ８８　；Ｈ，４，４１、Ｎ、１２．５９゜例１５ １、４０　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）のメチルβ−アラニネート塩酸塩および１．３ ４　ｇ　（１２ｍｍｏｌ）のチオフェンカルボキシアルデヒドのかく拌されてい る２　５　ｍｌ　ＭｅＯＨ溶液（こ、１゜２５ｍ１の飽和ＫＨＣＯ，を添加した 。次０て、反応混合物を濾過し、得られた濾液を５０ｍ１のＤＣＭで抽出した。

有機層を例７に記載のように処理し、残留物をクロマトグラフにかけ、０．’６ ０ｇ（３０％）の生成物を？鰺だ。

Ｃ９Ｈ＋ＪＯ□Ｓ　（Ｍ、　Ｗ、　１９９．２７）に対する分（斤：計算値：　 Ｃ，５４，２５、Ｈ，６，５８：Ｎ、　７．０３゜分析値：Ｃ，５４，０２、Ｈ ，６，６３；Ｎ、６．７７゜上記の例１５に記載のように製造した０、２８ｇ（ １，４ｍｍｏｌ）のメチル３−（（２−チェニルメチル）アミノコプロパノエー ト（１５）のかく拌されている２＋ｎ１ＭｅＯＨ溶液に、２ｍｌのＮ　ＮａＯＨ を添加した。４時間後に、反応物に６ｍｌの追加のＮ　ＮａＯＨを添加した。こ の反応混合物に、０、４３　ｇ　（２，Ｏｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジカーボ ネートを添加した。１６時間後に、Ｍ　ＫＨ３Ｏｓでｐｌを２に調製した。得ら れた溶液を、３Ｘ１０ｍｌのＥｔＯＡＣで抽出した。

有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつ、濾過した。溶剤を減圧下で除去 した。３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕　（２−チェニルメ チル）−アミノ）プロパン酸（１６）の収量は０．３４ｇ（８５％）であった。

Ｃ１２８１，Ｎ０４Ｓ　（Ｍ、　Ｗ、１８５．２４　）に対する分析：計算値： Ｃ，５４，７２；Ｈ，６，７１，Ｎ、４．９１゜分析値：　Ｃ，５４，５５；Ｈ ，６，６９；Ｎ、　４．９５゜ンー１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−　＋３− 　（（（１゜上記の例１６に記載のように製造した３−（（（１゜ｌ−ジメチル エトキシ）カルボニル〕　（２−チェニルメチル）アミノ）プロパン酸（１６） 、１．１　ｍｍｏｌに上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベンゾ（ ｂ、ｆ）（１，４３オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）カルボン酸、ヒドラジド（１ ）を、例９に記載したのと同様に反応させた。生成物の収量は、０．３１ｇ（５ １％）であった。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．ＳＣ１・０．２５　Ｈ２Ｏ（Ｍ、　Ｗ、５６１．５７）に 対する分析： 計算値：Ｃ，５７，２９；Ｈ，５，３４＋Ｎ、　９．９０゜分析値：　Ｃ，５７ ，４２；Ｈ，５，４０、Ｎ、　９．９６゜例１８ ８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カル ボン酸、２−〔１〜オキソ−３−（２−チェニルメチル）−アミノコプロピルヒ ドラ上記の例１７に記載のように製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１， ４）オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−　（３−（（（１，１− ジメチルエトキシ）カルボニル〕　（２−チェニルメチル）アミノ−１オキソプ ロピル〕−ヒドラジド（１７）、０．２９ｇ（０゜５　ｍｍｏｌ）の２ｍ１ＨＯ ＡＣ溶液に、２ｍｌの６ＮＨＣ１／ジオキサンを添加した。５分後に、減圧下で 溶剤を除去した。

次いで得られたガムを、ＥｂＯで粉砕した。白色固体を濾別し、水蒸気キャビネ ット中で一晩乾燥させた。生成物を熱ＨＪ中に溶解させ、溶液を濾過した。濾液 を親液性にし、０．２１ｇ（８１％）の生成物を得た。

ＣｘｔＨ２＋Ｎ４０ｓＳＣＩ　−０，２５ＨｔＯ−ＨＣＩ　（Ｍ、　Ｗ、５０２ ．４２）に対する分析： 計算値：Ｃ，５２，５９；Ｈ，４，４１；Ｎ、１１．１５゜分析値：Ｃ，５２， ５７；Ｈ，４，６６：Ｎ、１１．１１゜ＴＨＦ巾の１．１４　ｇ　（ｌ　Ｏｍｍ ｏｌ）のチオフェンメタノールのかく拌されている２５ｍ１溶液に、０．２４ｇ （１０ｍｍｏ　ｌ　）のＮａＨを添加した。ガスの発生が止った後に、１゜５３ 　ｇ　（１Ｏｍｍｏｌ）のメチルブロモアセテートを反応物に添加した。１５分 後に反応混合物を濾過した。減圧下に溶剤を除去した。次いで残留物を、５０ｍ １のεｔＯＡｃに溶解させた。有機層を３ｘ５０ｍｌの８２０で洗浄し、上記の 例７に記載のように処理した。残留物をクロマトグラフにかけ０．９１ｇ（４９ ％）の生成物を得た。

Ｃ，）（、。０３Ｓ（Ｍ、　Ｗ、１８６．２３）に対する分析：計算値：　Ｃ， ５１，６０、Ｈ，５，４１゜分析値：Ｃ，５１，４１：Ｈ，５，６０゜２−（２ −チェニルメトキシ）酢酸、ヒドラジド（２ｏ）は、上記の例１９に記載と同様 な方法で製造したメチル２−（２−チェニルメトキシ）酢酸塩（１９）、（３， ６ｍｍｏｌ）と上記の例１２に記載のようにヒドラジン（３，６ｍｍｏｌ）とか ら製造し、０．６０ｇ（９０％）の生成物を得た。

８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カル ボン酸、２−ＣＣ２−チェニルメトキシ）アセチル〕ヒドラジド（２１）は、上 記の例２０に記載のように製造した１ｍｍｏｌの２−（２−チェニルメトキシ） 酢酸、ヒドラジド（２ｏ）および上記の例２に記載のように製造した１、　０　 ｍｍｏｌの８−クロロジベンゾ（ｂ。

ｆ）（１，４〕オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）カルボニルクロライド（２）から 上記の例６に記載したのと同様にして製造し、０．２８ｇ（６４％）の生成物を 得た。

Ｃ２１Ｈ１ｌＮ３０４ＳＣ１（Ｍ、　Ｗ、　４４３．９１　’）に対する分析： 計算値：　Ｃ，５６，８２；Ｈ，４，０９、Ｎ、　９．４７゜分析値：　Ｃ，５ ６，５５、Ｈ，４，０８、Ｎ、　９．２８゜メチル３−（（２−フラニルメチル ）アミノコプロパノエート（２２）は、上記の例１５に記載のメチル３−〔（２ −チェニルメチル）アミノコプロパノエートを製造したのと同様にして６．５　 ｍｍｏｌ規模でメチルβ−アラニ不−ト塩酸塩とフルフラールとから製造し、０ ．２８　ｇ（２８％）の生成物を得た。

３−　（（（１，Ｉ−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−（２−フラニルメチル ）アミノ）プロパン酸（２３）は、上記の例２２のように製造されたメチル−〔 （２−フラニルメチル）アミノコプロパノニー１−（２２）とジ−ｔ−ブチルジ カーボネートとから、上記の例１６に記載されている３−（（（１，１−ジメチ ルエトキン）−カルボニル〕　（２−チェニルメチル）アミノ）−プロパン酸（ １６）と同様に１．３　ｍｍｏｌ規模で製造し、０．１７ｇ（４９％）の生成物 を得た。

８−クロロベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサセビン−１０（ＩＩＨ）−カルボ ン酸、２−　＋３−　（（（１゜ｌ−ジメチルエトキン）カルボニル〕　（２− フラニルメチル）アミノ）−１−１−オキソプロピル）　ヒト゛ラジト′（２４ ）は、上記の例１７に記載のような８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オ キサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−　＋３−　（（（１，１−ジメ チルエトキン）カルボニル〕　（２−チェニルメチル）アミノコ−１−才キソブ 口ピル）−ヒドラジド（１７）と同様な方法で、０、６３　ｍｍｏｌの規模で上 記例２３に記載のように製造された３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カル ボニル−（２−フラニルメチル）アミノ）ブロノぐン酸と上記の例１に記載のよ うに製造された８−クロロジベンゾ（ｂ。

ｆ）（１．４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、ヒドラジド（１） とから製造し、０．２４ｇ（７１％）の生成物を得た。

８−クロロジベンゾ（ｂ．ｆ）（１．４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カル ボン酸、２−　（３−　（　（２−フラニルメチル）アミノコ−１−才キソブ口 ビル）ヒドラジド（２５）は、上記の例２４に記載のように製造された８−クロ ロジベンゾ（ｂ，ｆ）（１．４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−’カルボン酸 、２−　（３−Ｃ　（　（１。

■ージメチルエトキシ）カルボニル〕　（２−フラニルメチル）−アミノ）−１ −オキソプロピル）ヒドラジド（２４）から０．　３　７　ｍｍｏｌ規模で上記 の例Ｉ８に記載のような８−クロロベンゾ（ｂ，ｆ）（１．４）オキサゼピン− １０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−（ｌ−才キソー３−〔（２−チェニルメチル ）アミノ〕）プロピルヒドラジド、モノ塩酸塩（１８）と同様な方法で製造し、 ０．　１　４　ｇ（７８％）の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４０４Ｃｌ−ＨＣ Ｉ　・０．２５　Ｈ２Ｏ　（Ｍ．　Ｗ．　４　８１．８　６）に対する分析。

計算値：Ｃ＋　５４．８４　、Ｈ，　４．７１　、Ｎ，　１１．６３。

分析値：Ｃ，５４．５６　、Ｈ．４．６０　；Ｎ．１１．３３。

α、α−ジフルオローβ−ヒドロキシ−２−チオフ工α、α−ジフルオローβ− ヒドロキシ−２−チオフェンプロパン酸、ヒドラジド（２６）は、１．４　ｍｍ ｏｌ規模で、上記の例１Ｏに記載のα、α−ジフルオローβ−ヒドロキシ−３− （２−ピリジニル）−プロパン酸、ヒドラジド（ｌＯ）と同様な方法で、α、α −ジフルオローβ−ヒドロキシ−２−チオフェンプロパノエートとヒドラジンと から製造し、０．２３ｇ（７４％）の生成物を得た。

ＣｔＨｓ８２０２Ｆ２Ｓ　（Ｍ、　Ｗ、　２２２．２１　）に対する分析：計算 値：　Ｃ，３７，８４、Ｈ，３，６３、Ｎ、１２．６１゜分析値：Ｃ，３７，７ ２；Ｈ，３，５１；Ｎ＋　１２．４２゜８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４ ）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−　（２，２−ジフルオロ− ３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−チェニル）プロピル〕ヒドラジド（２ ７）は、０．９　ｍｍｏｌ規模で、上記の例２６に記載のように製造したα、α −ジフルオローβ−ヒドロキシ−２−チオフェンプロパン酸、ヒドラジド（２６ ）および上記の例２に記載のように製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１ ，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボニルクロライド（２）から上記の 例１１に記載の８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１゜４〕オキサゼピン−１０（ ＩＩＨ）−カルボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−才キ ソー３−（２−ピリジニル）プロピル〕　ヒドラジド（１１）と同様な方法で製 造し、Ｏ，１５ｇ（３９％）の生成物を得た。

