PT741734E - Complexos de acido fenilboronico - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE DIBENZOXAZEPINA SUBSTITUÍDA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO" (1) Campo da Invenção A presente invenção relaciona-se de um modo geral com compostos tendo actividade farmacológica que são úteis como agentes farmacológicos e, mais particularmente, como agentes analgésicos para o tratamento da dor, com composições farmacêuticas contendo um ou mais desses compostos, que são úteis para métodos de tratamento. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a compostos de dibenzoxazepina substituída, composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável; são úteis para tratar a dor.

Compostos analgésicos são agentes que aliviam a dor sem causar uma perda de consciência e, portanto, que são úteis para tratar a dor e, muitas vezes, para reduzir inflamação. A maior classe de compostos analgésicos inclui analgésicos narcóticos, ou opiatos, compostos que aliviam a dor e induzem o sono, e compostos analgésicos-antipiréticos, compostos que aliviam a dor e reduzem a febre, tal como salicilatos.

Embora a eficácia dos opiatos no alívio da dor esteja bem estabelecida, a dependência associada derivada dos opiáceos é uma clara desvantagem destes compostos. -2- M fc*·

Enquanto salicilatos e agentes semelhantes a salicilatos (agentes anti-inflamatórios não esteróides ou NSAIDS) são também eficazes no alívio da dor, apresentam muitas vezes efeitos colaterais indesejáveis, tal como irritação gastrointestinal, como com aspirina, reacção alérgica, como com aspirina, e/ou toxicidade para o fígado com utilização prolongada, como com acetaminofeno.

Os compostos da presente invenção não são nem opiatos nem salicilatos, e representam outra classe de compostos que são úteis como agentes analgésicos. (2) Descrição da Técnica Relacionada US-A-3.534.019 revela hidrazinas de ácidos dibenzoxazepino-dibenzotiazepino- e dibenzodiatiazepino-carboxílicos. US-A-3.624.104 revela derivados aralcanoílo de compostos de hidrazina do ácido dibenzoxazepino-N-carboxílico. US-A-3.989.719 revela Ν,Ν'-diacil- hidrazinas. US-A-3.917.649 e US-A-3.992.375 (um pedido divisionário de US-A-3.917.649) revela compostos de hidrazina do ácido dibenzoxazepino-N-carboxílico. US-A-4.045.442, 4.125.532 (um pedido divisionário de US-A-4.045.442) e US-A-4.170.593 (um pedido divisionário de US-A-4.125.532) revela compostos de l-(amino substituído)alcanoil-2-(dibenzoxazepino-10-carbonil)-hidrazina. ¢-1 -3 -

US-A-4.704.386 revela 2-(fenilsulfmil)- e -(fenilsulfonil)-alcanoil-hidrazidas do ácido 8-clorodibenzoxazepino-10-(llH)-carboxílico que são úteis como antagonistas de prostaglandinas. US-A-4.559.336 e US-A-4.614.617 (uma continuação em parte de US-A-4.559.336) revela 2-(sulfmil- e sulfonil-contendo acil)hidrazidas do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]-oxazepino-10(llH)-carboxílico, e seus intermediários. US-A-4.559.337, revela compostos 2-(alcoxi-contendo acil)hidra-zida do ácido 8-clorodibenz- [b ,f] [ 1,4]-oxazepino-10(11 H)-carboxílico. GB-A-1 522 003 revela compostos l-acil-2-(8-cloro-10,ll-di-hidrodibenz[b,f] [ 1,4] oxazepino-10-carbonil)hidrazina. GB-A-1 331 892 revela derivados de hidrazidas do ácido dibenzoxazepino-N-carboxílico. EP-A-0 193 822 revela compostos 2-(tio-, sulfmil-, e sulfonil-contendo acil)hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][ 1,4] oxazepino-10(11H)-carboxílico. EP-A-0 218 077 revela compostos 2-[(fenilsulfinil substituído)alca-noil)hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico e compostos 2-[(fenilsulfonil substituído)alcanoil)hidrazida do ácido 8-cloro-dibenz[b,f][l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico, e intermediários utilizados na preparação destes compostos.

Drower et al., "The Antiociceptive Effects of Prostaglandin

Antagonists in the Rat", European Journal of Pharmacology, 133, 249-256 (1987), revela o estudo das propriedades anti-noniceptivas de dois antagonistas competitivos de prostaglandinas das séries E, 2-acetil-hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico e 2-(5-cloro-l-oxopentil)-hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxazepino-10(l lH)-carboxílico. J. H. Sanner, "Dibenzixazepine Hidrazides as Prostaglandin

Antagonists", Intra-Science Chem. Rept., 6(1), 1-9 (1972), descreve experiências levadas a cabo com dois derivados de dibenzoxazepina designados por SC-18637 e SC-19220, e representados a seguir, e descobriu que SC-18637 e SC-19220 inibem as acções estimuladoras das prostaglandinas nas preparações isoladas de músculo liso.

NH SC-18637

II 1 l 11 O H Η O SC—19220 K. Nagarajan et aL, "Syntesis of 10,ll-Dihydrodibenz[b,f][l,4]-oxazepine Derivatives as Potencial Anticonvulsants & Psychotropica Agents", Indian Journal of Chemistry, 24B, 840-844 (1985), revela a síntese de derivados acilo, carbamoílo e tiocarbamoílo de 10,1 l-di-hidrodibenz[b,f][l ,4]oxazepina, a maior parte dos quais têm ou um grupo nitro ou um grupo amino na posição 2, como análogos de carbamazepina, e a avaliação desses derivados como anti-convulsivos associados com actividade neuroléptica.

Outra técnica relacionada com a presente invenção inclui o que é descrito a seguir. D. E. Maclntyre et aL, "Antagonism of Human Platelet Responses to Stimulatory and Inibitory Prostaglandins", Prog. Lipid. Res., 20(1-4), 453-9 (1981), revela na Página 454, Linhas 11-12, Página 458, Linhas 43-44, e na Tabela 1, dois compostos dibenzoxazepina designados por SC-19220 e SC-25191, e mostrados acima e abaixo, respectivamente, que são utilizados na investigação dos efeitos de antagonistas de prostaglandinas nas respostas de plaquetas às prostaglandinas estimuladora e inibidora.

SC-25191 R. Gimet et al., "Quantitative Determination of Polymorphic Forms in a Formulation Matrix Using the Near Inffa-Red Reflectance Analysis Technique", J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 5(3), 205-211 (1987), revela um método analítico para a determinação da transformação polimórfica de um ingrediente activo numa matriz em forma de dosagem sólida, e discute um composto designado por SC-25469, e representado abaixo, na Página 206, Linhas -6-

Ρ

J. H. Sanner et al., "Struscture-Activity Relationships of some Dibenzoxazepine Derivatives as Prostaglandin Antagonists", Advartces in the Biosciertcs, 9, 139-148 (1972), revela testes para antagonismo de prostaglandina em lâminas de íleo de cobaia e fundo de estômago de ratazana isolados com análogos n-butanoílo, i-butanoílo e n-hexanoílo de SC-19220 (ver estrutura acima) e, na Página 140, Linhas 11-18, mostra a estrutura química dos compostos utilizados no estudo. A. Rakovska et al., "Antagonistic Effect of SC-19220 on the Responses of Guinea-Pig Gastric Muscles to Prostaglandins Eb E2 e F2", Arch. Int. Pharmacodyn, 268, 59-69 (1984), revela um estudo das respostas contrácteis dos músculos gástricos da cobaia ao SC-19220 (ver estrutura acima), e a actividade bloqueadora da prostaglandina e a especificidade do SC-19220 nestes músculos. W. E. Coyne et al., "Anticonvulsant Semicarbazides", J. Med. Chem., 11(6), 1158-1160 (1968), revela a investigação da relação estrutura-actividade da actividade anti-convulsiva de uma série de semicarbazidas que foi sintetizada a partir de várias aminas tricíclicas. (ver Tabela I, Página 1160). K. Gyires et al., "The use of the Writhing Test in Mice for Screening Different Types of Analgesics", Arch. Int. Pharmacodyn, 267, 131-140 -7-

(1984), descreve uma comparação da potência analgésica de alguns inibidores de síntese de prostaglandina, incluindo SC-19220 (ver estrutura acima), e morfina utilizando o teste de contorção. O SC-19220 é discutido na Página 133, Linhas 10 e 14-16, na Tabela II (Página 134), e na Página 135, Linhas 16-25, e Página 137, Linhas 34-38. A. Bennet et al., "Antagonism of Prostanoid-Induced Contractions of Rat Gastric Fundus Muscle by SC-19220, Sodium Meclofenamate, Indomethacin or Trimethoquinol·', Br. J. Pharmac, 71, 169-175 (1980), revela o estudo dos efeitos de vários compostos, incluindo SC-19220 (ver estrutura acima), nas contracções do músculo longitudinal do estômago de ratazana a vários prostanoides. SC-19220 é discutido na Página 175, Parágrafo 1, Página 170, Parágrafo 4, na Tabela 1 e Figura 2, na Página 172, Parágrafo 2, e na Página 174, Parágrafos 1 e 2. C. A. Maggi et al., "The Effect os SC-19220, a Prostaglandin Antagonist, on the Micturition Reflex in Rats", European Journal of Pharmacology, 152, 273-279 (1988), revela um estudo em que o SC-19220 (ver estrutura acima) é referido como aumentando a capacidade da bexiga e reduzindo a eficácia de esvaziamento de micção de ratazanas anestesiadas com uretano.

George et al., "Antagonism of Alcohol Hypnosis by Blockade of Prostaglandin Synthesis and Activity: Genotype and Time Course Effects", Pharmacology Biochemistry & Behavior, 19, 131-136 (1983), revela um estudo dos factores genéticos e factores dependentes da passagem do tempo do antagonismo dos comportamentos induzidos pelo álcool em ratinhos que foram pré-tratados com inibidores de prostaglandina sintetase e o efeito de SC-19220 (ver estrutura acima) no tempo de sono devido ao etanol. S. Nakajyo et ah, "Inhibitory Effects of Bassianolide, A Cyclodepsipeptide, on Drug-Induced Contractions of Isolates Smooth Muscle Preparations", Japan. J. PharmacoL, 32, 55-64 (1982), revela um estudo do efeito do bassianolido na resposta contráctil induzida por vários tipos de neurotransmissores e hormonas. SC-19220 (ver estrutura acima) foi utilizado neste estudo e é discutido na Página 57, Parágrafo 1, nas Figuras 2 e 3, na Tabela 1, e na Página 60, Parágrafo 1, Página 62, Parágrafo 3, e Página 63, Parágrafo 2. A. Gomes et al., "Pharmacodynamics of Venom of the Centipede Scolopendra subspinipes dehaani". Indian Journal of Experimental Biology, 20, 615-618 (1982), revela uma investigação das acções farmacodinâmicas do veneno da centopeia tropical S. subspinides. SC-19220 (ver estrutura acima) foi utilizado neste estudo e é discutido na Página 615 (resumo), Página 616, Linha 30, Página 617, Linhas 13-18, nas Figuras 4 e 5, e na Página 618, Linhas 23-26.

