JP2622385B2 - アラルキル置換基を持つたベンゾチアゼビン血管拡張剤 - Google Patents
アラルキル置換基を持つたベンゾチアゼビン血管拡張剤Info
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
【発明の詳細な説明】 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの
化学名を持ったディルチアゼム（Diltiazem）はアンギ
ナ（angina）の処置に有用な冠血管拡張剤（coronary v
asodilator）であり、そして米国特許第3,562,257号に
記載の如きカルシウム遮断活性を持っている。更に、デ
ィルチアゼムは、第１心臓発作からの患者の回復期間に
起こる致命的な第２心臓発作を防止することが、ニュー
イングランドジャーナル．オブ．メディシン．第315
巻、第７号、423−429頁（1986年、８月14日）（New En
gland Journal of Medicine,Vol.315,Issue＃7,pages 4
23−429）（Augast 14,1986）において、ロバート エ
ス．ギブソン等（Robert S.Gibson et all）により最近
報告された。他の1,5−ベンゾチアゼピンが米国特許第
4,585,768号に開示されておりそして公開ヨーロッパ特
許出願第158,340号に開示されている。
ノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの
化学名を持ったディルチアゼム（Diltiazem）はアンギ
ナ（angina）の処置に有用な冠血管拡張剤（coronary v
asodilator）であり、そして米国特許第3,562,257号に
記載の如きカルシウム遮断活性を持っている。更に、デ
ィルチアゼムは、第１心臓発作からの患者の回復期間に
起こる致命的な第２心臓発作を防止することが、ニュー
イングランドジャーナル．オブ．メディシン．第315
巻、第７号、423−429頁（1986年、８月14日）（New En
gland Journal of Medicine,Vol.315,Issue＃7,pages 4
23−429）（Augast 14,1986）において、ロバート エ
ス．ギブソン等（Robert S.Gibson et all）により最近
報告された。他の1,5−ベンゾチアゼピンが米国特許第
4,585,768号に開示されておりそして公開ヨーロッパ特
許出願第158,340号に開示されている。
アンギナに対して有用な他のカルシウム遮断剤は、19
84年10月29日に本出願人により出願された米国特許出願
第665,684号に記載のカルシウム遮断剤である。この出
願は1985年６月26日に公開された本出願人の公開ヨーロ
ッパ特許出願第146,271号に対応する。
84年10月29日に本出願人により出願された米国特許出願
第665,684号に記載のカルシウム遮断剤である。この出
願は1985年６月26日に公開された本出願人の公開ヨーロ
ッパ特許出願第146,271号に対応する。
本発明の目的は、哺乳動物、例えばヒトの狭心症（an
gina pectoris）の処置における高レベルの活性を有す
ると共に、哺乳動物の心臓発作、特に第１心臓発作から
の回復期間の患者の治療による第２心臓発作の発生の防
止における活性を持ったカルシウム遮断剤を提供するこ
とである。
gina pectoris）の処置における高レベルの活性を有す
ると共に、哺乳動物の心臓発作、特に第１心臓発作から
の回復期間の患者の治療による第２心臓発作の発生の防
止における活性を持ったカルシウム遮断剤を提供するこ
とである。
下記式（Ｉ）： の新規なベンゾチアゼピン類は、ランゲルドルフの単離
心臓スクリーン（Langendorff isolated heart scree
n）に見られる如き非常に効力のある血管拡張剤である
ことが見出だされた。そのようなものとして、これらは
アンギナの治療剤として有用であると考えられるであろ
う。本発明は、高血圧症の治療及びヒトの心臓発作の再
発の防止に使用することもできる。
心臓スクリーン（Langendorff isolated heart scree
n）に見られる如き非常に効力のある血管拡張剤である
ことが見出だされた。そのようなものとして、これらは
アンギナの治療剤として有用であると考えられるであろ
う。本発明は、高血圧症の治療及びヒトの心臓発作の再
発の防止に使用することもできる。
本発明の新規な化合物は、 下記式（Ｉ）、 式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子であり、 R1は未置換のフエニル環であるか、又は低級アルキ
ル、低級アルコキシ又はハロゲンの１個乃至３個により
独立に置換されたフェニル環であり、 R2は水素原子又は低級アルカノイル基であり、 Ｙは約２個又は３個の炭素の直鎖状アルキレン基であ
り、 R3は低級アルキルであり、 R4は独立に低級アルキルであり、 ｐは整数０、１、２又は３であり、 Alkは約２−４個の炭素の直鎖アルキレンであり、 R5は独立にヒドロキシ、アルキル又はフェニルであ
り、 ｑは０、１又は２又はAlkが約２−４個の炭素である
ならば３であり、 Arはフェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、ナフチ
ル又は５員又は６員複素環式芳香族環であり、これらの
環は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、アミノ又は
ジアルキルアミノ、又は隣接の環炭素におけるメチレン
ジオキシから選ばれる１個又はそれより多くの基によっ
て独立に置換されていてもよい、 のベンゾチアゼピン類及びその製薬学的にに許容しうる
酸付加塩及び第四級アンモニウム塩である。
ル、低級アルコキシ又はハロゲンの１個乃至３個により
独立に置換されたフェニル環であり、 R2は水素原子又は低級アルカノイル基であり、 Ｙは約２個又は３個の炭素の直鎖状アルキレン基であ
り、 R3は低級アルキルであり、 R4は独立に低級アルキルであり、 ｐは整数０、１、２又は３であり、 Alkは約２−４個の炭素の直鎖アルキレンであり、 R5は独立にヒドロキシ、アルキル又はフェニルであ
り、 ｑは０、１又は２又はAlkが約２−４個の炭素である
ならば３であり、 Arはフェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、ナフチ
ル又は５員又は６員複素環式芳香族環であり、これらの
環は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、アミノ又は
ジアルキルアミノ、又は隣接の環炭素におけるメチレン
ジオキシから選ばれる１個又はそれより多くの基によっ
て独立に置換されていてもよい、 のベンゾチアゼピン類及びその製薬学的にに許容しうる
酸付加塩及び第四級アンモニウム塩である。
更に詳細には、Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ
又はヨードである。
又はヨードである。
更に詳細には、R1はフェニルであるか、又は１−３個
のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソブチル、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソ
ブトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードにより
置換されたフェニルであり、 特に、R2は、水素、アセチル、プロピオニル、２−メ
チル−プロピオニル又はブチリルであり、 Ｙは２個又は３個の炭素の直鎖アルキレンであり、 R3は、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル又はイソブチルであ
り、 特に、R4は、独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル又はイソ
ブチルであり、 Ｙ（R4）ｐの例は、−CH2CH2−、−CH（CH2）CH2−、
及び−CH2CH（CH3）−であり、 特に、Alkはエチレン、トリメチレン又はテトラメチ
レン、最も好ましくはエチレンであり、 R5は独立に、ヒドロキシ、約１−４個の炭素のアルキ
ル、例えばメチル、エチルもしくはイソプロピル又はフ
ェニルであり、 ｑは０、１、又は２であり、 Arは、フェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、ナフ
チル、例えば、１−又は２−ナフチル又は５員もしくは
６員複素環式芳香族環、好ましくは、窒素、硫黄又は酸
素の如きヘテロ原子１個を持った５員もしくは６員複素
環式芳香族環、例えば、２又は３位置で結合したフラン
又はチオフェン、1,2又は３位置で結合したピロール及
び2,3又は４位置で結合したピリジンである。Arの環
（１個）又はナフチルの場合の環（複数個）の空いた位
置（open positions）は、同一又は相異なる、１個又は
それより多くの、例えば１個又は２個の、約１−６個の
炭素のアルキル、例えば、メチル又はエチル；約１−６
個の炭素のアルコキシ、例えばメトキシ及びエトキシ；
約１−６個の炭素のアルキルチオ、例えばメチルチオ；
ヒドロキシ；ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ及びブ
ロモ；約１−６個の炭素と１個又はそれより多くのフッ
素原子のフルオロアルキル、例えば2,2,2−トリフルオ
ロエチル及びトリフルオロメチル；ニトロ；アミノ；又
は約２−12個の炭素のジアルキルアミノ、例えばジメチ
ルアミノ；あるいは、特にArがフェニル、フェノキシ又
はチオフェノキシである場合に、例えば3.4−メチレン
ジオキシフェニルの如く、隣接の環炭素におけるメチレ
ンジオキシ、により置換されていてもよい。
のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソブチル、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソ
ブトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードにより
置換されたフェニルであり、 特に、R2は、水素、アセチル、プロピオニル、２−メ
チル−プロピオニル又はブチリルであり、 Ｙは２個又は３個の炭素の直鎖アルキレンであり、 R3は、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル又はイソブチルであ
り、 特に、R4は、独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル又はイソ
ブチルであり、 Ｙ（R4）ｐの例は、−CH2CH2−、−CH（CH2）CH2−、
及び−CH2CH（CH3）−であり、 特に、Alkはエチレン、トリメチレン又はテトラメチ
レン、最も好ましくはエチレンであり、 R5は独立に、ヒドロキシ、約１−４個の炭素のアルキ
ル、例えばメチル、エチルもしくはイソプロピル又はフ
ェニルであり、 ｑは０、１、又は２であり、 Arは、フェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、ナフ
チル、例えば、１−又は２−ナフチル又は５員もしくは
６員複素環式芳香族環、好ましくは、窒素、硫黄又は酸
素の如きヘテロ原子１個を持った５員もしくは６員複素
環式芳香族環、例えば、２又は３位置で結合したフラン
又はチオフェン、1,2又は３位置で結合したピロール及
び2,3又は４位置で結合したピリジンである。Arの環
（１個）又はナフチルの場合の環（複数個）の空いた位
置（open positions）は、同一又は相異なる、１個又は
それより多くの、例えば１個又は２個の、約１−６個の
炭素のアルキル、例えば、メチル又はエチル；約１−６
個の炭素のアルコキシ、例えばメトキシ及びエトキシ；
約１−６個の炭素のアルキルチオ、例えばメチルチオ；
ヒドロキシ；ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ及びブ
ロモ；約１−６個の炭素と１個又はそれより多くのフッ
素原子のフルオロアルキル、例えば2,2,2−トリフルオ
ロエチル及びトリフルオロメチル；ニトロ；アミノ；又
は約２−12個の炭素のジアルキルアミノ、例えばジメチ
ルアミノ；あるいは、特にArがフェニル、フェノキシ又
はチオフェノキシである場合に、例えば3.4−メチレン
ジオキシフェニルの如く、隣接の環炭素におけるメチレ
ンジオキシ、により置換されていてもよい。
式（Ｉ）において、好ましくは、R5のヒドロキシは、
式（Ｉ）における窒素原子に結合した炭素原子には結合
していない。
式（Ｉ）における窒素原子に結合した炭素原子には結合
していない。
本発明の特定の態様は、 Ｘが水素であり、 R1が低級アルコキシにより置換されたフェニルであ
り、 R2が低級アルカノイルであり、 Ｙがエチレンであり、 R3が低級アルキルであり、 ｐが０であり、 Alkがエチレンであり、 ｑが０であり、そして、 Arがフェニルであるか、又は１個もしくは２個の、ア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、フルオ
ロアルキル、ニトロ、アミノ又はジアルキルアミノ、あ
るいは、隣接の環炭素におけるメチレンジオキシ、によ
って独立に置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合
物を包含する。
り、 R2が低級アルカノイルであり、 Ｙがエチレンであり、 R3が低級アルキルであり、 ｐが０であり、 Alkがエチレンであり、 ｑが０であり、そして、 Arがフェニルであるか、又は１個もしくは２個の、ア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、フルオ
ロアルキル、ニトロ、アミノ又はジアルキルアミノ、あ
るいは、隣接の環炭素におけるメチレンジオキシ、によ
って独立に置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合
物を包含する。
最も特定的には、Arは１個又は２個の、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ又はヨードにより独立に置換されたフェニル
である。特定の例には、３−メトキシフェニル、3,4−
ジメトキシフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,4−メ
チレンジオキシフェニル、３−メチルフェニル、２−メ
トキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル及び2,3−ジ
クロロフェニルが包含される。
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ又はヨードにより独立に置換されたフェニル
である。特定の例には、３−メトキシフェニル、3,4−
ジメトキシフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,4−メ
チレンジオキシフェニル、３−メチルフェニル、２−メ
トキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル及び2,3−ジ
クロロフェニルが包含される。
本発明の特定の化合物は： ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３−
メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−
2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（ヒドロキシ）−５−〔２−〔〔２−（３−メト
キシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,4
−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（ヒドロキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,4−ジ
メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−
2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,4
−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］
−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（ヒドロキシ）−５−〔２−〔〔3,4−ジクロロ
フェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−ヒドロキシ−５−〔２−〔〔２−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］
−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３−
メチルフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,
3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−メトキ
シフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3−
ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,5
−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−,3−ジ
クロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,
3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔（Ｓ）−２−〔〔２
−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミ
ノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔（Ｓ）−２−〔〔２
−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミ
ノ］−１−メチルエチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４
−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オン ３−（アセチルオキシ）−５−〔（Ｓ）−２−〔〔２
−（2,3−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］
プロピル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3,5−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3,4−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（2,3−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−ジメチルアミノフェニル）エチル］メチルアミ
ノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］メチルア
ミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3,4−ジメトキシフェニル）プロピル］メチルアミ
ノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−５−〔２−〔〔２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,
5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、及び シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
プロピル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、で
ある。
メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−
2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（ヒドロキシ）−５−〔２−〔〔２−（３−メト
キシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,4
−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（ヒドロキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,4−ジ
メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−
2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,4
−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］
−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（ヒドロキシ）−５−〔２−〔〔3,4−ジクロロ
フェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−ヒドロキシ−５−〔２−〔〔２−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］
−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３−
メチルフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,
3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−メトキ
シフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3−
ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,5
−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−,3−ジ
クロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,
3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔（Ｓ）−２−〔〔２
−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミ
ノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔（Ｓ）−２−〔〔２
−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミ
ノ］−１−メチルエチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４
−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オン ３−（アセチルオキシ）−５−〔（Ｓ）−２−〔〔２
−（2,3−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］
プロピル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3,5−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3,4−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（2,3−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−ジメチルアミノフェニル）エチル］メチルアミ
ノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］メチルア
ミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3,4−ジメトキシフェニル）プロピル］メチルアミ
ノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン シス−５−〔２−〔〔２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,
5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、及び シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
プロピル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、で
ある。
特定のAlk（R5）q Ar基には、3,5−ジメトキシフェニ
ル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル及
び３−ジエチルアミノフェニルが含まれる。本発明の特
定の化合物は、下記式（VI）及び（VII）： 式中、すべての置換基は式（Ｉ）で定義したとおりで
ある、 のベンゾチアゼピン類である。
ル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル及
び３−ジエチルアミノフェニルが含まれる。本発明の特
定の化合物は、下記式（VI）及び（VII）： 式中、すべての置換基は式（Ｉ）で定義したとおりで
ある、 のベンゾチアゼピン類である。
塩としては、特に、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、シクロヘキ
シルスルファミン酸、クエン酸、乳酸及びメタンスルホ
ン酸の如き酸から形成された塩を包含し、前記第四級ア
ンモニウム化合物は、約１−６個の炭素のハロゲン化ア
ルキル又はアルキルサルフェート、例えばヨウ化メチル
の如き臭化アルキルと共に形成された化合物である。式
（Ｉ）の化合物及び本発明の他の化合物は、例えば、不
整炭素の存在により又はベンゾチアゼピン環の２−位置
又は３−位置でシス又はトランスであることにより、種
々の異性体型で存在することができる。本発明は、すべ
てのこのような個々の異性体及びそれらのラセミ体を包
含するものと理解される。特定の不整炭素は、チアゼピ
ン７員環の２−位置及び３−位置の炭素である。これら
の２つの位置の立体化学はシス又はトランスであること
ができる。
酸、硫酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、シクロヘキ
シルスルファミン酸、クエン酸、乳酸及びメタンスルホ
ン酸の如き酸から形成された塩を包含し、前記第四級ア
ンモニウム化合物は、約１−６個の炭素のハロゲン化ア
ルキル又はアルキルサルフェート、例えばヨウ化メチル
の如き臭化アルキルと共に形成された化合物である。式
（Ｉ）の化合物及び本発明の他の化合物は、例えば、不
整炭素の存在により又はベンゾチアゼピン環の２−位置
又は３−位置でシス又はトランスであることにより、種
々の異性体型で存在することができる。本発明は、すべ
てのこのような個々の異性体及びそれらのラセミ体を包
含するものと理解される。特定の不整炭素は、チアゼピ
ン７員環の２−位置及び３−位置の炭素である。これら
の２つの位置の立体化学はシス又はトランスであること
ができる。
本発明の化合物は、下記の２つの一般的反応式のいず
れかにより製造することができる。
れかにより製造することができる。
反応式 １において、メチルアミノベンゾチアゼピン
（II）と、式（III）のアルキル化剤（これらの式中、L
G1はトシル、ヨード、メシル又はブロモの如き離脱基で
あり、Ｘ、R1、R2、Ｙ、R3、R4、ｐ、Alk、Ar、R5及び
ｑはすべて（Ｉ）で定義したとおりである）とを、約室
温乃至150℃までの温度で反応させて、（II）及び（II
I）の第四級アンモニウム塩共役体（conjugate）を生成
する。次いで、この中間体塩を単離しないで、ティ．マ
ノハラン等（T.Manoharan et all）により、シンセシ
ス、809−812頁（1983）（Synthesis,page 809−812（1
983））において記載のナトリウムチオフェノキシドの
如き強い求核試薬と反応させて、式（Ｉ）の生成物を得
ることができる。
（II）と、式（III）のアルキル化剤（これらの式中、L
G1はトシル、ヨード、メシル又はブロモの如き離脱基で
あり、Ｘ、R1、R2、Ｙ、R3、R4、ｐ、Alk、Ar、R5及び
ｑはすべて（Ｉ）で定義したとおりである）とを、約室
温乃至150℃までの温度で反応させて、（II）及び（II
I）の第四級アンモニウム塩共役体（conjugate）を生成
する。次いで、この中間体塩を単離しないで、ティ．マ
ノハラン等（T.Manoharan et all）により、シンセシ
ス、809−812頁（1983）（Synthesis,page 809−812（1
983））において記載のナトリウムチオフェノキシドの
如き強い求核試薬と反応させて、式（Ｉ）の生成物を得
ることができる。
反応式２においては、塩（IV）を米国特許第3,562,25
7号、第３欄に記載の如くして製造する。次いで塩（I
V）を式（Ｖ）のアルキル化剤（上記式中、LG2は塩素又
は臭素の如き離脱基である）と、約25−150℃の温度で
反応させて、式（Ｉ）のベンゾチアゼピンを生成する。
式（IV）及び（Ｖ）において、Ｘ、R1、R2、R3、R4、
ｐ、ｙ、Alk、Ar、R5及びｑはすべて式（Ｉ）に記載の
とおりである。
7号、第３欄に記載の如くして製造する。次いで塩（I
V）を式（Ｖ）のアルキル化剤（上記式中、LG2は塩素又
は臭素の如き離脱基である）と、約25−150℃の温度で
反応させて、式（Ｉ）のベンゾチアゼピンを生成する。
式（IV）及び（Ｖ）において、Ｘ、R1、R2、R3、R4、
ｐ、ｙ、Alk、Ar、R5及びｑはすべて式（Ｉ）に記載の
とおりである。
式（Ｉ）の化合物は、冠状動脈を拡張することができ
ることによって狭心症の症状の治療に有用である。それ
らの活性は、“ランゲンドルフの隔離心臓”標本（“La
ngendorffs isolated heart"preparation）を使用して
測定することができる。この試験は、“隔離標本に対す
る薬理学的実験”、エジンバラ大学、楽理学部のスタッ
フ、第２編、チャーチルリビングストン、ニューヨー