Ｃ２１Ｈ，＠Ｎ、Ｏ，５Ｆ２Ｃ１−Ｈ，Ｏ（Ｍ、　Ｗ、　４９７．９１　）に対 する分析： 計算値：Ｃ，５０，６６、Ｈ，３，６４；Ｎ、８．４４゜分析値：Ｃ＋　５０． ８９　、Ｈ，３，３３、Ｎ、　８．２４゜例２８ （２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウム５、４　ｇ　（５０ｍｍｏ ｌ）の３−クロロプロピオン酸と１３゜１　ｇ　（５０ｍｍｏｌ）のトリフェニ ルホスフィンの混合物を１４５°Ｃで２時間、そして９５°Ｃて２時間加熱した 。ガラス状固体である生成物を２００ｍ１のＣＨＣｌ＄に溶解させ、これに１０ ０ｍ１のＥｔ２０を添加した。容積を２５０ｍ１に減少させた。溶液に５ｍｌの アセトンを添加した。２時間後に、１０．９８ｇの固体を集め、下記の例２９に 記載のように直ちに使用した。

４−（３−チェニル）−３−ブタン酸（２９）＝６０°Ｃに冷却した２０ｍ１の ＴＨＦ中の１．６０ｇ（６７ｍｍｏｌ）のＮａＨのかく拌サスペンションに、４ ０ｍ１のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／ＴＨＦ　（３：　１）中の、上記 の例２８に記載のように製造した（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホ ニウムクロライド（２８）、１２．３６　ｇ　（３３ｍｍｏｌ）および３．７５ 　ｇ　（３３ｍｍｏｌ）の３−チオフェンカルボキシアルデヒドの溶液を添加し た。

反応物を一２０°Ｃで１６時間、モして０°Ｃで６時間かく拌した。２ＮＨＣ１ でｐＨを２に調整した。有機層を４×２００　ｍｌ　ＥｔＯＡｃで抽出した。有 機層を上記の例１４に記載のように処理し、かつ、クロマトグラフにかけ、３． ４１ｇ（６１％）の４−（３−チェニル）−３−ブタン酸（２９）を得た。

８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１ｏ（ＩＩＨ）カルボ ン酸、２−〔ｌ−オキソ−４−（３−チェニル）−３Ｅ−ブテニル〕ヒドラジド （トランス’）　（３０）および８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１゜４〕オキ サゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−４−（３−チェニ ル）−３２−ブテニル〕ヒドラジド（シス）（３１）は、上記の例２９のように 製造した４−（３−チェニル）−３−ブテン酸（２９）および上記の例１に記載 のように製造した８−クロロジベンゾ［ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０ （ＩＩＨ）カルボン酸、ヒドラジド（１）から、５．２　ｍｍｏｌ規模で製造し 、カラムクロマトグラフィーで分離後に３３％のトランスおよび１４％のシス生 成物を得た。

Ｔｒａｎｓ　（３０） Ｃ２１ＨＩＩＮ２０．ＳＣＩ　（Ｍ、　Ｗ、　４３９．９２　’）に対する分析 ：計算値：　Ｃ，６０，０７；Ｈ，４，１２；Ｎ、　９．５５　。

Ｃ１，８，０６、Ｓ、　７．２９゜ 分析値：Ｃ，５９，７２，Ｈ，４，１７，Ｎ、９．４０゜Ｃ１，８，１８；　Ｓ 、７．３５゜ Ｃｉｓ　（３１） Ｃ２，Ｈ，ＩＮ、０．ＳＣＩ　（Ｍ、　Ｗ、　４３９．９２　）に対する分析： 計算値：Ｃ，６０゜０７　、Ｈ，４，１２、Ｎ、　９．５５　。

Ｃ１，８，０６；Ｓ、７．２９゜ 分析値：Ｃ，５９，８３；Ｈ，４，１２；Ｎ、９．５５　；Ｃ１，８，１７；Ｓ 、７．３８゜ ３−チオフェンブタン酸（３２）は、上記の例２９に記載のように製造した４− （３−チェニル）−３−ブタン酸（２９）から２０ｍｍｏｌの規模で、例４に記 載と同様な方法で製造し、３．２３ｇ（９４％）の生成物を得た。

例３３ ８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）Ｎ、４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボ ン酸、２−〔１−オキソ−４−（３−チェニル）ブチル〕ヒドラジド（３３）８ −クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボ ン酸、２−〔ｌ−オキソ−４−（３−チェニル）ブチル〕ヒドラジド（３３）は 、上記の例３２に記載のように製造した３−チオフェンブタン酸（３２）および 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベンゾ［ｂ、ｆ）（１，４）オ キサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、ヒドラジド（１）から、５．２ｍｍ ｏ　１の規模て例７に記載したのと同様な方法で製造し、０．８７ｇ（３７％） の生成物を得た。

Ｃ２２Ｈ２，Ｎ、０．ＳＣＩ　Ｏｉｔ、　Ｗ、　４４１．９４　）に対する分析 ：計算値：Ｃ，５９，７９、Ｈ，４，５６；Ｎ、　９．５１　；Ｃ１，８，０２ ゜ 分析値：　Ｃ，５９，７６、Ｈ，４，５８；Ｎ、　９．５４　。

ＣＩ、８．０６．Ｓ、７．２５゜ 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４３才 キサゼビ：／−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、ヒドラジド（１）　（０，１０ｇ 、　３．５　ｍｍｏｌ）およびメチルイソニコチネート（５００ｍｇ、　３．６ 　ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍｌ）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（ ８，０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液をＮ。

雰囲気下で１６時間還流させた。得られた反応混合物を室温まで冷却させ、次に メタノール（７ｍｌ）を添加した。

反応混合物をＮａＯＨ（ｌ　Ｍ、２Ｘ２００ｍｌ）で抽出し、水性抽出物を一緒 にし、ＥｔＯＡＣ（３Ｘ　２００ｍ１）で抽出した。存機溶液を一緒にし、乾燥 させ（ＮａｚＳＯ４）かっ、蒸発させて１．６２　ｇの粗生成物を得た。生成物 をクロマトクラフ処理〔中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、シリカゲル 、ＣＨＣｌ、　：　ＭｅＯＨ：　ＮＨ４０Ｈ１９５：５：０．５）し、１．０ｇ （７２，３％）の生成物を遊離塩基として得た。

ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の遊離塩基（１，０ｇ）ｉ：、ＥｔＯＨ中のＨＣＩ　（ ９，５Ｍ、　５　ｍｌ）を添加し、溶剤容積を真空下で減少させた。形成した白 色沈殿を濾過によって集め、８−クロロベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピ ン−１゜（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−（４−ピリジニルカルボニル）ヒドラジ ド、モノ塩酸塩（３４）　（７４０ｍｇ）を得た。

示差走査熱量分析（ＤＳＣ）１４６．５８°Ｃ１Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，ＣＩ　− ＨＣＩに対する分析：計算値：Ｃ：５５．７０　；Ｈ：３．７４　；Ｎ：　１２ ．９９　。

Ｃ１：１６．４４゜ 分析値：Ｃ：５５．３９；Ｈ：４．１３；Ｎ：１２．２４；Ｃ１：　１６．２０ ゜ 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オ キサゼピン−１０（ＩＩＨ）〜カルボン酸、ヒドラジド（１）、（１，０ｇ、３ ．５　ｍｍｏｌ）およびメチルイタコネート（５００ｍｇ、３．６　ｍｍｏｌ） のトルエン（２５０ｍｌ）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（８，０ｍｍｏ ｌ）を添加した。得られた黄色溶液をＮ、下で１６時間還流させた。反応混合物 を室温まで冷却させ、次いでメタノール（７ｍｌ）を添加した。反応混合物をＮ ａＯＨ（Ｉ　Ｍ、２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、水性抽出物を一緒にし、かつ、Ｅ ｔＯＡＣ（３Ｘ　２００　ｍｌ）　テ抽出シタ。存機溶液を一緒にし、乾燥させ （Ｎａ２ＳＯ２）　、そして蒸発させ、１．０ｇの粗生成物を得た。生成物をク ロマトグラフ処理しくＭＰＬｃ１シリカゲル、ＣＨＣｌ５　：　ＭｅＯＨ：　Ｎ ＨａＯＨ１９５：５：０．５）、６５０ｍｇ（４８％）の生成物を遊離塩基とし て得た。

ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の遊離塩基（６５０Ｂ）の溶液に、Ｅｔｏｌ中のＨＣＩ 　（９，５Ｍ、５　ｍｌ）を添加し、溶剤容積を減圧下で減少させた。形成した 白色沈殿物を濾過によって集め、８−クロロジベンゾ［ｂ、ｆ）（１，４）オキ サゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２（３−ピリジニルカルボニル）ヒド ラジド、モノ塩酸塩（３５）　（５４０ｍｇ＞を得た。

ＤＳＣ１９２，３５°ｃ０ Ｃ２ｏＨ＋５ＮａＯｓＣ１＋　ＨＣＩ　ニ対すル分析：計算値：Ｃ：　５５．７ ０　；Ｈ：３．７４　；Ｎ：　１２．９９　。

ＣＩ：Ｉ６．４４゜ 分析値：Ｃ：５５．７６　；Ｈ：３．７１　；Ｎ：　１２．９６　。

８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１４）オキサセビン ンー１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−（２−ピリジニルカルボニル）、ヒドラ ジド、モノ塩酸塩（３６）上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベン ゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサセビン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、ヒドラジ ド（１）　（１，０ｇ、３．５　ｍｍｏｌ）およびメチルビコリネート（５００ ｍｇ、　３．６　ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０＋ｎｌ）中の溶液に、トリメチ ルアルミニウム（８、Ｏｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液をＮ２雰囲気 下で１６時間還流させた。反応混合物を室温まて冷却させ、次いてエタノール（ ７ｍｌ）を添加した。反応混合物をＮａＯＨ（ＩＭ、　２Ｘ２００ｍ１）で抽出 し、水性抽出物を一緒にし、ＥｔＯＡｃ　（３，Ｘ　２００　ｍｌ）て抽出した 。存機溶液を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、か′つ、蒸発させて１．０ ｇの生成物を油として得た。生成物をクロマトグラフ処理（ＭＰＬＣ，シリカゲ ル、ＣＨＣｌ５　：　ＭｅＯＨ：　ＮＨ４ＯＨ。

９５：５：０．５）Ｌ、５００ｍｇの白色発泡体（３６％）生成物を遊離塩基と して得た。

ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の遊離塩基（５００ｍｇ）の溶液に、Ｅｔｏｌ（中のＩ （ＣＩ　（９，５Ｍ、２ｍ１）を添加し、溶剤容積を減少させた。白色沈殿物が 形成し、これを濾過によって集め８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキ サゼピン−１０（ＩＩ）Ｉ）−カルボン酸、２−（２−ピリジニルカルボニル） ヒドラジド、モノ塩酸塩（３６８３５３ｍｇ）を得た。