Cada um dos documentos descritos anteriormente revela compostos que são estruturalmente diferentes dos compostos da presente invenção. Portanto, os compostos da presente invenção são estruturalmente distintos dos que têm sido descritos na técnica.

Verificou-se que os compostos da presente invenção apresentam actividade como antagonistas de prostaglandina E2. Verificou-se surpreendentemente e inesperadamente que alguns dos compostos que fazem parte da presente invenção têm uma eficácia como antagonistas de prostaglandina E2 mais de oitenta vezes superior à dos antagonistas de prostaglandina E2 descritos na literatura. Adicionalmente os compostos da presente invenção têm uma actividade analgésica.

Para além disso, verificou-se surpreendentemente e inespera- -9-

{ damente que alguns dos compostos que fazem parte da presente invenção são solúveis em água. Portanto, estes compostos podem mais facilmente ser formulados em composições que são adequadas para administração oral, parentérica e outros modos de administração do que compostos semelhantes que não são solúveis na água.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece compostos tendo uma estrutura de Fórmula I: 7 3

H N o O

Formulai Λ 'PO,-Het ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é: halogéneo X é: -CF2-, -CHF- ou -(CH2)b-; em que n é um inteiro variando de 1 até 6; q é: 0 ou 1; - 10-

m é: inteiro variando de 0 até 6;

Het é: piridilo ou tienilo. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que são farmaceuticamente aceitáveis e que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável, e um método de eliminar ou diminuir a dor num animal compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ao animal. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO (1) Definições

Com o propósito de clarificar, os termos e frases utilizados ao longo desta especificação e reivindicações em anexo são definidos do modo exposto directamente abaixo.

Algumas das estruturas químicas que são apresentadas nesta especificação e nas reivindicações anexas foram desenhadas utilizando a convenção que utiliza linhas para representar radicais alquilo, o que é conhecido dos peritos na técnica. A abreviatura "Ac” e o termo "acetilo" como é aqui utilizado representa o radical

O - c - ch3. - 11 - - 11 -

e~~J A abreviatura "Al" como é aqui utilizada significa alumínio. O termo "alquilo" como é aqui utilizado significa um radical hidrocarboneto saturado tendo de um até dez átomos de carbono, e no qual estão incluídos desde um até seis átomos de carbono, e ainda dentro do qual estão incluídos desde um até três átomos de carbono, que pode ser uma cadeia linear ou ramificada. Representativos de tais radicais são metilo, etilo, n-propilo, isopro-pilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo. O termo "analgesia" como é aqui utilizado significa a redução, ou ausência, da sensibilidade à dor, designando particularmente o alívio da dor sem perda de consciência. O termo "animal" como é aqui utilizado inclui mamíferos e não mamíferos, e inclui ainda seres humanos e mamíferos não-humanos. A abreviatura "Boc" como é aqui utilizada significa t-butiloxicarbonilo. A abreviatura "composição" como é aqui utilizada significa um produto que resulta da combinação de mais de um elemento ou ingrediente. A abreviatura "DCM" como é aqui utilizada significa diclorometano. A frase "dose EC50" como é aqui utilizada significa a dose de composto ou fármaco que é necessária para obter um resposta biológica 50% máxima e, portanto, que é necessária para obter uma redução de 50% nas contracções dos segmentos do íleo de cobaia num ensaio de antagonismo de prostaglandina. - 12- A frase "dose ED50" como é aqui utilizada significa a dose de um composto ou fármaco que originou um efeito biológico, tal como obtenção de analgesia, em 50% dos animais aos quais o composto ou fármaco foi administrado. A abreviatura "Et" como é aqui utilizada significa etilo (-CH2CH3). A abreviatura "EtOAc" como é aqui utilizada significa acetato de etilo. A abreviatura "EtOH" como é aqui utilizada significa etanol (CH3- CH2-OH). O termo "halo" ou "halogéneo" como é aqui utilizado significa cloro (Cl), bromo (Br), flúor (Fl) e iodo (I). A abreviatura "HOAc" como é aqui utilizada significa ácido acético. A abreviatura "i.g." como é aqui utilizada significa que o composto ou fármaco foi administrado de um modo intragástrico, como se define abaixo. O termo "modo intragástrico" como é aqui utilizado significa que um composto ou fármaco foi administrado no estômago. A abreviatura "Me" como é aqui utilizada significa metilo (-CH3). A abreviatura '^H NMR" como é aqui utilizada significa Ressonância Magnética Nuclear de Protão. -13- η A abreviatura "Pd" como é aqui utilizada significa paládio. A abreviatura "Ph" como é aqui utilizada significa fenilo, como se define abaixo. O termo "fenilo" como é aqui utilizado significa o grupo C6H5-, derivado de benzeno.

As frases "administração parentérica" e "administrado parenteri-camente" como são aqui utilizadas significam modos de utilização diferentes de administração entérica e tópica, habitualmente por injecção, e incluí, sem limitações, injecção intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intra-capsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitonial, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, sub-aracnóide, intraespinal e intraestemal e infusão. O termo "farmaceuticamente aceitável" é aqui utilizado para referir aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem, que são, dentro do âmbito de um critério médico avalizado, adequadas para utilizar em contacto com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outros problemas ou complicações, comensurável com uma relação benefício/risco razoável. O termo "suporte farmaceuticamente aceitável" como é aqui utilizado refere-se a um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, como se define imediatamente acima, tal como um agente de enchimento, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento líquido ou sólido, envolvido na levar ou transportar de um composto químico ou agente - 14-

farmacêutico desde um orgão, ou parte do corpo, até outro orgão ou parte do corpo. Alguns exemplos de materiais que podem servir de suportes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tal como lactose, glucose e sacarose; (2) amidos, tal como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tal como carboximetilato de sódio de celulose, etilato de celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipiente, tal como manteiga de cacau e supositórios de ceras; (9) óleos, tal como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propilenoglicol; (11) polióis, tal como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; (12) ésteres, tal como oleato de etilo e laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponizantes, tal como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água apirógena; (17) solução salina isotónica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas utilizadas em formulações farmacêuticas. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" como é aqui utilizado refere-se a sais não tóxicos dos compostos da presente invenção que são geralmente preparados por reacção da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado ou que são preparados por reacção do ácido livre com uma base adequada. Sais representativos incluem os sais cloridrato, bromidrato, sulfato, bissulfato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, napsilato, clavulanato e sais de metal alcalino tal como sódio e potássio e sais alcalino-terrosos, tal como cálcio e magnésio. A frase "grupo protector" como é aqui utilizada significa substi-tuintes que protegem o grupo funcional reactivo de reacções químicas indese- jáveis. Exemplos de tais grupos protectores incluem ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de álcoois e acetais e cetais de aldeídos e cetonas. A frase "grupo N-protector" ou "N-protegido" como é aqui utilizada significa aqueles grupos que se pretende que protejam o terminal N de um aminoácido ou peptídeo, que protejam um grupo amino contra reacções indesejáveis durante processos de síntese e incluem, mas não estão limitados a, sulfonilo, acetilo, pivanoílo, t-butiloxicarbonilo (Boc), carbonilbenziloxi (Cbz), benzoílo e resíduo L- ou D- aminoacilo, que pode ele próprio ser N-protegido de um modo semelhante. A abreviatura "s.c." como é aqui utilizada significa subcuta- neamente. A abreviatura "t-Bu" como é aqui utilizada significa terí-butilo. A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" como é aqui utilizada significa a quantidade de um composto, material, ou composição que é uma dose eficaz para eliminar ou diminuir a dor num animal, ou para produzir outros efeitos terapêuticos desejados, com uma relação benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. A abreviatura "Zn" como é aqui utilizada significa zinco. (2) Descrição da Invenção

Num aspecto, a presente invenção fornece compostos compreendendo uma estrutura de Fórmula I, como se descreve acima, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. - 16- k«.Yh

Os compostos da presente invenção compreendem uma classe de compostos dibenzoxazepinas substituídas na posição 8. Demonstrou-se que tais compostos exibem actividade como antagonistas de prostaglandina E2.

Compostos específicos que estão dentro dos objectivos da invenção incluem os compostos discutidos nos exemplos apresentados abaixo, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Certos compostos desta invenção podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas. A presente invenção contempla todos estes compostos, incluindo os isómeros geométricos cis e trans, enantiómeros Re S, diastereoisómeros, isómeros-d, isómeros-1, a sua mistura racémica, e outras suas misturas, que caiam dentro dos objectivos desta invenção. Pretende-se que todos estes isómeros, assim como as suas misturas, estejam incluídos nesta invenção.

Certos compostos da presente invenção podem conter um grupo funcional básico, e são, portanto, capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" a este respeito, refere-se a sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos, relativamente não-tóxicos, dos compostos da presente invenção. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da presente invenção, ou por reacção separada de um composto da invenção purificado na forma da sua base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, e isolando o sal então formado. Sais representativos incluem, sais bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactobionato, e laurilsulfonato. (Ver, por exemplo, S. -17- M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei.., 66, 1-19 (1977), que, assim como todos os outros documentos aqui referidos, é aqui incorporado por referência.

Noutro aspecto, a presente invenção fornece composições farma-ceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos de Fórmula I, como é aqui descrito acima, formuladas em conjunto com um ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas da invenção podem ser especialmente formuladas para administração oral numa forma sólida ou líquida, para injecção parentérica, ou para administração rectal ou vaginal. A presente invenção é útil para eliminar ou diminuir a dor num animal por administração ao animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, como é aqui descrito acima. A forma de realização mais preferida desta invenção é o composto descrito no Exemplo 22 abaixo. (3) Utilidade

Compostos da presente invenção exibem actividade como antagonistas de prostaglandina E2 (antagonistas de prostaglandinas das séries E2).

Compostos que fazem parte da presente invenção, e as composições farmacêuticas compreendendo um ou mais destes compostos, são úteis como agentes analgésicos para eliminar ou diminuir a dor em animais.

Para além do tratamento da dor, estes compostos e composições serão úteis no tratamento de convulsões, esquémia e outras perturbações do sistema nervoso central, assim como osteoporose, dismenorreia, asma, enurese, arritmia e diarreia, devido à sua actividade como antagonistas de prostaglandina E2. (4) Métodos de Preparação

De um modo geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos ilustrados nos esquemas gerais de reacções que se seguem, ou por modificações destes, utilizando materiais de partida, reagentes facilmente disponíveis, e processos de síntese convencionais. A não ser no caso de especificações em contrário, os vários substituintes dos compostos são definidos do mesmo modo que foram definidos acima na Fórmula I.

Enquanto os Esquemas Gerais de Reacção Nos. 1-4 ilustram métodos para ligar Het-(CH2)m-(X)q-COOH, ou seus derivados, ao sistema de anel de dibenzoxazepina, os Esquemas Gerais de Reacção Nos. 5-8 ilustram métodos para a síntese de Het-(CH2)m-(X)q-COOH.