ク.,1970、112−119頁（“Pharmacological Exoeriment
s on Isolated Preparation",Staff of the Department
of Pharmacology,University of Edinbourgh,2nd ED.,
Churchil Livingstone,N.Y.,1970,pp.112−119）に記載
されている。試験化合物は3000、1000、300、100、30、
10、３、１、0.3、0.1、0.03及び0.01ナノモル（10-9モ
ル）の濃度で投与することができる。
ることによって狭心症の症状の治療に有用である。それ
らの活性は、“ランゲンドルフの隔離心臓”標本（“La
ngendorffs isolated heart"preparation）を使用して
測定することができる。この試験は、“隔離標本に対す
る薬理学的実験”、エジンバラ大学、楽理学部のスタッ
フ、第２編、チャーチルリビングストン、ニューヨー
ク.,1970、112−119頁（“Pharmacological Exoeriment
s on Isolated Preparation",Staff of the Department
of Pharmacology,University of Edinbourgh,2nd ED.,
Churchil Livingstone,N.Y.,1970,pp.112−119）に記載
されている。試験化合物は3000、1000、300、100、30、
10、３、１、0.3、0.1、0.03及び0.01ナノモル（10-9モ
ル）の濃度で投与することができる。
ランゲンドルフ試験においては、公知化合物ディルチ
アゼムは、0.1μＭのC175〔対象の175％の冠流量（coro
nary flow）を与えるのに必要な濃度］を有することが
見出だされた。対照的に、実施例４で製造した本発明の
化合物は、0.000126μＭのC175を持っていた。
アゼムは、0.1μＭのC175〔対象の175％の冠流量（coro
nary flow）を与えるのに必要な濃度］を有することが
見出だされた。対照的に、実施例４で製造した本発明の
化合物は、0.000126μＭのC175を持っていた。
高血圧症の治療に対する式（Ｉ）の化合物の活性は、
下記の如き自発性高血圧症ラット（Spontaneously Hype
rtensive Rat（SHR）試験を使用して決定することがで
きる。
下記の如き自発性高血圧症ラット（Spontaneously Hype
rtensive Rat（SHR）試験を使用して決定することがで
きる。
この試験においては、成熟自発性高血圧症ラット〔チ
ャールスリバー（Charls River）］の動脈圧を大動脈カ
ニューレを介して直接に監視する。このSHラットを吸入
麻酔剤（エーテル）により麻酔する。左頚動脈を隔離し
そしてカニューレを挿入する。カニューレの先端を大動
脈に進めそしてカニューレを肩甲骨の高さで首の後ろで
体外に出す。動物を個々のケージに入れ、麻酔から回復
させ、拘束しないで保つ。上記動脈カニューレをレコー
ダに取り付けられている圧力トランスデューサに接続す
る。試験化合物を腹腔内（i.p.）は経口（p.o.）投与経
路により体重1kgにつき0.1−100mgの範囲の選ばれた投
与量で少なくとも３匹のラットに投与する。動脈圧及び
心拍数を最小24時間監視する。試験化合物は平均動脈圧
（MAP）が＞15mmHgの降下を示す場合には、抗高血圧剤
として活性であると考えられる。各動物はそれ自体の対
照として作用する。
ャールスリバー（Charls River）］の動脈圧を大動脈カ
ニューレを介して直接に監視する。このSHラットを吸入
麻酔剤（エーテル）により麻酔する。左頚動脈を隔離し
そしてカニューレを挿入する。カニューレの先端を大動
脈に進めそしてカニューレを肩甲骨の高さで首の後ろで
体外に出す。動物を個々のケージに入れ、麻酔から回復
させ、拘束しないで保つ。上記動脈カニューレをレコー
ダに取り付けられている圧力トランスデューサに接続す
る。試験化合物を腹腔内（i.p.）は経口（p.o.）投与経
路により体重1kgにつき0.1−100mgの範囲の選ばれた投
与量で少なくとも３匹のラットに投与する。動脈圧及び
心拍数を最小24時間監視する。試験化合物は平均動脈圧
（MAP）が＞15mmHgの降下を示す場合には、抗高血圧剤
として活性であると考えられる。各動物はそれ自体の対
照として作用する。
高血圧症、アンギナの治療又は心臓発作の防止のため
に、式（Ｉ）の本発明の化合物は、選ばれた特定の化合
物の活性に依存して平均成人に対して１日当たり１種又
はそれより多くのベンゾチアゼピン化合物約0.5−200m
g、好ましくは約１−50mgを含有して成る薬剤組成物と
して経口的に又は非経口的に投与することができる。上
記投与量は１日当たり１−４単位投与形態に分割するこ
とができる。本発明の治療方法は、高血圧症又はアンギ
ナの緩和を必要としているヒト被験者に対して最も有用
であるが、本化合物は被験者の体重当たり匹敵する投与
量で他の動物に投与することができる。
に、式（Ｉ）の本発明の化合物は、選ばれた特定の化合
物の活性に依存して平均成人に対して１日当たり１種又
はそれより多くのベンゾチアゼピン化合物約0.5−200m
g、好ましくは約１−50mgを含有して成る薬剤組成物と
して経口的に又は非経口的に投与することができる。上
記投与量は１日当たり１−４単位投与形態に分割するこ
とができる。本発明の治療方法は、高血圧症又はアンギ
ナの緩和を必要としているヒト被験者に対して最も有用
であるが、本化合物は被験者の体重当たり匹敵する投与
量で他の動物に投与することができる。
活性成分として式（Ｉ）の本発明のベンゾチアゼピン
化合物、その酸付加塩又はその第四級アンモニウム塩を
含有する製薬学的組成物は、慣用の製薬学的配合方法に
より製薬学的担体と上記化合物とを緊密に混合すること
によって調製することができる。この担体は、投与例え
ば、経口又は非経口投与のために所望される製剤の形態
に依存して、広範な種々の形態を取ることができる。経
口投与形態の組成物を調製する際には、懸濁剤、エリキ
シル剤及び溶液剤の如き経口液体製剤に対しては水、グ
リコール類、オイル、アルコール類及び同様なものの如
き液体担体、及び、粉末剤、カプセル剤及び錠剤のため
の、滑剤、結合剤、崩壊剤及び同様なものとして機能す
る物質を含めて、デンプン、糖、カオリン、ステアリン
酸カルシウム、エチルセルロース等の如き固体担体を包
含する製薬学的媒体のいずれも使用することができる。
投与が容易である故に、錠剤及びカプセル剤は最も有利
な経口投与形態を代表する。これらの組成物は、一般に
ステアリン酸カルシウムの如き滑剤と共に、前記デンプ
ン、糖、カオリン及び同様なものの如き固体の製薬学的
担体を使用する。投与を容易にしそして投与量を均一に
するために投与単位形態の前記製薬学的組成物を処方す
るのが特に有利である。本明細書において使用した“投
与単位形態”という用語は、各単位が必要な製薬学的担
体と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定
の量の活性成分を含有している、一単位の投与量（unit
ary dosages）として適当な物理的に分離している単位
を表す。このような投与単位形態の例としては、錠剤、
カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエーハ、茶さじ一
杯分（teaspoonful）、テーブルさび一杯分（tablespoo
nful）及び同様なもの、並びにそのばらばらの集合体
（segregated multiples）である。
化合物、その酸付加塩又はその第四級アンモニウム塩を
含有する製薬学的組成物は、慣用の製薬学的配合方法に
より製薬学的担体と上記化合物とを緊密に混合すること
によって調製することができる。この担体は、投与例え
ば、経口又は非経口投与のために所望される製剤の形態
に依存して、広範な種々の形態を取ることができる。経
口投与形態の組成物を調製する際には、懸濁剤、エリキ
シル剤及び溶液剤の如き経口液体製剤に対しては水、グ
リコール類、オイル、アルコール類及び同様なものの如
き液体担体、及び、粉末剤、カプセル剤及び錠剤のため
の、滑剤、結合剤、崩壊剤及び同様なものとして機能す
る物質を含めて、デンプン、糖、カオリン、ステアリン
酸カルシウム、エチルセルロース等の如き固体担体を包
含する製薬学的媒体のいずれも使用することができる。
投与が容易である故に、錠剤及びカプセル剤は最も有利
な経口投与形態を代表する。これらの組成物は、一般に
ステアリン酸カルシウムの如き滑剤と共に、前記デンプ
ン、糖、カオリン及び同様なものの如き固体の製薬学的
担体を使用する。投与を容易にしそして投与量を均一に
するために投与単位形態の前記製薬学的組成物を処方す
るのが特に有利である。本明細書において使用した“投
与単位形態”という用語は、各単位が必要な製薬学的担
体と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定
の量の活性成分を含有している、一単位の投与量（unit
ary dosages）として適当な物理的に分離している単位
を表す。このような投与単位形態の例としては、錠剤、
カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエーハ、茶さじ一
杯分（teaspoonful）、テーブルさび一杯分（tablespoo
nful）及び同様なもの、並びにそのばらばらの集合体
（segregated multiples）である。
新規な中間体も本発明の一部である。
下記実施例において、下記の省略記号を使用する:E
（トランス）、Ｚ（シス）、bp（沸点）、mp（融点）、
ｇ（グラム）、ml（ミリリットル）、glc（ガス液クロ
マトグラフィー）、hplc（高圧液体クロマトグラフィ
ー）、Ｍ（モル）、μＭ（マイクロモル）、THF（テト
ラヒドロフラン）、MeOH（メタノール）、ｉ−PrOH（イ
ソプロパノール）、DMF（ジメチルホルムアミド）、RT
（室温）、mmoles（ミリモル）、mg（ミリグラム）、mm
（ミリメートル）、hr（時間）、min（分）、及びC,H,N
等（元素の化学記号）。特記しない限り、すべての温度
は摂氏の゜（℃）で報告されており、すべての圧力はmm
水銀柱でしめされそして、エーテルというのはすべての
ジエチルエーテルである。
（トランス）、Ｚ（シス）、bp（沸点）、mp（融点）、
ｇ（グラム）、ml（ミリリットル）、glc（ガス液クロ
マトグラフィー）、hplc（高圧液体クロマトグラフィ
ー）、Ｍ（モル）、μＭ（マイクロモル）、THF（テト
ラヒドロフラン）、MeOH（メタノール）、ｉ−PrOH（イ
ソプロパノール）、DMF（ジメチルホルムアミド）、RT
（室温）、mmoles（ミリモル）、mg（ミリグラム）、mm
（ミリメートル）、hr（時間）、min（分）、及びC,H,N
等（元素の化学記号）。特記しない限り、すべての温度
は摂氏の゜（℃）で報告されており、すべての圧力はmm
水銀柱でしめされそして、エーテルというのはすべての
ジエチルエーテルである。
実施例 １ a.2−（３−メトキシフェニル）エチル メタンスルホ
ネート アルゴン下のフラスコに、３−メトキシフェネチルア
ルコール10.1g（0.0661モル）、塩化メチレン150ml及び
トリエチルアミン9.2ml（0.0661モル）を加えた。この
溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド5.1m
l（0.0661モル）をゆっくりと加えた。反応混合物を室
温に加温した。24時間の後、反応を水及びブラインで洗
浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、
生成物15.0gを透明な油として得た。
ネート アルゴン下のフラスコに、３−メトキシフェネチルア
ルコール10.1g（0.0661モル）、塩化メチレン150ml及び
トリエチルアミン9.2ml（0.0661モル）を加えた。この
溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド5.1m
l（0.0661モル）をゆっくりと加えた。反応混合物を室
温に加温した。24時間の後、反応を水及びブラインで洗
浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、
生成物15.0gを透明な油として得た。
b.3−メトキシフェネチルヨーダイド アルゴン下のフラスコに、アセトン400ml中の２−
（３−メトキシフェニル）エチル メタンスルホネート
14.6g（0.0634モル）及びヨウ化ナトリウム36.5g（0.24
3モル）を加えた。反応混合物を2.5時間還流した。アセ
トンを真空中で蒸発させ、残留物をエーテルに溶解し
た。エーテルを水、炭酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナト
リウム、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真
空中で蒸発させて淡い緑色油を得た。球管装置で蒸発し
て、所望の生成物14.6gが透明な油として得られた。
（３−メトキシフェニル）エチル メタンスルホネート
14.6g（0.0634モル）及びヨウ化ナトリウム36.5g（0.24
3モル）を加えた。反応混合物を2.5時間還流した。アセ
トンを真空中で蒸発させ、残留物をエーテルに溶解し
た。エーテルを水、炭酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナト
リウム、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真
空中で蒸発させて淡い緑色油を得た。球管装置で蒸発し
て、所望の生成物14.6gが透明な油として得られた。
c.シス−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（３
−メトキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−
オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウム
ヨーダイド アルゴン下のフラスコに、シス−３−（アセチルオキ
シ）−５−〔2,（N,N−ジメチルアミノ）エチル］−2,3
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン（ディルチアゼム）5.
0g（0.0121モル）、EtOAc 25ml及び３−メトキシフェネ
チルヨーダイド3.8g（0.0145モル）を加えた。反応混合
物を60−65℃で96時間加熱し、次いでろ過した。95％エ
タノールから１回再結晶して、生成物とディルチアゼム
塩酸塩の混合物4.44gが白色固体として得られた。
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（３
−メトキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−
オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウム
ヨーダイド アルゴン下のフラスコに、シス−３−（アセチルオキ
シ）−５−〔2,（N,N−ジメチルアミノ）エチル］−2,3
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン（ディルチアゼム）5.