ＤＳＣ１３３，５６°ｃ０ （，０ＨＩｉＮ４０２ＣＩ　−ＨＣＩ　Ｏ，ｌ　ＥｔＯＨ１ｍ対する分析：計算 値：Ｃ：５５．３５　；Ｈ：４．６５　；Ｎ：　１１．７４　。

ＣＩ：１４．８５゜ 分析値：Ｃ：５５．２９；Ｈ：４．７２；Ｎ：　１１．７６゜８−クロロジベン ゾ（ｂ、ｆ）　（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルホン酸、２−（ （５−ブチル二辷」蓮〕正ＡとＬ贋駐ヨ士±上ＩＬＬコンＪ濃トルエン（５０ｍ ｌ）中のフザリン酸（１，０ｇ、　５．６　ｍｌ１ｉｏりの溶液に、オキサリル クロライド（１，０ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間かく 拌し、次いて減圧下で溶剤を除去した。ＤＣＭ　（６５ｍ１）中の、上記の例Ｉ に記載のように製造した８−クロロジベンゾ（ｂ。

ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、ヒドラジド（１） 　（１，６ｇ、　５．５　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５ｍｌ）を残留物に添加し た。得られた溶液をＮ２下で１６時間かく拌した。この反応混合物に、ＣＨＣｌ ＊　（３００ｍｌ）を添加した。これに続いて、ＮａＨＣＯ３（飽和、２×２０ ０ｍ１）および塩水（飽和、２　Ｘ　２００ｍｍｏｌ）て抽出し、Ｎａ２ＳＯ４ 上て乾燥、そして蒸発させ、１．９０　ｇのかっ色画体を得た。生成物をクロマ トグラフ処理（ＭＰＬＣ。

シリカゲル、Ｃ）ＩｃＩＪ　：ＭｅＯＨ：ＮＨ，０）１　、９５　：　５　：０ ．５）し、１．Ｏｇ（４１％）の生成物を遊離塩基として得た。

ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の遊離塩基（１，０ｇ）の溶液に、ＥｔＯＨ中の１（Ｃ Ｉ　（９，５Ｍ、５　ｍｌ）を添加し、溶剤溶液を減少させた。白色沈殿物が形 成し、これを濾過によって集め、８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキ サゼピン−１０（１１，８）〜カルボン酸、２−（（５−ブチル−２−ピリジニ ル）カルボニル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（３７）　（９６０ｍｇ）を得た。

ＤＳＣ９６，９７℃。

Ｃ２ａＨｔｘＮａＯｚＣ１・ＨＣＩ　ｌ：対する分析：計算値：Ｃ：５９．Ｉ５ ；Ｈ：４．９］Ｎ：１１．５０；ＣＩ：］４．５５゜ 分析値：Ｃ：　５９．３３　：Ｈ：４．９０　；Ｎ：　１１．３６　；Ｃ１：１ ２．９８゜ 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オ キサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルポン酸、ヒドラジド（１）　（１，５ｇ、５ ．ｌ　１３　ｍｍｏｌ）および上記の例３に記載のように製造したエチル３−（ ２−ピリジニル）−２Ｅ−プロパノエート（３）　（１，３ｇ、７．３４　ｍｍ ｏｌ）のトルエン（２５０ｍｌ）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（１２ｍ ｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液をＮ２雰囲気下で１６時間還流させた。

反応混合物を室温まで冷却させ、次いてエタノール（７ｍｌ）を添加した。反応 混合物をＮａＯＨ（ｌ　Ｍ、　２　Ｘ　２００ｍ１）で抽出し、水性抽出液を一 緒にし、そしてεｔＯＡｃ（３Ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を一緒にし 、乾燥（Ｎａ２ｓｏ＜）させ、かつ、蒸発させて２．４８ｇの粗生成物を得た。

粗生成物をクロマトグラフ処理（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ＣＨＣｌ、：　ＭｅＯ Ｈ：　ＮＨ，０Ｈ１９５：５：０．５）Ｌ、９００ｍｇ（４１％）の生成物を遊 離塩基として得た。

ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の遊離塩基（９００ｍｇ）の溶液に、ＥｔＯＨ中のＨＣ Ｉ　（９，５Ｍ、　５ｍ１）を添加し、そして溶剤容積を減少させた。白色沈殿 物が形成し、これを濾過によって集め、８−クロロジベンゾ［ｂ、ｆ）（１，４ ）オキサゼピ：／　−１０（Ｉ　Ｉ　Ｈ）−ｈルホン酸、２−　（１−オキソ− ３−（２−ピリジニル）−２Ｅ−プロペニル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（３８） 　（８３０ｍｇ）を得た。

ＤＳＣ９２，２１℃、 Ｃ２２Ｈ１７Ｎ４０３Ｃ］　・ＨＣＩ　・０．２５　Ｈ２Ｏ１：対する分析：計 算値：Ｃ：５７．２１　；Ｈ：４．０４　；Ｎ：　１２．１３　；ＣＩ：１５． ３５゜ 分析値：Ｃ：５７．０２；Ｈ：４．０９；Ｎ：１１．７５；上記の例１に記載の ように製造した８−クロロジベンゾＣｂ、ｆ）Ｃ１，４）オキサゼピン−１０（ ＩＩＨ）−カルボン酸、ヒドラジド（１）、（１，０ｇ、　３．５ｍｍｏｌ）お よびメチル２−ピリジルアセテート（５６０ｍｇ、　３．７１１ａｏｌ）のトル エン（２５０ｍｌ）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（８，０ｍｍｏｌ）を 添加した。得られた黄色溶液をＮ、雰囲気下で１６時間還流させた。反応混合物 を室温まで冷却させ、メタノール（７ｍｌ）を添加した。反応混合物をＮａＯＨ （Ｉ　Ｍ、２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、そして水性抽出液を一緒にし、かつ、Ｅ ｔＯＡｃ　（３ｘ　２００ｍ１）で抽出した。有機溶液を一緒にし、乾燥（Ｎａ ｔＳＯ４）させ、かつ、蒸発させて２．１２　ｇの粗生成物を得た。

粗生成物をクロマトグラフ処理（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ＣＨＣｌ、：ＭｅＯＨ ：ＮＨａＯＨ、９５：　５　：０．５）　Ｌ、５２０ｍｇ（３６％）の生成物を 遊離塩基として得た。

ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の遊離塩基（５２０ｍｇ）に、ＥｔＯＨ中のＨＣＩ　（ ９，５Ｍ、　５　ｍｌ）を添加し、溶剤溶液を減少させた。白色沈殿物が形成し 、これを濾過によって集め８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピ ン−１Ｏ（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−（２−ピリジニルアセチル）ヒドラジド 、モノ塩酸塩（３９）　（３５０ｍｇ）を得た。

ＤＳＣ＋９４．８５°Ｃ２ ＣｚＪｚ＊Ｎｎ０ｚＣ１・ＨＣＩ　・０．２５１（，０に対する分析：計算値： Ｃ：５６．０７；Ｈ：４．１５；Ｎ：１２．４６；Ｃ１：　１５．９２゜ 分析値：Ｃ：　５５．７６　；Ｈ：４．２８　；Ｎ：　１２．０７　；ＣＩ：１ ５．７６゜ 例４０ 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オ キサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、ヒドラジド（１）　（１，０ｇ、３ ．５　ｍｍｏｌ）およびエチル３−ピリジルアセテ−）　（５７０ｍｇ、　３． ６ｍｍｏ　ｌ　）のトルエン（２５０ｍｌ）中の溶液に、トリメチルアルミニウ ム（８，０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液をＮ２雰囲気下で１６時間 還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、メタノール（７ｍｌ）を添加した 。反応混合物をＮａＯＨ（Ｉ　Ｍ、２Ｘ２００ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を一 緒にし、ＥｔＯＡｃ　（３ｘ　２００ｍ１）で抽出した。

有機溶液を一緒にし、乾燥させ（ＮａｔＳＯ＜）　、かつ、蒸発させ９００ｍｇ の粗生成物を得た。

粗生成物をクロマトグラフ処理（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ＣＨＣｌ３：　ＭｅＯ Ｈ：　ＮＨ４０Ｈ１９５：５：０．５）Ｌ、２６０ｍｇの生成物を遊離塩基とし て得た。

ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の遊離塩基（２６０ｍｇ）の溶液に、ＥｔＯＨ中のＨＣ Ｉ　（９，５Ｍ、５　ｍｌ）を添加し、溶剤容積を減少させた。白色沈殿物が形 成し、これを濾過によって集め、８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキ サゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−（３−ピリジニルアセチル）ヒド ラジド、モノ塩酸塩（４０）　（１１７ｍｇ）を得た。ＤＳＣ１９６，６８°Ｃ Ｃ２，Ｈ，、Ｎ４０ｓＣ１−１，２ＨＣＩに対する分析：計算値：Ｃ：５５．５ １；Ｈ：４．１８；Ｎ：１２．３８；Ｃ１：　１６．７３゜ 分析値：Ｃ：　５５．７３　；Ｈ：４．０５　；Ｎ：　１２．３８　。

上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）− １０（ＩＩＨ）−カルボン酸、ヒドラジド（１）　（１，０ｇ、３．５　ｍｍｏ ｌ）およびエチル４−ピリジルアセテート（５２０ｍｇ、　３．６ｍｍｏｌ）の トルエン（２５０ｍｌ）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（８゜０　ｍｍｏ ｌ）を添加した。得られた黄色溶液をＮ、雰囲気下で１６時間還流させた。反応 混合物を室温まで冷却させ、メタノール（７ｍｌ）を添加した。反応混合物をＮ ａＯＨ（ＩＭ、２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を一緒にし、ＥｔＯＡｃ 　（３Ｘ　２００ｍ１）で抽出した。有機溶液を一緒にし、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４ ）させ、かつ、蒸発させて粗生成物６００ｍｇを得た。

生成物をクロマトグラフ処理（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ＣＨＣｌ、：　ＭｅＯＨ ：　ＮＨ，０Ｈ１９５：　５　：０．５）　Ｉ、、２６０ｍｇの生成物を遊離塩 基として得た。

ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の遊離塩基（２６０ｍｇ）の溶液に、ＥｔＯＨ中のＨＣ Ｉ　（９，５Ｍ、５　ｍｌ）を添加し、溶剤容積を減少させた。白色沈殿物が形 成し、これを濾過によって集め、８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキ サゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−（４−ピリジニルアセチル）ヒド ラジド、モノ塩酸塩（４１）　（７０ｍｇ）を得た。ＤＳＣ１８６，１４℃。

Ｃ２ｔ）Ｉ＋Ｊ４０＊Ｃ１−１，ｌ　ＨＣＩ・０．７５　Ｎ２０に対する分析： 計算値：Ｃ：５４．５４　；Ｈ：４．２７；Ｎ：　１２．１２；ＣＩ：１６．１ ０゜ 分析値：Ｃ：５５．７６：Ｈ：３．７１；Ｎ：１２．９６；Ｃ１：１６．１８゜ ０．５４　ｇ　（５ｍｍｏｌ）の４−ピリジンカルボキシアルデヒドの２５ｍ１ ＴＨＦかく拌溶液に、１．７４　ｇ　（５ｍｍｏｌ）の（カルブエトキシメチレ ン）トリフェニルポスポランを添加した。反応物を２４時間かく拌した。６時間 後に、反応物は灰緑色から明るい黄色に変化した。反応溶剤を真空下に除去した 。残留物をヘキサンで粉砕し、固体を焼結ガラス漏斗上で濾過した。濾液を減圧 に処し生成物から溶剤を除去した。エチル３−（４−ピリジニル）−２Ｅ−プロ パノエート（４２）の定量的収量が回収された。