Se se pretende um enantiómero particular de um composto da presente invenção, este pode ser preparado por síntese quiral, ou por deriva-tização com um auxiliar quiral, em que a mistura diasteomérica é separada e o grupo auxiliar quebra para dar os enantiómero puros desejados. Altemativamente, quando a molécula contem um grupo funcional básico, tal como amino, formam-se sais diastereoméricos com um ácido ou base apropriados opticamente activos, seguindo-se a resolução dos diastereómeros então formados por cristalização fraccionada ou por meios cromatográficos bem conhecidos na técnica, e a subsequente recuperação dos enantiómeros puros. '19' Χνί ESQUEMA GERAL DE REACCÃO N°1

ESQUEMA GERAL DE REACCÃO N°2

-20- ESQUEMA GERAL DE REACCAO N°3

F.SOI IEMA GERAL DE REACCÃQ N°4

He+-(CH2)m— (X)<,-COOMc ou COOHt

Mc3A1 ou ívíciAlCl

3 ESQUEMA GERAL DE REACCÃO N°5

HetCHO + Ph3P=CHCOOEt H2 / Pd

HetCH=CHCOOB. -

Het CH2CH2CONHNH2 NH2NH2

Het CH2CH2COOEÍ - ESQUEMA GERAL DE REACCÃO N°6

Het CHO + Br€F2COOEc + Zn NH2NHa

Het CHOHCF2COOEt

Het CHOHCCF2CONHNH2 ESQUEMA GERAI, DE REACCÃO N°7

Het CHO + Ph3?"CH'(CH2)pCOOH H2/Pd

Het ,CH=CH(CH2)pCOOH

HetCH2CH2(CH2)pCOOH ESQUEMA GERAL DE REACCÃQ N°8

COOMe

As condições para levar a cabo os passos individuais em cada um dos esquemas gerais apresentados acima são convencionais, bem conhecidos, e capazes de grandes variações.

Outros métodos conhecidos na técnica podem também ser utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção. (5) Dosagens e Modos de Administração

Os compostos da presente invenção, e as composições farmacêuticas compreendendo um ou mais destes compostos em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável, são úteis no tratamento da dor em animais. Um médico ou veterinário de conhecimento médio da técnica pode facilmente determinar se o paciente está ou não em sofrimento. -23 -

As composições farmacêuticas da presente invenção, que compreenderão habitualmente um ou mais dos compostos de Fórmula I como ingrediente activo em mistura com um ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais outros compostos, fármacos ou materiais, são utilizados terapeuticamente e, portanto, serão habitualmente utilizados sob vigilância de um médico. A dosagem apropriada e a forma de administração destas composições serão convenientemente seleccionadas por métodos que são consistentes com práticas farmacêuticas convencionais.

As composições farmacêuticas da presente podem ser especialmente formuladas para administração oral em forma sólida ou líquida, para injecção parentérica, e/ou para administração rectal ou vaginal. Podem ser administrados a seres humanos e outros animais para terapias por qualquer via de administração, incluindo oralmente, nasalmente, como, por exemplo um pulverização, rectalmente, intravaginalmente, parentericamente, intracistemal-mente e topicamente, como pós, unguentos ou gotas, incluindo bucalmente e de modo sublingual. Apesar das vias de administração preferidas serem oralmente e parentericamente, o modo de administração mais preferido é oralmente.

Independentemente da via de administração seleccionada, os compostos da presente invenção, que podem ser utilizados numa forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são formuladas em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos dos peritos na técnica. Níveis de dosagem reais do ingrediente activo nas composições farmacêuticas desta invenção podem variar de modo a obter uma quantidade do ingrediente activo que é eficaz para atingir a resposta terapêutica desejável para um doente particular, composição, e modo de administração, sem ser tóxico para o doente. -24- -24-

P L Ο nível de dosagem seleccionado depende de uma série de factores incluindo a actividade do composto particular da presente invenção utilizado, ou do seu éster, sal ou amida, da via de administração, do tempo de administração, da velocidade de excreção do composto particular utilizado, da gravidade da dor, da duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais utilizados em combinação com o composto particular utilizado, a idade, sexo, peso, doença, saúde geral e história clínica anterior do doente a ser tratado, e outros factores semelhantes bem conhecidos na técnica médica.

Um médico ou veterinário tendo conhecimentos gerais na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica necessária para aliviar ou diminuir a dor de um doente particular. Por exemplo, o médico ou o veterinário pode começar com doses do composto da invenção utilizado na composição farmacêutica a níveis mais baixos do que os necessários de modo a atingir o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até se atingir o efeito desejado.

De um modo geral, uma dose diária adequada de um composto da invenção será a quantidade do composto que é a dose eficaz mais baixa para produzir o efeito terapêutico. Tal dose eficaz dependerá dos factores descritos acima. Geralmente, níveis de dosagem no intervalo desde 0,001 mg até 10 g, mais preferencialmente desde 1 mg até 1000 mg, de composto activo por quilograma de peso corporal por dia são administrados a um paciente mamífero. No entanto, o uso dos compostos de Fórmula I, ou as composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, será determinado pelo médico ou veterinário assistente dentro do âmbito de um critério médico avalizado.

Se necessário, a dose diária eficaz do composto activo pode ser

-25-administrada em uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses administradas separadamente com intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitária.

Embora seja possível a administração de um composto da presente invenção isolado, é preferível a administração do composto como uma formulação farmacêutica (composição).

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto da presente invenção em conjunto com um ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, com outros agentes terapêuticos. Cada suporte tem de ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não ser prejudicial para o doente,

Agentes humidificantes, emulsionantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de cobertura, agentes adoçantes, aromatizantes e essências, também podem existir nas composições conservantes e antioxidantes.

Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tal como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissuífito de sódio, sulfito de sódio; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tal como palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), licitina, gaiato de propilo, alfa-tocoferol e outros semelhantes; e (3) agentes quelantes de metais, tal como ácido cítrico, ácido tetra-acético etilenodiamina (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico.

Formulações da presente invenção incluem as indicadas para -26- /<\ C— administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sub-lingual), rectal, vaginal e/ou parentérica. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em formas de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente activo (composto de Fórmula I) que pode ser combinada com um material de suporte para produzir uma única forma de dosagem irá variar dependendo do indivíduo a ser tratado, do modo particular de administração e de todos os outros factores descritos acima. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com um material de suporte para produzir uma única forma de dosagem será geralmente a quantidade de composto que é a dose eficaz mais baixa para produzir um efeito terapêutico. Geralmente, para cem por cento, esta quantidade irá variar desde 1 por cento até noventa e nove por cento do ingrediente activo, preferencialmente desde 5 por cento até 70 por cento, mais preferencialmente desde 10 porcento até 30 porcento. Métodos de preparação destas formulações ou composições incluem o passo de associação de um composto da presente invenção com o suporte e, opcionalmente, com um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando uniformemente e intimamente um composto da presente invenção com suportes líquidos, ou suportes sólidos finamente divididos, ou ambos, e em seguida, se necessário, dando forma ao produto.

Formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, hóstias, pílulas, comprimidos, pastilhas (utilizando uma base aromatizada, habitualmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão num líquidos aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo em água ou água em óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (utilizando uma base inerte, tal como -27-

C te í *Λ gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como elixir para lavagens bocais cada uma contendo uma quantidade pré-determinada de um composto da presente invenção como ingrediente activo. Um composto da presente invenção também pode ser administrado como pílula volumosa, electuário ou pasta.

Em formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drageias, pós, grânulos), o ingrediente activo (composto de Fórmula I) é misturado com um ou mais suportes farmaceutica-mente aceitáveis, tal como citrato de sódio ou fosfato de cálcio, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) enchimentos ou diluentes, tal como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) ligantes, tal como, por exemplo, carboximetilato de celulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) humidificantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tal como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, alguns silicatos, e carbonato de sódio; (5) agentes de retardação de dissolução, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tal como compostos de amónio quaternário; (7) agentes de molhagem, tal como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tal como caulino e argila de bento-nite; (9) lubrificantes tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio, e suas misturas; e (10) agentes corantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tampão. Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser utilizadas como enchimentos em cápsulas de gelatina macia e dura utilizando excipientes tal como lactose ou açúcares de leite, assim como polietilenoglicóis de alto peso molecular.

Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos comprimidos podem ser preparados utilizando ligante (por exemplo gelatina ou hidroxipropilmetil-celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desinte-grante (por exemplo amidoglicolato de sódio ou carboximetil-celulose sódica com ligações cruzadas), agente tensoactivo ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser preparados moldando numa máquina adequada uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte.

Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas da presente invenção, tal como drageias, cápsulas, pílulas e grânulos, podem opcionalmente ser moldadas ou preparadas com coberturas e invólucros, tal como cobertura entérica e outras coberturas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica. Também podem ser formulados de modo a prover libertação lenta ou controlada do ingrediente activo utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetil-celulose em proporções variadas para dar o perfil de libertação desejado, outras matrizes poliméricas, liposomas e/ou microesferas. Podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de uma composição sólida estéril que pode ser dissolvida em água estéril, ou outro meio estéril injectável imediatamente antes da utilização. Estas composições também podem opcionalmente conter agentes opacificantes e a composição pode ser tal que libertem o(s) ingrediente(s) activo(s) só, ou preferencialmente, numa determinada parte do tracto gastrointestinal, opcionalmente, de um modo retardado. Exemplos de composições incorporadas que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente activo também pode ser formulado numa forma micro-encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos anteriormente.

Formas de dosagem líquidas para administração oral dos compostos da invenção incluem emulsões, micro-emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Para além do ingrediente activo (composto de fórmula I como se descreveu anteriormente), as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes habitualmente utilizados na técnica, tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsionantes, tal como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (em particlar óleos de semente de algodão, de amendoim, de milho, de germe, azeite, de castor e de sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres ácidos gordos de sorbitano, e suas misturas.

Para além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tal como agentes molhantes, emulsionantese agentes de suspensão, adoçantes, aromatizantes, corantes, essências e agentes conservantes.

Suspensões, para além dos compostos de adição, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isosterarilos etoxilados, polioxietileno de sorbitol e ésteres de sorbitano, celulse microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, agar-agar e tragacanto, e suas misturas.

Formulações das composições farmacêuticas da invenção para administração rectal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado por mistura de um ou mais compostos da invenção com um ou mais excipientes ou suportes não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, um supositório de cera ou um salicilato, e que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura do corpo e, portanto, irá fundir na cavidade rectal ou vaginal e libertar o composto activo.

Formulações da presente invenção que são adequadas para administração vaginal incluem também formulações em pessários, tampões, cremes, Ο -30- Λ.Υ Λ IJM, íAtrrciir-^j* %j*. *-Ί geles, pastas, espumas ou pulverização contendo tais suportes são conhecidas na técnica como sendo apropriadas.

Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção inclui pós, pulverização^, unguentos, pastas, cremes, loções, geles, soluções, pensos, e inalantes. O composto activo pode ser misturado sob condições estéreis com um suporte farmaceuticamente aceitável, e com qualquer conservante, tampão, ou propulsor que possa ser necessário.