0g（0.0121モル）、EtOAc 25ml及び３−メトキシフェネ
チルヨーダイド3.8g（0.0145モル）を加えた。反応混合
物を60−65℃で96時間加熱し、次いでろ過した。95％エ
タノールから１回再結晶して、生成物とディルチアゼム
塩酸塩の混合物4.44gが白色固体として得られた。
d.シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−メトキシフェニ）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）−ブ
テンジオエート（1:1） アルゴン下のフラスコに、油中の60％NaH 0.77g（0.0
193モル）を加えた。NaHをヘキサンで洗浄し、DMF50ml
を加えた。この懸濁液に、チオフェノール2.0ml（0.019
3モル）をゆっくりと加えた。溶液を５分間撹拌し、粗
製のシス−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−
４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニ
ウムヨーダイド4.36g（0.0064モル）を加えた。80℃で
４時間加熱した後、DMFを蒸発させた。残留物をエーテ
ルに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム、水及びブライン
で洗浄し、K2CO3上で乾燥しそして蒸発させた。残留物
を1:50 MeOH:CHCl3で溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製成し、純粋な標題の化合物が遊離塩基
として得られた。生成物を２−プロパノール中の１当量
のフマル酸と化合させて、標題の化合物2.72g、融点136
−141℃、を得た。
（３−メトキシフェニ）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）−ブ
テンジオエート（1:1） アルゴン下のフラスコに、油中の60％NaH 0.77g（0.0
193モル）を加えた。NaHをヘキサンで洗浄し、DMF50ml
を加えた。この懸濁液に、チオフェノール2.0ml（0.019
3モル）をゆっくりと加えた。溶液を５分間撹拌し、粗
製のシス−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−
４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニ
ウムヨーダイド4.36g（0.0064モル）を加えた。80℃で
４時間加熱した後、DMFを蒸発させた。残留物をエーテ
ルに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム、水及びブライン
で洗浄し、K2CO3上で乾燥しそして蒸発させた。残留物
を1:50 MeOH:CHCl3で溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製成し、純粋な標題の化合物が遊離塩基
として得られた。生成物を２−プロパノール中の１当量
のフマル酸と化合させて、標題の化合物2.72g、融点136
−141℃、を得た。
実施例 ２ シス−３−ヒドロキシ−５−〔２−〔〔２−（３−メト
キシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）−ブテンジオエ
ート（1:1） シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン4.31g（8.07
ミリモル）を含有するアルゴン下のフラスコに、メタノ
ール35ml、実施例1dの生成物及び85％KOH 0.59g（8.88
ミリモル）を加えた。室温で72時間撹拌の後、メタノー
ルを真空中で蒸発させた。残留物をエーテルに溶解し、
水及びブラインで洗浄し、K2CO3上で乾燥しそして真空
中で蒸発させた。残留物を、クロロホルム中の１％メタ
ノールで溶離して、フラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。精製した残留物を２−プロパノール中の１
当量のフマル酸と化合させて、標題生成物3.05g、融点1
69−171℃を得た。
キシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）−ブテンジオエ
ート（1:1） シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン4.31g（8.07
ミリモル）を含有するアルゴン下のフラスコに、メタノ
ール35ml、実施例1dの生成物及び85％KOH 0.59g（8.88
ミリモル）を加えた。室温で72時間撹拌の後、メタノー
ルを真空中で蒸発させた。残留物をエーテルに溶解し、
水及びブラインで洗浄し、K2CO3上で乾燥しそして真空
中で蒸発させた。残留物を、クロロホルム中の１％メタ
ノールで溶離して、フラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。精製した残留物を２−プロパノール中の１
当量のフマル酸と化合させて、標題生成物3.05g、融点1
69−171℃を得た。
実施例 ３ a.2−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル メタンスル
ホネート 塩化メチレン150ml中の3,4−ジメトキシフェネチルア
ルコール18.2g（0.1モル）の溶液を−５℃に冷却した。
この溶液に、トリエチルアミン13.9ml（0.1モル）を加
え、続いて０℃以下の温度に保ちながらメタンスルホニ
ルクロライド7.7ml（0.1モル）を加えた。反応系を４時
間撹拌し、水中に注ぎ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で
乾燥し、そして蒸発させて、生成物26.7gが黄色油とし
て得られた。
ホネート 塩化メチレン150ml中の3,4−ジメトキシフェネチルア
ルコール18.2g（0.1モル）の溶液を−５℃に冷却した。
この溶液に、トリエチルアミン13.9ml（0.1モル）を加
え、続いて０℃以下の温度に保ちながらメタンスルホニ
ルクロライド7.7ml（0.1モル）を加えた。反応系を４時
間撹拌し、水中に注ぎ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で
乾燥し、そして蒸発させて、生成物26.7gが黄色油とし
て得られた。
b.3,4−ジメトキシフェネチルヨーダイド フラスコに、アセトン420ml中のヨウ化ナトリウム44.
65g（0.3モル）及び２−（3,4−ジメトキシフェニル）
エチル メタンスルホネート21.2g（0.078モル）を加え
た。溶液を２時間還流し、水に注ぎ、ブラインで洗浄
し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させて、黄色油21.1gを得
た。この油をMeOH中で再結晶して生成物17.1g、融点43
−46℃、を得た。
65g（0.3モル）及び２−（3,4−ジメトキシフェニル）
エチル メタンスルホネート21.2g（0.078モル）を加え
た。溶液を２時間還流し、水に注ぎ、ブラインで洗浄
し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させて、黄色油21.1gを得
た。この油をMeOH中で再結晶して生成物17.1g、融点43
−46℃、を得た。
c.シス−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（3,
4−ジメトキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４
−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウ
ムヨーダイド ディルチアゼム4.94g（0.0119モル）を含有するフラ
スコに、酢酸エチル50ml及び３−メトキシフェネチルヨ
ーダイド3.48g（0.0119モル）を加えた。ろ液を炭酸水
素ナトリウム及びブラインで洗浄し、K2CO3上で乾燥
し、3,4−ジメトキシフェネチルヨーダイド0.85gを加
え、反応系を18時間還流し、次いでろ過した。最後の工
程を繰り返したが、3,4−ジメトキシフェネチルヨーダ
イド1.75gを加え、そして反応系を５時間還流した。ろ
過した物質を一緒にしそして、95％エタノールから再結
晶して、生成物とディルチアゼムヨウ化水素酸塩の混合
物を得た。
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（3,
4−ジメトキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４
−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウ
ムヨーダイド ディルチアゼム4.94g（0.0119モル）を含有するフラ
スコに、酢酸エチル50ml及び３−メトキシフェネチルヨ
ーダイド3.48g（0.0119モル）を加えた。ろ液を炭酸水
素ナトリウム及びブラインで洗浄し、K2CO3上で乾燥
し、3,4−ジメトキシフェネチルヨーダイド0.85gを加
え、反応系を18時間還流し、次いでろ過した。最後の工
程を繰り返したが、3,4−ジメトキシフェネチルヨーダ
イド1.75gを加え、そして反応系を５時間還流した。ろ
過した物質を一緒にしそして、95％エタノールから再結
晶して、生成物とディルチアゼムヨウ化水素酸塩の混合
物を得た。
d.シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン塩酸塩
水和物（2:2:1） シス−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（３
−メトキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−
オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウム
ヨーダイドの代わりに、シス−３−（アセチルオキシ）
−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−５−エタナミニウム メタンスルホネートを使用
して、実施例1dに従い、且つ精製のために調製用hplc
（1:3アセトン：ヘキサン）を使用し、エーテル性塩化
水素から沈でんさせることによって、融点117−118℃の
生成物が18％収率で得られた。
（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン塩酸塩
水和物（2:2:1） シス−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（３
−メトキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−
オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウム
ヨーダイドの代わりに、シス−３−（アセチルオキシ）
−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−５−エタナミニウム メタンスルホネートを使用
して、実施例1dに従い、且つ精製のために調製用hplc
（1:3アセトン：ヘキサン）を使用し、エーテル性塩化
水素から沈でんさせることによって、融点117−118℃の
生成物が18％収率で得られた。
実施例 ４ シス−３−ヒドロキシ−５−〔２−〔〔２−（3,4−ジ
メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−
2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン塩酸塩水和物（2:2:
1） シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの代わり
に、シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２
−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミ
ノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを
使用して、実施例２の方法を使用し、調製用hplc（1:3
アセトン：ヘキサン）による精製の後エーテル性塩化水
素からの沈でんによって、融点110−115℃の標題化合物
を57％の収率で得た。
メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−
2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン塩酸塩水和物（2:2:
1） シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの代わり
に、シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２
−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミ
ノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを
使用して、実施例２の方法を使用し、調製用hplc（1:3
アセトン：ヘキサン）による精製の後エーテル性塩化水
素からの沈でんによって、融点110−115℃の標題化合物
を57％の収率で得た。
実施例 ５ a.2−（3,4−ジクロロフェニル）メチルメタンスルホネ
ート ３−メトキシフェネチルアルコールの代わりに3,4−
ジクロロフェネチルアルコールを使用して、実施例1aの
方法を使用し、標題生成物を88％収率で黄色油として得
た。
ート ３−メトキシフェネチルアルコールの代わりに3,4−
ジクロロフェネチルアルコールを使用して、実施例1aの
方法を使用し、標題生成物を88％収率で黄色油として得
た。
b.3,4−ジクロロフェネチルヨーダイド 実施例1bの方法に従うが、２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル メタンスルホネートの代わりに、２−（3,
4−ジクロロフェニル）エチル メタンスルホネートを
使用し且つ24時間反応系を還流して、標題の化合物を96
％の収率で黄色油として得た。
ル）エチル メタンスルホネートの代わりに、２−（3,
4−ジクロロフェニル）エチル メタンスルホネートを
使用し且つ24時間反応系を還流して、標題の化合物を96
％の収率で黄色油として得た。
c.シス−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（3,
4−ジクロロフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−
オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウム
ヨーダイド 実施例1cの方法に従うが、３−メトキシフェネチルヨ
ーダイドの代わりに3,4−ジクロロフェネチルヨーダイ
ドを使用し、58℃で72時間加熱しそして酢酸エチルを蒸
発させて、生成物混合物をエーテルから黄色固体として
結晶化した。
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（3,
4−ジクロロフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−
オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウム
ヨーダイド 実施例1cの方法に従うが、３−メトキシフェネチルヨ
ーダイドの代わりに3,4−ジクロロフェネチルヨーダイ
ドを使用し、58℃で72時間加熱しそして酢酸エチルを蒸
発させて、生成物混合物をエーテルから黄色固体として
結晶化した。
d.シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3,4−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）
−ブテンジオエート（1:1） 実施例1dの方法に従うが、シス−３−（アセチルオキ
シ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−５−エタナミニウムヨーダイドの代わりにシス−
３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−２
−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（3,4−ジク
ロロフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−オキソ
−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨーダ
イドを使用して、標題の生成物、融点152−154℃を22％
収率で得た。
（3,4−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）
−ブテンジオエート（1:1） 実施例1dの方法に従うが、シス−３−（アセチルオキ
シ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−５−エタナミニウムヨーダイドの代わりにシス−