例４２において製造したエチル３−（４−ピリジニル）−２Ｅ−プロパノニー） （４２）を５％Ｐｄ／ｃを使用て接触水素化条件下で還元した。得られたエチル ４−ピリジンプロパノエート（４３）の収量は０．６８ｇ（７６％）上記の例１ に記載のように製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン −１０（１１Ｈ）−カルボン酸、ヒドラジド（１）　（１，０ｇ、　３．５ｍｍ ｏｌ）および４−ピリジルプロパノエート（６１４ｍｇ、　３．６ｍｍｏｌ）の トルエン（２５０ｍｌ）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（８，０ｍｍｏｌ ）を添加した。得られた黄色溶液をＮ２雰囲気下で１６時間還流させた。反応混 合物を室温まで冷却させ、次にメタノール（７ｍｌ）を添加した。

反応混合物をＮａＱｌ　（Ｉ　Ｍ、２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を一 緒にし、かつ、ＥｔＯＡｃ　（３Ｘ　２００ｍ１）で抽出した。次いで有機溶液 を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、かつ、蒸発させた。

得られた生成物をクロマトグラフ処理（ＭＰＬＣ，シリカゲル、ＣＨＣｌａ　： ＭｅＯＨ：Ｎｆ（４０Ｈ１９５：　５　：０．５）　Ｌ、３５０ｍｇ（２４％） の生成物を遊離塩基として得た。

ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の遊離塩基（３５０ｍｇ）の溶液に、ＥｔＯＨ中のＨＣ Ｉ　（９，５Ｍ、５ｍ１）を添加し、溶剤容積を減少させた。白色沈殿物が形成 し、これを濾過によって集め、８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）Ｎ、４）オキサゼ ピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−〔ｌ−オキソ−３−（４−ピリジニル ）プロピル〕　ヒドラジド、モノ塩酸塩（４４）　（２１７ｍｇ）を得た。ＤＳ Ｃ１８３，７５°Ｃ０Ｃ２＋Ｈ＋７Ｎ４ＣｈＣＩ・　ＨＣＩ・Ｈ，０に対する分 析：計算値：Ｃ：５５．２４　；Ｈ：４．５９　；Ｎ：　１１．７１　。

Ｃ１：１５．５７゜ 分析値：Ｃ：５４．８６；Ｈ：４．６５；Ｎ：１２．２１；Ｃ１：　１５．９　 ７゜ ンー１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−〔ｌ−オキソ−３−（４−ピリジニル） −２Ｅ−プロペニル〕ヒドラジ上記の例１に記載のように製造した８−クロロジ ベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、ヒド ラジド（１）　（１，０ｇ、　３．５ｍｍｏり、およびエチル４−ピリジルプロ パノニー）（６２０ｍｇ。

３、５　ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍｌ）中の溶液に、トリメチルアルミニ ウム（８，０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を、Ｎ２雰囲気下で１６ 時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、メタノール（７ｍｌ）を添加 した。

反応混合物をＮａ０）１　（Ｉ　Ｍ、２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を 一緒にし、かつ、ＥｔＯＡｃ　（３Ｘ　２００ｍ１）で抽出した。有機溶液を一 緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）させ、かつ、蒸発させて１．２９ｇの粗生成物を 得た。生成物をクロマトグラフ処理（ＭＰＬＣ、シリカゲル、ＣＨＣｌ、：Ｍｅ ＯＨ：　ＮＨ４０Ｈ１９５：　５　：０．５）　ｔ、、３３０ｍｇ（２３％）の 生成物を遊離塩基として得た。

ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の遊離塩基（３３０ｍｇ）の溶液に、εｔＯ）１中のＨ ＣＩ　（９，５Ｍ１５　ｍｌ）を添加し、溶剤容積を減少させた。白色沈殿物が 形成し、これを濾過によって集め、８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４３オ キサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−〔Ｉ−オキソ−（４−ピリジニ ル）−２Ｅ−プロペニル〕ヒドラジド、％／塩酸塩（４５）　（２９０ｍｇ）を 得た。ＤＳＣ１１３，４９℃。

ｃ２２ＨＩ□Ｎ＜０ｓＣＩ・ｈ　Ｉ（ＣＨ，：対する分析：計算値：Ｃ：５７． ７８；Ｈ：３．９７；Ｎ：１２．２５゜分析値：Ｃ：　５７．２８　；Ｈ：４． ０１　；Ｎ：　１２．１７゜ジエチルβ−（２−ピリジル）−二チルマロネート は、Ｖ、　ＢｏｅｋｅｌｈｅｉｄｅおよびＳ、　Ｒｏｔｈｃｈｉｌｄ、ＪＡＣ３ ，７１゜８７９（１９４９）に記載されているように製造した。

簡単に説明すると、ジエチルマロネート（３７５ｇ、２゜３５ｍｏｌ）を、ナト リウムエトキシド（２２５ｎ＋１の無水−アルコール中の２３ｇのナトリウム） の溶液を添加した。

沸騰溶液に１７５ｍ１の無水アルコール中の新しく蒸留した２−ビニルピリジン （１０６ｇ、　１．０１１１０１）を徐々ニ添加した。混合物を還流下で２時間 沸騰させた後に、アルコールを蒸留によって除去し、そして、残留物を稀塩酸で 稀釈した。未反応のマロン酸エステルをエーテルで抽出し、水性相を種水酸化ナ トリウムで塩基性にし、塩基性有機層をエーテルで抽出した。エーテル性溶液を Ｄｒｉｅｒｉｔｅ上で乾燥させ、エーテルおよび回収２−ビニルビＩリン（ｂｐ 、５８℃、１６ｍｍ）を真空で除去した。

エタノール（１００ｍｌ）およびＮａＯＨ（ｌ　Ｍ、２００ｍ１）中のジエチル β−（２−ピリジル）−エチルマロネート（３５ｇ、９４　ｍｍｏｌ）の溶液を ２時間還流させた。エタノールを蒸留によって除去し、溶液をＩ　Ｈ２Ｓ　０４ で酸性にした。得られた溶液を３０分間還流させ、次いでｐＨを４に調整した。

溶剤を除去し、残留物を真空乾燥させた。

残留物をエタノール中に懸濁させ、そして濾過した。エタノールを除去して４− （２−ピリジル）ブタン酸（４６）（１２ｇ）を得た。

例４７ ８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボ ン酸、２−〔！　オキソーーー帽−− Ｌ二重」工芸ヨムＤ」ニリラ翌り二」砕塩（４７） 上記の例４６のように製造した４−（２−ピリジル）ブタン酸（４６）　（１， ０ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ　（５０ｍ１）中、Ａｒ雰囲気下のかく拌溶液に、 カルボニルジイミダゾール（１，１ｇ、６．８　ｍｍｏｌ）を添加した。反応混 合物を１５分間かく拌し、次に、上記の例１に記載のように製造した８−クロロ ジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（１１８）−カルボン酸、ヒ ドラジド（１）　（１，４３ｇ、　５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１６時 間かく拌し、次いで溶剤を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ　（２５０ｍｌ）中に取 上げ、次に、塩水（１２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯｓ　（１２５ｍ１）そしてＨ ＣＩ（ＩＭ、１２５　ｍｌ）で抽出した。

ＨＣＩ抽出液をＮａＯＨ（Ｉ　Ｍ）でアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１２５ ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）　、かつ、蒸発させて５００ｍｇの 白色固体を得た。生成物をクロマトグラフ処理（ＭＰＬＣ，シリカゲル、ＣｌＣ １＊　：　ＭｅＯＨ：ＮＨ，ＯＨ，９５：　５　：０．５）　Ｌ、４００ｍｇ（ １５％）の生成物を遊離塩基として得た。

ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の遊離塩基（４００ｍｇ）の溶液に、ＥｔＯＨ中のＨＣ Ｉ　（９，５Ｍ、５　ｍｌ）を添加し、溶剤容積を減少させた。白色沈殿物が形 成し、これを濾過によって集め、８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキ サゼピン−ｆｏ（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−（１−オキソ−４−（２−ピリジ ニル）ブチル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（４７）　（３２０ｍｇ＞　ヲ得り。Ｄ ＳＣ２１６，７７℃。

ＣｚＪｚＪｎＯｓｃｌ　・ＨＣＩ　・３．５　ＨｔＯｉ：対する分析：計算値： Ｃ：　５１．５０　；Ｈ：５．４５　；Ｎ：　１０．４５゜分析値：Ｃ：５１． ３２；Ｈ：４．９５；Ｎ：１０．９４゜ジエチルβ−（４−ピリジル）エチルマ ロネートを、上記の例４６に記載のようにＶ、　Ｂｏｅｋｅｌｈｅｉｄｅおよび Ｓ。

Ｒｏｔｈｃｈｉｌｄ、　Ｊ　Ａ　ＣＳ　、７１．８７９　（１９４９）の方法に よって製造した。

エタノール（１００ｍｌ）およびＮａＯＨ（ｌ　Ｍ、２００ｍ１）中のジエチル β−（４−ピリジル）−エチルマロネートの溶液を、２時間還流させた。蒸留に よってエタノールを除去し、溶液を１ｌｌ（２ＳＯ，にょって酸性にした。得ら れた溶液を３０分間還流させ、ｐＨを４に調整した。溶剤を除去し、残留物を真 空下で乾燥させた。残留物を、メタノール（３００ｍ１）　、）リメチルオルト ホルメート（１０ｍｌ）およびＨ，５Ｏ４（ｓ　ｍｌ）中に取上げ、得られた溶 液を３時間還流させた。溶剤を除去し、残留物をＣＨＣＩ　ｍ中に取上げ、そし てＮａＯＨ（Ｉ　Ｍ）および飽和塩水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、か つ、蒸発させてメチル４−（４−ピリジル）ブタノニー１−（４８）　（１５ｇ ）を４−（４−ピリジニル）−ブチル〕ヒドラジド（４９）上記の例１に記載の ように製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサセビン−１０（ ＩＩＨ）−カルボン酸、ヒドラジド（１）　（１，５ｇ、５　ｍｍｏｌ）および 上記の例４８において製造したメチル４−（４−ピリジル）ブタノニー）（４８ ）　（２，４ｇ、１３ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍｌ）中の溶液にジメチル アルミニウムクロライド（２０，０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を Ｎ。

雰囲気下で１６時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、メタノール（ ７ｍｌ）を添加した。反応混合物を水酸化ナトリウム（ＩＭ、２Ｘ２００ｍｌ） で抽出し、水性抽出液を一緒にし、そしてエチルアセテート（３×２００ｍ１） で抽出した。有機溶液を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）　、かつ、蒸発さ せて１．８ｇの粗生成物を粘稠な油として得た。

粗生成物をクロマトグラフ処理（ＭＰＬＣ，シリカゲル、ＣＨＣｌ、：　ＭｅＯ Ｈ：　ＮＨａＯＨ１９５：５：０．５）Ｌ、１．３ｇ（５７％）の生成物を遊離 塩基として得た。生成物をＥｔＯＨから再結晶させてｉ、　ｉ　Ｈの８−クロロ ジベンゾ（ｂ。

ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−〔１−才キソ ー４−（４−ピリジニル）ブチル〕ヒドラジド（４９）の白色結晶を得た。ＤＳ Ｃ１７３゜３３°Ｃ ＣｚＪｔｚＮａＯｓＣｌに対する分析：計算値：Ｃ：６３．２３；Ｈ：４．８５ ；Ｎ：１２．８２；Ｃ１：８．１２゜ 分析値：Ｃ：６２．８３；Ｈ：４．９７；Ｎ：１２．５９；α、α−ジフルオロ ーβ−ヒドロキシ−３−（４−ｔ：’リジニル）−プロパン酸、ヒドラジド（５ ０）を、エチルα。