Os unguentos, pastas, cremes e geles podem conter, para além de um composto activo desta invenção, excipientes, tal como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amidos, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonites, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou as suas misturas. Pós e pulverização^ podem conter, para além de um composto desta invenção, excipientes tal como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e poliamida em pó, ou misturas destas substâncias. Pulverização^· podem adicionalmente conter propulsores usuais, tal como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tal como butano e propano.

Pensos transdérmicos têm a vantagem adicional de permitir libertação controlada ao corpo de um composto da invenção. Tais formas de dosagem podem ser preparadas por dissolução ou dispersão do composto no meio adequado. Activadores de absorção podem também ser utilizados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A velocidade de tal fluxo pode ser controlada ou através de uma membrana controladora de velocidade ou dispersando o composto numa matriz polimérica ou gel. -31 - •s Η Γ

Formulações oftalmológicas, unguentos para os olhos, pós, soluções e outros semelhantes, também estão contemplados dentro dos objectivos desta invenção.

Composições farmacêuticas desta invenção adequadas para administração parentérica compreendem um ou mais compostos da invenção em combinação com uma ou mais soluções aquosas ou não aquosas isotónicas estéreis, dispersões, suspensões ou emulsões, ou pós estéreis farmaceuticamente aceitáveis que podem ser reconstituídos em soluções injectáveis estéreis ou dispersões imediatamente antes da utilização, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostático, solutos que tomam as formulações isotónicas com o sangue do paciente ao qual se destina ou agentes de suspensão ou de espessamento.

Exemplos de suportes aquosos ou não aquosos adequados que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tal como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol) e as suas misturas adequadas, óleos vegetais, tal como azeite, e ésteres orgânicos injectáveis, tal como oleato de etilo. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, utilizando materiais de cobertura, tal como lecticina, mantendo o tamanho de partículas adequado no caso de dispersões, e pela utilização de surfactantes.

Estas composições também podem conter adjuvantes tal como conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes de dispersão. A prevenção da acção de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos ou antifungicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico e outros semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotónicos, tal como açúcares, cloreto de sódio, e outros -32-

semelhantes nas composições. Para além disso, absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser conseguida pela inclusão de agentes que retardam a absorção tal como monoestearato de alumíno e gelatina.

Nalguns casos, de modo a prolongar o efeito do fármaco, é desejável diminuir a absorção do fármaco em injecções subcutâneas ou intramusculares. Isto pode ser conseguido pela utilização de uma suspensão líquida de material amorfo ou cristalino sendo pouco solúvel em água. A velocidade de absorção do fármaco depende então da sua velocidade de dissolução que, por seu lado, pode depender do tamanho do cristal e forma de cristalização. Altemativamente, absorção retardada de uma forma de fármaco administrada parentericamente é conseguida dissolvendo ou suspendendo o fármaco num suporte de óleo.

Formas de depósito injectáveis são feitas formando matrizes micro-encapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis tal como polilactido-poliglicolido. Dependendo da razão do fármaco em relação ao polímero, e da natureza do polímero particular utilizado, a velocidade de libertação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações de depósitos injectáveis também são preparadas secrestando o fármaco em liposomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido do corpo.

Os materiais injectáveis podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou noutro meio injectável estéril imediatamente antes da utilização. -33 - k*.rfr ^

As formulações podem ser apresentadas em embalagens seladas de doses unitárias ou doses múltiplas, por exemplo, ampolas e pequenos frascos, e podem ser armazenadas em condições de liofilização necessitando unicamente a adição de um suporte líquido estéril, por exemplo água para injecções, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões de injecção improvisadas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo descrito acima.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem também ser utilizadas na forma de formulações veterinárias, incluindo os adaptados para o seguinte: (1) administração oral, por exemplo, purgantes (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, pílulas volumosas, pós, grânulos ou esferas para mistura com produtos alimentares, pastas para aplicação na língua; (2) administração parentérica, por exemplo, por injecção subcutânea, intramuscular ou intravenosa como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril ou, quando apropriado, por injecção intramamária quando uma suspensão ou solução é introduzida directamente no úbero do animal através da sua teta; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, unguento ou pulverização aplicado na pele; ou (4) intravaginalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma. (6) Exemplos

Os exemplos que se seguem descrevem e ilustram os métodos de preparação dos compostos da presente invenção, assim como outros aspectos da presente invenção, e os resultados aqui atingidos, em mais detalhe. Quer uma interpretação da, como os procedimentos concretos para, os vários aspectos da presente invenção são descritos quando apropriado. Pretende-se que estes exemplos sejam meramente ilustrativos da presente invenção. -34-

Nos exemplos, todas as partes são em peso a não ser no caso de indicação em contrário. A não ser no caso de referido em contrário nos exemplos, todo o equipamento utilizado nos exemplos está disponível comercialmente.

Todos os materiais de partida utilizados nos exemplos estão disponíveis comercialmente. Fornecedores para estes materiais incluem Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO), Aldrich Chemical Co, (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Fisher Scientifíc (Pittsburgh, PA), Boehringer Mannhein Biochemicals (Indianapolis, IN), Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY) e Chemical Dynamics Corp. (South Plainflield, NJ). A maior parte dos materiais de partida foram obtidos de Aldrich Chemical Co, (Milwaukee, WI).

Exemplo 1

hidrazina do ácido 8-clorodibenz[b.firi,4]oxazepina-10(11 Hl-carboxílico (II (intermediário)

HN NH2 A hidrazina do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxazepina-10(llH)-carboxílico (1) foi sintetizada do modo descrito na Patente U.S. No. 3.534.019. A uma solução de 7,3 partes de hidrato de hidrazina 100% em 40 partes de etanol adicionou-se, a 5-10°C com agitação, uma solução de 13,0 partes C_Λ- -35- de cloreto de 8-clorodibenz[b,f][l,4]-oxazepina-10(llH)-carbonilo (2) em 200 partes em volume de solução 1:1 étericloreto de metileno. Quando se completou a adição, deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se então a mistura e o solvente foi evaporado do filtrado. O resíduo resultante foi então dissolvido em clorofórmio, e a solução de clorofórmio resultante foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente clorofórmio foi então evaporado, e o resíduo bruto resultante foi triturado com éter de petróleo para dar um sólido branco, que foi então recristalizado de etanol.

Exemplo 2 cloreto de 8-clorodibenz[b.flF 1.41-oxazepina-lOf 1 lH)-carbonilo (21 (intermediário)

Cl >*o Cl O cloreto de 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxazepina-10(llH)-carbonilo (2) também foi sintetizado do modo descrito na US-A. 3.534.019. 13 partes de fosgénio em 45 partes de tolueno foi agitado durante 2 horas a 5-10°C, e em seguida adicionou-se 70 partes de éter. Isto foi seguido pela adição de uma solução de 18,9 partes de 8-cloro-10,ll-di-hidrodibenz[b,f]-[l,4]oxazepina e 7,2 partes de trietilamina em 140 partes de éter. Após se completar a adição, a mistura foi agitada durante 2 horas, e em seguida foi filtrada. O solvente foi então evaporado do filtrado. O resíduo resultante foi então dissolvido em 200 partes em volume de hexano quente, e esta mistura foi então filtrada e arrefecida.

Exemplo 3 3-('2-piridini1V2E-propanoato de etilo (3) (intermediário)

A uma solução de 0,54 g (5 mmol) de 2-piridinocarboxaldeído em 25 mL de tetra-hidrofurano (THF) adicionou-se com agitação 1,74 g (5 mmol) de (carbetoximetileno)trifenilfosforano. A reacção foi agitada durante 24 horas. Após 6 horas, a reacção mudou de cinzento-esverdeado para uma cor amarelo vivo. O solvente da reacção foi removido em vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos. O sólido foi recolhido num funil de vidro sintetizado. O filtrado contendo o produto foi concentrado a pressão reduzida. Um rendimento quantitativo de 3-(2-piridinil)-2E-propanoato de etilo (3) foi recuperado, e foi utilizado imediatamente do modo descrito no Exemplo 4, a seguir.

Exemplo 4 3 - Γ2 -piridiniripropanoato de etilo (4) (intermediário)

O 3-(2-piridinil)-2E-propanoato de etilo (3) sintetizado no Exemplo 3 anterior foi reduzido sob condições de hidrogenação catalítica utilizando Pd/C 5% em etanol (EtOH). O rendimento do 3-(2-piridinil)propanoato de etilo (4) foi de 0,68 g (76%). Este produto foi utilizado imediatamente do modo descrito no Exemplo 5, a seguir. -37-

Exemplo 5

Hidrazida do ácido 3-í2-piridinil)propanóico (5) (intermediário)

O

nhnh2 A uma solução de 0,58 g (3,2 mmol) de 3-(2-piridinil)propanoato de etilo (4), preparado como se descreveu anteriormente no Exemplo 4, em 5 mL de EtOH adicionou-se com agitação 0,32 g (6,5 mmol) de hidrato de hidrazina. A reacção foi aquecida ao refluxo durante três semanas. Embora a reacção ainda estivesse incompleta, o solvente foi removido sob vácuo. A goma resultante foi triturada com éter dietílico (Et20). O produto permaneceu uma goma. O rendimento da hidrazida do ácido 3-(2-piridinil)propanóico (5) foi de 0,22 g (42%). Este produto foi utilizado imediatamente do modo descrito no Exemplo 6 a seguir.

Exemplo 6 2-f 1 -oxo-3-f2-piridinil)propil]hidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.firMloxazepina-lOfl lH)-carboxílico (6) α

A uma solução de 0,22 g (1,3 mmol) de hidrazida do ácido 3-(2- -38- piridinil)propanóico (5), preparado como se descreveu anteriormente no Exemplo 5, em 5 mL de tolueno, e 0,18 mL (1,3 mmol) de trietilamina (TEA) adicionou-se com agitação gota a gota a uma solução de cloreto de 8-clorodibenz[b,f]-[l,4]oxazepina-10(llH)-carbonilo (2), preparado como se descreveu anteriormente no Exemplo 2, em 5 mL de tolueno. A reacção foi aquecida ao refluxo durante 1 hora, e em seguida o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do modo descrito por Still et ai, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978) para dar 0,25 g (57%) de produto. A identidade deste material, e dos materiais sintetizados nos exemplos subsequentes, foi confirmado por Ή NMR, 13C NMR, microanálise, e HPLC. O rendimento do produto foi de 0,34 g (61%). O produto foi dissolvido em metanol (MeOH) e filtrado através de carvão activado. O solvente foi removido sob vácuo para se obter produto. Análise calculada para C22H19N403C1.H20 (P.M. 427,37): C, 61,83; H, 4,56; N, 13,11. Encontrada: C, 61,71; H, 4,44; N, 12,89.