３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−２
−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（3,4−ジク
ロロフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−オキソ
−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨーダ
イドを使用して、標題の生成物、融点152−154℃を22％
収率で得た。
実施例 ６ シス−３−（ヒドロキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,
4−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）ブテ
ンジオエート（1:1） 実施例２を使用するが、シス−３−（アセチルオキ
シ）−５−〔２−〔〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］メチルアミノ］−エチル］−2,3−ジヒドロ−２
−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オンの代わりにシス−３−（アセチルオキ
シ）−５−〔２−〔〔２−（3,4−ジクロロフェニル）
エチル］メチルアミノ］−エチル］−2,3−ジヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オンを使用して、融点126−129℃の標題
生成物を75％収率で得た。
4−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）ブテ
ンジオエート（1:1） 実施例２を使用するが、シス−３−（アセチルオキ
シ）−５−〔２−〔〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］メチルアミノ］−エチル］−2,3−ジヒドロ−２
−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オンの代わりにシス−３−（アセチルオキ
シ）−５−〔２−〔〔２−（3,4−ジクロロフェニル）
エチル］メチルアミノ］−エチル］−2,3−ジヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オンを使用して、融点126−129℃の標題
生成物を75％収率で得た。
実施例 ７ a.2−（3,4−メチレンジオキシフェニル）エチル メタ
ンスルホネート 実施例1aの方法を使用するが、３−メトキシフェネチ
ルアルコールの代わりに3,4−メチレンジオキシフェネ
チルアルコールを使用し、０℃で４時間撹拌して、標題
の生成物が95％の収率で透明な油として得られた。
ンスルホネート 実施例1aの方法を使用するが、３−メトキシフェネチ
ルアルコールの代わりに3,4−メチレンジオキシフェネ
チルアルコールを使用し、０℃で４時間撹拌して、標題
の生成物が95％の収率で透明な油として得られた。
b.3,4−メチレンジオキシフェネチルヨーダイド 実施例1bを使用するが、２−（３−メトキシフェニ
ル）エチルメタンスルホネートの代わりに２−（3,4−
メチレンジオキシフエニル）エチルメタンスルホネート
を使用し、反応系の２時間のみ還流し、そして蒸留する
代わりに95％エタノール中で再結晶して、融点36−38℃
の生成物を64％の収率で得た。
ル）エチルメタンスルホネートの代わりに２−（3,4−
メチレンジオキシフエニル）エチルメタンスルホネート
を使用し、反応系の２時間のみ還流し、そして蒸留する
代わりに95％エタノール中で再結晶して、融点36−38℃
の生成物を64％の収率で得た。
c.シス−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（3,
4−メチレンジオキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチ
ル−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナ
ミニウムヨーダイド 実施例1cの方法を使用するが、３−メトキシフェネチ
ルヨーダイドの代わりに3,4−メチレンジオキシフェネ
チルヨーダイドを使用し、室温で72時間撹拌し、続いて
50℃で48時間加熱し、溶媒をデカンテーションして、生
成物混合物が油として得られた。
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（3,
4−メチレンジオキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチ
ル−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナ
ミニウムヨーダイド 実施例1cの方法を使用するが、３−メトキシフェネチ
ルヨーダイドの代わりに3,4−メチレンジオキシフェネ
チルヨーダイドを使用し、室温で72時間撹拌し、続いて
50℃で48時間加熱し、溶媒をデカンテーションして、生
成物混合物が油として得られた。
d.シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）エチル］メチルア
ミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
（Ｅ）−ブテンジオエート（1:1） 実施例1dの方法を使用するが、シス−３−（アセチル
オキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−５−エタナミニウムヨーダイドの代わりにシス
−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−
４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニ
ウムヨーダイドを使用して、融点158−160℃の生成物が
30％収率で得られた。
（3,4−メチレンジオキシフェニル）エチル］メチルア
ミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
（Ｅ）−ブテンジオエート（1:1） 実施例1dの方法を使用するが、シス−３−（アセチル
オキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−５−エタナミニウムヨーダイドの代わりにシス
−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−
４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニ
ウムヨーダイドを使用して、融点158−160℃の生成物が
30％収率で得られた。
実施例 ８ シス−３−ヒドロキシ−５−〔２−〔〔２−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン 実施例7dの３−アセチルオキシ出発物質を使用して、
実施例２の方法と同様にして、標題の生成物を得た。
チレンジオキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン 実施例7dの３−アセチルオキシ出発物質を使用して、
実施例２の方法と同様にして、標題の生成物を得た。
実施例 ９ a.2−（３−メチルフェニル）エチル メタンスルホネ
ート 実施例1aの方法を使用するが、３−メトキシフェネチ
ルアルコールの代わりに３−メチルフェネチルアルコー
ルを使用して、標題の生成物が95％の収率で得られた。
ート 実施例1aの方法を使用するが、３−メトキシフェネチ
ルアルコールの代わりに３−メチルフェネチルアルコー
ルを使用して、標題の生成物が95％の収率で得られた。
b.3−メチルフェネチルヨーダイド 実施例1bの方法を使用するが、２−（３−メトキシフ
ェニル）エチル メタンスルホネートの代わりに２−
（３−メチルフェニル）エチル メタンスルホネートを
使用し、２時間還流して、標題の生成物が74％の収率で
透明な油として得られた。
ェニル）エチル メタンスルホネートの代わりに２−
（３−メチルフェニル）エチル メタンスルホネートを
使用し、２時間還流して、標題の生成物が74％の収率で
透明な油として得られた。
c.シス−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（３
−メチルフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−オ
キソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨ
ーダイド 実施例1cの方法を使用するが、３−メトキシフェネチ
ルヨーダイドの代わりに３−メチルフェネチルヨーダイ
ドを使用し、65℃で72時間加熱し、溶媒をデカンテーシ
ョンして、生成物混合物を油として得た。
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（３
−メチルフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−オ
キソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨ
ーダイド 実施例1cの方法を使用するが、３−メトキシフェネチ
ルヨーダイドの代わりに３−メチルフェネチルヨーダイ
ドを使用し、65℃で72時間加熱し、溶媒をデカンテーシ
ョンして、生成物混合物を油として得た。
d.シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−メチルフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）ブテ
ンジオエート（1:1） 実施例1dの方法を使用するが、シス−３−（アセチル
オキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−５−エタナミニウムヨーダイドの代わりにシス
−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（３−メチ
ルフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−
1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨーダイ
ドを使用して、融点152−154℃の標題の生成物が33％の
収率で得られた。
（３−メチルフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）ブテ
ンジオエート（1:1） 実施例1dの方法を使用するが、シス−３−（アセチル
オキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−５−エタナミニウムヨーダイドの代わりにシス
−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（３−メチ
ルフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−
1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨーダイ
ドを使用して、融点152−154℃の標題の生成物が33％の
収率で得られた。
実施例 10 a.2−（２−メトキシフェニル）エチル メタンスルホ
ネート 実施例1aの方法を使用するが、３−メトキシフェネチ
ルアルコールの代わりに２−メトキシフェネチルアルコ
ールを使用して、標題の生成物を96％の収率で得た。
ネート 実施例1aの方法を使用するが、３−メトキシフェネチ
ルアルコールの代わりに２−メトキシフェネチルアルコ
ールを使用して、標題の生成物を96％の収率で得た。
b.2−メトキシフェネチルヨーダイド 実施例1bの方法を使用するが、２−（３−メトキチフ
ェニル）エチル メタンスルホネートの代わりに２−
（２−メトキシフェニル）エチル メタンスルホネート
を使用し、反応系を24時間還流して、標題の生成物を88
％の収率で得た。
ェニル）エチル メタンスルホネートの代わりに２−
（２−メトキシフェニル）エチル メタンスルホネート
を使用し、反応系を24時間還流して、標題の生成物を88
％の収率で得た。
c.シス−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（２
−メトキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−
オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウム
ヨーダイド ３−メトキシフェネチルヨーダイドの代わりに２−メ
トキシフェネチルヨーダイドを使用して実施例1cの方法
を行った。反応系を65℃で72時間加熱し、次いでろ過し
て、標題の生成物を得た。
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（２
−メトキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−
オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウム
ヨーダイド ３−メトキシフェネチルヨーダイドの代わりに２−メ
トキシフェネチルヨーダイドを使用して実施例1cの方法
を行った。反応系を65℃で72時間加熱し、次いでろ過し
て、標題の生成物を得た。
d.シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（２−メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）−ブ
テンジオエート（1:1） 実施例1dの方法を使用するが、シス−３−（アセチル
オキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−５−エタナミニウムヨーダイドの代わりにシス
−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（２−メト
キシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−オキソ
−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨーダ
イドを使用して、融点159−161℃の標題の生成物が40％
の収率で得られた。
（２−メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）−ブ
テンジオエート（1:1） 実施例1dの方法を使用するが、シス−３−（アセチル
オキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−５−エタナミニウムヨーダイドの代わりにシス
−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（２−メト
キシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−オキソ
−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨーダ
イドを使用して、融点159−161℃の標題の生成物が40％
の収率で得られた。
実施例 11 a.2−（3,5−ジメトキシフェニル）エチル メタンスル
ホネート 実施例1aの方法を使用するが、３−メトキシフェネチ
ルアルコールの代わりに3,5−ジメトキシフェネチルア
ルコールを使用し、０℃に６時間反応させて、標題の生
成物が100％の収率で黄色油として得られた。
ホネート 実施例1aの方法を使用するが、３−メトキシフェネチ
ルアルコールの代わりに3,5−ジメトキシフェネチルア
ルコールを使用し、０℃に６時間反応させて、標題の生
成物が100％の収率で黄色油として得られた。
b.3,5−ジメトキシフェネチルヨーダイド 実施例1bの方法を使用するが、２−（３−メトキシフ
ェニル）エチル メタンスルホネートの代わりに２−
（3,5−ジメトキシフェニル）エチル メタンスルホネ
ートを使用し、２時間還流して、融点30−33℃の標題の
生成物が77％の収率で黄色固体として得られた。
ェニル）エチル メタンスルホネートの代わりに２−
（3,5−ジメトキシフェニル）エチル メタンスルホネ
ートを使用し、２時間還流して、融点30−33℃の標題の
生成物が77％の収率で黄色固体として得られた。
c.シス−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（3,
5−ジメトキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４
−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウ
ムヨーダイド 窒素下のフラスコに、ディルチアゼム5.0g（0.0121モ
ル）、3,5−ジトキシフェネチルヨーダイド3,52g（0.01
21モル）、及びEtOAc 20mlを加えた。反応混合物を50℃
で24時間、次いで75℃で96時間加熱した。反応系を室温
に冷却し、溶媒をデカンテーションし、油状の残留物を
EtOAcで３回洗浄した。油大残留物を塩化メチレンに溶
解し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発さ
せて、標題の化合物とディルチアゼムヨウ化水素酸塩と