α−ジフルオロ−β−ヒドロキシ−３−（４−ビ１ノジニル）−プロパノエート およびヒドラジンを使用し、２０ｍｍｏ　ｌ規模で例１０に記載のよう（こして 製造し、２．７ｇ（６２％）の生成物を得た。この生成物を下記の伊１５１に記 載のように直ちに使用した。

８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カル ボン酸、２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（４− ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド（５１）の遊離塩基を、上記の例５０に記載 したのと同様な方法で製造したα、α−ジフルオローβ−ヒドロキシ−３−（４ −ピリジニル）プロパン酸、ヒドラジド（５０）および上記の例２に記載のよう に製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１゜４〕オキサゼピン−１０（ＩＩ Ｈ）−カルボニルクロライド（２）から、１．７５　ｍｍｏｌ規模で上記の例６ に記載の８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ ）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラ ジド（６）と同様な方法で製造し０．０９８ｇ（１２％）の生成物を得た。遊離 塩基を酢酸（１，５ｍｌ）およびｌ　Ｍ　ＨＣＩ　（１，５ｍ１）中に取上げた 。生成物を親液性にし０．０４９ｍｇの塩酸塩を得た。Ｃ２□Ｈ＋Ｊ４０ｎＦ２ Ｃ１−ＨＣＩ　・０．２５　Ｈ２Ｏ（Ｍ、Ｗ、　５１４．８３）に対する分析： 計算値：（：、５１．２３　、Ｈ，３，６２；Ｎ＋　１０．８６゜分析値：Ｃ， ５０，８５、Ｈ，３，６７、Ｎ、１０．９４゜例５２ メチル３−（（２−ピリジルメチル）千オ〕プロパノメチル３−（（２−ピリジ ルメチル）チオ〕プロパノニー）　（５２）の製造における出発物質の一つであ る２−ピリジルメチルメルカプタンは、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　Ｎｏ、　３，０６９．４ ７２に記載と同様な方法で製造した。簡単に説明すると、ｌ／３モルの２−ブロ モエチルピリジンを１／６モルのカルシウムジー（ｔ−ブチル）メルカプチドと 反応させて２−ピリジルメチルｔ−ブチルサルファイドを製造した。２−ピリジ ルメチルｔ−ブチルサルファイドを２５％水性硫酸で加水分解すると、２−ピリ ジルメチルメルカプタンが生成する。

１１、５　ｇ　（９２ｍｍｏｌ）の２−ピリジルメチルメルカプタンと７．９４ 　ｇ　（９２ｍｍｏｌ）のメチルアクリレートとのかく拌溶液に３ｍｌのピペリ ジンおよび３ｍｌのトライトンＢを添加した。１６時間かく拌後に、生成物を高 真空下に蒸留した。得られた生成物を下記の例５３に記載のように直ちに使用し た。

３−（（２−ピリジルメチル）チオ〕プロパン酸、ヒドラジド（５３）は、上記 の例５２に記載のように製造したメチル３−（（２−ピリジルメチル）−チオ〕 プロパノエート（５２）から１４　ｍｍｏｌ規模て例１２に記載と同様に製造し 、２．５ｇ（９７％）の生成物を得た。

８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カル ボン酸、２−　（３−（２−（ピリジルメチル）チオ）−１−オキソプロピル） ヒドラジド（５４）は、上記の例５３に記載のように製造した３−〔（２−ピリ ジルメチル）チオ〕ブロノくン酸、ヒドラジド（５３）および上記の例２に記載 のように製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１Ｏ （ＩＩＨ）−カルボニルクロライドから４．８ｍｍｏｌ規模て例６に記載と同様 な方法で製造し、０．４７ｇ（２５％）の遊離塩基を得た。

遊離塩基ヲ、酢酸オよびＩ　Ｍ　ＨＣＩ　（１，５ｍ１）中（こ取上げた。物質 を親油化し０．４９ｇの塩酸塩を得た。

ｃ、、Ｈ２，Ｎ山ＳＣＩ・０．９　ＨＣｌ−ＩＨ，０（Ｍ、　Ｗ、５１９．７９ ）に対する分析・ 計算値：　Ｃ，５３，１４；Ｈ＋　４．６３　；Ｎ、１０．７８　；Ｃ１，１２ ，９６，Ｓ、６．１７゜ 分析値：　Ｃ，５３，０１、Ｈ，４，７２；Ｎ、１０．９２　。

Ｃ１，１２，８３；Ｓ、５．８９゜ メチル３−（（２−エチニルメチル）チオ〕ブロノくフェート（５５）は、メチ ルアクリレートおよび２−チェニルメチルメルカプダンから上記の例５２に記載 のよう（こ製造した。

例５６ ３−（（２−チェニルメチル）チオ〕プロパン酸、ヒドラジド（５６）は、メチ ル３−（（２−チェニルメチル）チオ〕プロパノエートから２３ｍｍｏｌ規模で 、３−〔（２−フラニルメチル）チオ〕プロパン酸、ヒドラジド（１２）を製造 したのと同様に（例１２）製造した。

真空下で溶剤を除去後に、無色粘稠な液体である２、７７ｇ（６９％）の生成物 を回収し、下記の例５７に記載と同様な方法で直ちに使用した。

８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カル ボン酸、２−　（３−（２−（チェニルメチル）チオ）−１−オキソプロピル） ヒドラジド（５７）は、上記の例５６のよう（二製造しｔ二３−〔（２−チェニ ルメチル）チオ〕ブロノ５ン酸、ヒト′ラジド（５６）と上記の例２に記載のよ う（こ製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１Ｏ（ ＩＩＨ）−カルボニルクロライド頁２）と力＼ら２３ｍｍｏ　ｌ規模て、例６に 記載と同様な方法て製造し、４．５８ｇ（４２％）の生成物を得た。

ＣｘｘＨ＊。Ｎ山５ｚＣ１（Ｍ、　Ｗ、４７３．９９　）　＋こ対する分析：計 算値：　Ｃ，５７，７５：Ｈ，４，２５；　Ｎ、　８．８６；　ｃｔ、　７．４ ８゜分析値：　Ｃ，５５，７８；Ｈ，４，４０，Ｎ、　８．７７；　Ｃ１，？、 ７３゜例５８ ５−（２−チェニル）ペンタン酸（５８）５−（２−チェニル）ペンタン酸（５ ８）は、５−（２−チェニル）−４−ペンタン酸から２０ｍｍｏｌ規模で、上記 の例３２に記載の３−チオフェンブタン酸（３２）と同様な方法で合成した。

８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カル ボン酸、２−〔ｌ−オキソ−５−（２−チェニル）ペンチル〕ヒドラジド（５９ ）は、例５８に記載のように製造した５−（２−チェニル）ペンタン酸（５８） および上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１， ４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、ヒドラジド（１）から７．６ 　ｍｍｏｌ規模で、例７に記載の方法で製造した。

Ｃ，Ｊ、２Ｎ、０．ＳＣ１（Ｍ、　Ｗ、４５５．９５）に対する分析：計算値： 　Ｃ，６０，５８；Ｈ，４，８６；　Ｎ、９．２２　、　ＣＩ、７．７８：Ｓ、 ７．０３゜分析値：　Ｃ，６０，７２；Ｈ，４，９４、Ｎ、９．２２　、　ＣＩ 、７．９７：Ｓ、７．０８゜上記の例１３に記載のように製造した８−クロロジ ベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２− 　（３−（（２−フラニルメチル）チオ）−１−オキソプロピル）ヒドラジド（ １３）、０、６９　ｇ　（１，５ｍｍｏｌ）の５ｍｌ　ＨＯＡｃ中のかく拌溶液 に、０．１３　ｍｌ　（１，５ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素溶液を添加した。

１時間後に反応混合物を親液性にした。生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結 晶させた。８−タロロジベ−ンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（１ １Ｈ）−カルボン酸、２−　（３−（（２−フラニルメチル）スルフィニル）− １−オキソプロピル）ヒドラジド（６０）の収量は０．５６ｇ（７９％）であっ た。

Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、０．ＳＣ１（Ｍ、　Ｗ、４７３．９３）に対する分析：計算値 ：　Ｃ，５５，７６：Ｈ，４，２５、Ｎ、８．８７　；　Ｃ１，７，４８：Ｓ、 ６．７７゜分析値：　Ｃ，５５，６７、Ｈ，４，３０、Ｎ、８．７９　、　ＣＩ 、７．４７；Ｓ、６．５６゜上記の例１３に記載のように製造した８−クロロジ ベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２− 　（３−（（２−フラニルメチル）チオツー１−才キソブ口ビル）ヒドラジド（ １３）、０、７６　ｇ　（１，７ｍｍｏｌ）の３５ｍ１のＨＯＡｃ中のかく拌溶 液に、０．３０　ｍｌ　（３，４ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素溶液を添加した 。６０°Ｃで２時間かく拌後に、０．３０　ｍｌの追加の３０％過酸化水素溶液 を添加した。反応混合物を５５℃で１９時間加熱した。溶剤を真空下で除去した 。生成物はカラムクロマトグラフによって精製した。８−クロロジベンゾ（ｂ、 ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−　（３−（（ ２−フラニルメチル）−スルホニル）−１−オキソプロピル）　ヒドラジド（６ １）の収量は、０．２７ｇ（３３％）であった。

Ｃ＝ｔＨｚ。Ｎ、０１ＳＣ１（Ｍ、　Ｗ、４７３．９３）に対する分析：計算値 ：　Ｃ，５５，７６；Ｈ，４，２５；Ｎ、　ｓ、　８７；Ｃ１，７，４８；Ｓ、 　６．７７゜分析値：　Ｃ，５５，６７；Ｈ，４，３０；Ｎ、　ｓ、　７９：Ｃ １，７，４７；Ｓ、　ｅ、　５６゜８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オ キサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−　（５−（２−ピリジル）チェ ニルカルボニル〕ヒドラジド（６２）は、上記の例１に記載のように製造した８ −クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ ン酸、ヒドラジド（１）および５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボン 酸から上記の例７に記載と同様な方法でｌＯｍｍｏｌ規模で製造した。生成物の 収量は、１．３３ｇ（２８％）であった。

Ｃ２４Ｈ＋Ｊ４０ｔＳＣ１（Ｍ、　Ｗ、４７６、９５）　ニ対スル分析：計算値 ：　Ｃ，６０，４４；Ｈ，ａ、　５９；Ｎ、　！１．７５；Ｃ１，７，４３：Ｓ 、　６．７２゜分析値：　Ｃ，６０，１８；Ｈ，３，６６：Ｎ、　ｌ　１．６９ ；Ｃ１，７，７９：Ｓ、　６．６３゜例６３ ８−クロロジベンゾ［ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カル ボン酸、２−（２，２−ジフルジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（左 化合−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−（２，２−ジフルシェル）プロピル〕 ヒドラジド、アセテート、モノ塩酸例１１に記載の異性体混合物中に含まれてい る異性体を、商用として入手できるＣｈｉｒａｌｃｅｌ　Ａ　Ｄカラム上のキシ ルカラムクロマトグラフィーによって分離した。旋光度は、それぞれ〔α）　ｓ ｓ＊　＝　８．７０±２．８０（上記の左に示した化合物）および＋１８．９± ２．８０（上記の右に示した化合物）であった。キラル分析用ＨＰＬＣによって 、滞留時間かそれぞれ１６．４４分（上記の左に示した化合物）および２６．０ 分（上記の右に示した化合物）を有する生成物は単一異性体である。塩酸塩は、 例１１Ａに記載と同様な方法で調製した。