Exemplo 6A monocloridrato de 2-Γ1 -oxo-3-(2-piridmillpropillhidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.fi n.41oxazepino-10(1 lHj-carboxílico (6 A) α

2,64 g de 2-[l-oxo-3-(2-piridinil)propil]hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico (6), preparado de acordo com o Exemplo 6, foi recolhido em 25 mL de etanol 3A e filtrado para remover qualquer material insolúvel. A solução foi arrefecida em banho gelado com -39-

agitação. A esta foi adicionado gota a gota 5,3 mL de ácido clorídrico 9,5 M em etanol. Após agitação no banho gelado durante 5 minutos, precipitou algum produto. Este foi lentamente vertido em 275 mL de éter dietílico (Et20) com agitação, e a mistura resultante foi agitada durante 5 minutos. O produto sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com 20 mL de etanol 3A, em seguida com Et20, e seco sob vácuo a 56°C para dar 2,20 g (76,7%) de um pó branco. Análise calculada para C22H20N4O3CI2: C, 57,53; H, 4,39; N, 12,20; Cl, 15,44. Encontrada: C, 57,31; H, 4,36; N, 11,98; Cl, 15,11.

Exemplo 7 2-[l-oxo-3-('3-piridinil)-2E-propenillhidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.fi Γ1.41oxazepino-10f 1 lED-carboxílico (7) α

A uma solução de 2,82 g (9,7 mmol) de hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico (1), preparado como descrito acima no Exemplo 1, em 25 mL de formamida de dimetilo (DMF) arrefecida com agitação num banho gelado adicionou-se 1,54 g (9,7 mmol) de ácido 3-(3-piridil)acrílico. À mistura heterogénea foi adicionada 1,74 mL (10 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina e 1,92 g (10 mmol) de cloreto de N,N-dimetilaminopropiletilcarbodi-imida. A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À reacção foi 100 mL de acetato de etilo (EtOAc) e 100 mL de uma solução saturada de KHC03. As fases resultantes foram -40- fa-rfr £—-*·' separadas, e a fase orgânica foi lavada três vezes com solução KHC03 e duas vezes com água. A fase orgânica foi então seca sobre Na2S04 anidro e filtrada. O solvente foi removido sob vácuo, e o sólido resultante foi cromatografado. O rendimento do produto isolado foi de 2,16 g (53%). Análise calculada para C22H17N403C1 (P.M. 420,86): C, 62,79; H, 4,07; N, 13,31; Cl, 8,42. Encontrada: C, 62,72; H, 4,27; N, 12,78; Cl, 8,21.

Exemplo 8 monocloridrato de 2-ri-oxo-3-(3-piridinil)propil1hidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.fi Γ1.41oxazepino-10(11 HVcarboxílico (8)

A experiência descrita acima no Exemplo 7 foi repetida numa escala cinco molar com hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico (1), preparada como se descreve acima no Exemplo 1, e ácido 3-(3-piridil)propanóico. O rendimento do produto da reacção foi de 0,75 g (34%). A base livre foi dissolvida em 5 mL de ácido acético (HOAc) e filtrada. Ao filtrado foi adicionado 5 mL de HCl/dioxano 6 N. o sal cloreto foi precipitado da reacção por adição de Et20. O produto sólido resultante foi recolhido por filtração e seco numa pistola de secagem Abderhalden. Análise calculada para C22H20N4O3Cl2: C, 57,53; H, 4,39; N, 12,20; Cl, 15,44. Encontrada: C, 57,35; H, 4,45; N, 12,08; Cl, 15,58.

Exemplo 9 2-Γ1 -oxo-4-(2-tienillbutillhidrazida do ácido 8-clorodibenz[b.fin.41oxazepino- 10Π1 HVcarboxílico (9) α

A uma solução de 0,29 g (um mmol) de hidrazina do ácido 8-cloro- dibenz[b,f][l,4]oxazepina-10(llH)-carboxílico, preparado como se descreve no Exemplo 1, em 5 mL de diclorometano (DCM), e 0,17 g (um mmol) de ácido 4-(2-tienil)butírico arrefecido a 5°C adicionou-se com agitação 0,23 g (1,1 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida. Aquecendo até à temperatura ambiente, a reacção foi agitada durante 18 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de um funil de vidro sinterizado. O filtrado foi seco sob vácuo utilizando uma trompa de água. O produto sólido resultante foi cromatografado como se descreveu anteriormente. Análise calculada para C22H2oN303SC1 (P.M.: 441,94): C, 59,79;

Exemplo 10 (intermediário) cloreto de (2-carboxietiLtrifenilfosfónio (10)

Uma mistura de 5,4 g (50 mmol) de ácido 3-cIoropropiónico e 13,1 g (50 mmol) e trifenilfosfina foi aquecida durante 2 horas a 145°C e 2 horas a 95°C. O produto, um sólido vítreo, foi dissolvido em 200 mL de CHC13, ao qual foi adicionado 100 mL de Et20. O volume foi reduzido a 250 mL. Adicionou-se 5 -42- -42-

C— mL de acetona à solução. Após 2 horas, recolheu-se 10,98 g de um sólido e que se utilizou do modo descrito no Exemplo 11, abaixo.

Exemplo 11 (intermediário) ácido 4-(3-tienil)-3-butenóico (11)

A uma suspensão de 1,60 g (67 mmol) de NaH em 20 mL de THF arrefecido a -60°C foi adicionada com agitação uma solução de 12,36 g (33 mmol) de cloreto de (2-carboxietil)trifenilfosfónio (11), preparado do modo descrito acima no Exemplo 10, e 3,75 g (33 mmol) de carboxaldeído de 3-tiofeno em 40 mL de sulfóxido de dimetilo (DMSO)/THF (3:1). A reacção foi agitada durante 16 horas a -20 °C, e em seguida durante 6 horas a 0°C. A reacção foi então adicionada a H20 fria. O pH foi ajustado a 2 com HC1 2N. A fase aquosa foi extraída com 4 x 200 mL de EtOAc. A fase orgânica foi tratada como se descreve acima no Exemplo 10 e cromatografada para dar 3,41 g (61%) de ácido 4-(3-tienil)-3-butenóico (11).

Exemplo 12 ácido 3-tiofenobutanóico (12) (intermediário)

Preparou-se ácido 3-tiofenobutanóico (12) do modo descrito no Exemplo 4 numa escala de 20 mmol a partir do ácido 4-(3-tienil)-3-butanóico (11), preparado do modo descrito acima no Exemplo 11, para dar 3,23 g (94 %) de produto. -43-

Exemplo 13 2-[ 1 -oxo-4-(3-tienil)butinhidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.flíL41oxazepino- 10Γ1 lHVcarboxílico (13)

2-[l-oxo-4-(3-tienil)butil]hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f]-[l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico (13) foi preparado do modo descrito no Exemplo 7 numa escala de 5,2 mmol partindo do ácido 3-tiofenobutanóico (12), preparado como se descreveu acima no Exemplo 12 e hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico (1), preparado como se descreve acima no Exemplo 1, para dar 0,87 g (37%) de produto. Análise calculada para C22H20N3O3SCl (P.M. 441,94): C, 59,79; H, 4,56; N, 9,51; Cl, 8,02. Encontrada: C, 59,76 H, 4,58; N, 9,54; Cl, 8,06, S, 7,25.

Exemplo 14 monocloridrato de 2-(4-piridinilcarbonillhidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.fiΓ1.41oxazepino-10(1 lHVcarboxílico (14)

•Ha A uma solução de hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]-oxazepino-10(llH)-carboxílico (1) (1,0 g, 3,5 mmol), preparado como se descreve acima no Exemplo 1, e isonicotinato de metilo (500 mg, 3,6 mmol) em -44- -44-

Μ tolueno (250 mL) adicionou-se trimetilalumínio (8,0 mmol), A solução amarela resultante foi refluída sob atmosfera de N2 durante 16 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de metanol (7 mL). Extraiu-se a mistura reaccional com NaOH (1 M, 2 x 200 mL), e os extractos aquosos foram combinados e extraídos com EtOAc (3 x 200 mL). As soluções orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e evaporadas para dar 1,62 g de produto bruto. O produto foi cromatografado (cromatografia líquida de média pressão (MPLC), sílica gel, CHCl3:MeOH:NH4OH, 95:5:0,5) para dar 1,0 g (72,3 %) do produto como base livre. A uma solução da base livre (1,0 g) em EtOH (25 mL) foi adicionado HC1 em EtOH (9,5 M, 5 mL), e o volume do solvente foi reduzido sob vácuo. Formou-se um precipitado branco e foi recolhido por filtração para dar mo-nocloridrato de 2-(4-piridinilcarbonil)hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]-oxazepino-10(llH)-carboxílico (14) (740 mg). Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC) 146,58°C. Análise calculada para C20H15N4O3Cl.HCl (P.M. 441,94): C, 55,70; H, 3,74; N, 12,99; Cl, 16,44. Encontrada: C, 55,39 H, 4,13; N, 12,24; Cl, 16,20.

Exemplo 15 monocloridrato de 2-(3-piridinilcarbonil')hidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.fi Γ1.41oxazepino-10(11 Hl-carboxílico (15)

N H O

H -L0.« -45-

A uma solução de hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxaze-pino-10(llH)-carboxílico (1) (1,0 g, 3,5 mmol), preparado como se descreve acima no Exemplo 1, e nicotinato de metilo (500 mg, 3,6 mmol) em tolueno (250 mL) adicionou-se trimetilalumínio (8,0 mmol), A solução amarela resultante foi refluída sob atmosfera de N2 durante 16 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de metanol (7 mL). Extraiu-se a mistura reaccional com NaOH (1 M, 2 x 200 mL), e os extractos aquosos foram combinados e extraídos com EtOAc (3 x 200 mL). As soluções orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e evaporadas para dar 1,0 g de produto bruto. O produto foi cromatografado (MPLC, sílica gel, CHCl3:MeOH:NH4OH, 95:5:0,5) para dar 650 mg (48 %) do produto como base livre. A uma solução da base livre (650 mg) em EtOH (25 mL) foi adicionado HC1 em EtOH (9,5 M, 5 mL), e o volume do solvente foi reduzido sob vácuo. Formou-se um precipitado branco e foi recolhido por filtração para dar monocloridrato de 2-(3-piridinilcarbonil)hidrazida do ácido 8-clorodi-benz[b,f][l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico (15) (540 mg). DSC 192,35°C. Análise calculada para C20Hi5N4O3C1.HC1: C, 55,70; H, 3,74; N, 12,99; Cl, 16,44. Encontrada: C, 55,76 H, 3,71; N, 12,96; Cl, 16,18.