の混合物5.45gが黄褐色（tan）発泡物として得られた。
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（3,
5−ジメトキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４
−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウ
ムヨーダイド 窒素下のフラスコに、ディルチアゼム5.0g（0.0121モ
ル）、3,5−ジトキシフェネチルヨーダイド3,52g（0.01
21モル）、及びEtOAc 20mlを加えた。反応混合物を50℃
で24時間、次いで75℃で96時間加熱した。反応系を室温
に冷却し、溶媒をデカンテーションし、油状の残留物を
EtOAcで３回洗浄した。油大残留物を塩化メチレンに溶
解し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発さ
せて、標題の化合物とディルチアゼムヨウ化水素酸塩と
の混合物5.45gが黄褐色（tan）発泡物として得られた。
d.シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3,5−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）
−ブテンジオエート（1:1］ 実施例1dの方法を使用するが、シス−３−（アセチル
オキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−５−エタナミニウムヨーダイドの代わりにシス
−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（3,5−ジ
メトキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−オ
キソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨ
ーダイドを使用し、６時間加熱して、融点179−181℃の
生成物が、MeOH/i−PrOHからの再結晶の後13％の収率で
得られた。
（3,5−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）
−ブテンジオエート（1:1］ 実施例1dの方法を使用するが、シス−３−（アセチル
オキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−５−エタナミニウムヨーダイドの代わりにシス
−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（3,5−ジ
メトキシフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−オ
キソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨ
ーダイドを使用し、６時間加熱して、融点179−181℃の
生成物が、MeOH/i−PrOHからの再結晶の後13％の収率で
得られた。
実施例 12 a.2−（2,3−ジクロロフェニル）エチル メタンスルホ
ネート 実施例1aの方法を使用するが、３−メトキシフエネチ
ルアルコールの代わりに2,3−ジクロルフエネチルアル
コールを使用し、０℃で４時間反応させることによっ
て、標題の生成物が100％収率で黄色油として得られ
た。
ネート 実施例1aの方法を使用するが、３−メトキシフエネチ
ルアルコールの代わりに2,3−ジクロルフエネチルアル
コールを使用し、０℃で４時間反応させることによっ
て、標題の生成物が100％収率で黄色油として得られ
た。
b.2,3−ジクロロフエネチルヨーダイド 実施例1aの方法を使用するが、２−（３−メトキシフ
ェニル）エチル メタンスルホネートの代わりに２−
（2,3−ジクロロフェニル）エチルメタンスルホネート
を使用し、３時間還流して、標題の生成物が67％の収率
で黄色油として得られた。
ェニル）エチル メタンスルホネートの代わりに２−
（2,3−ジクロロフェニル）エチルメタンスルホネート
を使用し、３時間還流して、標題の生成物が67％の収率
で黄色油として得られた。
c.シス−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（2,
3−ジクロロフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−
オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウム
ヨーダイド 実施例1cの方法を使用するが、３−メトキシフェネチ
ルヨーダイドの代わりに2,3−ジクロロフェネチルヨー
ダイドを使用し、70℃で96時間加熱して、標題の生成物
が純白でない（offwhite）固体として得られた。
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（2,
3−ジクロロフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−
オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウム
ヨーダイド 実施例1cの方法を使用するが、３−メトキシフェネチ
ルヨーダイドの代わりに2,3−ジクロロフェネチルヨー
ダイドを使用し、70℃で96時間加熱して、標題の生成物
が純白でない（offwhite）固体として得られた。
d.3−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔2,3−ジクロ
ロフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3−
ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）−ブテンジオエー
ト（1:1） 実施例1dの方法を使用するが、シス−３−（アセチル
オキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−５−エタナミニウムヨーダイドの代わりにシス
−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（2,3−ジ
クロロフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−オキ
ソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨー
ダイドを使用して、融点145−147℃の生成物が14％収率
で得られた。
ロフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3−
ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン（Ｅ）−ブテンジオエー
ト（1:1） 実施例1dの方法を使用するが、シス−３−（アセチル
オキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］−N,N−ジメチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−５−エタナミニウムヨーダイドの代わりにシス
−３−（アセチルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（2,3−ジ
クロロフェニル）エチル］−N,N−ジメチル−４−オキ
ソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−エタナミニウムヨー
ダイドを使用して、融点145−147℃の生成物が14％収率
で得られた。
実施例 13 a.（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−3,4−ジメトキシベンゼンアセタミド モルトンフラスコ（Morton flask）に、クロロホルム
200ml中の（Ｓ）−（＝）−２−アミノ−１−プロパノ
ール10g（0.137モル）を入れた。これに1N水酸化ナトリ
ウム137ml（0.137モル）を加えた。この混合物に、クロ
ロホルム100ml中の3,4−ジメトキシフェニルアセチルク
ロライド29.4g（0.137モル）の溶液を１時間にわたり加
えた。反応混合物を４時間激しく撹拌した。有機層を分
離し、水、ブラインで洗浄し、K2CO3上で乾燥した。溶
媒を真空中で蒸発させ、残留物をETOAcから再結晶し
て、融点122−125℃の（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼンアセタ
ミド22.14g（64％収率）を得た。
−3,4−ジメトキシベンゼンアセタミド モルトンフラスコ（Morton flask）に、クロロホルム
200ml中の（Ｓ）−（＝）−２−アミノ−１−プロパノ
ール10g（0.137モル）を入れた。これに1N水酸化ナトリ
ウム137ml（0.137モル）を加えた。この混合物に、クロ
ロホルム100ml中の3,4−ジメトキシフェニルアセチルク
ロライド29.4g（0.137モル）の溶液を１時間にわたり加
えた。反応混合物を４時間激しく撹拌した。有機層を分
離し、水、ブラインで洗浄し、K2CO3上で乾燥した。溶
媒を真空中で蒸発させ、残留物をETOAcから再結晶し
て、融点122−125℃の（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼンアセタ
ミド22.14g（64％収率）を得た。
b.（Ｓ）−２−〔〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）
エチル］アミノ］−１−プロパノール アルゴン下の乾燥THF150ml中の水素化リチウムアルミ
ニウム（LAH）12.6g（0.33モル）の懸濁液に、乾燥THF
中の（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−3,4−ジメトキシベンゼンアセタミド21.0g（0.08
3モル）の懸濁液を滴下により加えた。反応混合物を還
流下に４時間加熱した。追加の1.0gのLAHを加え、反応
系を一夜還流した。この反応系に、トリエタノールアミ
ン69ml（0.48モル）を１時間にわたり加えた。90分間撹
拌の後、水16mlを加え、これを一夜撹拌した。追加の12
mlの水を加えた。生成した固体をろ別し、フィルタケー
クをエーテルで３回及びTHFで１回洗浄した。ろ液をブ
ラインで洗浄しそしてK2CO3上で乾燥した。溶媒を真空
中で除去した。残留物をエーテル／アセトニトリルに溶
解しなかった固体をろ別し、ろ液を真空中で蒸発させ
た。残留物をエーテル性塩化水素で処理し、固体を集め
た。アセトニトリルからの３回の再結晶によって、
（Ｓ）−２−〔〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エ
チル］アミノ］−１−プロパノール6.9g（38％）、融点
120−123℃を得た。
エチル］アミノ］−１−プロパノール アルゴン下の乾燥THF150ml中の水素化リチウムアルミ
ニウム（LAH）12.6g（0.33モル）の懸濁液に、乾燥THF
中の（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−3,4−ジメトキシベンゼンアセタミド21.0g（0.08
3モル）の懸濁液を滴下により加えた。反応混合物を還
流下に４時間加熱した。追加の1.0gのLAHを加え、反応
系を一夜還流した。この反応系に、トリエタノールアミ
ン69ml（0.48モル）を１時間にわたり加えた。90分間撹
拌の後、水16mlを加え、これを一夜撹拌した。追加の12
mlの水を加えた。生成した固体をろ別し、フィルタケー
クをエーテルで３回及びTHFで１回洗浄した。ろ液をブ
ラインで洗浄しそしてK2CO3上で乾燥した。溶媒を真空
中で除去した。残留物をエーテル／アセトニトリルに溶
解しなかった固体をろ別し、ろ液を真空中で蒸発させ
た。残留物をエーテル性塩化水素で処理し、固体を集め
た。アセトニトリルからの３回の再結晶によって、
（Ｓ）−２−〔〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エ
チル］アミノ］−１−プロパノール6.9g（38％）、融点
120−123℃を得た。
c.（Ｓ）−２−〔〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）
エチル］メチルアミノ］−１−プロパノール アルゴン下のMeOH50ml中の（Ｓ）−２−〔〔２−（3,
4−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−１−プロ
パノール6.25g（0.026モル）の溶液に、37％水性ホルム
アルデヒド3.9ml（0.052モル）を加え、そして水素化ホ
ウ素ナトリウムペレット4.7gを一時に１個加えた。溶液
を室温で24時間撹拌した。追加の1.0mlの37％水性ホル
ムアルデヒド及び1.0gの水素化ホウ素ナトリウムを加え
そして溶液を追加の2.5時間撹拌した。十分な氷酢酸を
加えて、水素化ホウ素ナトリウムと反応させた。3N水酸
化ナトリウムの添加により反応系を塩基性とした。メタ
ノールを真空中で蒸発させ、残留物をエーテルで３回抽
出した。有機層をブラインで洗浄し、K2CO3上で乾燥し
た。溶媒を真空中で蒸発させて、（Ｓ）−２−〔〔２−
（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
−１−プロパノール5.74gが油として得られた（収率87
％）。
エチル］メチルアミノ］−１−プロパノール アルゴン下のMeOH50ml中の（Ｓ）−２−〔〔２−（3,
4−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−１−プロ
パノール6.25g（0.026モル）の溶液に、37％水性ホルム
アルデヒド3.9ml（0.052モル）を加え、そして水素化ホ
ウ素ナトリウムペレット4.7gを一時に１個加えた。溶液
を室温で24時間撹拌した。追加の1.0mlの37％水性ホル
ムアルデヒド及び1.0gの水素化ホウ素ナトリウムを加え
そして溶液を追加の2.5時間撹拌した。十分な氷酢酸を
加えて、水素化ホウ素ナトリウムと反応させた。3N水酸
化ナトリウムの添加により反応系を塩基性とした。メタ
ノールを真空中で蒸発させ、残留物をエーテルで３回抽
出した。有機層をブラインで洗浄し、K2CO3上で乾燥し
た。溶媒を真空中で蒸発させて、（Ｓ）−２−〔〔２−
（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
−１−プロパノール5.74gが油として得られた（収率87
％）。
d.（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−１−メチルエチル）−3,
4−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン塩酸
塩 クロロホルム100ml中の（Ｓ）−２−〔〔２−（3,4−
ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］−１−プ
ロパノール塩酸塩7.06g（0.028モル）の溶液に、塩化チ
オニル4.8ml（0.067モル）を加え、反応系を加熱して３
時間還流した。反応系を冷却し、溶媒を真空中で蒸発さ
せて、（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−１−メチルエチル）
−3,4−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン
塩酸塩3.09gが褐色のガラス状物として得られた（43
％）。
4−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン塩酸
塩 クロロホルム100ml中の（Ｓ）−２−〔〔２−（3,4−
ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］−１−プ
ロパノール塩酸塩7.06g（0.028モル）の溶液に、塩化チ
オニル4.8ml（0.067モル）を加え、反応系を加熱して３
時間還流した。反応系を冷却し、溶媒を真空中で蒸発さ
せて、（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−１−メチルエチル）
−3,4−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン
塩酸塩3.09gが褐色のガラス状物として得られた（43
％）。
e.シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔（Ｓ）−２−
〔〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチル
アミノ］プロピル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン 乾燥シリカゲル1.32g、２−（４′−メトキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−1.5−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン2.75g（0.008モル）、アルド
リッヒ金ラベル銘柄DMSO（Aldrich gold label grade D
MSO）28ml、及び油中の60％水素化ナトリウム0.39g（0.