本例においては、例４４の生成物をその相当するＮ−オキシド誘導体に転化した 。

（１）例４４の生成物のその遊離塩基への転化例４４の生成物、５０ｇ　（１１ ０ｍｍｏｌ）を２リツトルの脱イオン水中に溶解させた。一定のかく拌下で、ｌ ＮＮａＯＨ溶液１１０ｍｌ　（１１０ｍｍｏｌ）の滴下添加によって塩酸塩を中 和した。この中和によって最終的に遊離塩基の水性サスペンションか得られた。

得られた白色沈殿を濾過し、０．５　ｍｌの水て洗浄し、かつ、５０″Ｃで一晩 乾燥させた。収量：　４４．４ｇ　（９５，５％）。

例４４の生成物の遊離塩基、２２　ｇ　（５２ｍｍｏｌ）を、１．５リツトルの ＣＨｚＣ１２中に懸濁させた。このサスペンションに、１３５ｍ１のＣＨ，Ｃ１ ２中の１３．３ｇのｍ−モノクロロパーオキシ安息香酸（８７［１１１１１０１ ）の溶液を３０分間にわたり滴下添加した。添加の間、出発物質の完全溶解が観 察された。反応の進行は、ＣＨｚＣｌｔ　：　ＣＨＩＯＨ：　ＮＨ４ＯＨ２５％ （Ｖ／Ｖ）で溶解させたシリカゲル上でのＴｈｉｎＬａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔ ｏｇｒａｐｈｙ　（Ｔ　Ｌ　Ｃ）によって制御した（例４４の生成物：Ｒ，０， ５８；本例の生成物：Ｒ，ｏ、７２）。

反応混合物を室温で一晩かく拌することによって、出発物質は完全に消費された 。有機相を３％ＮａｘＣＯｓの水性溶液６００ｍ１で処理し、６００ｍ１の水で 逐次洗浄した。

この操作の間に、有機相は濁ってきた。６０ｇのＭｇＳＯ４と共にかく拌するこ とによってこれを乾燥させた。濾過後に、ＣＨ，ＣＩ２：　ＣＨ２０Ｈ（９０： 　１０、ｖ　／　ｖ　）の混合物、２リツトルでケーキを洗浄した。この洗浄は 、Ｍｇ５Ｏ＜ケーキ中に捕捉された反応生成物の脱着をＴＬＣによって監視する ことによって制御した。溜った有機相を蒸発乾燥させ、残留物を得た。この残留 物を１５０ｍ１のエタノール中で２時間かく拌することによって懸濁させた。濾 過によって結晶を集め、１０ｍ１のエタノールで洗浄し、減圧下、５０°Ｃて一 晩乾燥させた。収量二本例の生成物、１９．６５　ｇ　（８６９６）。

（３）本例の生成物の再結晶化 上記の工程（２）からの３７．４５ｇの結晶（２個の逐次ハツチのプールからの ）を、４０℃で２．４リツトルのメタノールに溶解させたものを６ｇの活性炭と 共に１５分間かく拝上で処理した。ミリポア上で濾過後に、得られた濾液を減圧 下で濃縮（浴温度５０°Ｃ）し、５００ｍ１の無水アルコールで取上げ、減圧下 で約２５０ｇの残留結晶性サスペンションになるまで再び濃縮した。このサスペ ンションを室温で２時間かく拝上に置き、結晶化させた。濾過によって結晶を集 め、２０ｍ１のエタノールで洗浄し、減圧下、４５°Ｃて一晩乾燥させた（ｍｐ １９３．７”Ｃ）。収量：３２．２ｇ（８６％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　） δ（ｐｐｍ　）　：８．９−９．５　（ＩＨ，ｓ、　−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ）　。

８．５−８．８　（ＩＨ，ｓ、　−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ）　、　８．０７　（２Ｈ，ｄ 、＝ＣＨ−Ｎ−０）、７．２５　（２Ｈ，凱　−Ｃ旦＝ＣＨ−Ｎ−〇）　、　７ ．０−７．４　（７Ｈ，マツ’、ｉブ、芳香族プロトン）　、４．８　（２Ｈ， ｓ、　ＣＨ２Ｎ）　、２．８（２Ｈ，ｔ、　−ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ）、　２．３　（ ２Ｈ，ｔ、　−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ＝０）。

Ｃ２２Ｈ，、Ｎ、０４Ｃ１（ＭＷ、４３８．８７　）に対する元素分析：計算値 ：　Ｃ，６０，２１；Ｈ，４，３６；Ｎ、　１２．７７；Ｃ１，ｓ、　ｏｓ。

分析値：　Ｃ，５９，８８：Ｈ，４，２６；Ｎ、　１２．４９；Ｃ１，ｓ、　２ ７゜例６５ １Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオン酸、ｏ−［２，２−ジフルオロ−１−（ ２−ピリジニル）−３−エトキシ−３−オキソプロピル〕エステル１０ｍ１のエ チレンジクロライド中の、例１Ｏに記載のエステル、１．１６　ｇ　（５ｍｍｏ ｌ）を、１．７８　ｇ　（ｌ　Ｏｍｍｏｌ）のチオカルボニルイミダゾールおよ び０．０６ｇ（０，５ｍｍｏｌ）のジメチルアミノピリジンで処理する。１時間 後に、反応混合物をシリカのカラムに通し、精製して１．０４ｇ（５９％）の生 成物を得る。この生成物を次の例において直ちに使用する。

例６６ エチルα、α−ジフルオロー２−ビリジンプロパノエー１０ｍ１のトルエン−Ｄ ＣＭ　（４：　ｌ）中に例６５の生成物（０，５１ｇ　、　１．５　ｍｍｏｌ） を、トリーｎ−ブチル錫水素化物（０，８８ｇ、３．０　ｍｍｏｌ）の１０ｍ１ の還流トルエン溶液に滴下添加した。２時間後に、反応混合物をシリカゲルのパ ッドを通して濾過し、これをＤＣＭおよびＥｔＯＡｃて洗浄した。生成物はＥｔ ＯＡｃ洗浄液中にあった。

収量は０．１８ｇ（５６％）であった。

例６６の生成物（０，１８ｇ、　０．８４　ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＥｔｌ中に溶 解させた。溶液にＮＨ，ＮＨ２・Ｉ２０　（０，０８４ｇ、１、７　ｍｍｏｌ） を添加した。反応は１時間で完了した。溶剤を真空下に除去した。構造はＩＨＮ ＭＲによって確認した。

例６８ ８−クロロジベンゾＣｂ、ｆ）（１，４）オキサゾリン−１０（ＩＩＨ）−カル ボン酸、２−（２，２−ジフル例６７の生成物（０，３１ｇ　、　１．５　＋ｎ ｍｏｌ）を、５ｍｌのジメチルアセトアミド中に溶解させた。このかく拌溶液に 、例２の生成物（０，４５ｇ　、　１．５　ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン （０，４２ｇ、３．０　ｍ＋ｎｏｌ）を添加した。室温で２０時間かく拌後に、 反応物に２５ｍ１のＥｔＯＡｃおよび２５ｍ１のＨｚＯを添加した。層に分離し た。有機相を２５ｍ１のＨ，０および２５ｍ１の塩水で洗浄した。有機相の乾燥 およびストリッピング後に、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、 ５１％の生成物を得た。塩酸塩は、例１１Ａに記載と同様な方法で製造した。

ＣｚＪ＋７Ｎ４０＊ＣＩＦｚ・０．７５ＨＣ１・０．５ＨＪ（Ｍ、　Ｗ、　４９ ５．２１）に対する分析： 計算値：　Ｃ，５３，３６：Ｈ，ａ、　８２；Ｎ、　１１．３１　；Ｃ１，１２ ，５３゜分析値：　Ｃ，５３，５３：Ｈ，３，４７；Ｎ、　１１．００；Ｃ１， １２，８０゜例５１中に含まれている異性体混合物を、商用として入手できるＣ ｈｉｒａｌｃｅｌ　Ａ　Ｄカラム上のキシルカラムクロマトグラフィーによって 分離する。

本例の生成物は、例６７の生成物の代りにα、α−ジフルオロー４−ピリジンプ ロパン酸を使用したのを除いて、例６８の生成物と同様な方法で製造した。

前記の例は、関連する技術の熟練者が本発明を実施できるように提供したもので ある。これらの例は単に説明のだめのものであって、本明細書および請求の範囲 を限定するものと解釈すべきではない。

ライジング検定は、異なる麻酔性および非麻酔性鎮痛薬の鎮痛活性の測定用の最 も広く使用される実験方法であって、マウスまたはラットのような動物に対する 内蔵起源の連続的、化学的に誘発された疼痛が含まれる。

（Ｇｙｉｒｅｓ等、Ａｒｃｈ、ｉｎｔ　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ、　２６７．１３ １〜１　４　０　（１９８４）　；　Ｃ、Ｖａｎｄｅｒ　Ｗｅｎｄｅ等、　Ｆｅ ｄ、Ｐｒｏｃ。

１５．４９４　（１９５６）　；Ｋｏｓｔｅｒ等、Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　１８ ．４１２　（１９５９）；およびＷｉｔｋｅｎ等、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、Ｉ　３３．４００〜４０８　（１９６１））。

この疼痛を誘発させるのに使用される薬剤には、フェニルベンゾキノン（ＰＢＱ ）および酢酸か含まれる。動物に対化学的刺激の結果として、動物の特徴のある 緊張および苦悶（動物の背中の背屈、その後肢の伸張およびその腹部筋組織の強 い収縮）か一般的に起こる。この苦悶反応の強さは、一定の時間の間に動物によ って示される・　苦悶の数によって測定される。動物の苦悶の数を減少させる薬 物は、動物の通常の痛覚限界値を回復させるよってある。

本発明の化合物は、下記の表Ｉに示すライジング検定の結果に証明されるように マウスに鎮痛活性を現わす。

体重２０〜３０ｇのＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ雄白色モルモットをこの検定に 使用した。

本発明の化合物（“試験化合物）の３０ｍｇ／体重を１０匹のマウスに皮下また は胃内投与３０分後に、０．１ｍｇ／１０ｇの体重のＰＢＱの０．０２５％ｗ／ ｖのＰＢＱを各マウスに腹腔内注射をした。対照群として試験化合物の代りに食 塩を与えた１０匹のマウスを使用した。

５分後に各マウスを個々にガラスビーカー中に観察用として入れ、次の１０分間 に起る苦悶の数を計えた。

ＴａｂｅｒかｒＰｒｅｄｉｃｔｉｖｅ　Ｖａｌｕｅ　ｏｆ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃ 　Ａｓ５ａｙ　ｉｎＭｉｃｅ　ａｎｄ　Ｒａｔｓ　Ｊ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ 　ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１８．１９１　（１９７４ ）に記載のように、上記に示した条件に従い、かつ、この検定に使用した試験判 断基準に基づいて本発明の化合物の３０　ｍｇ／　Ｋｇ体重のマウスへの投与後 に、ＰＢＱを注射したマウスにより、て誘発される苦悶の数が、その日にマウス の塩水投与対照群に記録された苦悶の平均値の１／２に等しいかまたはこの値以 下である場合には、試験化合物はマウスに対して鎮痛効果を存すると考えられる 。

この検定において分析し、かつ、下記に示す例において論議する本発明の特定の 化合物に関する結果を下記の表１に示す。

この検定に使用した試験化合物の標準初期選別投薬量は、投与の両経路共に３０ ｍｐｋ／ｇ体重であった。試験化合物のこの初期選別投薬量が１０匹のうち７匹 のマウスに鎮痛効果を生した場合には、ライジング反応に及ぼす試験化合物の追 加投薬量の効果を評価し、かつ、ＥＤ、。