Exemplo 16 monocloridrato de 2-(2-r>iridinilcarbonil)hidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.fi Γ1.41oxazepino-10Π1 HVcarboxílico (16)

-46- η

A uma solução de hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxaze-pino-10(llH)-carboxílico (1) (1,0 g, 3,5 mmol), preparado como se descreve acima no Exemplo 1, e picolinato de metilo (500 mg, 3,6 mmol) em tolueno (250 mL) adicionou-se trimetilalumínio (8,0 mmol). A solução amarela resultante foi refluída sob atmosfera de N2 durante 16 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de metanol (7 mL). Ex-traiu-se a mistura reaccional com NaOH (1 M, 2 x 200 mL), e os extractos aquosos foram combinados e extraídos com EtOAc (3 x 200 mL). As soluções orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e evaporadas para dar 1,0 g de produto bruto. O produto foi cromatografado (MPLC, sílica gel, CHCl3:MeOH:NH4OH, 95:5:0,5) para dar 500 mg de uma espuma branca (36 %) do produto como base livre. A uma solução da base livre (500 mg) em EtOH (10 mL) foi adicionado HC1 em EtOH (9,5 M, 5 mL), e o volume do solvente foi reduzido sob vácuo. Formou-se um precipitado branco e foi recolhido por filtração para dar monocloridrato de 2-(2-piridinilcarbonil)hidrazida do ácido 8-clorodibenz-[b,f][l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico (16) (353 mg). DSC 133,56°C. Análise calculada para C20H15N4O3Cl.HCl 0,1 EtOH: C, 55,35; H, 4,65; N, 11,74; Cl, 14,85. Encontrada: C, 55,29 H, 4,72; N, 11,76; Cl, 14,90.

Exemplo 17 monocloridrato de 2-(2-piridinilacetil)hidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.f| Γ1.41oxazepino-10(11 HVcarboxílico (17)

-47-

A uma solução de hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f] [ 1 ,4]oxa-zepino-10(llH)-carboxílico (1) (1,0 g, 3,5 mmol), preparado como se descreve acima no Exemplo 1, e 2-piridilacetato de metilo (560 mg, 3,7 mmol) em tolueno (250 mL) adicionou-se trimetilalumínio (8,0 mmol), A solução amarela resultante foi refluída sob atmosfera de N2 durante 16 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de metanol (7 mL). Extraiu-se a mistura reaccional com NaOH (1 M, 2 x 200 mL), e os extractos aquosos foram combinados e extraídos com EtOAc (3 x 200 mL). As soluções orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e evaporadas para dar 2,12 g de produto bruto. O produto bruto foi cromatografado (MPLC, sílica gel, CHCl3:MeOH:NH4OH, 95:5:0,5) para dar 520 mg (36 %) do produto como base livre. A uma solução da base livre (520 mg) em EtOH (25 mL) foi adicionado HC1 em EtOH (9,5 M, 5 mL), e o volume do solvente foi reduzido sob vácuo. Formou-se um precipitado branco e foi recolhido por filtração para dar monocloridrato de 2-(2-piridinilacetil)hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f]-[l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico (17) (350 mg). DSC 194,85°C. Análise calculada para C24H23N4O3Cl.HC1.0,25 H20: C, 56,07; H, 4,15; N, 12,46; Cl, 15,92. Encontrada: C, 55,76 H, 4,28; N, 12,07; Cl, 15,76.

Exemplo 18 monocloridrato de 2-í3-piridinilacetil)hidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.fiΓ1,41oxazepino-10( 1 lHVcarboxílico (18) -48- Μ

A uma solução de hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxa-zepino-10(llH)-carboxílico (1) (1,0 g, 3,5 mmol), preparado como se descreve acima no Exemplo 1, e 3-piridilacetato de etilo (570 mg, 3,6 mmol) em tolueno (250 mL) adicionou-se trimetilalumínio (8,0 mmol), A solução amarela resultante foi refluída sob atmosfera de N2 durante 16 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de metanol (7 mL). Extraiu-se a mistura reaccional com NaOH (1 M, 2 x 200 mL), e os extractos aquosos foram combinados e extraídos com EtOAc (3 x 200 mL). As soluções orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e evaporadas para dar 900 mg de produto bruto. O produto bruto foi cromatografado (MPLC, sílica gel, CHCl3:MeOH:NH4OH, 95:5:0,5) para dar 260 mg (18 %) do produto como a base livre. A uma solução da base livre (260 mg) em EtOH (25 mL) foi adicionado HC1 em EtOH (9,5 M, 5 mL), e o volume do solvente foi reduzido. Formou-se um precipitado branco e foi recolhido por filtração para dar mono-cloridrato de 2-(3-piridinilacetil)hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxa-zepino-10(llH)-carboxílico (18) (117 mg). DSC 196,68°C. Análise calculada para C2iH17N403C1.1,2 HC1: C, 55,73; H, 4,05; N, 12,38; Cl, 17,23. Encontrada: C, 55,51 H, 4,18; N, 12,38; Cl, 16,73. -49-

Exemplo 19 monocloridrato de 2-(4-piridinilacetil)hidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.fl Γ1.41oxazepino-10(11 HVcarboxílico (19)

•HQ A uma solução de hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxa-zepino-10(llH)-carboxílico (1) (1,0 g, 3,5 mmol), preparado como se descreve acima no Exemplo 1, e 4-piridilacetato de etilo (520 mg, 3,6 mmol) em tolueno (250 mL) adicionou-se trimetilalumínio (8,0 mmol). A solução amarela resultante foi refluída sob atmosfera de N2 durante 16 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de metanol (7 mL). Extraiu-se a mistura reaccional com NaOH (1 M, 2 x 200 mL), e os extractos aquosos foram combinados e extraídos com EtOAc (3 x 200 mL). As soluções orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e evaporadas para dar 600 mg de produto bruto. O produto bruto foi cromatografado (MPLC, sílica gel, CHCl3:MeOH:NH4OH, 95:5:0,5) para dar 260 mg (18 %) do produto como a base livre. A uma solução da base livre (260 mg) em EtOH (25 mL) foi adicionado HC1 em EtOH (9,5 M, 5 mL), e o volume do solvente foi reduzido. -50-

Formou-se um precipitado branco e foi recolhido por filtração para dar monocloridrato de 2-(4-piridinilacetil)hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]-oxazepino-10(llH)-carboxílico (19) (70 mg). DSC 186,14°C. Análise calculada para C^H^NACl-U HCl-0,75 H20: C, 54,54; H, 4,27; N, 12,12; Cl, 16,10. Encontrada: C, 55,76; H, 3,71; N, 12,96; Cl, 16,18.

Exemnlo 20 3-(4-piridinilV2E-propanoato de etilo (20) (Intermediário)

A 25 mL de uma solução de 0,54 g (5 mmol) de 4-piridinocarbo-xaldeído em THF adicionou-se com agitação 1,74 g (5 mmol) de (carbetoximeti-leno)trifenilfosforano. A reacção foi agitada durante 24 horas. Após 6 horas, a reacção mudou de cinzento-esverdeado para amarelo brilhante. O solvente reacci-onal foi então removido sob vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos, e em seguida o sólido foi filtrado através de um funil de vidro sinterizado. O filtrado foi submetido a pressão reduzida para remover o solvente do produto. O 3-(4-piridi-nil)-2E-propanoato de etilo (20) foi recuperado com um rendimento quantitativo.

Exemplo 21 4-piridinopropanoato de etilo (21) (Intermediário)

O

ao -51 - O 3-(4-piridinil)-2E-propanoato de etilo (20) preparado no Exemplo 20 foi reduzido sob condições de hidrogenação catalítica utilizando Pd/C 5%. O rendimento do 4-piridinopropanoato de etilo (21) resultante foi de 0,68 g (76 %).

Exemplo 22 monocloridrato de 2-[l-oxo-3-(4-piridillpropil1hidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.fi ri.41oxazepino-10(1 lHVcarboxílico (22)

A uma solução de hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxa-zepino-10(llH)-carboxílico (1) (1,0 g, 3,5 mmol), preparado como se descreve acima no Exemplo 1, e 4-piridil propanoato de etilo (614 mg, 3,6 mmol) em tolueno (250 mL) adicionou-se trimetilalumínio (8,0 mmol). A solução amarela resultante foi refluída sob atmosfera de N2 durante 16 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de metanol (7 mL). Extraiu-se a mistura reaccional com NaOH (1 M, 2 x 200 mL), e os extractos aquosos foram combinados e extraídos com EtOAc (3 x 200 mL). As soluções orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e evaporadas. O produto resultante foi cromatografado (MPLC, sílica gel, CHCl3:MeOH:NH4OH, 95:5:0,5) para dar 350 mg (24 %) do produto como a base livre. A uma solução da base livre (350 mg) em EtOH (25 mL) foi adicionado HC1 em EtOH (9,5 M, 5 mL), e o volume do solvente foi reduzido. Formou-se um precipitado branco e foi recolhido por filtração para dar monocloridrato de 2-[l-oxo-3-(4-piridinil)propil]hidrazida do ácido 8-clorodi-benz[b,f][l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico (2) (217 mg). DSC 183,75°C. Análise calculada para C21H17N403C1· HC1· H20: C, 55,24; H, 4,59; N, 11,71; Cl, 15,57. Encontrada: C, 54,86; H, 4,65; N, 12,21; Cl, 15,97.

Exemplo 23 ácido 4-(2-piridiBbutanóico (23) (Intermediário)

Preparou-se P-(2-piridil)-etilmalonato do modo descrito por V. Boekelheide e S. Rothchild, JACS, 71, 879 (1949). De seguida, adicionou-se malonato de dietilo (375 g, 2,35 mol) a uma solução de etóxido de sódio (23 g de sódio em 225 mL de álcool absoluto). À mistura em ebulição, adicionou-se lentamente 2-vinilpiridina (106 g, 1,0 mol) recém destilada em 175 mL de álcool absoluto. Após ebulição da mistura ao refluxo durante duas horas, o álcool foi removido por destilação e o resíduo foi acidificado com ácido clorídrico diluído. O éster malónico que não reagiu foi extraído com éter, a fase aquosa foi basifícada com hidróxido de sódio diluído, e a fase orgânica básica foi extraída com éter. Após secagem da solução etéria sobre Drierite, o éter e a 2-vinilpiridina recuperada (ponto de ebulição 58°C a 16 mm) foram removidos in vácuo. A solução de P-(2-piridil)-etilmalonato de dietilo (25 g,94 mmol) em etanol (100 mL) e NaOH (1M, 200 mL) foi refluída durante 2 horas, O etanol foi removido por destilação, e a solução foi acidificada com H2S04 concentrado. A solução resultante foi mantida ao refluxo durante 30 minutos, e em seguida o resíduo foi seco sob vácuo. O resíduo foi suspenso em etanol e filtrado. O etanol foi removido para dar ácido 4-(2-piridil)butanóico (23) (12 g).