0096モル）を１時間撹拌し、乾燥エーテル中の（Ｓ）−
Ｎ−（２−クロロ−１−メチルエチル）−3,4−ジメト
キシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン3.21g（0.0096
モル）を加えた。反応系を室温で５時間撹拌とた。氷酢
酸をpHが６になるまで加え、反応系を10分間撹拌した。
反応系をCH2Cl2で３回抽出し、有機層を一緒にし、水、
ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶媒を
真空中で蒸発させた。残留物を溶離剤として1:1EtOAc:
ヘキサンを使用してシリカゲルによりフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。単離した物質をエーテル性塩化
水素で処理して、標題の生成物2.24gが融点147−150℃
の塩酸塩として得られた（収率50％）。
〔〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチル
アミノ］プロピル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン 乾燥シリカゲル1.32g、２−（４′−メトキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−1.5−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン2.75g（0.008モル）、アルド
リッヒ金ラベル銘柄DMSO（Aldrich gold label grade D
MSO）28ml、及び油中の60％水素化ナトリウム0.39g（0.
0096モル）を１時間撹拌し、乾燥エーテル中の（Ｓ）−
Ｎ−（２−クロロ−１−メチルエチル）−3,4−ジメト
キシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン3.21g（0.0096
モル）を加えた。反応系を室温で５時間撹拌とた。氷酢
酸をpHが６になるまで加え、反応系を10分間撹拌した。
反応系をCH2Cl2で３回抽出し、有機層を一緒にし、水、
ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶媒を
真空中で蒸発させた。残留物を溶離剤として1:1EtOAc:
ヘキサンを使用してシリカゲルによりフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。単離した物質をエーテル性塩化
水素で処理して、標題の生成物2.24gが融点147−150℃
の塩酸塩として得られた（収率50％）。
実施例 14 シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔（Ｓ）−２−
〔〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチル
アミノ］−１−メチルエチル］−2,3−ジヒドロ−２−
（４−メトキシフェル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン塩酸塩 実施例13cのクロマトグラフィーから、別の画分も単
離した。これをエーテル性塩化水素で処理して、融点12
5−128℃の標題の化合物0.14g（収率３％）を得た。
〔〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチル
アミノ］−１−メチルエチル］−2,3−ジヒドロ−２−
（４−メトキシフェル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン塩酸塩 実施例13cのクロマトグラフィーから、別の画分も単
離した。これをエーテル性塩化水素で処理して、融点12
5−128℃の標題の化合物0.14g（収率３％）を得た。
実施例 15 a.1,2−ジクロロ−３−（２−メトキシエテニル）ベン
ゼン 乾燥THF700mlを含有するアルゴン下のフラスコに、メ
チル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート15
9g（0.47モル）を入れた。氷／水浴中で冷却した撹拌さ
れた懸濁液にヘキサン中の1.45Mn−ブチルリチウム320m
l（0.47モル）を滴下により加えた。20分間撹拌した
後、乾燥THF700ml中の2,3−ジクロロベンズアルデヒド7
4g（0.42モル）を加えた。２時間の後、反応混合物を塩
化アンモニウム溶液、ブラインで洗浄しそしてMgSO4上
で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をエー
テル中に取り込み、溶解しなかった固体をろ別し、溶媒
を真空中で蒸発させた。残留物を球管装置で0.005mmHg
で蒸留し、80−100℃で留出する画分を集めた。留出液
をビグロカラム（Vigro colummn）を使用して0.005mmHg
で蒸留し、101−116℃の生成物を集めた。溶離剤として
ヘキサンを使用してシリカゲルによる精製用hplcによっ
て、標題の化合物28.02gが油として得られた（33％）。
ゼン 乾燥THF700mlを含有するアルゴン下のフラスコに、メ
チル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート15
9g（0.47モル）を入れた。氷／水浴中で冷却した撹拌さ
れた懸濁液にヘキサン中の1.45Mn−ブチルリチウム320m
l（0.47モル）を滴下により加えた。20分間撹拌した
後、乾燥THF700ml中の2,3−ジクロロベンズアルデヒド7
4g（0.42モル）を加えた。２時間の後、反応混合物を塩
化アンモニウム溶液、ブラインで洗浄しそしてMgSO4上
で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をエー
テル中に取り込み、溶解しなかった固体をろ別し、溶媒
を真空中で蒸発させた。残留物を球管装置で0.005mmHg
で蒸留し、80−100℃で留出する画分を集めた。留出液
をビグロカラム（Vigro colummn）を使用して0.005mmHg
で蒸留し、101−116℃の生成物を集めた。溶離剤として
ヘキサンを使用してシリカゲルによる精製用hplcによっ
て、標題の化合物28.02gが油として得られた（33％）。
b,2,3−ジクロロベンゼンアセトアルデヒド THF150ml中の1,2−ジクロロ−３−（２−メトキシエ
テニル）ベンゼン15.0g（0.074モル）の溶液に、水中の
35％過塩素酸15mlを加えた。反応系を3.5時間還流市、
次いで氷／水浴に注いだ。水性層をエーテルで２回抽出
し、有機層を水、ブラインで洗浄しそしてMgSO4上で乾
燥した。溶媒を蒸発させると、粗製2,3−ジクロロベン
ゼンアセトアルデヒド13.91gが黄色油として得られた
（99％）。
テニル）ベンゼン15.0g（0.074モル）の溶液に、水中の
35％過塩素酸15mlを加えた。反応系を3.5時間還流市、
次いで氷／水浴に注いだ。水性層をエーテルで２回抽出
し、有機層を水、ブラインで洗浄しそしてMgSO4上で乾
燥した。溶媒を蒸発させると、粗製2,3−ジクロロベン
ゼンアセトアルデヒド13.91gが黄色油として得られた
（99％）。
c.（Ｓ）−２−〔〔２−（2.3−ジクロロフェニル）エ
チル］アミノ］−１−プロパノール塩酸塩 MeOH50ml中の粗製2,3−ジクロロベンゼンアセトアル
デヒド13.0g（0.074モル）の溶液に、（Ｓ）−２−アミ
ノ−１−プロパノール5.7ml（0.074モル）を加えた。反
応系をアルゴンの雰囲気下に置きそして水素化シアノホ
ウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydride）3.6g（0.0
58モル）を加えた。2.5時間撹拌した後、エーテル性塩
化水素を加えることによって反応系を酸性とした。30分
の撹拌の後、十分な3N水酸化ナトリウムを加えて反応系
を塩基性とした。反応混合物をエーテルで抽出し、エー
テル層を水、ブラインで洗浄し、そしてK2CO3上で乾燥
した。溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油を得た。この
油をエーテル性塩化水素で処理しそして固体を集めた。
固体を２−プロパノールから再結晶して、融点148−151
℃の標題の化合物5.10g（収率28％）を得た。
チル］アミノ］−１−プロパノール塩酸塩 MeOH50ml中の粗製2,3−ジクロロベンゼンアセトアル
デヒド13.0g（0.074モル）の溶液に、（Ｓ）−２−アミ
ノ−１−プロパノール5.7ml（0.074モル）を加えた。反
応系をアルゴンの雰囲気下に置きそして水素化シアノホ
ウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydride）3.6g（0.0
58モル）を加えた。2.5時間撹拌した後、エーテル性塩
化水素を加えることによって反応系を酸性とした。30分
の撹拌の後、十分な3N水酸化ナトリウムを加えて反応系
を塩基性とした。反応混合物をエーテルで抽出し、エー
テル層を水、ブラインで洗浄し、そしてK2CO3上で乾燥
した。溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油を得た。この
油をエーテル性塩化水素で処理しそして固体を集めた。
固体を２−プロパノールから再結晶して、融点148−151
℃の標題の化合物5.10g（収率28％）を得た。
d.（Ｓ）−２−〔〔２−（2.3−ジクロロフェニル）エ
チル］メチルアミノ］−１−プロパノール塩酸塩 実施例13cの方法に従って、標題の化合物（収率77
％）、融点94−97℃、を得た。
チル］メチルアミノ］−１−プロパノール塩酸塩 実施例13cの方法に従って、標題の化合物（収率77
％）、融点94−97℃、を得た。
e.（Ｓ）−2.3−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−１−メ
チルエチル）−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン塩酸塩 実施例13dの方法に従って、融点157−158℃の標題の
化合物（収率96.5％）を製造した。
チルエチル）−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン塩酸塩 実施例13dの方法に従って、融点157−158℃の標題の
化合物（収率96.5％）を製造した。
f.シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔（Ｓ）−２−
〔〔２−（2.3−ジクロロフェニル）エチル］メチルア
ミノ］プロピル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン 実施例3cの方法を使用しそして、（Ｓ）−Ｎ−（２−
クロロ−１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシ−Ｎ−
メチルベンゼンエタンアミンの代わりに（Ｓ）−2.3−
ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−１−メチルエチル）−Ｎ
−メチルベンゼンエタンアミンを使用して、標題の化合
物、質量分析によりm/e＝587、を得た。
〔〔２−（2.3−ジクロロフェニル）エチル］メチルア
ミノ］プロピル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン 実施例3cの方法を使用しそして、（Ｓ）−Ｎ−（２−
クロロ−１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシ−Ｎ−
メチルベンゼンエタンアミンの代わりに（Ｓ）−2.3−
ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−１−メチルエチル）−Ｎ
−メチルベンゼンエタンアミンを使用して、標題の化合
物、質量分析によりm/e＝587、を得た。
実施例16 シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン塩酸塩
水和物 式（Ｉ）:X＝H;R1＝４−OCH3フェニル;R2＝−COCH3;Y
＝−CH2CH2−;R3＝−CH3;p＝0;Alk＝−CH2CH2−;q＝0;A
r＝3,4−ジ−OCH3フェニル。
（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン塩酸塩
水和物 式（Ｉ）:X＝H;R1＝４−OCH3フェニル;R2＝−COCH3;Y
＝−CH2CH2−;R3＝−CH3;p＝0;Alk＝−CH2CH2−;q＝0;A
r＝3,4−ジ−OCH3フェニル。
乾燥DMF25ml中のディルチアゼムとして知られたシス
−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−（N,N−ジメチ
ルアミノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン6.5g（0.0157モル）の溶液に、3.4−ジメトキシフ
ェネチルブロマイド3.8g（0.0172モル）を加えた。溶液
を100℃に10時間加熱し、次いで室温で60時間撹拌し
た。追加の1.9g（0.00775モル）の前記ブロマイドを加
えた。反応系を100℃で35時間加熱し、その点で第四級
塩形成を完了した。
−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−（N,N−ジメチ
ルアミノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン6.5g（0.0157モル）の溶液に、3.4−ジメトキシフ
ェネチルブロマイド3.8g（0.0172モル）を加えた。溶液
を100℃に10時間加熱し、次いで室温で60時間撹拌し
た。追加の1.9g（0.00775モル）の前記ブロマイドを加
えた。反応系を100℃で35時間加熱し、その点で第四級
塩形成を完了した。
乾燥DMF10ml中のNaH1.05g（0.0157モル）に、チオフ
ェノール4.81ml（0.0157モル）を加えた。室温で20分間
撹拌の後、上記第四級塩を含有する反応混合物を加えそ
して得られる溶液を80℃に４時間加熱した。反応混合物
を冷却しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をエ
ーテルと水性NaHCO3とに分配した。水性層を再びエーテ
ルで抽出し、エーテル層を一緒にし、H2O、NaHCO3、ブ
ラインで洗浄し、そしてK2CO3上で乾燥した。エーテル
を真空中で蒸発させて、黄色油11.03gを得た。この油に
対するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー
を、最初は1:1アセトン：ヘキサンで、次いで1:3アセト
ン：ヘキサンで溶離して２回行った。所望の生成物を含
有する画分を真空中で濃縮した。得られる油に、エーテ
ル性HClを加えて、シス−３−（アセチルオキシ）−５
−〔２−〔〔２−（3.4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］メチルアミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−
（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン塩酸塩水和物0.600g、融点118−122℃、
収率6.8％、を得た。
ェノール4.81ml（0.0157モル）を加えた。室温で20分間
撹拌の後、上記第四級塩を含有する反応混合物を加えそ
して得られる溶液を80℃に４時間加熱した。反応混合物
を冷却しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をエ
ーテルと水性NaHCO3とに分配した。水性層を再びエーテ
ルで抽出し、エーテル層を一緒にし、H2O、NaHCO3、ブ
ラインで洗浄し、そしてK2CO3上で乾燥した。エーテル
を真空中で蒸発させて、黄色油11.03gを得た。この油に
対するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー
を、最初は1:1アセトン：ヘキサンで、次いで1:3アセト
ン：ヘキサンで溶離して２回行った。所望の生成物を含
有する画分を真空中で濃縮した。得られる油に、エーテ
ル性HClを加えて、シス−３−（アセチルオキシ）−５
−〔２−〔〔２−（3.4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］メチルアミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−
（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン塩酸塩水和物0.600g、融点118−122℃、
収率6.8％、を得た。
実施例17−22 実施例16の方法を使用し、そして3.4−ジメトキシフ
ェネチルブロマイドの代わりに式（III）の適当な化合
物を使用して下記の化合物を得ることができる： シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3.5−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3.4−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（2.3−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］メチルア
ミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
及び シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3.4−ジメトキシフェニル）プロピル］メチルアミ
ノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン。
ェネチルブロマイドの代わりに式（III）の適当な化合
物を使用して下記の化合物を得ることができる： シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3.5−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3.4−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（2.3−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］メチルア
ミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
及び シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−
（3.4−ジメトキシフェニル）プロピル］メチルアミ
ノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン。
実施例23 シス−５−〔２−〔〔２−（3.4−ジメトキシフェニ
ル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,
5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン 実施例16の生成物を水酸化ナトリウムで加水分解して
標題の化合物を製造することができる。別法として、実
施例16におけるベンゾチアゼピン出発物質を、米国特許
第3,562,257号に記載の如き２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（β−ジメチルアミノエチ
ル）−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オンとすることができ、それにより標題の化合物
が生成する。
ル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,
5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン 実施例16の生成物を水酸化ナトリウムで加水分解して
標題の化合物を製造することができる。別法として、実
施例16におけるベンゾチアゼピン出発物質を、米国特許
第3,562,257号に記載の如き２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（β−ジメチルアミノエチ
ル）−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オンとすることができ、それにより標題の化合物
が生成する。
Claims (15)
- 【請求項１】下記式（Ｉ）、 式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子であり、 R1は未置換のフエニル環であるか又は１−３個の、低級
アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより独立に置
換されたフェニル環であり、 R2は水素原子又は低級アルカノイル基であり、 Ｙは２個又は３個の炭素の直鎖状アルキレン基であり、 R3は低級アルキルであり、 R4は独立に低級アルキルであり、 ｐは整数０、１、２又は３であり、 Alkは２−４個の炭素の直鎖アルキレンであり、 R5は独立にヒドロキシ、アルキル又はフェニルであり、 ｑは０、１又は２又はAlkが２−４個の炭素のアルキレ
ンであるならば３であり、 Arはフェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、ナフチル
又は５員又は６員複素環式芳香族環であり、これらの環
は、１個又はそれより多くの、アルキル、アルコキシ、
アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、フルオロアルキ
ル、ニトロ、アミノ又はジアルキルアミノ又は隣接の環
炭素におけるメチレンジオキシによって独立に置換され
ていてもよい、 のベンゾチアゼピン、あるいはその製薬学的に許容され
うる酸付加塩または第四級アンモニウム塩。 - 【請求項２】Ｘが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又は
ヨードであり、 R1がフェニルであるか、又は１−３個の、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソブトキシ、フル
オロ、クロロ、ブロモ又はヨードにより独立に置換され
たフェニルであり、 R2は水素、アセチル、プロピオニル、２−メチル−プロ
ピオニル又はブチリルであり、 Ｙは２個又は３個の炭素の直鎖アルキレンであり、 R3はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル又はイソブチルであり、 R4は、独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル又はイソブチルであ
り、 ｐは０、１、２、又は３であり、 Alkはエチレン、トリメチレン又はテトラメチレンであ
り、 R5はヒドロキシ、１−４個の炭素のアルキル又はフェニ
ルであり、 ｑは０、１、又は２であり、 Arは、フェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、ナフチ
ル又は１個の窒素、硫黄又は酸素原子を持った５員もし
くは６員複素環式芳香族環であり、これらの環は、各々
１−６個の炭素のアルキル、アルコキシ又はアルキルチ
オ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１−６個
の炭素のフルオロアルキル、ニトロ、アミノ、２−12個
の炭素のジアルキルアミノ又はメチレンジオキシの１つ
又はそれより多くの基により置換されていてもよい、特
許請求の範囲第１項記載のベンゾチアゼピン、あるいは
その製薬学的に許容されうる酸付加塩または第四級アン
モニウム塩。 - 【請求項３】前記製薬学的に許容されうる酸付加塩が、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、フマ
ル酸、マレイン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、ク
エン酸、乳酸及びメタンスルホン酸から成る群より選ば
れた酸から形成されたものであり、前記第四級アンモニ
ウム化合物がハロゲン化アルキル又はアルキルサルフェ
ートにより形成された第四級アンモニウム化合物であ
る、特許請求の範囲第１項記載のベンゾチアゼピン、あ
るいはその製薬学的に許容されうる酸付加塩または第四
級アンモニウム塩。 - 【請求項４】Ｘが水素である特許請求の範囲第１項記載
のベンゾチアゼピン、あるいはその製薬学的に許容され
うる酸付加塩または第四級アンモニウム塩。 - 【請求項５】Alkが２個又は３個の炭素の直鎖アルキレ
ンである特許請求の範囲第１項記載のベンゾチアゼピ
ン、あるいはその製薬学的に許容されうる酸付加塩また
は第四級アンモニウム塩。 - 【請求項６】Alkがエチレンである特許請求の範囲第１
項記載のベンゾチアゼピン、あるいはその製薬学的に許
容されうる酸付加塩または第四級アンモニウム塩。 - 【請求項７】Ｘが水素であり、 R1が低級アルコキシにより置換されたフェニルであり、 R2が低級アルカノイルであり、 Ｙがエチレンであり、 R3が低級アルキルであり、 ｐが０であり、 Alkがエチレンであり、 ｑが０であり、そして、 Arがフェニルであるか、又は１個もしくは２個の、アル
キル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、フルオロアルキル、ニトロ、アミノ又はジアルキル
アミノ、又は隣接の環炭素におけるメチレンジオキシ、
によって独立に置換されたフェニルである、特許請求の
範囲第１項記載のベンゾチアゼピン、あるいはその製薬
学的に許容されうる酸付加塩または第四級アンモニウム
塩。 - 【請求項８】Arが、１個又は２個の、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ又はヨードにより独立に置換されたフェニルである
特許請求の範囲第５項記載のベンチジアゼピン、あるい
はその製薬学的に許容されうる酸付加塩または第四級ア
ンモニウム塩。 - 【請求項９】前記ベンゾチアゼピンが、 ３−（ヒドロキシ）−５−〔２−〔〔２−（３−メトキ
シフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3−
ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（ヒドロキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,4−ジク
ロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−ヒドロキシ−５−〔２−〔〔２−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−
2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３−メ
チルフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,3
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（２−メ
トキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,
3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔（Ｓ）−２−〔〔２−
（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
−１−メチルエチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メ
トキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔（Ｓ）−２−〔〔２−
（2,3−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］プ
ロピル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,4−
ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］
−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,5−
ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］
−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,4−
ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−
2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（2,3−
ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−
2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３−メ
トキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,
3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３−ジ
メチルアミノフェニル）エチル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）エチル］メチルアミノ］エ
チル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,4−
ジメトキシフェニル）プロピル］メチルアミノ］エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 ５−〔２−〔〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］メチルアミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン、又は ３−（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,4−
ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピ
ル］−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、 である特許請求の範囲第１項記載のベンゾチアゼピン、
あるいはその製薬学的に許容されうる酸付加塩または第
四級アンモニウム塩。 - 【請求項１０】ベンゾチアゼピンが、下記式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載のベンゾチアゼ
ピン、あるいはその製薬学的に許容されうる酸付加塩ま
たは第四級アンモニウム塩。 - 【請求項１１】ベンゾチアゼピンが、下記式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載のベンゾチアゼ
ピン、あるいはその製薬学的に許容されうる酸付加塩ま
たは第四級アンモニウム塩。 - 【請求項１２】前記ベンゾチアゼピンがシス異性体であ
る特許請求の範囲第１項記載のベンゾチアゼピン、ある
いはその製薬学的に許容されうる酸付加塩または第四級
アンモニウム塩。 - 【請求項１３】前記ベンゾチアゼピンが、シス−３−
（アセチルオキシ）−５−〔２−〔〔２−（3,4−ジメ
トキシフェニル）エチル］メチルアミノ］エチル］−2,
3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オンである、特許請求の範
囲第１項記載のベンゾチアゼピン、あるいはその製薬学
的に許容されうる酸付加塩または第四級アンモニウム
塩。 - 【請求項１４】Arが、隣接の環炭素においてメチレンジ
オキシにより置換されているフェニル、フェノキシ又は
チオフェノキシである特許請求の範囲第１項記載のベン
ゾチアゼピン、あるいはその製薬学的に許容されうる酸
付加塩または第四級アンモニウム塩。 - 【請求項１５】有効成分として、下記式（Ｉ）で表わさ
れるベンゾチアゼピン、あるいはその製薬学的に許容さ
れうる酸付加塩または第四級アンモニウム塩を含んでな
る狭心症を治療するための医薬組成物： 式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子であり、 R1は未置換のフエニル環であるか又は１−３個の、低級
アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより独立に置
換されたフェニル環であり、 R2は水素原子又は低級アルカノイル基であり、 Ｙは２個又は３個の炭素の直鎖状アルキレン基であり、 R3は低級アルキルであり、 R4は独立に低級アルキルであり、 ｐは整数０、１、２又は３であり、 Alkは２−４個の炭素の直鎖アルキレンであり、 R5は独立にヒドロキシ、アルキル又はフェニルであり、 ｑは０、１又は２又はAlkが２−４個の炭素のアルキレ
ンであるならば３であり、 Arはフェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、ナフチル
又は５員又は６員複素環式芳香族環であり、これらの環
は、１個又はそれより多くの、アルキル、アルコキシ、
アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、フルオロアルキ
ル、ニトロ、アミノ又はジアルキルアミノ又は隣接の環
炭素におけるメチレンジオキシによって独立に置換され
ていてもよい。
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|---|---|---|---|
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