投薬量を全般に計算した。〔分析した全試験化合物に関する投薬量−反応曲線の 勾配は、Ｔａ１ｌａｒｉｄａおよびＭｕｒｒｙ　、　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ　Ｃａ１ｕｃｕｌａｔｉｏｎｓ　、　１１頁（Ｓｐｒｉ ｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　、　Ｎｅｗ　ＹｏｒｋＳｌ　９８１　）　）によって 記載されているように比較した。

計算したすべてのＥＤｌ。投与量も表■に示しである。表Ｉに示されているよう に、ライジング試験において試験した本発明の比較的有効な化合物の効力のラン ク順位は：　（化合物の製造方法を記載している特定の例を参照）例１３＞例９ および４４〉例６および６Ａ＞例１１Ａてあった。従って、８−クロロジベンゾ （ｂ、ｆ）（１，４）−才キサゼピン−１０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−　（ ３−（２−フラニルメチル）チオ）−１−オキソブロビル〕ヒドラジド（１３） （例１３）が試験した本発明の最も効力ある化合物と決定され、従って本発明の 最も好ましい化合物である。

（ｂ）プロスタグランジン（ＰＧＥ）拮抗作用検定プロスタグランジンＥ２拮抗 薬としての数種の本発明化合物（「試験化合物」）の効果を測定するために、下 記のようにプロスタグランジン拮抗作用検定を行いこれらの化合物のモルモット 回腸断片のプロスタグランジンＥ２によって誘発された収縮を阻止する能力を測 定した。

試験化合物かプロスタグランジン誘発収縮を阻止するならば、その化合物はプロ スタグランジンＥ２に拮抗することか示唆される。

体重２００〜５００ｇの雄白色モルモットの頚部脱臼によって犠牲にした。

次いて回腸をモルモットから迅速に取出し、関係する技術の熟練者には公知の溶 液であり通常量の１／２のマグネシウムイオンを含有する改質Ｔｙｒｏｄｅ溶液 中に入れた。

長さ約２ｃｍ０回臆断片を切断し、改良Ｔｙｒｏｄｅ溶液を含有する１０ｍ１洛 中に入れた。溶液を３７°Ｃに維持し、そして９５％の酸素および５％の二酸化 炭素の気体混合物を通気した。

次いで、浴中にプロスタグランジンＥ２を注入することによって回腸断片の最大 下の収縮を起こさせ、等張的に検出した。次に、発生する収縮の数に対するプロ スタグランジン濃度をプロットした対照プロスタグランジン投薬量反応曲線に関 するデータを、関係する技術の熟練者には公知のように組織浴中へ注入されるプ ロスタグランジンＥ、の投与量の実験的に調整することによって得た。

改質Ｔｙｒｏｄｅ溶液中における試験化合物の初期量を含有する溶液またはサス ペンション（［試験溶液／サスペンション」）を、次いで、個々に、組織浴に置 き換えた。

次に、新しい試験溶液／サスペンションですすぎ洗い用の準備として浴を空にす る短時間を除いては、各試験溶液／サスペンションは回腸組織との一定の接触を 保持した。プロスタグランジンＥ、の異なる投与量を再び試験溶液／サスペンシ ョンに注入した。

次いて、試験化合物の存在下でのプロスタグランジンＥ２に対するプロスタグラ ンジンＥ、投薬量反応曲線を生成した。

次に、関係する技術の熟練者には公知の方法で各試験の結果からＥＣｓ。投与量 値の投与量比を計算した。試験化合物の濃度が一連のブランク処理において得ら れるのより有意に大きい投与量を生成する場合には、試験化合物の濃度は「活性 」であると測定される。試験化合物の各濃度毎に２回の試験を行った。

試験化合物の最初の濃度が「活性」であると測定された場合には、次に、試験化 合物の濃度を変化させて検定した。下記の表１に示されるように、この検定にお いて分析した全試験化合物は最初の濃度でプロスタグランジンＥ、拮抗薬として 「活性」であることが測定された。

ＰＡ、値（競争的拮抗薬としての特定の薬物の効力を表わす共通の尺度である統 計的定数）を、Ｈ２Ｏ。

５ｃｈｉｌｄ、ｒＰＡ、　Ａ　Ｎｅｗ　５ｃａｌｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｍｅａｓ ｕｒｅｍｅｎｔ　ｏｆＤｒｕｇ　ＡｎｔａｇｎｉｓｍＪ　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ、２．１８９（１９４７）に記載のように５ｃｈｉｌｄプロツト計 算によって各試験化合物について計算した、すなわち、プロスタグランジンＥ、 拮抗薬としての試験化合物の有効性を定量化するために次の数式〇 ｐＡｘ　＝　ｌｏｇ　（試験化合物〕 を使用する。ＰＡ２に関して計算した値が高ければ、それに応じてプロスタグラ ンジンＥ、拮抗薬としての特定の化合物の効力は大きくなる。

このプロスタグランジン拮抗作用検定の結果も下記の表Ｉに示す。この検定にお いて試験した本発明の化合物および表１に示した特定の例の相当する化合物の結 果も表１に示す。

表Ｉにおける結果には、この検定において試験した本発明の化合物全部か、プロ スタグランジンＥ２拮抗薬として活性であることが示されている。合成が上記の 例１３に示されている８−クロロジベンゾ（ｂ、ｆ）（１゜４〕オキサゼピン− １０（ＩＩＨ）−カルボン酸、２−（３−（（２−フラニル−メチル）チオ）− １−オキソブロピル〕ヒドラジドは、驚くべきことに、かつ、予想外に、文献に 報告されているプロスタグランジンＥ２拮抗薬よりプロスタグランジンＥ２拮抗 薬として８０倍も有効なことが見出されている。

嚢」− −（Ｑｌｌ）ｌ−２−４ＬＪ　９　活性（６，８）　活性　活性（７，６）−（ ＣＩｌｌ）ｔＮＩＩ−０１１２−−チｕｉｌＣＩ　１８　甜（６，６）　九９ｔ １（１，９）　ｎ９ｆｔ（７，０）−Ｃ１，ＯＣ［Ｉｔ−ｚ→１Ｊ　２１　活性 　活性　活性（６，６）（Ｇｂ）＊−２−Ｌ’ｌジｈ　６　活性（＆６）　活性 　活性（５，６）−（ＣＩｌｔ）ｔＮＨ−２−ＣＨｔ−２−フラ＞　２５　ｖ瞥 ｔｔ（１０，９）　九９ｔＬ（１，９）　ｎ９ｆｔ（５，７）（：Ｆ＊Ｃ）１０ １−２−＋Ｊ−Ｊｋ　２７　活性　活性　活性（５，９）−Ｇｌ＝０１−３−ｔ ”１フル　７　活性　活性　まだ試験せず−（Ｑｌｘ）２−３−ピリジル・Ｉｌ ｌ：ｌ　８　活性　活性　まだ試験せず−Ｃ■＝Ｃ１ｌ−４−ピリフル　４５　 ９　まだ黒せず−（ＣＩＩＪｚ−２−ビリフＩｆ−Ｎ−ｔキシド　１４　９　ま だシ（鴫麹せず−４−Ｆ：ｌ１７ｋ　−１１ＣＩ　３４　°　まだ試験せず−３ −ＬＩＩ７ｈ　−）ｔｃｌ　３５　°　まだ試験せず−２−Ｌ”Ｉツルー５−ブ 千４ル　・Ｅｌ　３７　”　まだ黒せず＊；上記のライジング検定に関して上記 に示した特定条件および該検定用としてのれた苦悶の平均数の１７！に環上べな いかまたこれ以下でないことを示す。

聚−Ｌ傷涛Σ 梶む杼１５拉功辷夕 番号　（印□二蜘匹ン）　駈楓ｄ１ −ＤＩ＝ＣＩ）２−θｊジノル　３８＊　まだ試験せず−ＣＨｘ−２−ビリｉｋ 　・１ｌｃｌ　３９　”　まだシリ−１け１ｒ−ＣＨｒ３−Ｅ’に１１６　−■ ｃｔ　４Ｇ　”　ｎ９ｆｔ　まり山ζ鴫鉗コ−Ｑ（＊−４−Ｅ’ｌジル・Ｅｌ　 ４１　”　まだ試験せず−（ＣＨｍ）ｔ−４−ビ１１７に−Ｅｌ　４４　Ｍ（６ ，８）　？ｌ（６，３）　ｉ↑ｔ（６，５）−２−Ｅ〕Ｊ法−Ｅｌ　３６　°　 マタ試験セス−ＣＦ、Ｃ１１Ｏ）ｆ−２−ピリジル　１１　！　ｉ号ｔｔ　１号 １！（７，６）−ＣＦ！（ｍｌ　２−ビ１３７＆−１１ＣＩ　ＩＩＡ　＃（９， １）　ｆｉ（４１）　！（７，３）−（ＣＨｔ）＊５−ＣＨｍ−２−フラニル　 １３　ｆｉ（０，９）　”　ｌｉ号ヤｔ（８，５）−（ＯＬ）ｓ−２−臼フル・ ｌｌＣｌ　４７　活性　活性　まだ試験せず−（Ｏｌｔ）ｔ−４−１−Ｊ７Ａ” １ｌＣ１４９ｆｉ　ｆｉ　１１Ｍｍ”−Ｃ１ｌｔ　ｅＣＪトＣＨ３チＬＪ　３０ ”　”　まだ試験せず−Ｃ１（＊−ｚ−Ｑ（＝ＣＩ−３−チｌＪｙ　３１　”　 ”　まだ試験せず−（ＣＨ函−３チｘＪ＃３３　活性　９　まだ試験せず−（Ｃ Ｈｍ）ｔｓＯｃＨｔ　２−７ラニル　６０　＊　０　品’１−１１１（ｆｉ、２ ）−（ＣＨｔ）ｔｓＯｔｃｌｌｔ−２−フラニル　６１　９　１　ｎ９！（６， ６）−２−チＥ溝４（２−４’ｌＪノル）６２　活性　活性　まだ試験せず−（ Ｇ（ｔ）、５ＣＨ１−２−ビリジ６−ＩＣ１５４Ｍ　”　活性（６，８）−ＣＦ ｔＣ）１０１）４−ビリジｈ−ＨＣＩ　５１　Ｍ　”　まｆ３ＤｋＷ（ＣＨｍ） ＜−２チＬＪ５９　”　まだ試験せず−（Ｃ）ＩＪｔＳＣＨ＊−２−千Ｅ邊　５ ７　９　まだ試験せず−（Ｏｆｔ）　ｔ−４−ｔ”ＩンｈＮ−ｔ）ノＦ　６４　 活性　まだ試験せず　まだ試験せず−ＣＦｔＣＨｔ−２−ｔ’＋＋ジル　鑓　活 性（９，７）　まだ試験せず　まだ試験せず本明細書において、本発明を幾分か 特殊性を持させて、かつ、好ましい態様を参照にして説明してきたが、関係する 技術の通常の技術を有する者には、本明細書に記載した事項から可能であり、か つ、本発明の範囲および精神の範囲内にある変法、改良法および変形も認識でき るであろう。例えば、本明細書に前記した好ましい範囲以外の有効投与量も、無 痛覚を引起こすために治療された動物の反応性の変化、存在する場合の投与量関 連の不利な影響および類似の配慮の結果として適用てきるであろう。同様に、観 察された特定の薬学的反応も、選択された特定の活性化合物またはある種の医薬 品用担体が存在するか否か、並びに使用される製剤の種類および投与方式によっ て変化するであろう。結果におけるかような予想される変化および（または）相 違は、本発明の目的および実施によって考えられる。従って、これらの改良およ び変法のすへては、本明細書および請求の範囲に記載されている本発明の範囲内 にあり、かつ、本発明は次に記載の請求の範囲によってのみ限定されるものであ り、かような請求の範囲はできるだけ広範囲に解釈することが合理的であると考 えている。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許嫡１８４条の８）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は：水素、ハロゲンまたは−ＣＦ２であり；Ｒ２は：水素、ハロゲ ン、−ＯＨまたは−ＯＨ２であり；Ｚは：酸素、硫黄、▲数式、化学式、表等が あります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｘは：−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ ＝ＣＨ−であり；Ｙは：▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、 表等があります▼、硫黄、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式 、表等があります▼または酸素であり； ｑは：０または１であり； ｒは：０または１であり、（但し、 （１）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−であり、ｑが１であり、そしてＡｒがイミダプールイルまたはフェニールで ある、 （２）Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｑが１であり、ｎが１であり、そしてＡｒ がハロゲン、メチルまたはアルコキシで置換されているフェニルである、または （３）ｑが１であり、ｍが１、２、３、４、５または６であり、そしてＡｒがイ ミダゾールイルまたはフェニルである 場合にはｒは０でない）； ｍは：０〜６であり（但し、Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｑが１であり、Ｙが 酸素、硫黄、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が あります▼であり、そしてＡｒがフェニルである場合にはｍは０でない）； ｎは：１〜６の整数であり； ｐは：１〜６の整数であり； Ｒ３は：水素またはｔ−ブチルオキシカルボニルであり；そして Ａｒは：アリール、アルキル−置換アリールまたはアリール−置換アリールであ る〕 を有する化合物または医薬品として受入れられるその塩。 ２．Ｒ１がハロゲンである請求項１の化合物。 ３．Ｒ２が水素である請求項２の化合物。 ４．Ｚが酸素である請求項３の化合物。 ５．Ｒ１が塩素である請求項４の化合物。 ６．Ａｒがアリールである請求項５の化合物。 ７．構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１の化合物。 ８．構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１の化合物。 ９．構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１の化合物。 １０．構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１の化合物。 １１．構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１の化合物。 １２．構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１の化合物。 １３．構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１の化合物。 １４．構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１の化合物。 １５．医薬品として受入れられる担体および治療用として有効量の請求項１の化 合物を含む医薬品組成物。 １６．化合物が、 ８−クロロベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ ン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）−プロピル〕ヒドラジド；８ −クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ ン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ 塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−力ル ボン酸、２−〔１−オキソ−４−（２−チエニル）ブチル〕−ヒドラジド；８− クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン 酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリ ジニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２− ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ 〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−｛３−〔（２− フラニルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−チエニルメチル）アミノ〕プロピルヒド ラジド、モノ塩酸塩； ８−クロロジペンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔（２−チエニルメトキシ）アセチル〕−ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−１−オキソプロピル｝ ヒドラジド： ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−力ル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシル−１−オキソ−３−（２ −チエニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（４−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モ ノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔２−（ピリジルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒ ドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）スルフィニル〕−１−オキソプロ ピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）スルホニル〕−１−オキソプロピ ル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピンー１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３Ｒ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２ −ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ， ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−〔２，２−ジ フルオロ−３Ｓ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕 ヒドラジド、アセテート、モノ塩酸塩；および ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４）オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロ ピル〕ヒドラジド から成る群から選ばれる請求項１５の医薬品組成物。 １７．動物に治療学的に有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする 該動物における中枢神経疾病の治療方法。 １８．化合物を、 ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド；８ −クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−２−〔 １−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８− クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン 酸、２−〔１−オキソ−４−（２−チエニル）ブチル〕−ヒドラジド；８−クロ ロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−２−〔２，２ −ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル 〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２− ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ 〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−｛３−〔（２− フラニルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−チエニルメチル）−アミノ〕プロピルヒ ドラジド、モノ塩酸塩： ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔（２−チエニルメトキシ）アセチル〕−ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−１−オキソプロピル１ ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシル−１−オキソ−３−（２ −チエニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジペンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（４−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モ ノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔２−（ピリジルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒ ドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）スルフィニル〕−１−オキソプロ ピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）スルホニル〕−１−オキソプロピ ル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３Ｒ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２ −ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ， ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−〔２，２−ジ フルオロ−３Ｓ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕 ヒドラジド、モノ塩酸塩；および８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキ サゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−１−オキ ソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド から成る群から選ぶ請求項１７の方法。 １９．動物に治療学的に有効な量の請求項１の化合物を投与することを特徴とす る該動物における疼痛の治療方法。 ２０．化合物を、 ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド；８ −クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ ン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ 塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−４−（２−チエニル）ブチル〕−ヒドラジド；８− クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン 酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ビリ ジニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−２− 〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル） プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒ ドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−チエニルメチル）−アミノ〕プロピルヒ ドラジド、モノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−１−オキソプロピル１ ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（４−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モ ノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３Ｒ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２ −ピリジニル）プロピル〕−ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−〔２，２− ジフルオロ−３Ｓ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル 〕ヒドラジド、アセテート、モノ塩酸塩；および ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロ ピル〕ヒドラジド から成る群から選ぶ請求項１９の方法。 ２１．治療学的に有効な量の請求項１の化合物を動物に投与することを特徴とす る該動物における喘息の治療方法。 ２２．化合物を、 ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド；８ −クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ ン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ 塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−４−（２−チエニル）ブチル〕ヒドラジド；８−ク ロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸 、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジ ニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２、２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２− ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ 〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−｛３−〔（２− フラニルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−チエニルメチル）−アミノ〕プロピルヒ ドラジド、モノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔（２−チエニルメトキシ）アセチル〕−ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−１−オキソプロピル｝ ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシル−１−オキソ−３−（２ −チエニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（４−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モ ノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−１３−〔２−（ピリジルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒ ドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔２−フラニルメチル）スルフィニル〕−１−オキソプロピ ル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）スルホニル〕−１−オキソプロピ ル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３Ｒ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２ −ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ， ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−〔２，２−ジ フルオロ−３Ｓ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕 ヒドラジド、アセテート、モノ塩酸塩；および ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロ ピル〕ヒドラジド から成る群から選ぶ請求項２１の方法。 ２３．治療学的に有効な量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする該動 物における遺尿症の治療方法。 ２４．化合物を、 ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド；８ −クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ ン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ 塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−４−（２−チエニル）ブチル〕−ヒドラジド；８− クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４）オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン 酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリ ジニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２− ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ 〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−｛３−〔（２− フラニルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−チエニルメチル）アミノ〕プロピルヒド ラジド、モノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔（２−チエニルメトキシ）アセチル〕−ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−１−オキソプロピル｝ ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシル−１−オキソ−３−（２ −チエニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（４−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モ ノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔２−（ピリジルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル１ヒ ドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）スルフィニル〕−１−オキソプロ ピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）スルホニル〕−１−オキソプロピ ル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３Ｒ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２ −ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ， ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−〔２，２−ジ フルオロ−３Ｓ−ヒドロキシ−１−オキソ−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒド ラジド、アセテート、モノ塩酸塩；および ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロ ピル〕ヒドラジド から成る群から選ぶ請求項２３の方法。 ２５．治療学的に有効な量の請求項１の化合物を動物に投与することを特徴とす る該動物における不整脈の治療方法。 ２６．化合物を、 ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ビリジニル）−プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モ ノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−４−（２−チエニル）ブチル〕ヒドラジド；８−ク ロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸 、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジ ニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ．ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２− ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ 〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−｛３−〔（２− フラニルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド： ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−チエニルメチル）−アミノ〕プロピルヒ ドラジド、モノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔（２−チエニルメトキシ）アセチル〕−ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−１３−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−１−オキソプロピル｝ ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシル−１−オキソ−３−（２ −チエニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（４−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モ ノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔２−ピリジルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒド ラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）スルフィニル〕−１−オキソプロ ピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）スルホニル〕−１−オキソプロピ ル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３Ｒ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２ −ピリジニル）プロピル〕プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３Ｓ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２ −ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、アセテート、モノ塩酸塩：および ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロ ピル〕ヒドラジド から成る群から選ぶ請求項２５の方法。 ２７．治療学的に有効な量の請求項１の化合物を動物に投与することを特徴とす る該動物における下痢の治療方法。 ２８．化合物を、 ８−クロロジペンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド；８ −クロロジペンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ ン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ 塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−４−（２−チエニル）ブチル〕−ヒドラジド；８− クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン 酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリ ジニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２− ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ 〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−｛３−〔（２− フラニルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２− ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ 〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−〔（２−チエニ ルメトキシ）アセチル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−１−オキソプロピル｝ ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２− チエニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（４−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モ ノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−ピリジルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒ ドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）スルフィニル〕−１−オキソプロ ピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）スルホニル〕−１−オキソプロピ ル｝ヒドラジド； ８−クロロジペンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３Ｒ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２ −ピリジニル）プロピル〕−ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ ，ｆ〕（１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−〔２，２− ジフルオロ−３Ｓ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）−プロピ ル〕ヒドラジド、アセテート、モノ塩酸塩； および ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロ ピル〕−ヒドラジド から成る群から選ぶ請求項２７の方法。 ２９．治療学的に有効な量の請求項１の化合物を、動物に投与することを特徴と する該動物における月経困難症の治療方法。 ３０．化合物を、 ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド；８ −クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ ン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）−プロピル〕ヒドラジド、モ ノ塩酸塩； ８−クロロジペンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−４−（２−チエニル）−ブチル〕ヒドラジド；８− クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン 酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリ ジニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２− ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ 〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−｛３−〔（２− フラニルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼビン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−チエニルメチル）アミノ〕プロピルヒド ラジド、モノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔（２−チエニルメトキシ）アセチル〕−ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−１−オキソプロピル｝ ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−力ル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２− チエニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（４−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モ ノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−ピリジルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒ ドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）スルフィニル〕−１−オキソプロ ピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）スルホニル〕−１−オキソプロピ ル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３Ｒ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２ −ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ， ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−〔２，２−ジ フルオロ−３Ｓ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕 ヒドラジド、モノ塩酸塩；および８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキ サゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−１−オキ ソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド から成る群から選ぶ請求項２９の方法。 ３１．治療学的に有効な量の請求項１の化合物を動物に投与することを特徴とす る該動物における骨粗鬆症の治療方法。 ３２．化合物を、 ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド；８ −クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ ン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ 塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−４−（２−チエニル）ブチル〕−ヒドラジド；８− クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン 酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリ ジニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２− ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ 〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−｛３−〔（２− フラニルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−チエニルメチル）アミノ〕プロピルヒド ラジド、モノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔（２−チエニルメトキシ）アセチル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−１−オキソプロピル｝ ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシル−１−オキソ−３−（２ −チエニル）プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔１−オキソ−３−（４−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モ ノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−ピリジルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒ ドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）スルフィニル〕−１−オキソプロ ピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）スルホニル〕−１−オキソプロピ ル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−３Ｒ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２ −ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩；８−クロロジベンゾ〔ｂ， ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸、２−〔２．２−ジ フルオロ−３Ｓ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕 ヒドラジド、アセテート、モノ塩酸塩；および ８−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カル ボン酸、２−〔２，２−ジフルオロ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロ ピル〕ヒドラジド から成る群から選ぶ請求項３１の方法。