Exemplo 24 monocloridrato de 2-\ 1 -oxo-4-(2-piridilN)butillhidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.fi Γ1.4]oxazepino-10( 1 lHVcarboxílico (24)

A uma solução de ácido 4-(2-piridil)butanóico (23) (1,0 g, 6 mmol), preparado como se descreve acima no Exemplo 28, em DMF (50 mL) sob atmosfera de Ar adicionou-se di-imidazole de carbonilo (1,1 g, 6,8 mmol). A solução reaccional foi agitada durante 15 minutos, seguida pela adição de hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico (1) (1,43 g, 3,5 mmol), preparado como se descreve acima no Exemplo 1. A solução reaccional foi agitada durante 16 horas, e em seguida o solvente foi removido e o resíduo foi retomado em EtOAc (250 mL), e HC1 (1M, 125 mL). O extracto de HC1 foi basificado com NaOH (1 M), extraído com EtOAc (2 x 125 mL) seco (Na2S04) e evaporado para dar 500 mg de um sólido branco. O produto foi cromatografado (MPLC, sílica gel, CHCl3:MeOH:NH4OH, 95:5:0,5) para dar 400 mg (15 %) do produto como a base livre. A uma solução da base livre (400 mg) em EtOH (25 mL) foi adicionado HC1 em EtOH (9,5 M, 5 mL), e o volume do solvente foi reduzido. Formou-se um precipitado branco e foi recolhido por filtração para dar monocloridrato de 2-[l-oxo-4-(2-piridinil)butil]hidrazida do ácido 8-clorodibenz-[b,f][l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico (24) (320 mg). DSC 216,77°C. Análise calculada para C23H22N403C1· HCl-3,5 H20: C, 51,50; H, 5,45; N, 10,45. Encontrada: C, 51,32; H, 4,95; N, 10,94.

Exemplo 25 4-(4-piridil)butanoato de metilo (25) (Intermediário)

O

Preparou-se p-(4-piridil)-etilmalonato de dietilo de acordo com o método por V. Boekelheide e S. Rothchild, JACS, 71, 879 (1949), como se descreve acima no Exemplo 24.

Refluxou-se uma solução de P-(4-piridil)-etilmalonato de dietilo (25 g, 94 mmol) em etanol (100 mL) e NaOH (1M, 200 mL) durante 2 horas. O -55-

etanol foi removido por destilação, e a solução foi acidificada com H2S04 concentrado. A solução resultante foi mantida ao refluxo durante 30 minutos, e o pH foi ajustado a 4. O solvente foi removido e o resíduo foi seco sob vácuo. O resíduo foi retomado em CHC13 e extraído com NaOH (1M) e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, seco (Na2S04) e evaporado para dar 4-(4-piridiljbutanoato de metilo (25) (15 g).

Exemplo 26 2-ri-oxo-4-í4-piridil)butiHhidrazida do ácido 8-elorodibenzrb.firi.41oxazepino- 10Π lH)-carboxílico (26)

A uma solução de hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxa-zepino-10(llH)-carboxílico (1) (1,5 g, 5 mmol), preparado como se descreve acima no Exemplo 1, e 4-(4-piridil)butanoato de metilo (25) (2,4 g, 13 mmol), preparado como se descreve acima no Exemplo 25, em tolueno (250 mL) adicionou-se cloreto de dimetilo alumínio (20,0 mmol). A solução amarela resultante foi refluída sob atmosfera de N2 durante 16 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de metanol (7 mL). A mistura reaccional foi extraída com hidróxido de sódio (1M, 2 x 200 mL), e os extractos aquosos foram combinados e extraídos com acetato de etilo (3 x 200 mL). As soluções orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e evaporado para dar 1,8 g de produto bruto como um óleo espesso. O produto bruto foi cromatografado (MPLC, sílica gel, CHCl3:MeOH:NH4OH, 95:5:0,5) para dar 1,3 g (57 %) do produto como a base livre. O produto foi recristalizado com EtOH para dar 1,1 g de cristais brancos de 2-[l-oxo-4-(4-piridinil)butil]hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f][l,4]oxazepi-no-10(llH)-carboxílico (26). DSC 173,33°C. Análise calculada para C23H22N403C1: C, 63,23; H, 4,85; N, 12,82; Cl: 8,12. Encontrada: C, 62,83; H, 4,97; N, 12,59; Cl: 7,85.

Exemplo 27 ácido 5-(2-tienillpentanóico (27) (Intermediário)

O

OH í!)

Sintetizou-se ácido 5-(2-tienil)pentanóico (27) do mesmo modo que ácido 3-tiofenobutanóico (12), como se descreve acima no Exemplo 12, numa escala de 20 mmol a partir de ácido 5-(2-tienil)-4-pentanóico.

Exemplo 28 2-\ 1 -oxo-5-f2-tienif)pentil1hidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.fin.41oxazepino- 10(11 HVcarboxílico (28)

-57- Μ c—a O 2-[l-oxo-5-(2-tienil)pentil]hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f]-[l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico (28) foi preparado do modo descrito no Exemplo 7 numa escala de 7,6 mmol a partir do ácido 5-(2-tienil)pentanóico (27), preparado como se descreve acima no Exemplo 27, e hidrazida do ácido 8-cloro-dibenz[b,f][l,4]oxazepino-10(llH)-carboxílico (1) (1,5 g, 5 mmol), preparado como se descreve acima no Exemplo 1. Análise calculada para C23H22N3O3SCI (P.M. 455,95): C, 60,58; H, 4,86; N, 9,22; Cl: 7,78; S, 7.03. Encontrada: C, 60,72; H, 4,94; N, 9,22; Cl: 7,97; S, 7,08.

Exemplo 29

Conversão do Produto do Exemplo 22 na sua Base Livre

Dissolveu-se 50 g do produto do Exemplo 22 (110 mmol) em 2 L de água desionizada. A neutralização do cloreto foi conseguida por adição gota a gota de 110 mL de uma solução de NaOH IN sob agitação constante. Esta neutralização conduziu, finalmente, a uma suspensão aquosa da base livre. Os cristais brancos resultantes foram filtrados, lavados com 0,5 mL de água e secos de um dia para o outro a 50°C. Rendimento: 44,4 g (95,5%).

Composto A (intermediário) hidrazida do ácido a.a-difluor-p-hidroxi-3-f2-piridinir)-propanóico (A)

A uma solução de 0,96 g (4,1 mmol) de 3-(2-piridil)-3-hidroxi-2,2- difluoropropanoato de etilo, preparado como descrito por Hallinan e Fried, Tetrahedron Lett., 25,2301, (1984) em 8 mL de EtOH adicionou-se com agitação 0,41 g (8,2 mmol) de hidrato de hidrazina. Após 16 horas, formou-se um precipitado amarelo. A reacção adicionou-se H20. O precipitado foi filtrado e lavado com o mínimo de H20. O rendimento do produto foi de 0,44 g (49%) após secagem numa câmara de vapor. Análise calculada para C8H9N302F2 (P.M. 217,18): C, 44,24; H, 4,18; N, 19,35. Encontrada: C, 44,07; H, 4,16; N, 19,05.

Exemplo 30 ('Intermediário') éster 0-r2.2-difluoro-l-(f2.piridinilV3-etoxi-3-oxopropil] do ácido 1H- imidazole-1 -carbotióico

Tratou-se 1,16 g (5 mmol) do éster descrito como Composto A em 10 mL de dicloreto de etileno com 1,78 g (10 mmol) de tiocarbonildi-imidazole e 0,06 g (0,5 mmol) de aminopiridina de dimetilo. Após uma hora, a mistura reaccional foi aplicada numa coluna de sílica gel para purificação para dar 1,04 g (59%) de produto. O produto é utilizado imediatamente no exemplo seguinte.

Exemplo 31 a,a-difluoro-2-piridinopropanoato de etilo (Intermediário)

O -59 %'·Η . f <. *

*·**,

Ο produto do Exemplo 30 (0,51 g, 1,5 mmol) em 10 mL de tolueno-DCM (4:1) foi adicionado gota a gota a uma solução de hidreto de tri-n-butiltina ao refluxo em 10 mL de tolueno (0,88 g, 3,0 mmol). Após 2 horas, a mistura reaccional foi filtrada através de uma canada de sílica gel que foi lavada com DCM e EtOAc. O produto estava no EtOAc de lavagem. O rendimento foi de 0,18 g (56%).

Exemplo 32 (Intermediário) hidrazida do ácido a.a-difluoro-2-piridinopropanóico

O produto do Exemplo 31 (0,18 g, 0,84 mmol) foi dissolvido em 5 mL de EtOH. À solução adicionou-se NH2NH2.H20 (0,084 g, 1,7 mmol). A reacção completou-se em 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo. A estrutura foi confirmada por NMR de Ή.

Exemplo 33 2-r2.2-difluor-l-oxo-3-^-piridininpropillhidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.fiΓ1.41 oxazepino-10( 11 HVcarboxílico (33)

O -60-

Dissolveu-se o produto do Exemplo 32 (0,31 g, 1,5) em 5 mL de dimetilacetamida. Com agitação adicionou-se à solução o produto do Exemplo 2 (0,45 g, 1,5 mmol) e trietilamina (0,42mL, 3,0 mL). Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, adicionou-se a reacção a 25 mL de EtOAc e 25 mL de H20. As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada 25 mL de H20 e 25 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secar e remover a fase orgânica, o produto foi purificado por cromatografia flash para dar 51% de produto. O cloridrato foi preparado do mesmo modo já descrito.

Análise calculada para C22H,7N4O3ClF2.0,75 HCl.0,5 H20 (P.M. 495,21): C, 53,36; H, 3,82; N, 11,31; Cl, 12,53. Encontrada: C, 53,53; H, 3,47; N, 11,00; Cl, 12,80.

Exemplo 34 2-r2.2-difhior-l-oxo-3-f4-piridinil')propil]hidrazida do ácido 8-clorodibenzrb.fi Γ1.41oxazepino- 10Π1 HVcarboxílico (34)

O produto deste exemplo é preparado do mesmo modo que o produto do Exemplo 33 com excepção de que a hidrazida do ácido a,a-difluor-4-piridinopropanóico é utilizada no lugar do produto do Exemplo 32.

Os exemplos anteriores são fornecidos para permitir um perito na -61 -

técnica a utilização da presente invenção. Estes exemplos são meramente ilustrativos. (7) Descrição dos Ensaios (a) Ensaio de Contorção O Ensaio de Contorção é um dos procedimentos experimentais mais largamente utilizado para medir a actividade analgésica de diferentes narcóticos e agentes analgésicos não narcóticos, e envolve dor contínua de origem visceral quimicamente induzida a um animal, tal como um ratinho ou ratazana. [Gyires et ah, Arch. int. Pharmacodyn, 267, 131-140 (1984); C. Vander Wende et ah, Fed. Proc., 15, 494(1956); Koster et ah, Fed. Proc., 18, 412 (1959); e Witken et ah, J. Pharmacoh exp. Ther., 133, 400-408 (1961)]. Químicos que podem ser utilizados para induzir esta dor incluem fenilbenzo-quinona (PBQ) e ácido acético. Como resultado da irritação química ao animal, ocorre geralmente um estiramento e contorção característico do animal (flexão dorsal das costas do animal, extensão dos seus membros posteriores e forte contracção da sua musculatura abdominal). A intensidade desta reacção à dor é determinada pelo número de contorções manifestadas pelo animal durante um determinado período de tempo. Fármacos que reduzem o número de contorções do animal parecem restabelecer o limiar nociceptivo normal do animal.

Compostos da presente invenção apresentam actividade analgésica em ratinhos, como se mostra nos resultados do Ensaio de Contorção apresentados na Tabela I abaixo. São utilizados nestes ensaios ratinhos albinos machos Charles River, pesando de 20 a 30 gramas. -62- |Α»

Trinta minutos após administração subcutânea ou intra-gástrica a dez ratinhos de 30 mg por quilograma de peso corporal de um composto da presente invenção ("composto de teste"), injectou-se intraperitonealmente 0,1 mg por 10 g de peso corporal de uma solução 0,025% p/v de PBQ em cada ratinho. Dez ratinhos a que se deu solução salina em vez de um composto de teste da invenção foram utilizados como um grupo de controlo.

Cinco minutos mais tarde, colocou-se cada ratinho individualmente num copo de vidro para observação, e o foi contado o número de contorções que ocorrem durante o período de dez minutos seguintes.

Considerou-se que um produto teste produziu analgesia num ratinho se, de acordo com as condições definidas anteriormente, e sob os critérios de teste utilizado neste ensaio, após a administração de 30 mg por quilograma de peso corporal de um composto da presente invenção a um ratinho, o número de contorções exibidas por um ratinho injectado com PBQ era igual, ou inferior a, metade do número médio de contorções registado para o grupo de controlo de ratinhos tratados nesse dia com solução salina, como é descrito por Taber em "Predictive Value of Analgesic Assayis im Mice anda Rats'\ Advances in Biochemical Psychopharmacology, 8, 191 (1974).

Os resultados para os compostos particulares da presente invenção analisados neste ensaio, e discutidos nos exemplos identificados a seguir que a eles correspondem, são apresentados na Tabela I abaixo. A dose de rastreio inicial padrão de um composto de teste utilizado neste ensaio foi de 30 mpk por grama de peso corporal para ambas as vias de administração. Se esta dose de rastreio inicial do composto de teste produziu analgesia em sete dos dez ratinhos, então o efeito de doses adicionais do composto de teste na resposta de contorção foi avaliada, e então foi calculada de um modo genérico a dose ED50. (As inclinações das curvas dose-resposta para todos os compostos teste analisados foram comparadas como é descrito por Tallarida e Murray, Manual of PharmacoloRic Calculations. Página 11 (Springer Verlag, New York, 1981)).

Todas as doses ED50 calculadas são também apresentadas na Tabela I. Como se mostra na Tabela I, a posição da ordem da potência dos compostos mais potentes da presente invenção testados no Ensaio de Contracção foi (em relação ao exemplo particular que descreve a preparação do composto): Exemplo 22, Exemplo 6 e 6A. (b) Ensaio de Antagonismo de Prostaglandina (PGE)

De modo a determinar a eficácia dos vários compostos da presente invenção ("composto de teste") como antagonistas de prostaglandina E2, foi levado a cabo um ensaio de antagonismo de prostaglandina, como se descreve a baixo, para determinar a capacidade destes compostos de inibir contracções de segmentos do íleo de cobaias induzidas por prostaglandina E2. Se um composto de teste inibe contracções induzidas por prostaglandina E2, isto sugere que o composto antagoniza a prostaglandina E2.

Cobaias albinos machos pesando de 200 a 500 gramas foram sacrificados por deslocamento cervical.

Removeram-se então os íleos das cobaias rapidamente e colocaram-se numa solução de Tyrode modificada, uma solução que é conhecida dos peritos na técnica, contendo metade da quantidade habitual de iões magnésio.

Segmentos de íleo com cerca de 2 cm de comprimento foram cortados e montados em 10 mL de um banho de tecido contendo a solução de -64-

Tyrode modificada. A solução foi mantida a 37°C e arejada com uma mistura gasosa de 95% de oxigénio e 5% de dióxido de carbono.

Provocam-se então contracções submaximais dos segmentos de íleo injectando prostaglandina E2 no banho, e foram isotonicamente detectadas. Obtiveram-se então dados para uma curva de resposta da dose de controlo de prostaglandina E2 representando concentração de prostaglandina E2 versus o número de contracções geradas ajustando experimentalmente a dose de prostaglandina E2 injectada no tecido do banho, de um modo conhecido dos peritos na técnica.

Soluções ou suspensões contendo uma quantidade inicial do composto de teste na solução de Tyrode modificada ("soluções/suspensões teste") foram então substituídas separadamente pelos tecidos do banho. Cada solu-ção/suspensão teste foi então mantida em contacto constante com o tecido de íleo, excepto por breves períodos para purgar o banho em preparação para lavagem com solução/suspensão teste fresca. Diferentes doses de prostaglandina E2 foram de novo injectadas nas soluções/suspensões teste.

Uma segunda curva de resposta de dose de prostaglandina E2 foi então gerada pela prostaglandina E2 na presença de um composto de teste.

Uma razão de dosagem de valores das dosagens de EC50 foi então calculada a partir dos resultados de cada teste de um modo conhecido dos peritos na técnica. Uma concentração do composto de teste foi considerada como sendo "activa" se produziu uma razão de dosagem significativamente maior do que a obtida numa série de tratamentos a branco. Testes duplicados foram levados a cabo para cada concentração do composto de teste. -65- -65-

ί

Se a concentração inicial de um composto de teste foi determinada como sendo "activa", então foram testadas várias concentrações do composto de teste. Como se mostra na Tabela I a seguir, todos os compostos testes analisados nestes ensaios foram determinados como sendo "activos" como antagonistas da prostaglandina E2 na concentração inicial. O valor pA2 (uma constante estatística que é uma medida habitual da expressão da potência de um fármaco particular como um antagonista competitivo) foi então calculado para cada composto de teste por cálculos de representação de schild, como descrito por Η. O. Schild, "pA, A new scale for the Measurement of Drug Antagonism," Br. J. Pharmacol, 2,189 (1947), de acordo com a seguinte fórmula matemática: pA2 = -log[Composto de Teste] para quantificar a eficácia dos compostos teste como antagonistas de prostaglandina E2. Quanto maior for o valor calculado para pA2, mais potente como antagonista de prostaglandina E2 é um composto particular.

Os resultados deste ensaio de antagonista de prostaglandina são também apresentados na Tabela I a baixo. Os compostos da presente invenção que foram testados neste ensaio, e cujos resultados são apresentados na Tabela I, correspondem aos exemplos particulares especificados na Tabela I.

Os resultados na Tabela I mostram que todos os compostos da presente invenção testados neste ensaio exibem actividade como antagonistas de prostaglandina E2. Verificou-se, surpreendentemente e inesperadamente, que alguns desses compostos, eram mais de oito vezes mais eficazes como antagonistas de prostaglandina E2 do que os antagonistas de prostaglandina E2 descritos na literatura.

Tabela I

Dados Gerados a partir dos Ensaios

ENSAIO DE CONTORÇÃO POR PBQ EXEMPLO NÚMERO ÍEDsn (niDkú I.G. S.C. ANTAGONISMO PGE EM ÍLEO DE COBAIA (EA2) -(CH2)3-2-tienilo 9 Activo (6,8) Activo Activo (7,6) -(CH2)2-2-piridilo 6 Activo (8,6) Activo Activo (5,6) -(CH2)2-3-piridilo.HCl 8 Activo Activo Ainda não testado -4-piridilo.HCl 14 * * Ainda não testado -3-piridilo.CHl 15 * * Ainda não testado *= Indica que, de acordo com as condições particulares definidas acima para o Ensaio de Contorção, e sob os critérios de teste utilizados para este ensaio, após a administração de uma dosagem de rastreio de 30 mg por quilograma do composto, o número de contorções experimentadas por um ratinho injectado com PBQ não era igual ou, ou inferior a, metade do número médio de contorções registados para o grupo de ratinhos de controlo tratado com solução salina nesse dia.

Tabela I (Continuação') Dados Gerados a partir dos Ensaios ENSAIO DE CONTORCÃO POR PBO (EDjn EXEMPLO NÚMERO I.G. S.C. ANTAGONISMO PGE EM ÍLEO DE COBAIA (pAa) -CH2-2-piridilo.HCl 17 * * Ainda não testado -CH2-3-piridilo.HCl 18 * Activo Ainda não testado -CH2-4-piridilo.HCl 19 * * Ainda não testado -(CH2)2-4-piridilo.HCl 22 Activo (6,8) Activo (6,3) Activo (6,5) -2-piridilo.HCl 16 * * Ainda não testado -(CH2)3-2-piridilo.HCl 24 Activo Activo Ainda não testado -(CH2)3-4-piridilo.HCl 26 Activo Activo Ainda não testado -(CH2)3-3-tienilo 13 Activo * Ainda não testado -(CH2)4-2-tienilo 28 * * Ainda não testado -CF2CH2-2-piridilo 33 Activo (9,7) Ainda não testado Ainda não testado

Dosagens eficazes diferentes dos intervalos preferidos descritos -68- anteriormente podem ser aplicados como uma consequência de variações na reacção do animal a ser tratado para induzir analgesia, efeitos adversos relacionados com a dosagem, se existe, e considerações análogas. Do mesmo modo, a resposta farmacológica específica observada pode variar de acordo com, e depender de, o composto activo particular seleccionado, ou se estão ou não presentes certos suportes farmacêuticos, assim como o tipo de formulação e modo de administração utilizado.

Lisboa, 20 de Junho de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (16)

1. - 1 -

   REIVINDICAÇÕES 1. Composto tendo a estrutura 7

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que R1 é: halogéneo; X é: -CF2-, -CHF- ou -(CH2)n-; Het é: piridilo, tienilo; em que m é um número inteiro variando de 0 até 6; em que q é o número inteiro 0 ou 1; em que n é um número inteiro variando de 1 até 6.
2. 2. Composto da Reivindicação 1 em que R1 é cloro.
3. 3. Composto da Reivindicação 1, tendo a estrutura: -2-
4. 4. Composto da Reivindicação 1, tendo a estrutura:
5. 5. Composto da Reivindicação 1, tendo a estrutura:

   O
6. 6. Composto da Reivindicação 1, tendo a estrutura: -3-
7. 7. Composto da Reivindicação 1, a saber: monocloridrato da 2-[l-oxo-3-(2-piridinil)propil]hidrazida do ácido 8-clorodibenz[b,f] [ 1,4]oxazepina-10-(1 lH)-carboxílico.
8. 8. Composição farmacêutica compreendendo um suporte farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 7.
9. 9. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 7 para a preparação de um medicamento para tratar patologias do sistema nervoso central num animal.
10. 10. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 para preparar um medicamento para tratar a dor num animal.
11. 11. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 para preparar um medicamento para tratar a asma num animal.
12. 12. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 para preparar um medicamento para tratar a enurese num animal. -4-
13. 13. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 para preparar um medicamento para tratar a arritmia num animal.
14. 14. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 para preparar um medicamento para tratar a diarreia num animal.
15. 15. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 para preparar um medicamento para tratar a dismenorreia num animal.
16. 16. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 para preparar um medicamento para tratar a osteoporose num animal. Lisboa, 20de Junho de 2001 C——-* ^ \ ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA